專利名稱：制造中空微針陣列的方法以及由其制得的制品和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣義地涉及制備中空微針陣列的方法以及由其制得的制品。
背景技術(shù)：
即使使用經(jīng)許可的化學(xué)增強(qiáng)劑，也只有有限數(shù)目的經(jīng)證實(shí)具有治療價(jià)值的分子可以通過(guò)皮膚傳送。分子通過(guò)皮膚傳送的主要障礙是角質(zhì)層(皮膚的最外層)。包括相對(duì)較小結(jié)構(gòu)的陣列的裝置有時(shí)被稱為微針、微針陣列、微陣列、微引腳等等。已經(jīng)披露了這些結(jié)構(gòu)與治療劑和其他物質(zhì)通過(guò)皮膚及其他表面的遞送結(jié)合使用。這些醫(yī)用裝置刺穿角質(zhì)層并且在皮膚的最外層中形成多個(gè)微觀切口或孔以促進(jìn)治療劑通過(guò)皮膚的經(jīng)皮遞送。通常將所述裝置向著皮膚擠壓或摩擦以試圖刺穿角質(zhì)層，從而使得治療劑和其他物質(zhì)能夠穿過(guò)該層并進(jìn)入下面的組織。在一些實(shí)施例中，微針陣列包括具有延伸穿過(guò)微針的毛細(xì)管或通道的結(jié)構(gòu)。該毛細(xì)管或通道使得微針能夠?qū)⒘黧w治療劑遞送通過(guò)受試者的皮膚或者能夠?qū)⒘黧w通過(guò)皮膚從受試者中提取出來(lái)。

發(fā)明內(nèi)容
因?yàn)槲⑨樈Y(jié)構(gòu)小，所以在微針中形成的通道(或毛細(xì)管)的尺寸有限。因此，可能難以制造微針和微針的通道。另外，具有精細(xì)結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)并且分立微復(fù)制特征錨定到大得多的宏觀模制結(jié)構(gòu)的微針可能難以用聚合物模制工藝制得。本發(fā)明人已經(jīng)確定所有已知的微針模制工藝均具有某些缺點(diǎn)，其主要涉及鑒于它們?cè)谀Ｖ七^(guò)程中對(duì)于空氣抽空的固有局限性而不能在商業(yè)規(guī)模上實(shí)現(xiàn)極其精確的特征復(fù)制。有必要精確確定和定位通道在微針內(nèi)的位置。本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到對(duì)于高保真(即， 產(chǎn)生與其初始腔體形狀具有近乎相同形狀的制品的復(fù)制)、低周期時(shí)間、高容量(即，模具可重復(fù)使用)、和無(wú)污染的網(wǎng)狀中空微針陣列的制造方法的需求。在一方面，本發(fā)明提供一種制造中空微針陣列的方法，該方法包括(a)提供包括疊置層合模具的第一模具半部，所述疊置層合模具包括多塊板材和多個(gè)腔體，其中每一塊板材包括(i)相對(duì)的第一主表面和第二主表面；和(ii)連接所述第一主表面和第二主表面的第一模具表面，并且其中所述多個(gè)腔體至少對(duì)于所述第一模具表面開(kāi)放并且包括腔體表面，其中所述腔體表面與各自相應(yīng)的板材的第一主表面和各自相應(yīng)的板材的第一模具表面相交。所述方法還包括(b)提供包括第二模具表面的第二模具半部，其中所述第二模具表面包括多個(gè)凸起；(C)至少使第一模具表面或第二模具表面與聚合物材料接觸；以及(d) 使所述多個(gè)凸起插入所述多個(gè)腔體中。在一個(gè)實(shí)施例中，公開(kāi)了一種制造中空微針陣列的方法，其中所述凸起的尖端接觸所述腔體的至少一個(gè)表面。在另一實(shí)施例中，公開(kāi)了一種制造中空微針陣列的方法，其中所述多個(gè)腔體通過(guò)所述多塊板材之間的亞微米間距而通風(fēng)。
在另一實(shí)施例中，公開(kāi)了一種制造中空微針陣列的方法，其中所述腔體表面包含第一材料并且所述凸起包含第二材料，其中第一材料的比強(qiáng)度比第二材料的比強(qiáng)度高至少 0. 5GPa (十億帕斯卡)。在另一方面，公開(kāi)了一種通過(guò)本文所述的任一種方法制得的中空微針陣列。例如， 中空微針陣列可以如下制備(a)提供包括疊置層合模具的第一模具半部，所述疊置層合模具包括多塊板材和多個(gè)腔體，其中每一塊板材包括(i)相對(duì)的第一主表面和第二主表面；和(ii)連接所述第一主表面和第二主表面的第一模具表面，并且其中所述多個(gè)腔體至少對(duì)于所述第一模具表面開(kāi)放并且包括腔體表面，其中所述腔體表面與各自相應(yīng)的板材的第一主表面和各自相應(yīng)的板材的第一模具表面相交；(b)提供包括第二模具表面的第二模具半部，其中所述第二模具表面包括多個(gè)凸起；(c)至少使第一模具表面或第二模具表面與聚合物材料接觸；以及(d)使所述多個(gè)凸起插入所述多個(gè)腔體中。在又一方面，描述了中空微針陣列用于注射和/或提取流體的用途。本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)應(yīng)通過(guò)考慮優(yōu)選的實(shí)施例的詳細(xì)描述以及所附權(quán)利要求書而進(jìn)行理解?？梢匀缦陆Y(jié)合本發(fā)明各個(gè)說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明的這些和其他特征及優(yōu)點(diǎn)。本公開(kāi)的以上發(fā)明內(nèi)容無(wú)意于描述本發(fā)明公開(kāi)的每個(gè)實(shí)施例或每項(xiàng)具體實(shí)施。以下附圖和具體實(shí)施方式
更具體地舉例說(shuō)明了示例性實(shí)施例。


圖IA是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的第一模具半部10的示意性側(cè)視圖；圖IB是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的疊置層合模具100的等軸視圖；以及圖IC是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的疊置層合模具160的等軸視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的第二模具半部200的等軸視圖。圖3A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的凸起300的等軸視圖；以及圖;3B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的凸起305的等軸視圖。圖4A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的模具組件400的示意性側(cè)視圖；以及圖4B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的夾緊模具組件400的放大視圖。圖5A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的布置在腔體520內(nèi)的凸起550的等軸視圖；圖5B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例在圖5A中的剖面線5B的截面(section off)；以及圖5C是由圖5A和5B的腔體和凸起產(chǎn)生的中空微針501的等軸視圖。圖6是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的模具600的示意性側(cè)視圖。圖7是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的模具700的示意性側(cè)視圖。圖8A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的布置在腔體820內(nèi)的凸起850的等軸視圖；圖8B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例在尖端880處截取的圖8A的截面；以及圖8C是由圖8A和8B的腔體和凸起產(chǎn)生的中空微針801的等軸視圖。圖9A是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例的布置在腔體920內(nèi)的凸起950的等軸頂視圖9B是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例在尖端980處截取的圖9A的截面；以及圖9C是由圖9A和9B的腔體和凸起產(chǎn)生的中空微針901的等軸視圖。圖IOA是根據(jù)實(shí)例6的中空微針陣列1000的頂視圖照片；圖IOB是來(lái)自中空微針陣列1000的中空微針1010的放大視圖；圖IOC是根據(jù)實(shí)例6的中空微針的側(cè)視圖照片；以及圖IOD是圖IOC的中空微針的尖端的放大視圖。圖IlA是來(lái)自實(shí)例12的中空微針陣列1200的側(cè)視圖照片；以及圖IlB是來(lái)自圖IlA的兩根中空微針的放大視圖。盡管上述各圖示出了本發(fā)明的若干個(gè)實(shí)施例，但是如討論所述，還可以想到其他的實(shí)施例。在任何情況下，本發(fā)明均僅示例性而非限制性地介紹本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出大量其它修改形式和實(shí)施例，這些修改形式和實(shí)施例均屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)并符合本發(fā)明的原理的精神。附圖可能未按比例繪制。
