專利名稱：：生產(chǎn)放射性氣溶膠的改進方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及生產(chǎn)可吸入的同位素化合物(包括锝的化學化合物、復合物和混合物)，并具體公開用于其生產(chǎn)的改進方法。
背景技術：
：本說明書全文中對現(xiàn)有技術的討論決不應該被視為承認該現(xiàn)有技術是廣泛已知的或形成本領域公知常識的一部分。本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)放射性氣溶膠如碳包封的锝標記納米顆粒復合物的方法，其可用于對患有氣道機能障礙的患者的肺內(nèi)部進行伽馬閃爍掃描成像的醫(yī)療診斷。用于生產(chǎn)碳包封的锝標記納米顆粒復合材料的方法是公知的。Burch的題為"MethodofFormingaRadioactiveMetallicVapor"的美國專利No.5064634和Burch的題為"DeviceforProducingaGas-LiteRadionuclideComposition，，的美國專矛JNo.5,228,444/>開了生產(chǎn)該可吸入的放射性核素標記的氣溶膠的方法和設備。具體地，其中描述了加熱到1500到2500攝氏度溫度范圍的石墨坩堝。其后發(fā)現(xiàn)所得氣溶膠產(chǎn)品是由Senden等人(J,NuclearMed.38:1327-33,1997)描述的納米顆粒復合物構成，Senden等人還報道了其它同位素的加入。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品適合用作放射性氣溶膠，其可用于對患有氣道機能障礙的患者肺的內(nèi)部進行伽馬閃爍成像的醫(yī)療診斷。Browitt的題為"Precipitator"的美國專利No.5,792,241公開了一種用于將納米顆粒復合物分散到水介質中的方法和設備。上述現(xiàn)有技術中生產(chǎn)碳包封的锝標記納米顆粒復合物的方法具有許多缺點l)發(fā)生器的石墨坩堝裝載放射性核素的方法通常限于放射性核素溶液的蒸發(fā)或直接加入固體。利用通過合適裝置的氣相顆粒篩分，現(xiàn)在已經(jīng)不幸地和令人驚訝地發(fā)現(xiàn)這兩種方法引起大氯化鈉顆粒(直徑>200nm)對氣溶膠的污染，該氯化鈉顆粒來源于用于洗脫锝發(fā)生器的食鹽水。當采用坩堝的多次加入來濃縮較弱或較老的锝發(fā)生器的放射性核素洗脫物時，鹽的污染可能尤其顯著。多次加入(例如三次或更多)通常用于臨床應用中，尤其是在只能獲得低比活性的锝發(fā)生器(例如60GBq)的國家。毫無疑問，氯化鈉顆?？扇苡谒?，并因此快速溶解在諸如肺氣道的濕潤表面上，并且可以是可溶形式的未包封锝的載體。這可能導致差的肺部成像。2)發(fā)現(xiàn)使用如現(xiàn)有技術所描述的條件生產(chǎn)的氣溶膠被令人驚訝的大量水溶性的游離放射性核素污染。這是在發(fā)生碳包封之前，更易揮發(fā)的氯化鈉的快速升華將放射性核素從坩堝中驅出的結果。氣溶膠中未包封的放射性污染物可導致不利結果，即它們?nèi)芙庠诨颊叩姆伪砻嫔?，隨后進入血液循環(huán)和淋巴管?？梢院侠淼仡A期含有游離的可溶性放射性核素將通過使信號擴散離開肺的內(nèi)表面從而降低比信噪比而降低氣道成像的質量。更重要的是，其還不必要地使患者暴露于顯著的全身性劑量的放射性核素，其在成像程序后持續(xù)數(shù)個小時。2)在US5,064,634中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)公開的氣溶膠發(fā)生的允許條件產(chǎn)生差的結果。據(jù)推測是石墨坩堝的電阻加熱不足以產(chǎn)生最佳量的合適成像產(chǎn)物。3)在US5,064,634中給出的關于加熱坩堝的唯一描述是其應該被加熱到"優(yōu)選至少2200°C"。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用該溫度范圍作為指導形成的顆?？