專(zhuān)利名稱(chēng)：骨組織工程支架材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及適用于修復(fù)人體硬組織缺損的生物醫(yī)學(xué)工程支架材料技術(shù)領(lǐng)域。
二.
背景技術(shù)：
目前，對(duì)骨修復(fù)材料的研究較多，包括高分子材料和生物材料等，其中高分子材料類(lèi)又包括PLA、PGA和PLA/PGA共聚物等。PGA、PLA均屬聚酯類(lèi)，目前研究較多，是美國(guó)FDA已批準(zhǔn)上市并用于臨床的可生物降解的醫(yī)用高分子材料，具有良好的生物相容性、可降解性和可吸收性。其缺點(diǎn)是親水性較差，降解后產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物會(huì)降低聚合物周?chē)鶳H值、機(jī)械強(qiáng)度不足，以及在降解過(guò)程中力學(xué)強(qiáng)度損失過(guò)快，不能在骨組織修復(fù)期間充分起到支架的作用。生物陶瓷類(lèi)則主要包括羥基磷灰石和磷酸三鈣等。羥基磷灰石具有與骨骼相同的無(wú)機(jī)成分，具有良好的生物相容性，植入骨斷端易形成骨性結(jié)合，能夠加工成多孔隙結(jié)構(gòu)，以利于組織細(xì)胞長(zhǎng)入和代謝產(chǎn)物及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的出入。缺點(diǎn)是脆性大，柔韌性不夠，降解困難。磷酸三鈣具有良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性，其缺點(diǎn)是脆性大，磷酸三鈣降解速率過(guò)快，并且不能根據(jù)細(xì)胞的需要改變降解的速率。因此不具有真正的醫(yī)用實(shí)用價(jià)值。
聚磷酸鈣(CPP)作為一種無(wú)機(jī)聚合物，其分子式為[Ca(PO3)2]n，密度為2.85g/cm3。這種聚合物不同于一般的有機(jī)高分子聚合物，它的主鏈結(jié)構(gòu)不是由簡(jiǎn)單的共價(jià)鍵連接而成，而是通過(guò)四面體結(jié)構(gòu)的[PO3-]離子連接，因此既可以利用聚合物的特性，通過(guò)改變材料的聚合度等結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)其性能進(jìn)行影響；同時(shí)鈣離子與[PO3-]以離子鍵相互結(jié)合，因此也可以利用其作為無(wú)機(jī)物的特點(diǎn)對(duì)材料進(jìn)行研究。近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外開(kāi)始對(duì)聚磷酸鈣作為骨支架進(jìn)行研究。加拿大Pillar等人研究發(fā)現(xiàn)該材料具有生物相容性好，可控降解等優(yōu)點(diǎn)；蘭州鐵道學(xué)院常青等人對(duì)聚磷酸鈣非晶纖維作為增強(qiáng)材料進(jìn)行了一定的研究。但材料的強(qiáng)度和韌性有待提高。
三.