具體實(shí)施例方式有利地，本發(fā)明的模制方法可以提供在所得的模制品中可靠地再現(xiàn)模具形狀、產(chǎn)生一致高度的微針、產(chǎn)生具有亞微米尖端直徑的微針、以及以經(jīng)濟(jì)的方式產(chǎn)生中空微針陣列的能力。在本發(fā)明中，所得的模制品被稱為中空微針陣列并且在其使用中被稱為治療裝置，然而，不應(yīng)不當(dāng)?shù)貙⒈景l(fā)明限于中空微針陣列。按照本發(fā)明的方法和程序考慮其他微結(jié)構(gòu)制品，例如，圓柱、微電子器件、電連接器、醫(yī)用微流體器件、燃料噴霧器、和光電子裝置。圖IA圖示了本發(fā)明的第一模具半部的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。第一模具半部10包括插在框架16之間的疊置層合模具12。第一模具表面14具有結(jié)構(gòu)化表面并且為用于所得的模制品(即，中空微針陣列)的第一主表面(朝向患者或受試者側(cè))的負(fù)模。框架16可用來(lái)將疊置層合模具12的板材固定在一起，使得各塊板材與相鄰板材緊密接觸。板材經(jīng)由物理或化學(xué)手段，包括，例如，夾緊、結(jié)合、或楔合以緊密接觸的方式保持在一起從而形成疊置層合模具12并保持在框架16內(nèi)。例如，框架可以包括閂以緊固疊置層合體的板材，或者包括孔以將疊置層合體的板材緊固到底部。疊置層合模具可進(jìn)一步通過(guò)參考圖IB加以理解，圖IB圖示了本發(fā)明的疊置層合模具的一個(gè)示例性實(shí)施例。疊置層合模具100包括板材110a、110b、110c，...和IlOe (共同地多塊板材110)，所述板材接觸在一起。各塊板材包括第一主表面和第二主表面。通常， 各塊板材的第一主表面和第二主表面是平坦的，但是并不需要這樣，只要它們基本上相互適形即可。如圖IB所示，板材IlOa包括第一主表面120a和第二主表面130a。多塊板材 110彼此相鄰疊置，使得板材IlOa的第二主表面130a與板材IlOb的第一主表面120b相鄰。多塊板材110包括第一模具表面140，其中第一模具表面140連接各塊板材的第一主表面和第二主表面。在一個(gè)實(shí)施例中，所述多塊板材中的各塊板材的第一主表面和第二主表面相互平行，如圖IB所示。在另一實(shí)施例中，所述多塊板材中的板材的第一主表面和第二主表面并不相互平行，相反在水平方向上、在垂直方向上、或者在兩個(gè)方向上漸縮。然后相鄰的板材在反向上漸縮，從而在一塊板材的第二主表面和相鄰板材的第一主表面之間保持基本適形。如圖IB所示，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)地形成所述多塊板材110的每一塊的第一模具表面140以提供由各個(gè)相應(yīng)的模具表面構(gòu)成的連續(xù)、不間斷的表面。腔體在疊置層合模具中的示例性形成如下。所述多塊板材110包括多個(gè)腔體 150a。各個(gè)腔體150a包括V形的凹槽，所述凹槽包括在頂端153處匯合的第一平坦腔體表面151和第二平坦腔體表面152。如圖IB中所示，腔體150a至少對(duì)于第一模具表面140開(kāi)放。第一平坦腔體表面151和第二平坦腔體表面152與各個(gè)單獨(dú)板材的第一主表面(例如 120a)和各個(gè)單獨(dú)板材的第一模具表面(例如140)相交。所得的腔體形狀由第一主表面和相鄰板材的第二主表面之間的緊密接觸限定。例如在圖IC中，疊置層合模具160包括由板材Ille的第一主表面121上的腔體150b和板材 Illd的第二主表面131上的腔體15 所限定的四方棱錐形腔體。腔體的表面可以如圖IB和IC所示是平坦的或曲線的。腔體可具有任意形狀，包括，例如棱錐形、半棱錐形、梯形棱錐形、棱鏡、圓錐、半圓錐、梯形圓錐、截頭、標(biāo)準(zhǔn)斜角、短斜角或真正的短斜皮下注射形、三葉形、方尖塔、斜圓柱體、或它們的組合。對(duì)腔體的形狀和表面不作具體限定，然而，在設(shè)計(jì)腔體時(shí)可以考慮以下內(nèi)容。首先，腔體形狀可能受到加工腔體的簡(jiǎn)便性的限制。其次，腔體可以設(shè)計(jì)為便于移除所得的模制品。例如，大于至少0. 5度的適當(dāng)拔模角可以設(shè)計(jì)進(jìn)腔體形狀中以確保從模具中恰當(dāng)移除所得的模制品。這在設(shè)計(jì)涉及具有近乎直壁的腔體時(shí)尤為重要。再次，腔體可以設(shè)計(jì)為提供所得的模制品，所述模制品在遞送或提取流體方面有效并且對(duì)患者有利。例如，中空微針陣列必須足夠強(qiáng)硬以刺穿受試者的皮膚。用于中空微針陣列的聚合物材料的強(qiáng)度可以規(guī)定腔體的角度，例如，更大的角度將為中空微針提供更大的強(qiáng)度。然而，該角增大可造成對(duì)患者(或受試者)皮膚更大的創(chuàng)傷。因此，可能重要的是提供具有尖銳的尖端和小的表面積的中空微針，這對(duì)于中空微針的尖端而言將需要最小的力來(lái)破壞角質(zhì)層的表面。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，第一模具半部包括如下至少一種模具材料鋼、鋼合金、鋁、鋁合金、鎳、鎳合金、銅、銅合金、鈹銅、鈹銅合金、或它們的組合。腔體可以使用，例如，銑削、切割、磨削、化學(xué)蝕刻、電極放電加工、電化學(xué)蝕刻、激光燒蝕、聚焦離子束加工、或它們的組合進(jìn)行加工。銑削工具可用來(lái)切割腔體，包括，例如， 方形端或圓形端銑削加工切割器、合適的錐形切割或磨削輪等。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)使用銅電極的柱塞電極放電加工形成腔體。如下參照?qǐng)DIB定義腔體的維度。腔體長(zhǎng)度170定義為沿著第一主表面120a從頂端153到第一模具表面140的距離。腔體底寬172定義為沿著第一模具表面140和各自的板材的主表面(例如120a)的腔體距離。腔體底深174定義為垂直于各自的板材的主表面沿著第一模具表面140的腔體距離。在一些實(shí)施例中，例如圖1C，腔體底深是在相鄰板材上的腔體底深之和。在一個(gè)實(shí)施例中，腔體是錐形的并且腔體長(zhǎng)寬比(腔體長(zhǎng)度比腔體底寬)為至少 0. 25比1,1. 5比1、3比1、5比UlO比1、15比1、20比1、或甚至30比1。在一個(gè)實(shí)施例中， 腔體的腔體長(zhǎng)度為25至3000 μ m(微米)。在一些實(shí)施例中，腔體長(zhǎng)度至少為20、25、30、 40、50、75、100、200、400、500、800、1000、1500、2000，或甚至 2500 μ m ；至多為:3000、2800、 2500、2000、1500、1000、800、500、或甚至25(^111。在一個(gè)實(shí)施例中，腔體的腔體底寬為25至900 μ m。在一些實(shí)施例中，腔體底寬至少為:20、25、30、40、50、100、150、200、300、500、或甚至700 μ m;至多為900、800、700、600、500、250、100、或甚至50μπι。在一個(gè)實(shí)施例中，腔體的腔體底深為25至500 μ m。在一些實(shí)施例中，腔體底深至少為20、25、30、40、50、100、150、 200、300、或甚至400 μ m ；至多為500、400、300、200、100、或甚至50 μ m。然而，更大和更小