墒艿接坞x的放射性核素的污染，也導致成像變差和全身性劑量給藥。此外，發(fā)現(xiàn)在一些更高的溫度范圍內(nèi)形成較大顆粒(直徑>200nm)的未結構化的碳?？深A期較大的顆粒較不利于氣道成像，其在附著到氣道表面之前滲入肺的距離較短。4)在US5,064,634中，沒有指出發(fā)生器中坩堝加熱的持續(xù)時間，也沒有指出在患者吸入之前氣溶膠產(chǎn)品允許在設備中停留的時間。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些因素是顆粒生產(chǎn)的關鍵。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供一種生產(chǎn)放射性氣溶膠的改進方法。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種用于形成適合用于患者醫(yī)療診斷的可吸入同位素化合物的方法，該方法包括下列步驟(a)石墨坩堝電解裝載同位素；(b)升華坩堝中的任何同位素載體；(c)燒蝕石墨坩堝中的同位素，形成燒蝕氣溶膠；(d)直接遞送該氣溶膠給患者即時使用。優(yōu)選地，該同位素可包括锝。優(yōu)選地，流過坩堝的電解質流可基本在每分鐘o.l至0.7ml之間。經(jīng)過電解池的電流可基本在1至10毫安之間。電解的持續(xù)時間可基本在10至60分鐘之間。優(yōu)選地，同位素載體可包括鹽，理想的是氯化鈉。升華可在氬氣氛中進行。升華在對室進行吹掃基本達到2至10分鐘的氬氣氛中進行。優(yōu)選地，升華的溫度基本在1200至1800攝氏度之間。升華的持續(xù)時間可基本在10至20秒之間。優(yōu)選地，燒蝕在氬氣氛中進行。燒蝕的升溫時間可基本為0.3至0.7秒。燒蝕的溫度可基本在2740至2780攝氏度之間。燒蝕可基本在2.5和3.5秒之間進行。燒蝕的同位素氣溶膠可直接遞送給患者進行醫(yī)學成像。此外，該氣溶膠可周期性地用水捕獲并進行分析以確定該方法的操作效率。該分析優(yōu)選可包括游離的高锝酸鹽水平或過量的碳水平的分析。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種形成適合用于患者醫(yī)療診斷的可吸入同位素化合物的方法，該方法包括下列步驟(a)石墨坩堝電解裝載同位素；(b)升華坩堝中的任何同位素載體；和(c)燒蝕在石墨坩堝中預先升華的同位素，形成燒蝕氣溶膠。除非上下文另有明確的要求，否則本說明書和權利要求全文中的措辭"包括"、"包含"等被解釋為與排他或窮舉含義相反的包含性含義；亦即"包括但不限于"的意思?，F(xiàn)在將結合附圖并僅以舉例的方式說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，附圖中圖1示出優(yōu)選實施方案步驟的流程圖；圖2A和2B示出備選坩堝設計的各平面視圖；圖3是電解質濃縮器的剖視圖；圖4和圖5示出電解質濃縮器的一部分的特寫剖視圖；圖6示出等離子體燒蝕的熱曲線；圖7示出根據(jù)現(xiàn)有技術工藝生產(chǎn)的氣溶膠的氣相特性；和圖8示出根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施方案生產(chǎn)的氣溶膠的氣相特性。具體實施方式本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供一種基本改進的適合用于對患者氣道成像的放射性氣溶膠。該優(yōu)選實施方案涉及一種嚴密控制優(yōu)化的肺成像試劑生產(chǎn)的多階段工藝，該試劑包含基本不溶于水的穩(wěn)定的放射性納米顆粒氣溶膠。該優(yōu)選實施方案部分來自于氣相顆粒篩分和液相物理化學分析的廣泛使用，以能夠嚴密規(guī)定使得氣溶膠的商業(yè)生產(chǎn)成為可能的精確條件，該氣溶膠尤其適于醫(yī)療診斷成像并代表對現(xiàn)有技術的顯著改進。該優(yōu)選實施方案還優(yōu)選包括成像產(chǎn)品的質量控制的新方法。