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述已有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供骨組織工程支架材料及其制備方法的目的旨在解決以下技術(shù)問(wèn)題，使制備的材料具有很好的生物相容性和可控降解性，并且同時(shí)具有足夠的力學(xué)強(qiáng)度和韌性，以便在骨組織修復(fù)期間充分起到支架作用。
本發(fā)明的基本思想是在聚磷酸鈣中摻入一定量的鍶元素，使骨組織工程支架材料在保持很好的生物相容性和可控降解性的同時(shí)，也具有足夠好的力學(xué)強(qiáng)度和韌性。鍶元素是以聚磷酸鍶的方式摻入。
用于實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的本發(fā)明提供的骨組織工程支架材料，為多孔塊體，其組分主要由聚磷酸鍶(SrPP)和聚磷酸鈣(CPP)組成。材料各組分的含量主要根據(jù)其對(duì)材料性能的影響來(lái)確定。SrPP的含量對(duì)材料的機(jī)械強(qiáng)度，韌性等力學(xué)性能和可控降解性能都有很大的影響，SrPP含量高，力學(xué)性能好，降解速度慢；反之，SrPP含量低，力學(xué)性能差，降解速度快。鑒于此，SrPP的重量份數(shù)為1-5份，CPP的重量份數(shù)為5-9份是適宜的，優(yōu)選的方案是SrPP的重量份數(shù)為2-3份，CPP的重量份數(shù)為7-8份。SrPP和CPP的聚合度對(duì)材料的性能也有很重要的影響。聚合度低，材料的力學(xué)性能相對(duì)較差，但可控降解性好。反之，聚合度高，材料的力學(xué)性能較好，可控降解性也還可以，因此兩者的聚合度都可選為10-100，但優(yōu)選的聚合度為80-100。
上述所揭示的骨組織工程支架材料可以通過(guò)以下方法制備，將磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣按骨組織工程支架材料中的聚磷酸鍶(SrPP)和聚磷酸鈣(CPP)的比例進(jìn)行配混，配混后置于450-630℃的條件下進(jìn)行煅燒，使磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣產(chǎn)生聚合反應(yīng)，制備SrPP和CPP，煅燒時(shí)間至少一個(gè)小時(shí)，聚合反應(yīng)結(jié)束后，將處于煅燒溫度的SrPP和CPP混合燒料用淬火劑進(jìn)行快速冷卻淬火，之后經(jīng)干燥磨制成粉料，在粉料中加入粉料重量60-80％的致孔劑，混合后制成設(shè)計(jì)形狀的塊體，在820-950℃下燒結(jié)1-3小時(shí)，燒結(jié)結(jié)束隨燒結(jié)設(shè)備冷卻至環(huán)境溫度即制得多孔塊體的骨組織工程支架材料，即制得骨組織工程支架材料。
材料的形狀可以為骨修復(fù)所要求的特定形狀，也可為一般的塊體形狀，后者可以由醫(yī)生使用時(shí)再加工成特定的要求形狀。
在上述制備方法中，SrPP和CPP的聚合度取決于煅燒時(shí)的溫度和時(shí)間。溫度越高，時(shí)間越長(zhǎng)，聚合度則越高，反之，溫度越低，時(shí)間越短，聚合度則越低?？紤]材料性能對(duì)SrPP和CPP聚合度的要求，煅燒溫度以450-630℃，煅燒時(shí)間以不少于1個(gè)小時(shí)為宜。
致孔劑的種類(lèi)很多，在本發(fā)明中，只要能使SrPP和CPP混合物料在燒結(jié)過(guò)程中能致孔的試劑都可使用，如可選用碳酸氫氨，氯化鈉，硬脂酸等中的至少一種，通常選用一種。致孔劑的用量不宜太多，太多難以成型，也不宜太少，太少材料孔隙率不夠，因此用量為粉料重量的60-80％較為合適。在最后的成品中，一般不含有致孔劑，因?yàn)樵跓Y(jié)過(guò)程中已經(jīng)除去。
在上述制備方法中，燒結(jié)溫度和燒結(jié)時(shí)間決定材料的晶型，在本發(fā)明中，在820-950℃燒結(jié)的晶型材料，其性能既能滿足力學(xué)強(qiáng)度的要求，同時(shí)又具有可控降解性。
用于對(duì)SrPP和CPP混合燒料進(jìn)行淬火的淬火劑，種類(lèi)有很多種，如水、碎冰、冰水混合物、液氮等，但優(yōu)選冰水混合物。