的腔體也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對(duì)第一模具半部上的所述多個(gè)腔體不作具體限制。然而，第一模具半部通常包括 1至100個(gè)腔體。在一些實(shí)施例中，所述多個(gè)腔體至少包括1、2、4、5、8、10、12、15、20、50、或甚至75個(gè)腔體；至多包括100、75、50、30、28、對(duì)、20、15、12、10、8、或6個(gè)腔體。腔體可具有 25至5000 μ m的中心至中心間距。在一些實(shí)施例中，腔體的中心至中心間距至少為20、25、 50、100、150、300、500、1000、2000、3000、或甚至 4000 μ m ；至多為5000、4000、3000、2000、 1000、750、500、250、或甚至100 μ m。腔體在第一模具半部的表面上可以是有序的或者它們可以是無(wú)規(guī)的。腔體的間距可以受疊置層合模具中的板材的厚度、包含無(wú)腔體的板材、和第一模具表面內(nèi)的腔體底寬的影響。因而，可以在模制之間調(diào)節(jié)腔體的陣列并且可以通過(guò)在疊置層合模具中增加或移除板材來(lái)調(diào)節(jié)在陣列周邊周圍的區(qū)域。圖2圖示了本發(fā)明的第二模具半部的一個(gè)示例性實(shí)施例。第二模具半部200包括第二模具表面210，其為所得的模制品的第二主表面(背面)的負(fù)模。第二模具表面210是相對(duì)平坦的并且其上包括多個(gè)凸起220。如圖2中所示，第二模具半部是單個(gè)模具，然而，在一些實(shí)施例中，可以將包括多個(gè)凸起的插件插入框架中并保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。參照?qǐng)D3A將更好地理解這些凸起。凸起300包括基部端310 (其與第二模具半部的相對(duì)平坦表面相接觸)、尖端330、和頸部320 (其使基部端310連接至尖端330)。如圖 3A中所示，凸起的基部端可以包括第一拔模角，而凸起的頸部可以包括第二拔模角。在一些情況下，凸起可以僅包括第一拔模角，例如，凸起可以是椎體。然而，本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有利的是，相對(duì)于頸部改變基部端的拔模角以使得能夠容易地從所得的模制品中脫模。圖3A中所示，頸部320包括接近尖端330的斜面350和接觸表面340。凸起的尖端可以包括任何幾何形狀，例如，矩形、正方形、圓形、或半圓形。凸起的尖端甚至可以是包括標(biāo)稱厚度的線，例如，當(dāng)兩個(gè)相對(duì)的斜面會(huì)聚形成線時(shí)；或者是點(diǎn)，例如，當(dāng)頸部的表面會(huì)聚成單個(gè)點(diǎn)時(shí)。凸起的頸部被設(shè)計(jì)成充分小以致于被包含在腔體內(nèi)，使得熔融聚合物材料能夠流入腔體中，允許容易地從模制品脫模，以及在一些情況下，為所得的模制品中的管道或鉆孔。在一個(gè)實(shí)施例中，頸部將包括至少一個(gè)斜面。斜面使得熔融聚合物材料能夠流到腔體的頂端并且通過(guò)允許更大的截面積被聚合物材料填充而有助于強(qiáng)化所得的模制品的尖端。在一個(gè)實(shí)施例中，頸部的長(zhǎng)度為25至5000 μ m。在一些實(shí)施例中，頸部的長(zhǎng)度至少為 20、25、30、40、50、100、150、200、300、500、750、1000、1500、2000、3000、或甚至 4000 μ m ；至多為:5000、4500、4000、3000、2000、1000、750、500、250、100、或甚至 50 μ m。頸部的寬度小于腔體的寬度以使得凸起的頸部能夠被插入腔體內(nèi)，并且至少部分地被包含在腔體內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，頸部的最大頸部寬度為5至800 μ m。在一些實(shí)施例中，頸部寬度至少為5、 7、10、15、20、25、30、40、50、100、150、200、300、500、或甚至 700 μ m ；至多為800、700、600、 500、250、100、50、20、或甚至1(^111。頸部可以具有任意形狀，包括，例如，曲面(例如，圓柱體)或者平面(例如，矩形)或者它們的組合。頸部的形狀和尺寸將決定在所得的模制品內(nèi)的鉆孔的形狀和尺寸，并且應(yīng)當(dāng)成形為使得能夠從所得的模制品中容易地脫模。大于至少0. 5度的適當(dāng)拔模角可以設(shè)計(jì)進(jìn)凸起中以確保從模具中恰當(dāng)移除所得的模制品。這在設(shè)計(jì)涉及具有近乎直壁的頸部時(shí)尤為重要。對(duì)頸部和尖端部的設(shè)計(jì)不作具體限制并且優(yōu)選結(jié)合腔體形狀進(jìn)行設(shè)計(jì)以產(chǎn)生不同的中空微針陣列。例如，圖3B中所示的是凸起的另一實(shí)施例，其包括十字頭形狀，類似于 Phillips螺絲刀。凸起305包括基部端315和頸部325。頸部325包括4個(gè)接觸表面(示出 345a 和 345b)和斜面(示出 355a、355b、和 355c)。凸起的基部端將頸部連接到第二模具的相對(duì)平坦表面?；慷藶橥蛊鸬念i部和尖端提供結(jié)構(gòu)支承。例如，在模具組件的對(duì)準(zhǔn)和填充過(guò)程中較大的基部端為更易碎的頸部提供更大的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。最大基部端面積比凸起的尖端大至少2、3、4、5、8、10、15、20、或甚至50倍。通常，基部端可以形成為任何合適的形狀，例如，椎體(如橢圓/圓、或多邊形底部)、截頭(即，截角椎)、立方體、截角立方體、或多面體。例如，圖3A中的基部端310為截角圓錐形，其中連接至第二模具半部的相對(duì)平坦表面的直徑較大，而連接至頸部的直徑較小。在一個(gè)實(shí)施例中，基部端的凸起底高(垂直于第二模具半部，從凸起的頸部到第二模具半部的相對(duì)平坦表面的距離)為25至2000 μ m。在一些實(shí)施例中，凸起底高至少為20、 25、30、40、50、100、150、200、300、500、或甚至 IOOOym ；至多為:2000、1500、1000、900、800、 700、600、500、250、100、或甚至50μπι。在一個(gè)實(shí)施例中，基部端的凸起底寬(平行于第二模具半部的相對(duì)平坦表面，跨經(jīng)凸起底部的最寬部分的距離)為25至3000 μ m。在一些實(shí)施例中，凸起底寬至少為:20、25、30、40、50、100、150、200、300、500、1000、1500、2000、或甚至 2500 μ m ；至多為:3000、2500、2000、1500、1000、900、800、700、600、500、250、100、或甚至 50 μ m0在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，第二模具半部包含如下至少一種模具材料鋼、鋼合金、鋁、鋁合金、鎳、鎳合金、銅、銅合金、鈹銅、鈹銅合金、或它們的組合。凸起可以使用，例如，銑削、切割、磨削、化學(xué)蝕刻、電極放電加工、電化學(xué)蝕刻、激光燒蝕、聚焦離子束加工、或它們的組合進(jìn)行加工。銑削工具可用來(lái)切割凸起，包括，例如， 方形端或圓形端銑削加工切割器、合適的錐形切割或磨削輪等。對(duì)第二模具半部上的所述多個(gè)凸起的數(shù)目和排列不作具體限制。然而，第二模具半部通常包括1至100個(gè)凸起。在一些實(shí)施例中，所述多個(gè)凸起至少包括1、2、4、5、8、10、 12、15、20、50、或甚至 75 個(gè)凸起；至多包括 100、75、50、30、28、24、20、15、12、10、8、或 6 個(gè)凸起。所述多個(gè)凸起可具有25至5000 μ m的中心至中心間距。在一些實(shí)施例中，凸起的中心至中心間距至少為20、25、50、100、150、300、500、1000、2000、3000、或甚至 4000 μ m ；至多為:5000、4000、3000、2000、1000、750、500、250、或甚至 100 μ m。凸起在第二模具半部的表面上可以是有序的或者它們可以是無(wú)規(guī)的。一般來(lái)講，第二模具半部的凸起的順序與第一模具半部中的腔體的位置和間距相同，以使各個(gè)凸起與各個(gè)腔體對(duì)準(zhǔn)。但是還考慮其中腔體在第一模具中的數(shù)目與腔體在第二模具半部上的數(shù)目不相同的方法。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，第二模具半部含有的凸起少于第一模具半部含有的腔體，產(chǎn)生例如具有實(shí)心和中空微針二者的制品。根據(jù)本發(fā)明，如下獲得中空微針陣列通過(guò)使第一模具半部與第二模具半部接觸以產(chǎn)生模具組件，使聚合物材料熔化以填充該模具組件，固化該聚合物材料，并且然后使經(jīng)固化的聚合物材料與模具組件分離。在一個(gè)實(shí)施例中，使第一模具半部和第二模具半部如圖4A所示接觸以形成模具組件400。模具組件400包括第一模具半部410和第二模具半部420，第一模具半部410包括疊置層合插件412和框架416。如圖4A中所示，第一模具半部上的多個(gè)凸起與第二模具半部的多個(gè)腔體對(duì)準(zhǔn)。使第一模具半部和第二模具半部經(jīng)由物理手段，使用例如用于模具半部的對(duì)準(zhǔn)的側(cè)面和/或分模錐形鎖接觸在一起。涉及機(jī)械手段的有源對(duì)準(zhǔn)用來(lái)配準(zhǔn)(即，各個(gè)凸起對(duì)準(zhǔn)在它們各自的腔體內(nèi))模具半部。在一個(gè)實(shí)施例中，配準(zhǔn)小于10、7、5、4、2、或甚至Ιμπι。