該優(yōu)選實施方案解決下列問題O右席浙竭袁辨污染氣溶膠的水溶性氯化鈉和未包封的游離放射性核素(即高锝酸鹽)的水平必須被最小化。令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這可以通過使用采用電解濃縮放射性核素的坩堝裝料新方法來實現(xiàn)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在標準現(xiàn)有技術的碳包封的锝標記納米顆粒復合物產(chǎn)生裝置中，坩堝的蒸發(fā)裝料可產(chǎn)生高于20%總氣溶膠放射性的高锝酸鹽污染水平，并可能高達遞送至患者的氣溶膠中放射性的60%。相反，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過坩堝的電解裝料可使未包封的高锝酸鹽污染降低到低于6%。通過提供一種在石墨坩堝中濃縮放射性核素而不增加坩堝的氯化鈉載量的方法，電解裝料也允許直接使用得自低濃度锝發(fā)生器的同位素以及擴展使用標準锝發(fā)生器。標準同位素發(fā)生器的擴展使用又給醫(yī)院放射性同位素的采購提供相當大的成本節(jié)約。2J我體覆化鉤^升爭已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩階段加熱坩堝有利于降低氣溶膠的可溶性氯化鈉污染；在第一階段中，坩堝升溫至適合載體氯化鈉升華的溫度(例如1685'C)，在第二階段中，坩堝保持在適于等離子體燒蝕來自坩堝的放射性核素的溫度(例如2775°C)。第一階段加熱具有約1秒升至1685。C的相對慢的升溫時間，并在該溫度下保持5到20秒的時間以實現(xiàn)氯化鈉的升華。在該階段中，通過并行的氬氣吹掃將氣相的氯化鈉連續(xù)移除至安全凈化濾器中。3J升溫#河^#新用于合適的坩堝燒蝕的允許條件比僅僅將坩堝加熱至特定溫度更為復雜。特別地，坩堝達到期望溫度所花的時間是關鍵。此外，坩堝室內(nèi)的條件必須容許在該溫度下感應和維持交流(AC)等離子體。AC等離子體對燒蝕和包封來自含石墨坩堝表面的放射性核素顆粒是必要的。僅僅加熱石墨坩堝中的放射性核素將不會產(chǎn)生適合用于成像的產(chǎn)物。優(yōu)選實施方案提供跨越坩堝開口的熱離子感應等離子體，而不是僅僅電阻加熱坩堝體。該條件通過使用微處理器調(diào)節(jié)的AC電源得到滿足，該AC電源在坩堝的熱曲線中產(chǎn)生極快速的達到完全燒蝕溫度的升溫時間(約0.4秒)。還通過鈉離子和氬吹掃氣(即氬氣容易在高溫下離子化)的存在來增強等離子體的感應。W嫂^溫產(chǎn)^控樹通過等離子體燒蝕一至少高于2600~2卯0。C的范圍一石墨坩堝所產(chǎn)生的氣溶膠直的碳包封納米顆粒的尺寸是燒蝕溫度的直接函數(shù)。用于形成直徑小于IOOnm的碳包封的锝標記顆粒氣溶膠的最佳燒蝕溫度為2760+/-20°(:。該溫度范圍產(chǎn)生大量的水不溶性碳包封放射性核素納米顆粒，其具有直徑約90nm的峰值尺寸，即小到足以在吸入后有利于滲透到肺的深處。這些納米顆粒不釋放與7K接觸后明顯可溶的放射性核素，即使在高壓釜的條件下也是如此。對于用等離子體形成這些小顆粒，用氬氣吹掃發(fā)生器是關鍵的，因為氧氣的存在被認為會選擇性地破壞最小的顆粒。從氣相顆粒分析現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，氣溶膠中產(chǎn)生的顆粒尺寸是坩堝燒蝕溫度的直接函數(shù)，并且適于成像的碳包封顆粒(直徑<150nm)在狹窄的溫度范圍內(nèi)產(chǎn)生，該溫度范圍比之前規(guī)定的溫度高500~600。C。為生產(chǎn)充分包封的顆粒而不產(chǎn)生過量的碳，已經(jīng)確定在2760+/-20'C下坩堝燒蝕的最佳持續(xù)時間。在上文描述的坩堝燒蝕條件下，放射性核素的熱離子等離子體燒蝕非常迅速地發(fā)生，且延長加熱只在氣溶膠中產(chǎn)生更多不想要的碳。在2760+/-20卩下等離子體燒蝕的最佳持續(xù)時間為約2.5~3.5秒。