當(dāng)磷酸二氫鍶或/和磷酸二氫鈣市購(gòu)比較困難時(shí)，也可自行合成，合成的方法是，將碳酸鍶或/和碳酸鈣與其重量至少1.5倍的，摩爾濃度為13-16mol/L的磷酸，在4-45℃下，即在通常所說(shuō)的室溫下進(jìn)行反應(yīng)，制備磷酸二氫鍶或/和磷酸二氫鈣的單體或單體混合物，制備的單體或單體混合物經(jīng)過(guò)濾、洗滌除去所攜帶的多余磷酸，即制得用于制備SrPP或/和CPP的原料。當(dāng)用碳酸鍶和碳酸鈣與磷酸反應(yīng)制備磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣的混合物時(shí)，碳酸鍶和碳酸鈣要先按骨組織工程支架材料中的SrPP和CPP的比例進(jìn)行配混，然后再與磷酸進(jìn)行反應(yīng)。這樣才可以確保材料的鍶、鈣比。碳酸鍶或/和碳酸鈣與磷酸之間的反應(yīng)，是在碳酸鍶或/和碳酸鈣溶解于磷酸中進(jìn)行的，為了保證反應(yīng)順利進(jìn)行，碳酸鍶或/和碳酸鈣要與過(guò)量的磷酸進(jìn)行反應(yīng)。磷酸的過(guò)量也不應(yīng)太大，太大的過(guò)量沒(méi)有好處，反而會(huì)增加反應(yīng)產(chǎn)物所帶剩余過(guò)量磷酸的清洗工作量，因此磷酸的用量為碳酸鍶或/和碳酸鈣用量的1.5-2.0比較適宜。
在下面的實(shí)施例中還公開(kāi)了其它一些技術(shù)措施。
本發(fā)明制備的骨組織工程支架材料是一種由與機(jī)體組織有物質(zhì)交換功能的無(wú)機(jī)高分子聚合物組成，由于鍶元素的加入，可以改善材料的硬度和脆性，提高材料的力學(xué)性能，而且材料能夠降解，有利于材料與機(jī)體組織之間離子交換作用的進(jìn)行，從而克服了目前國(guó)內(nèi)外廣泛采用的羥基磷灰石陶瓷和玻璃陶瓷材料性能上的不足。由于將鍶元素加入到聚磷酸鈣中，摻鍶聚磷酸鹽降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生游離的鍶離子，而鍶離子是以離子交換的形式與骨骼結(jié)合，因此可以增加骨骼礦物密度，同時(shí)具有促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制破骨細(xì)胞形成的作用，可以促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)。
本發(fā)明制備的骨組織工程支架材料與現(xiàn)有技術(shù)的材料相比，具有無(wú)機(jī)與有機(jī)結(jié)合、鍶與鈣結(jié)合、剛性與柔性結(jié)合、能可控降解、促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制破骨細(xì)胞形成的諸多特點(diǎn)。本發(fā)明的公開(kāi)，為骨組織修復(fù)提供了一種性能更好的材料，也將人體硬組織替代材料的研究應(yīng)用推進(jìn)到一個(gè)新的階段。
四.
具體實(shí)施例方式
下面先以列表的方式給出骨組織工程支架材料的具體實(shí)施例，其后再給出材料制備方法在以下各實(shí)施例中，材料形體為多孔塊體狀，材料組分的份數(shù)為重量份數(shù)，材料的百分比為重量百分比；骨組織工程支架材料的實(shí)施例如下 骨組織工程支架材料的制備方式實(shí)施例1以磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣為原料，按上述骨組織工程支架材料實(shí)施例中的SrPP和CPP所占的比例進(jìn)行配料混合，均混后，將混合物料置入坩鍋中加熱煅燒，使SrPP和CPP產(chǎn)生聚合反應(yīng)，煅燒溫度約為530℃，煅燒時(shí)間約為3小時(shí)，煅燒完結(jié)后，將仍處于煅燒溫度的已轉(zhuǎn)化為SrPP和CPP的燒料用冰水進(jìn)行淬火，SrPP和CPP降至自然溫度后，用乙醇進(jìn)行干燥，之后將其磨制成粉料，即制得非晶粉末狀的骨組織工程支架材料，在粉料中加入粉料重量約為80％的硬脂酸致孔劑，混合均勻后制成設(shè)計(jì)形狀的坯體，將坯體置入箱式電阻爐，在940℃下燒結(jié)3小時(shí)，燒結(jié)結(jié)束隨燒結(jié)設(shè)備冷卻至環(huán)境溫度即制得多孔塊體的骨組織工程支架材料。