盡管凸起可被包含在各個(gè)腔體內(nèi)，但由于制造公差、凸起的不一致熱膨脹、以及模具半部的對(duì)準(zhǔn)，可能稍微對(duì)偏。因而，各個(gè)凸起/腔體對(duì)之間的相互作用可能不同。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于凸起自對(duì)準(zhǔn)的能力，使得各個(gè)凸起能夠在各個(gè)腔體內(nèi)位于基本上類似的位置。例如，腔體底寬為300 μ m的腔體可以相對(duì)于凸起對(duì)偏30 μ m(中心至中心對(duì)偏10% )， 這可以隨著凸起的自對(duì)準(zhǔn)特征而緩解。輕微的對(duì)偏可通過(guò)腔體和凸起的設(shè)計(jì)而得以解決。例如，棱錐形腔體可以引導(dǎo)凸起，而凸起基于它們的組成可以具有隨著模具閉合獨(dú)立于其他凸起在一定程度上的撓曲能力。在一個(gè)實(shí)施例中，無(wú)源對(duì)準(zhǔn)可用來(lái)更精確地將凸起對(duì)準(zhǔn)在各個(gè)腔體內(nèi)。無(wú)源對(duì)準(zhǔn)涉及利用各個(gè)模具半部的獨(dú)立熱控制，以使得一旦腔體和凸起在承受載荷時(shí)就能夠甚至更緊密地配準(zhǔn)模具半部。如果達(dá)到了模具半部的不適當(dāng)對(duì)準(zhǔn)，則這能夠潛在地?fù)p壞模具的細(xì)微特征或者潛在地致使模具的重大失效。利用模具底部獨(dú)立熱控制的無(wú)源對(duì)準(zhǔn)、容納疊置層合模具插件的模具框架、以及所述疊置層合模具自身，確保實(shí)現(xiàn)了對(duì)于構(gòu)成各個(gè)模具半部的各種模具材料的熱膨脹系數(shù)的適當(dāng)控制。例如，凸起相對(duì)于模具腔體的過(guò)度膨脹(不充分的無(wú)源對(duì)準(zhǔn))能夠?qū)е聦?duì)腔體表面或者凸起特征自身的損害。利用無(wú)源對(duì)準(zhǔn)的凸起的恰當(dāng)膨脹可以產(chǎn)生凸起的所需接觸表面與腔體表面之間近乎完美的接觸。該無(wú)源對(duì)準(zhǔn)可以使用動(dòng)態(tài)溫度控制來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢酝ㄟ^(guò)模具半部的加熱或冷卻，利用例如感應(yīng)、電、激光、紅外線輻射、電阻率、超聲、水、蒸汽、油、或它們的組合中的至少一種進(jìn)行動(dòng)態(tài)溫度控制。為了促進(jìn)動(dòng)態(tài)溫度控制，通常模具半部包含不同的模具材料。在一個(gè)實(shí)施例中，腔體表面和所述多個(gè)凸起包含不同的模具材料。例如，腔體表面可以包含如下至少一種硬化的H13、P20、彈簧鋼、420不銹鋼、或它們的組合；凸起可以包含如下至少一種S7鋼、A2鋼、 D2鋼、鎳、或它們的組合。圖4B所示為模具組件400的放大示意圖，圖示了在腔體450內(nèi)部的凸起430。在一些實(shí)施例中，凸起與腔體的表面接觸(例如，緊密接觸)。在一些實(shí)施例中，凸起不與腔體表面接觸。通過(guò)選擇用于凸起和腔體表面的不同模具材料，凸起可以被制造成在腔體內(nèi)撓曲，從而不會(huì)在模具對(duì)準(zhǔn)過(guò)程中損害腔體表面或自身。凸起/腔體對(duì)準(zhǔn)的無(wú)損性和材料選擇，使得模具半部能夠被重復(fù)使用，這導(dǎo)致高容積使用。比模量的選擇(其限定模具材料的剛度與重量比)使得腔體表面或凸起具有基于它們的設(shè)計(jì)的最小結(jié)構(gòu)重量，其能夠經(jīng)受作為施加載荷的結(jié)果的顯著撓曲或變形。在中空微針陣列的模制過(guò)程中，腔體和凸起的比模量是重要的考慮事項(xiàng)。通過(guò)利用相對(duì)于腔體表面具有較低的比模量的凸起以允許凸起在夾緊期間在施加的載荷下“撓曲”，凸起對(duì)腔體表面的自對(duì)準(zhǔn)是可能的。選擇適當(dāng)?shù)谋饶Ａ繉⑻岣咄蛊鸷颓惑w二者的壽命。在一個(gè)實(shí)施例中， 腔體表面包含第一模具材料并且凸起包含第二模具材料，其中第一模具材料的比模量比第二模具材料的比模量高至少30、20、15、或甚至IOGPa (十億帕斯卡)。比強(qiáng)度與材料的強(qiáng)度和密度有關(guān)。比強(qiáng)度限定材料的斷裂長(zhǎng)度或自支承長(zhǎng)度。選擇凸起的模具材料比腔體表面材料具有更高的比強(qiáng)度確保了凸起和腔體二者的較高壽命。 在一個(gè)實(shí)施例中，腔體表面包含第一模具材料并且凸起包含第二模具材料，其中第一模具材料的比強(qiáng)度比第二模具材料的比強(qiáng)度高至少0. 2,0. 5、1、或甚至2GPa。硬度定義為對(duì)于模具材料的形狀由于施加的力或載荷而變化的抗性。由于與制造模具母板有關(guān)的花費(fèi)，因而通常希望的是，保持模具的完整性并且不使其被刮傷、腐蝕等以確保凸起和腔體二者的壽命。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，腔體表面包含第一模具材料并且凸起包含第二模具材料，其中第二模具材料的硬度大于第一模具材料的硬度。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，腔體表面包含第一模具材料并且凸起包含第二模具材料，其中第一模具材料的硬度大于第二模具材料的硬度。例如，腔體表面包含第一模具材料并且凸起包含第二模具材料，其中第一模具材料的硬度比第二模具材料的硬度高至少20、25、30、35、或甚至 50 洛氏硬度(Rockwell)C。參照?qǐng)D5A將更好地理解凸起與腔體的相互作用。在圖5A中，凸起550插入到腔體520中，腔體520為正四棱錐。如圖5A中所示，尖端540和頸部510的至少一部分包含在腔體520內(nèi)。腔體520包括腔體表面530b (前)和530a (右側(cè))。凸起550的接觸表面 560與腔體表面530a緊密接觸。凸起550的斜面570不與腔體表面530b緊密接觸。圖5B是圖5A的剖面線5B截取的圖5A的平面截面圖。如圖5B中所示，凸起550 在區(qū)域580a和580b處接觸腔體表面530a和530c。凸起550不接觸腔體表面530b或530d。接觸表面560與腔體表面530a緊密接觸，而斜面570不與腔體表面530b接觸。隨著熔融聚合物材料填充腔體520，熔融材料將在凸起550周圍流動(dòng)并且將能夠經(jīng)由斜面570 所留下的空間到達(dá)腔體520的頂端。由于接觸表面560與腔體表面530a緊密接觸，因而防止了熔融聚合物材料與腔體表面在區(qū)域580a和580b處接觸，并由此兩個(gè)相對(duì)的孔口將存在于所得的模制品中。在熔融聚合物材料冷卻和硬化之后，使模具半部分離并且將所得的模制品(例如，中空微針陣列)移除。所得的模制品501示于圖5C中，其圖示了正四棱錐形結(jié)構(gòu)，在制品表面531a上具有孔口 561，而在制品表面531b上沒(méi)有孔口。在圖5C中還示出了鉆孔 Ml (由頸部510產(chǎn)生)，其與孔口 561(由接觸表面560產(chǎn)生)流體連通。在圖5A中，腔體和凸起是對(duì)稱的，因此，盡管未在圖5C中示出，但是制品501包括兩個(gè)孔口 561，一個(gè)在制品表面531a的右側(cè)(正四棱錐的右側(cè))上，而一個(gè)在相對(duì)側(cè)(正四棱錐的左側(cè)，未示出)，然而前側(cè)制品表面531b和制品501相對(duì)的后側(cè)不包括孔口。圖8A是圖示凸起與腔體的相互作用的另一實(shí)施例。在圖8A中，凸起850插入到腔體820中，腔體820為正四棱錐。如圖8A中所示，尖端880和頸部810的至少一部分包含在腔體820內(nèi)。腔體820包括腔體表面830a (右后)、830b (右前)、830c (左前)和830d (左