等離子體的熱離子感應需要穿過坩堝的開口，然后其燒蝕來自坩堝表面的碳和放射性顆粒的氣溶膠。這通過下列事實證明a)與未處理的坩堝相比，從氯化鈉處理的坩堝中輸出的碳顆粒氣溶膠顯著增加；已知甚至微量的鈉離子促進熱離子發(fā)射，b)在高于1800。C時，裝料坩堝的導電性顯著增加，其與穿過電離氣體(氬氣容易電離)的電弧相符；c)坩堝表面內(nèi)由于電弧產(chǎn)生明顯可見的變化。6J眉f爭錄果窗^伊^^T^^令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氣溶膠內(nèi)包封顆粒的聚團是非常迅速和明顯的。所涉及的時間標度是秒而不是分鐘。因此，在優(yōu)選實施方案中，碳包封的锝標記納米顆粒復合物氣溶膠可從發(fā)生器中坩堝的顆粒發(fā)射立即用于患者。坩堝加熱的持續(xù)時間保持地非常短，并且理想的是在流動的氬氣中連續(xù)收集從坩堝發(fā)射的顆粒并在線遞送給患者，而不在坩堝室內(nèi)發(fā)生任何延遲。盡管坩堝的溫度非常高，但是沒有涉及患者的氣溶膠加熱問題-穿過發(fā)生器/遞送系統(tǒng)后輸出氣溶膠的溫度接近于室溫。直接遞送氣溶膠的其它合理性在于氣相聚團不僅迅速累積較大顆粒中的放射性，而且其顯著減少以較小顆粒存在的放射性的分數(shù)。正是較小的氣溶膠顆粒提供最好的肺末端成像，而不是較大的氣溶膠顆粒。較大的顆粒停留在氣道較高處，并且不滲入肺的最遠末端。由此可見，如果較高比例的放射性核素可以作為較小的不溶顆粒遞送到肺，則每個肺可需要較少的放射性核素。此外，任何減少患者暴露于來自較大顆粒的放射性有利于使成像程序引起的患者的并發(fā)癥最小化。氣溶膠顆粒的尺寸因聚團而迅速增大，而大的聚團顆粒從氣溶膠中迅速沉降到室的內(nèi)部。因此，雖然在完全適于肺部成像的小氣溶膠顆粒中初始存在大比例的放射性，但是在3分鐘內(nèi)該放射性損失在發(fā)生器裝置的室壁上。在室內(nèi)停留幾分鐘后釋放的氣溶膠實際上富集水溶性氯化鈉和游離的放射性核素顆粒。為監(jiān)測氣溶膠產(chǎn)生的正常功能，已在該裝置中引入質量控制方法。這有利于維持氣溶膠產(chǎn)品用于肺診斷成像的均勻適合性。其它未引入這些方法或類似質量控制措施的系統(tǒng)存在患者未接受最佳成像劑量的風險，雖然也使程序后全身性暴露最小化。因此，優(yōu)選實施方案也包括對氣溶膠產(chǎn)品的周期性測試，其通過使用靜電聲處理沉降器(例如美國專利5,792,241中公開的沉降器)捕獲含水分散體中的碳包封的放射性核素納米顆粒來實現(xiàn)。然后，捕獲的顆?？捎米鬟m于分析至少游離高锝酸鹽(薄層色鐠法)和過量碳(光散射法)的穩(wěn)定的含水分散體。這些樣品測試使用來自嚴密控制的發(fā)生器運行數(shù)據(jù)庫的參比基線數(shù)據(jù)與當前測量值進行比較。新型嫂逸封^勞標記射^親粒復合參iZ迎程W祭迷優(yōu)選實施方案的氣溶膠生產(chǎn)過程由下列三個階段構成1)通過在專門建造的濃縮器中電解沉積放射性核素來給石墨坩堝裝料。2)在改進的發(fā)生器中利用氬氣吹掃預熱坩堝，以通過在低于放射性核素的沸點的溫度下的升華來除去氯化鈉。3)使用密切控制的熱曲線來等離子體燒蝕來自石墨坩堝的碳包封放射性核素顆粒，并將連續(xù)的氬氣流在線導向患者。上述該三階段過程包括下列幾個不同于現(xiàn)有技術的實質偏離階段l:現(xiàn)在通過使用電解濃縮器來實現(xiàn)將放射性核素裝入石墨坩堝。在標準的碳包封锝標記納米顆粒復合物生產(chǎn)過程中，通常通過簡單蒸發(fā)坩堝中一個或多個放射性核素溶液的負載物來給坩堝裝料。令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)坩堝的電解裝料實現(xiàn)具有更低水溶性氯化鈉和游離(未包封的)放射性核素(作為水溶性高锝酸鹽)污染的氣溶股制劑。階段2碳包封的锝標記納米顆粒復合物發(fā)生器的設計已經(jīng)被修改，并且石墨坩堝的加熱條件改為提供預熱子程序。預熱通過在1685。C下升華將氯化鈉從裝料坩堝移除到氬吹掃氣流中。