在本實(shí)施例中也可以用焦磷酸鍶代替磷酸二氫鍶，用焦磷酸鈣代替磷酸二氫鈣為原料，通過(guò)煅燒聚合反應(yīng)制備SrPP和CPP。
實(shí)施例2將碳酸鍶與其重量1.5倍的摩爾濃度為15mol/L的磷酸在20℃左右下反應(yīng)，制備磷酸二氫鍶，反應(yīng)約為2.5小時(shí)，待碳酸鍶中的鍶基本反應(yīng)生成為磷酸二氫鍶，反應(yīng)結(jié)束。作為反應(yīng)產(chǎn)物的磷酸二氫鹽固體，先除去作為液相的磷酸，然后再用無(wú)水乙醇進(jìn)行沖洗除去殘余磷酸，并沖洗至濾液的PH值約為7時(shí)為止。洗滌結(jié)束，用紅外燈進(jìn)行干燥，即制得用于制備聚磷酸鍶的原料。
將制得的磷酸二氫鍶與市購(gòu)的磷酸二氫鈣按骨組織工程支架材料上述實(shí)施例中的SrPP和CPP的比例進(jìn)行配比混合，制備SrPP和CPP構(gòu)成的骨組織工程支架材料。制備的方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3將碳酸鈣與其重量1.5倍的摩爾濃度為16mol/L的磷酸進(jìn)行反應(yīng)制備磷酸二氫鈣，反應(yīng)溫度約為30℃，反應(yīng)時(shí)間約為2小時(shí)。具體制備方法與實(shí)施例2中制備磷酸二氫鍶的方法相同。
將制得的磷酸二氫鈣與市購(gòu)的磷酸二氫鍶按骨組織工程支架材料上述實(shí)施例中確定的SrPP和CPP的比例進(jìn)行配比混合，制備SrPP和CPP構(gòu)成的骨組織工程支架材料。制備的方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4將碳酸鍶和碳酸鈣按骨組織工程支架材料上述實(shí)施例中確定的SrPP和CPP的比例進(jìn)行配比混合，均混后與混合物料總重量2.0倍的摩爾濃度為13mol/L的磷酸進(jìn)行反應(yīng)，制備磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣的混合中間產(chǎn)品。反應(yīng)溫度約為10℃，反應(yīng)時(shí)間約為3小時(shí)。具體制備方法同實(shí)施例2中磷酸二氫鍶的制備方法相同。
將制得的磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣的混合中間產(chǎn)品進(jìn)行煅燒，制備由SrPP和CPP組成的骨組織工程支架材料，其制備方法同實(shí)施例1的方法相同。
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
不限于實(shí)施例所描述的形式，根據(jù)本發(fā)明揭示的發(fā)明思想，本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易提出其它的具體實(shí)施方式
，但只要其沒(méi)超出本發(fā)明的保護(hù)范圍，仍屬于本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種骨組織工程支架材料，為多孔塊體，其特征在于材料的組分主要由聚磷酸鍶和聚磷酸鈣組成，組分的重量含量為，聚磷酸鍶1-5份，聚磷酸鈣5-9份，組分的聚合度為10-100。
2.如權(quán)利要求1所述的骨組織工程支架材料，其特征在于所說(shuō)的聚磷酸鍶重量含量為2-3份，所說(shuō)的聚磷酸鈣重量含量為7-8份，組分的聚合度為80-100。
3.一種關(guān)于權(quán)利要求1和2所述骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于將磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣按骨組織工程支架材料中的聚磷酸鍶和聚磷酸鈣的比例進(jìn)行配混，之后在450-630℃的條件下進(jìn)行煅燒，使磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣產(chǎn)生聚合反應(yīng)，制備聚磷酸鍶和聚磷酸鈣，煅燒至少一個(gè)小時(shí)，聚合反應(yīng)完結(jié)后，將聚磷酸鍶和聚磷酸鈣組成的混合物燒料快速冷卻淬火，經(jīng)干燥磨制成粉料，在粉料中加入粉料重量60-80％的致孔劑，混合后制成設(shè)計(jì)形狀的塊體，在820-950℃下燒結(jié)1-3小時(shí)，燒結(jié)結(jié)束隨燒結(jié)設(shè)備冷卻至環(huán)境溫度即制得多孔塊體的骨組織工程支架材料。