11后)。凸起850的接觸表面890a、890b、和890c分別與腔體表面830b、830c、和830d緊密接觸。凸起850的斜面870不與腔體表面830a緊密接觸。圖8B是在尖端880處截取的圖8A的平面截面圖。如圖8B中所示，尖端880在接觸表面890a、890b、880c、和880d處接觸腔體表面830b、830c、和830d。凸起850不接觸腔體表面830a。接觸表面890a、890b、和8901c分別與腔體表面830b、830c、和830d緊密接觸，而斜面870不與腔體表面830a接觸。隨著熔融聚合物材料填充腔體820，熔融材料將在凸起 850周圍流動(dòng)并且將能夠經(jīng)由尖端880和腔體表面之間所留下的空間到達(dá)腔體820的頂端， 大部分熔融聚合物材料可以通過(guò)斜面870留下的空間到達(dá)腔體820的頂端。在熔融聚合物材料冷卻和硬化之后，使模具半部分離并且將所得的模制品移除。 所得的模制品801示于圖8C中，其圖示了正四棱錐形結(jié)構(gòu)，在制品表面831b、831c和831d 上具有孔口 861，而在制品表面831a上沒(méi)有孔口。在圖8C中還示出了鉆孔841 (由頸部810 產(chǎn)生)，其與孔口 861(由接觸表面890b產(chǎn)生)流體連通。圖9A是圖示凸起與腔體的相互作用的又一實(shí)施例。在圖9A中，凸起950的尖端 980緊密接觸腔體920的腔體表面990a、990b、990c、和990d。圖9B是在尖端980處截取的圖9A的平面截面圖，示出包括大部分腔體區(qū)域的尖端980。所得的模制品901示于圖9C 中，其圖示了正四棱錐形結(jié)構(gòu)，在所得的模制品表面931a和931b (示出)上具有孔口 961 和鉆孔941，鉆孔941與孔口 961流體連通?？紤]除了以上所公開(kāi)的那些之外的腔體和凸起設(shè)計(jì)，包括腔體和凸起的各種幾何形狀，以及多個(gè)接觸區(qū)域，例如5、6、8、或甚至10個(gè)接觸區(qū)域，只要所得的模制品結(jié)構(gòu)上合理并耐用，凸起的尖端和腔體表面之間有足夠的空間以使得熔融聚合物材料能夠到達(dá)腔體的頂端即可。 熔融聚合物材料在模具組件中的填充進(jìn)一步圖示在圖6和7中。在一個(gè)實(shí)施例中， 圖6圖示了模具組件600的側(cè)視圖，模具組件600包括與第二模具半部605接觸的第一模具半部610。如圖6中所示，凸起的頸部的至少一部分與腔體表面之間的距離隨著凸起620 與腔體表面在660處的接觸而改變。接觸區(qū)域665可以決定在所得的模制品中的孔口的尺寸和形狀。熔融聚合物材料填充第一模具表面和第二模具表面的平坦表面之間的區(qū)域。由于凸起的頸部和腔體表面之間的空間，所以熔融聚合物材料將在凸起620的周圍填充進(jìn)腔體650的頂部。在該實(shí)施例中，至少一個(gè)腔體表面不與凸起接觸。第一模具表面和第二模具表面的平坦表面之間的長(zhǎng)度630可以限定所得的模制品的支承底部的厚度。在另一個(gè)實(shí)施例中，圖7圖示了模具組件600的側(cè)視圖，模具組件600包括與第二模具半部705接觸的第一模具半部710。凸起720與腔體表面在760a和760b處接觸。熔融聚合物材料填充第一模具表面和第二模具表面的平坦表面之間的區(qū)域。由于凸起的頸部和腔體表面之間的空間，所以熔融聚合物材料將在凸起720的周圍填充進(jìn)腔體750的頂部。 在該實(shí)施例中，至少兩個(gè)腔體表面與凸起接觸，其中所得的模制品包含至少兩個(gè)孔口。第一模具表面和第二模具表面的平坦表面之間的長(zhǎng)度730可以限定所得的模制品的支承底部的厚度。可以采用本文所述的模具半部來(lái)模制具有不同區(qū)域或組的制品。各個(gè)區(qū)域或組可以包含一組類似的腔體或凸起，所述腔體或凸起因區(qū)域而異。這類區(qū)別可在于腔體或凸起的尺寸、構(gòu)造、取向、或它們的組合。使用如本文所述的模具半部，可以預(yù)期如本領(lǐng)域所已知的各種模制技術(shù)，包括，例如壓縮模制、熱壓印、熱塑性(TP)或熱固性(TQ注模(IM)、注射-壓縮模制(ICM)、粉末注模(PIM)、液體注模(LIM)、反應(yīng)性注模(RIM)、陶瓷注模(CIM)、金屬注模(MIM)和澆鑄擠
出ο在一個(gè)實(shí)施例中，在至少使第一模具表面或第二模具表面與聚合物材料接觸之前將所述多個(gè)凸起插入所述多個(gè)腔體中。TPIM、TSIM、ICM、PIM、LIM RIM、CIM、或MIM可用來(lái)基于本領(lǐng)域已知的用于這些技術(shù)的每一種的工藝復(fù)制中空微針陣列。傳統(tǒng)的注模技術(shù)將涉及在由與所述多個(gè)腔體接觸的所述多個(gè)凸起所覆蓋的間隙空間之間注射熔融聚合物材料。 熔融聚合物材料在相對(duì)較高的壓力下被注入并使之固化、凝固或冷卻，然后從模具組件中移除所得的模制品。在另一個(gè)實(shí)施例中，在將所述多個(gè)凸起插入所述多個(gè)腔體中之前至少使第一模具表面或第二模具表面與聚合物材料接觸。諸如熱壓印或壓縮模制的工藝可以用來(lái)在接觸所述多個(gè)腔體的所述多個(gè)凸起之間施加均勻的壓力。在特定的時(shí)間段內(nèi)施加該均勻的壓力， 同時(shí)聚合物材料在模具組件中軟化。在一個(gè)實(shí)施例中，熔融聚合物材料的注入可以結(jié)合所用的速度和/或充填或注射壓力控制進(jìn)行，以有助于允許熔融聚合物材料填充第一模具半部。在一個(gè)實(shí)施例中，該壓力可以大于約6，OOOpsiUO, OOOpsi、或甚至20，OOOpsi (磅/平方英寸)。在一個(gè)實(shí)施例中，可能有利的是，對(duì)第一模具半部中的熔融聚合物材料添加壓縮力或模壓以有助于填充腔體，例如美國(guó)專利公報(bào)2008/0088066A1 (Ferguson等人)所述。關(guān)于注射壓縮模制的另外細(xì)節(jié)可見(jiàn)于美國(guó)專利似.4，489，033印叔等人)、 No. 4，515，543 (Hamner)、和 No. 6，248，281 (Abe 等人)。通常在模制制品時(shí)，需要腔體通風(fēng)。通風(fēng)起到靠近模具腔體的出口區(qū)域的作用以允許排除的空氣離開(kāi)腔體，從而允許模具腔體被熔融聚合物材料更均勻地填充。通常， 模具半部的通風(fēng)由主通風(fēng)口和副通風(fēng)口提供，所述主通風(fēng)口和副通風(fēng)口通常分別為10和 100 μ m深的通道。主通風(fēng)口和副通風(fēng)口被切削到模具的第一模具半部的主表面中以引導(dǎo)空氣離開(kāi)腔體。主通風(fēng)口確?？諝庖莩龅穆窂剑瑫r(shí)由于相比于空氣的粘度差異大還阻止熔融聚合物材料的進(jìn)入。副通風(fēng)口確保被排出的空氣能夠通過(guò)模具半部的分模線而自由地流出。通風(fēng)還可以通過(guò)用來(lái)從模具中移除所得的模制品的頂針(ejection pin)而實(shí)現(xiàn)。雖然這些主通風(fēng)口和副通風(fēng)口有助于確保對(duì)于腔體的宏觀部分而言空氣的大概排出，但它們并不能有助于緩解各自腔體的短填充，因而產(chǎn)生腔體的不完全填充并且所得的模制品的尖端直徑遠(yuǎn)大于腔體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)腔體的通風(fēng)由多塊板材之間的亞微米間距提供。 在第一模具半部中，各個(gè)相應(yīng)的板材的第一主表面和第二主表面不是拋光的，從而為各個(gè)主表面留下輕微的粗糙度。盡管多塊板材相互緊密接觸，但板材的亞微米粗糙度使得被迫離開(kāi)腔體的空氣能夠在相鄰板材之間被排出。另外，因?yàn)橥L(fēng)處于亞微米范圍，所以熔融聚合物材料由于其相對(duì)于經(jīng)排出空氣的高得多的粘度而被包含在腔體內(nèi)。亞微米通風(fēng)允許疊置層合模具內(nèi)完全的空氣排出，其進(jìn)而允許在冷10至20° F的模制溫度下的熱塑性注模、 減低注射壓力25至30%、更短的周期時(shí)間(快20至30秒)、以及提高模具和微型工具二者的壽命。亞微米通風(fēng)還使得所得的模制品中的尖端尺寸更尖銳。例如，在一個(gè)實(shí)施例中， 根據(jù)本發(fā)明的中空微針的尖端直徑為20、10、7、5、2、1、0.8、或甚至0.54!11或更小。所述多塊板材在各塊板材的第一和第二主表面的基本整個(gè)區(qū)域上包括的表面粗糙度為小于 30RMS (均方根)μ 英寸(0. 762RMSym)、20RMSy 英寸(0. 508RMS μ m) UORMS μ 英寸(0. 254RMS μ m)或甚至 4RMS μ 英寸(0. 102RMS μ m)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述多個(gè)腔體的通風(fēng)可包括如本領(lǐng)域中傳統(tǒng)所用的主和/或副通風(fēng)口。所得的模制品(例如，中空微針陣列)可以由多種材料來(lái)制造。材料的選擇可以基于多個(gè)因素，包括材料精確地再現(xiàn)期望圖案的能力；材料在形成為中空微針陣列時(shí)的強(qiáng)度和韌性；材料與例如人或動(dòng)物皮膚的相容性；材料與將預(yù)期與中空微針陣列接觸的任何流體的相容性等。用于本發(fā)明的中空微針陣列的合適聚合物材料可以包括，例如聚碳酸酯、環(huán)狀烯烴共聚物、液晶聚合物、聚丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚酰胺、聚酰胺酰亞胺、聚醚醚酮、聚醚酰亞胺、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚苯硫醚、縮醛、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-丁二烯苯乙烯、或它們的組合?？赡軆?yōu)選的是，聚合物材料具有以下性質(zhì)中的一種或多種高的拉伸斷裂伸長(zhǎng)率、 高沖擊強(qiáng)度、和高熔體流動(dòng)指數(shù)。在一方面，按照ASTM D1238測(cè)量(條件30(TC，1. 2kg重) 的熔體流動(dòng)指數(shù)大于約5g/10分鐘。按照ASTM D1238測(cè)量(條件300°C，1. 2kg重)的熔體流動(dòng)指數(shù)大于約10g/10分鐘，或者甚至為約20g/10分鐘至30g/10分鐘。在一方面，按照 ASTM D638測(cè)量(2. 0英寸/分鐘)的拉伸斷裂伸長(zhǎng)率大于約100%。在一方面，按照ASTM D256 "Notched Izod，，(73° F, 23°C )測(cè)量的沖擊強(qiáng)度大于約5英尺-磅/英寸(265J/m)。取決于所用的模制技術(shù)，加熱模具組件以使聚合物材料的片材熔化或者將熔融材料注入模具組件中。將第一和/或第二模具半部加熱至高于聚合物材料的軟化溫度允許聚合物材料基本上填充模具組件中的腔體和微米特征。重要的是，不允許聚合物材料在填充微米特征之前基本上冷卻，這是因?yàn)槠湓谌廴诓牧贤耆畛浜妥柚惯M(jìn)一步流動(dòng)之前可能 “覆蓋(skin over)”腔體或在腔體中固化。“軟化溫度”是指當(dāng)聚合物材料經(jīng)受普通力，例如在所得的模制品從模具半部分離期間遭受的那些時(shí)，聚合物材料會(huì)軟化和變形的溫度。這可以便利地通過(guò)Vicat軟化溫度加以測(cè)量，其測(cè)量平端針刺入受試樣品(在例如針上50N載荷和升溫速率120°C /小時(shí)的條件下，如ASTM D1525-00中所述)時(shí)的溫度。對(duì)于無(wú)定形材料，軟化溫度將由材料的玻璃化轉(zhuǎn)變控制，并且在一些情況下，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度將基本上等同于Vicat軟化溫度?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過(guò)使用10°C /分鐘的典型掃描速率的差示掃描量熱法，測(cè)量玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在熔融聚合物材料填充腔體之后，隨后使模具組件冷卻至至少低于聚合物材料的軟化溫度的溫度。最后，使所得的模制品與模具組件分離?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的技術(shù)，包括例如頂針、升降器、脫料套管、或空氣輔助，從模具組件中移除所得的模制品。其中可以表征本發(fā)明的所得的模制品(例如，中空微針)的一種方式是通過(guò)高度。 中空微針的高度可以從相對(duì)平坦的所得的模制品支承底部測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施例中，中空微針的高度為3000 μ m或更小、2500 μ m或更小、2000 μ m或更小>1500 μ m或更小、1000 μ m或更小、750 μ m或更小、500 μ m或更小、300 μ m或更小、或者甚至100 μ m或更小，如從中空微
針的底部測(cè)量至頂端。在一個(gè)實(shí)施例中，中空微針的高度大于第一模具半部中的相應(yīng)腔體長(zhǎng)度的90%，或甚至大于約95%。在將中空微針從模具組件中排出時(shí)其可以輕微變形或伸長(zhǎng)。如果模制的材料尚未冷卻至其軟化溫度以下，則這種狀況最為突出，但甚至在材料冷卻至其軟化溫度之后仍然有可能發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施例中，中空微針的高度小于第一模具半部中的腔體長(zhǎng)度的約115%或甚至小于約105%。在一個(gè)實(shí)施例中，中空微針的高度基本上與第一模具半部中的相應(yīng)腔體長(zhǎng)度相同(例如，95%至105% )。本發(fā)明的中空微針的一般形狀是漸縮的。例如，中空微針在所得的模制品支承底部具有較大底部并且從所得的模制品支承底部延伸，漸縮成頂端。在一個(gè)實(shí)施例中，中空微針的形狀為椎形的。在另一實(shí)施例中，中空微針的形狀一般為圓錐形的。中空微針可以任何期望的圖案排列或者在整個(gè)所得的模制品表面上隨機(jī)分布。 如圖IOA所示，中空微針以設(shè)置在矩形排列中的均勻間距的行排列。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的中空微針陣列的面向患者表面積大于約0. Icm2并且小于約20cm2，或者甚至大于約 0. 5cm2并且小于約5cm2。在一個(gè)實(shí)施例中，所得的模制品表面的一部分是非圖案化的。在一個(gè)實(shí)施例中，所述非圖案化表面的面積大于朝向患者皮膚表面的裝置表面的總面積的約
并且小于約75%。在一個(gè)實(shí)施例中，非圖案化的所得模制品表面的面積大于約0. 10英寸2(0.65cm2)到小于約1英寸2 (6. 5cm2)。在另一實(shí)施例(未示出)中，中空微針設(shè)置在所得的模制品的基本整個(gè)表面積上。其中可以表征本發(fā)明的中空微針的另一方式是基于中空微針的長(zhǎng)寬比。中空微針的長(zhǎng)寬比是微針高度(從微針底部到頂端的距離)與最大底部尺寸之比(也就是說(shuō)，在所得的模制品的支承底部上微針底部占據(jù)的最長(zhǎng)直線距離)。—般來(lái)講，微針附接到支承底部以提供支承。支承底部的厚度可具有任意尺寸；然而，重要的準(zhǔn)則在于支承底部足夠厚以在機(jī)械上合理，從而在微針結(jié)構(gòu)用來(lái)刺入皮膚時(shí)保持微針結(jié)構(gòu)?？梢员碚鞅景l(fā)明的中空微針的另一方式為中空微針中存在孔口(或開(kāi)口)。在一個(gè)實(shí)施例中，中空微針包括與鉆孔流體連通的孔口。這可以通過(guò)使凸起的尖端與腔體表面接觸而使得一部分的腔體表面能夠不包含聚合物材料來(lái)實(shí)現(xiàn)。在該方法中，一般在所得的模制品中的孔口尺寸受到凸起的接觸表面和腔體表面之間的接觸面積的影響。在另一實(shí)施例中，中空微針可被激光鉆孔以使得孔口能夠與鉆孔流體連通或者增大、重塑、或者平滑孔口的邊緣。在該方法中，一般在所得的模制品中的孔口尺寸受到激光的波長(zhǎng)、功率、和暴露時(shí)間的影響。對(duì)孔口的設(shè)計(jì)不作具體限制并且將通常設(shè)計(jì)成使得能夠充分遞送流體至受試者或者從受試者提取流體?？卓诳删哂腥我庑螤?，包括，例如，圓形、半圓形、橢圓形、梯形、或任意規(guī)則或不規(guī)則的多邊形。孔口應(yīng)當(dāng)足夠大，以允許向受試者注射流體或從受試者提取流體。在一個(gè)實(shí)施例中，孔口 的面積為 20，000、15，000、10，000,8, 000,6, 000,5, 000,4, 000、 3，000、2，000、1000、750、500、300、100、75、50、30、25、10、5、或甚至2口1112 或更小，如通過(guò)測(cè)量所得的模制品的表面上的截面積。中空微針的頂端至中空微針上的孔口的中心的距離將影響能夠從受試者遞送或提取流體的程度。在一個(gè)實(shí)施例中，該距離為500、400、300、200、100、或甚至50 μ m或更小。通常，取決于中空微針的高度和中空微針的長(zhǎng)寬比，該距離為200至400 μ m。如果中空微針的頂端至孔口的中心的距離過(guò)大，則可能阻止流體從受試者的恰當(dāng)遞送或提取。與鉆孔流體連通的孔口的存在，使得本發(fā)明的中空微針能夠用來(lái)將流體注入身體或者從身體提取流體。露出與孔口流體連通的鉆孔的表面可以用箔不透氣地密封，袋式或超聲焊接到空的或者容納用于經(jīng)皮遞送的液體或流體的另一模制部件或貯器。然后，可以設(shè)置中空微針陣列與另一結(jié)構(gòu)流體連通，另一結(jié)構(gòu)為例如用于測(cè)量取樣的流體的某些特性的裝置或者用于容納跨經(jīng)生物屏障(例如，皮膚)遞送的藥物或生物材料的貯器。在本發(fā)明的流體遞送實(shí)施例中，中空微針的鉆孔和孔口用來(lái)從含有待遞送的流體或材料的貯器轉(zhuǎn)移藥物、制劑或生物材料。在本發(fā)明的流體提取實(shí)施例中，中空微針的鉆孔和孔口用來(lái)取樣為了收集和/或測(cè)試各種分析物的流體，例如間質(zhì)液或全血。本發(fā)明的所得的模制品可以是網(wǎng)狀的(即，在單步工藝中實(shí)現(xiàn)成品)。因此，不需要第二操作，如所得的模制品的銑削或磨削，第二操作可能導(dǎo)致所得的模制品的不需要的殘余物和污染。另外，由于用來(lái)制造模具的加工工藝和模具的自對(duì)準(zhǔn)，因而中空微針在整個(gè)陣列中的高保真性(即相同復(fù)制)也可以得以實(shí)現(xiàn)。以下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和實(shí)施例，但是這些實(shí)例中所提及的具體材料及其量以及其他條件和細(xì)節(jié)均不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明的不當(dāng)限制。