4.如權(quán)利要求3所述的骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于所說(shuō)的磷酸二氫鍶由碳酸鍶與其重量至少1.5倍的磷酸在5-45℃的條件下制備，磷酸的摩爾濃度為13-16mol/L，反應(yīng)時(shí)間至少1小時(shí)，反應(yīng)完結(jié)后經(jīng)過(guò)濾洗滌除去磷酸二氫鍶所帶的磷酸。
5.如權(quán)利要求3所述的骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于所說(shuō)的磷酸二氫鈣由碳酸鈣與其重量至少1.5倍的磷酸在5-45℃的條件下反應(yīng)制備，磷酸的濃度為13-16mol/L，反應(yīng)時(shí)間至少1小時(shí)，反應(yīng)完結(jié)后經(jīng)過(guò)濾洗滌除去磷酸二氫鈣所帶的磷酸。
6.如權(quán)利要求3所述的骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于所說(shuō)的磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣的混合物由碳酸鍶和碳酸鈣按骨組織工程支架材料中的聚磷酸鍶和聚磷酸鈣比例進(jìn)行混配，然后與它們總重量至少1.5倍的磷酸在5-45℃的條件下反應(yīng)制備，磷酸的濃度為13-16mol/L，反應(yīng)時(shí)間至少1個(gè)小時(shí)，反應(yīng)完結(jié)后經(jīng)過(guò)濾洗滌除去所帶的磷酸。
7.如權(quán)利要求4或5或6所述的骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于碳酸鍶或/和碳酸鈣與其重量1.5-2.0倍的磷酸反應(yīng)制備磷酸二氫鍶或/和磷酸二氫鈣。
8.如權(quán)利要求7所述的骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于用清洗試劑對(duì)磷酸二氫鍶或/和磷酸二氫鈣清洗至濾液的PH值為6.5-7.5。
9.如權(quán)利要求3或4或5或6所述的骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于用碎冰或冰水對(duì)煅燒剛結(jié)束的聚磷酸鍶或/和聚磷酸鈣進(jìn)行快速冷卻淬火。
10.如權(quán)利要求9所述的骨組織工程支架材料的制備方法，其特征在于淬火后的聚磷酸鍶或/和聚磷酸鈣用乙醇干燥后磨制成粉料。
全文摘要
本發(fā)明提供的骨組織工程支架材料，為多孔塊體，材料的組分包括聚磷酸鍶和聚磷酸鈣，其制備方法是，磷酸二氫鍶和磷酸二氫鈣按材料中的聚磷酸鍶和聚磷酸鈣的比例進(jìn)行配混，經(jīng)高溫煅燒，使其產(chǎn)生聚合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成聚磷酸鍶和聚磷酸鈣，干燥后磨制成粉料，在粉料中加入致孔劑充分混合后制成塊體坯料，經(jīng)高溫?zé)Y(jié)即制得骨組織工程支架材料。本發(fā)明提供的骨組織工程支架材料除了生物相容性好和可降解外，由于聚磷酸鹽在降解過(guò)程中產(chǎn)生的游離鍶離子會(huì)以離子交換的形式與骨骼結(jié)合，使骨骼的礦物密度增加，同時(shí)具有促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和抑制破骨細(xì)胞形成的作用。
文檔編號(hào)C01B25/00GK1596995SQ20041004061
公開(kāi)日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月6日
發(fā)明者萬(wàn)昌秀, 邱凱, 吳大怡, 樂(lè)以倫 申請(qǐng)人:四川大學(xué)