除非另有規(guī)定或者顯而易見(jiàn)，否則所有的材料均可商購(gòu)獲得或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。鍾以下具體但非限制性的實(shí)例將用來(lái)闡明本發(fā)明。第一模具半部腔體模具1 包括具有多個(gè)腔體的疊置層合模具的第一模具半部由IBM Corp.， Rochester,麗如下制造。疊置層合模具包括二十塊由420不銹鋼襯墊制成的不銹鋼板材，其中各塊板材的各個(gè)主表面的表面粗糙度大約為0.30RMS μ m。各塊板材的尺寸為長(zhǎng) 16mm,寬10. 2mm，厚0. 50mm。通過(guò)各板材的主表面鉆取兩個(gè)孔以允許用1. 6mm的合銷將板材釘在一起。將板材釘在一起，然后對(duì)模具表面和疊置層合體的所有4個(gè)邊緣磨削以提供連續(xù)的共面表面。將板材編號(hào)用于參考并分離。使用電極放電加工(EDM)將跨經(jīng)對(duì)角線(參見(jiàn)，例如，圖IA中的腔體150a)切割的具有半椎體形狀的5個(gè)腔體加工成10塊板材的一個(gè)主表面，而未加工10塊板材(或空白板)。然后將板材如下楔合為層合支持體插件3塊空白板；2塊排列形成正四棱錐形腔體的加工板接1塊空白板，共5組；以及2塊空白板。標(biāo)記數(shù)字用來(lái)確保板材與磨削釘合時(shí)的順序相同。加工板材中的腔體，使得當(dāng)板材疊置在一起時(shí)它們形成正四棱錐形腔體的陣列。在板材中未加工主或副通風(fēng)口。在腔體模具1中，陣列中的中心腔體之一沒(méi)有制進(jìn)模具中，以允許與第二模具半部上的頂針對(duì)準(zhǔn)，因此腔體模具1包括總共M個(gè)正四棱錐形腔體?？偟牡谝荒＞甙氩渴欠叫蔚模哂?. 216cm的側(cè)壁尺寸。第一模具半部上的單個(gè)腔體是正四棱錐形的G個(gè)側(cè)壁)，腔體長(zhǎng)度為508 μ m并且腔體底寬為300 μ m,因而，提供 1.67 1的腔體長(zhǎng)寬比。腔體分隔成規(guī)則的陣列，相鄰腔體的頂端之間的距離為1513μπι。 腔體的頂端的直徑為5 μ m或更小。腔體模具2 包括具有多個(gè)腔體的疊置層合模具的第一模具半部由Detail Tool
16and Engineering, Blaine, MN制造。除了以下區(qū)別之外，重復(fù)以上腔體模具1中所述的加工。使用6塊板材而不是20塊，各個(gè)主表面的表面粗糙度為0. 36RMSym0各塊板材的尺寸為長(zhǎng)18mm，寬10. 7mm,厚1. 8mm。在4塊板材的兩個(gè)主表面中以及在2塊板材的一個(gè)主表面中切割出5個(gè)腔體。將6塊板材楔合為層合支持體并且排列形成正四棱錐形腔體的5X5 陣列。在板材中未加工主或副通風(fēng)口。腔體模具1包括總共25個(gè)正四棱錐形腔體。第一模具半部上的單個(gè)腔體是正四棱錐形的，腔體長(zhǎng)度為900 μ m并且腔體底部邊緣長(zhǎng)度(沿著腔體邊緣的一側(cè)的距離)為360. 7 μ m。第二樽具半部凸起模具1 包括凸起的第二模具半部由IBM Corp.，RochestenMN如下制造。使用EDM在由S7鋼制成的鋼板的一面中加工出總共M個(gè)凸起，S7鋼在洛氏硬度C尺度上的硬度為52。鋼板的尺寸為長(zhǎng)19mm，寬19mm，厚47. 7mm。凸起排列成陣列，其中中心凸起被頂針?biāo)娲ｍ斸樉哂?3密耳(1.575mm)的直徑并用來(lái)使得能夠排出所得的模制品。凸起的陣列占據(jù)的面積為約0. 25英寸2 (1. 6cm2)。各個(gè)凸起具有半球形基部端和與圖9A中的頸部950形狀相同的頸部。凸起的尺寸為基部端的最大直徑為1. 190mm，頸部直接布置在半球之上并且頸部的拔模角為9. 6度，頸部在尖端的直徑為0. 1mm，產(chǎn)生0. 314mm2的尖端 980面積，整個(gè)凸起的長(zhǎng)度為1. 17mm，而且凸起的尖端之間的距離為約1. 513mm。凸起模具2 包括凸起的第二模具半部由Detail Tool and Engineering,Blaine, 麗如下制造。使用EDM在由S7鋼制成的鋼板的一面中加工出總共25個(gè)凸起，S7鋼在洛氏硬度C尺度上的硬度為52。鋼板的尺寸為長(zhǎng)19mm，寬19mm，厚47. 7mm。凸起排列成5X5陣列，其中該陣列占據(jù)的面積為約1.6cm2。沒(méi)有使用頂針。形成各個(gè)凸起，如圖3A所示。凸起的尺寸為基部端310的最大直徑為0. 0398英寸(1. Omm)，基部端310的長(zhǎng)度為0. 0400英寸(1.0mm)，基部端310的夾角為60度，頸部320在基部端的直徑為0. 006英寸(0. 152mm), 頸部320的長(zhǎng)度為0. 0270英寸(0. 68mm)，頸部的拔模角為0. 5度，接觸表面340的面積為 0. 000013英寸2 (8400 μ m2)，尖端330的面積為(4040 μ m2)，斜面350的長(zhǎng)度為0. 0147英寸 (0. 37mm)并且角度為約8度，凸起的尖端之間的距離為0. 07英寸(1. 78mm)。MM使用得自Lexan HPS1R, Sabic Innovative Plastics, Pittsfield MA 的聚碳酸酯粒料。聚碳酸酯粒料具有以下材料特性(取自文獻(xiàn))1)當(dāng)按照ASTM D1238在300°C和 1.2kgf (千克力)條件下測(cè)量時(shí)，熔體流動(dòng)指數(shù)為25g (克)/10min (分鐘)；2)當(dāng)按照ASTM D638在50mm(毫米)/min的速率下測(cè)量時(shí)，拉伸模量為2350MPa (百萬(wàn)帕斯卡)；3)當(dāng)按照 ASTM D638在50mm/min的速率下測(cè)量時(shí)，屈服拉伸應(yīng)力，I型為63MPa ；4)當(dāng)按照ASTM D638 在50mm/min的速率下測(cè)量時(shí)，拉伸斷裂伸長(zhǎng)率為120% ；5)當(dāng)按照ISO 180/1A在23°C下測(cè)量時(shí)，Izod缺口沖擊強(qiáng)度為12KJ (千焦)/m;6)當(dāng)根據(jù)ISO 306在120°C/h (小時(shí))的速率下測(cè)量時(shí)，Vicat軟化溫度為139°C。使用得自Total Petrochemicals 1751，Houston TX的聚丙烯共聚物。聚丙烯共聚物具有以下材料特性(取自文獻(xiàn))1)當(dāng)按照ASTM D1238測(cè)量時(shí)，熔體流動(dòng)指數(shù)為 20g/10min ；2)當(dāng)按照ASTM D638測(cè)量時(shí)，拉伸模量為434MPa ;3)按照ASTM D638測(cè)量時(shí)， 拉伸斷裂伸長(zhǎng)率為大于> 300% ；以及4)當(dāng)按照ASTM D256A在23°C下測(cè)量時(shí)，Izod缺口沖擊強(qiáng)度為587J/m。
^^方法1 將腔體模具1和凸起模具1安裝在65-噸注模機(jī)(Krauss-Maffei KM65-180CX, Krauss-Maffei Technologies GmbH, Munchen, Germany)的牛莫胃/ 胃中， 模機(jī)配備有高溫油熱循環(huán)單元(Regloplas 301 DG,Regloplas Corp. ,St. Joseph,MI) 如本領(lǐng)域通用那樣，模具組件的分模線具有用于在注射聚合物材料期間一般空氣排出的主和副通風(fēng)口二者。疊置層合模具的板材之間的亞微米通風(fēng)提供另外的通風(fēng)，其使得能夠高保真復(fù)制微結(jié)構(gòu)。將聚碳酸酯粒料裝入料斗中并隨后進(jìn)料到往復(fù)式螺桿中以實(shí)現(xiàn)在熔融態(tài)的恰當(dāng)加工溫度。將腔體模具1和凸起模具1加熱至高于聚碳酸酯的軟化點(diǎn)的規(guī)定溫度(下文中稱為“注射時(shí)的模具溫度”)。模制周期通過(guò)閉合腔體模具1與凸起模具1開(kāi)始。用15 噸的力將模具夾緊在一起以形成夾緊的模具室。將來(lái)自往復(fù)式螺桿的全部量的聚合物材料的第一部分(約80-90%的部分尺寸體積)注入夾緊的模具室中。第一部分的聚合物材料以固定的速度(下文中稱為“注射速度”)被注入模具室中。在注入第一部分的材料后，通過(guò)施加固定的壓力(下文中稱為“充填壓力”)來(lái)迫使剩余的熔融聚合物材料進(jìn)入模具腔體中，使工藝自注射速度控制切換到壓力控制的工藝。充填壓力施加固定的時(shí)間(下文中稱為“保持時(shí)間”)。隨后釋放充填壓力并且使模具室冷卻至適當(dāng)?shù)呐懦鰷囟?下文中稱為 “排出時(shí)模具溫度”)，該溫度處于或低于聚碳酸酯的軟化溫度。用于各個(gè)實(shí)例的注射速度、 充填壓力、保持時(shí)間、注射溫度、和排出溫度的細(xì)節(jié)在表1中給出。方法2 除了以下區(qū)別之外，使用如方法1中所述的方法聚合物材料為聚丙烯共聚物并且使用腔體模具2和凸起模具2。使用以下的模制參數(shù)注射速度為2. 54cm/秒，充填壓力為41. 4MPa，保持時(shí)間為4秒，注射時(shí)模具溫度為49°C，排出時(shí)模具溫度為49°C。中空微針陣列實(shí)例1-10 采用方法1，使用如表1中所列出的注射速度、充填壓力、保持時(shí)間、注射時(shí)模具溫度、和排出時(shí)模具溫度。對(duì)于各個(gè)實(shí)例，所得的中空微針高度和平均孔口寬度也在表1中示出。中空微針高度和模制的中空特征的尺寸經(jīng)由立體顯微鏡和掃描電子顯微鏡測(cè)量。中空微針高度和孔口寬度取9次測(cè)量(每個(gè)單獨(dú)的陣列3次)的平均值。
權(quán)利要求
1.一種制造中空微針陣列的方法，所述方法包括(a)提供包括疊置層合模具的第一模具半部，所述疊置層合模具包括多塊板材和多個(gè)腔體，其中每一塊所述板材包括(i)位于相反側(cè)的第一主表面和第二主表面；和( )連接所述第一主表面和第二主表面的第一模具表面；其中所述多個(gè)腔體至少對(duì)所述第一主表面開(kāi)放并且包括腔體表面，其中所述腔體表面與各自相應(yīng)的板材的第一主表面和各自相應(yīng)的板材的第一模具表面相交；(b)提供包括第二模具表面的第二模具半部，其中所述第二模具表面包括多個(gè)凸起；(c)至少使所述第一模具表面或所述第二模具表面與聚合物材料接觸；以及(d)使所述多個(gè)凸起插入所述多個(gè)腔體中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在至少使所述第一模具表面或所述第二模具表面與聚合物材料接觸之前將所述多個(gè)凸起插入所述多個(gè)腔體中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在將所述多個(gè)凸起插入所述多個(gè)腔體中之前至少使所述第一模具表面或所述第二模具表面與聚合物材料接觸。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述凸起包括基部端，所述基部端通過(guò)頸部連接至尖端，其中最大基部端面積為所述尖端的至少3倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述頸部包括斜面。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5中任一項(xiàng)所述的方法，還包括將所述頸部的至少一部分和所述尖端布置在所述腔體內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述頸部在所述腔體內(nèi)的部分與所述腔體表面之間的距離是可變的。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，還包括將所述多個(gè)凸起配準(zhǔn)到所述多個(gè)腔體中。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述配準(zhǔn)小于5微米。
10.根據(jù)權(quán)利要求8-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述配準(zhǔn)包括主動(dòng)對(duì)準(zhǔn)。
11.根據(jù)權(quán)利要求4-10中任一項(xiàng)所述的方法，還包括使所述尖端接觸到所述腔體的至少一個(gè)表面。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述接觸包括動(dòng)態(tài)溫度控制。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述動(dòng)態(tài)溫度控制包括利用感應(yīng)、電、激光、紅外線輻射、電阻率、超聲、水、蒸汽、油、或它們的組合中的至少一種加熱或冷卻。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腔體的腔體長(zhǎng)寬比(腔體長(zhǎng)度比腔體底寬)為至少1.5比1。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，還包括通過(guò)所述多塊板材之間的亞微米間距提供所述多個(gè)腔體的通風(fēng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述亞微米間距由各個(gè)相應(yīng)的板材的第一主表面和第二主表面的表面粗糙度提供。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述表面粗糙度小于30RMS(均方根)μ英寸 (0. 762RMS μ m)。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腔體表面和所述凸起包含不同的材料。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少所述第一模具半部或所述第二模具半部包含如下的至少一種鋼、鋼合金、鋁、鋁合金、鎳、鎳合金、銅、銅合金、鈹銅和鈹銅合金、或它們的組合。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腔體表面包含第一材料并且所述凸起包含第二材料，其中所述第一材料的比模量比所述第二材料的比模量高至少20GPa。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腔體表面包含第一材料并且所述凸起包含第二材料，其中所述第一材料的比強(qiáng)度比所述第二材料的比強(qiáng)度高至少 0.5GPa。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腔體表面包含第一材料并且所述凸起包含第二材料，其中所述第一材料的硬度比所述第二材料的硬度高至少25洛氏C。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腔體表面包含硬化H13、P20、或 420不銹鋼中的至少一種，并且所述凸起包含S7鋼、A2、或鎳中的至少一種。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物材料為如下的至少一種 聚碳酸酯、環(huán)狀烯烴共聚物、液晶聚合物、聚丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、聚苯乙烯、聚丙烯、 聚乙烯、聚酯、聚酰胺、聚酰胺酰亞胺、聚醚醚酮、聚醚酰亞胺、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、或它們的組合。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，還包括(a)使所述聚合物材料熔融；(b)使所述聚合物材料固化；(c)使固化的所述聚合物材料與所述第一模具表面和所述第二模具表面分離，以產(chǎn)生包括中空凸起的中空微針陣列；以及(d)任選地，激光鉆孔穿過(guò)所述中空凸起。
26.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)制得的中空微針陣列。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的中空微針陣列，其在中空微針的側(cè)表面上包括孔口。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的中空微針陣列，其中所述孔口的面積為10，000平方微米或更小。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的中空微針陣列，其中所述孔口與鉆孔流體連通。
30.根據(jù)權(quán)利要求沈-四中任一項(xiàng)所述的中空微針陣列，其中所述中空微針具有小于1 微米的尖端直徑。
31.根據(jù)權(quán)利要求沈-30中任一項(xiàng)所述的中空微針陣列用于將流體注入身體中的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求沈-31中任一項(xiàng)所述的中空微針陣列用于從身體提取體液的用途。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制造中空微針陣列的方法。還描述了由其制得的制品和該制品在諸如將流體遞送到受試者和/或從受試者提取體液的應(yīng)用中的用途。
文檔編號(hào)B22D25/02GK102458559SQ201080024393
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日
發(fā)明者丹尼斯·E·弗格森, 斯坦利·倫登 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司