升華的氯化鈉在吹掃濾器中被捕獲。階段3碳包封的锝標記納米顆粒復合物發(fā)生器的設計已經(jīng)被修改，并且石墨坩堝的加熱條件改為允許-除去坩堝室內(nèi)的氣阱并允許對坩堝室進行分層氬氣吹掃，以在坩堝加熱之前有效除去所有痕量空氣。-加入能夠實施在氯化鈉升華期間和等離子體坩堝燒蝕期間利用連續(xù)氬氣流的兩階段加熱的控制措施。-改進的坩堝燒蝕熱曲線-在優(yōu)選實施方案中，需要使坩堝的溫度急劇上升至2000。C到2800。C的范圍，優(yōu)選在約0.4秒內(nèi)完成。-嚴密調(diào)節(jié)等離子體坩堝燒蝕的溫度控制，以實現(xiàn)穩(wěn)定性為十/-15。C的2750。C到2780。C的最佳燒蝕溫度。-將坩堝燒蝕的持續(xù)時間從15秒減少到2.5~3.0秒。工藝流程圖首先參照圖1，其中示出優(yōu)選實施方案所涉及步驟的流程圖1。該優(yōu)選實施方案包括核心步驟10和11，其每個步驟分為一系列子步驟。第一步驟IO涉及坩堝裝料，第二步驟ll涉及坩堝的準備。工藝中第三步驟12涉及進行成像程序的患者的準備。坩堝裝料10坩堝的裝料步驟10由三個子步驟構成，其包括用鹽水洗脫锝發(fā)生器15、將洗出液裝入電解濃縮器16和通過電解給坩堝裝料17。該坩堝具有下列期望特征-蚶堝材料優(yōu)選為高純度石墨，例如日本TokaiCarbonCoLtd生產(chǎn)的產(chǎn)品號G347S所指定的石墨。-優(yōu)選的坩堝尺寸是約32mm長x6.35mm寬x6.35mm高?？梢允褂酶鞣N尺寸的坩堝，但是其受到發(fā)生器將坩堝足夠快速地電加熱到正確溫度并啟動和保持必要的等離子體燒蝕條件的能力的限制。最終的限制因素是發(fā)生器從主要電源獲得的電流，其通常必須小于20安培。-坩堝體積可擴展到最高300微升的范圍。用于獲得文中所述結果的小的卵形坩堝和較大的六邊形和卵形坩堝具有100微升至約140微升之間的體積。坩堝的體積僅受發(fā)生器驅動較大體積坩堝的較高電阻能力的限制。-坩堝的形狀主要用于將發(fā)熱量(即電阻)集中在坩堝的中央部分。為此，將坩堝的壁銑削得比末端觸點和支撐部分(stem)更薄。-在使用之前超聲清洗坩堝以除去銑削過程中形成的粘附石墨顆粒。開始，從鉬衰減發(fā)生器的氧化鋁基質中用鹽水洗脫獲得形式為高锝酸鈉的锝同位素，其為獲得锝同位素锝的標準商業(yè)方法。然后，通過電解濃縮器法在石墨坩堝中濃縮锝。示例石墨坩堝可成形為如圖2A和2B所示。電解濃縮器法使同位素能夠從具有低洗脫物活性的锝發(fā)生器中獲得。由該法生產(chǎn)的納米顆粒具有低于6%的高锝酸鹽污染，其低于蒸發(fā)法的納米顆粒產(chǎn)品。圖3是用于洗脫的一種形式的合適電解濃縮器33的剖視圖。坩堝34形成濃縮器的陰極，并置于由兩個配合件37、38形成的室36內(nèi)的硅橡膠墊圈35上。坩堝通過限位器39和壓力調(diào)整螺釘40保持在適當位置。電解池的陽極由向上升至流體遞送管中心的細錯絲41構成。該管經(jīng)過聚碳酸酯插入物44與Luer錐形液體輸入管43連通。鹽水同位素溶液泵入室36中，并經(jīng)過Luer輸出錐45流到將其再循環(huán)的水槽中。外殼37、38可由Teflon或涂有Teflon的材料形成。圖4和圖5更為詳細地示出坩堝陰極的形成，其中圖4示出側視圖，圖5示出俯視圖。坩堝34與鉑絲接觸47相互連接，該鉬絲接點47通過硅橡膠49保持在緊貼坩堝的適當位置上。該絲連接至形成負極電源輸入的接觸螺絲48上。典型的操作參數(shù)在下列表l中示出表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>來自锝發(fā)生器的锝鹽水洗脫物在蠕動泵的壓力下連續(xù)循環(huán)通過多孔石墨坩堝的壁。坩堝34形成電解池的陰極，而陽極由置于坩堝開口中的細鉑絲44構成。放射性核素沉積在坩堝開口內(nèi)的石墨表面上。放射性核素在坩堝內(nèi)的累積可通過循環(huán)液體中放射性的損失來方〗更地監(jiān)測，例如利用置于管道回路46的幾個環(huán)路上方的蓋革計數(shù)器(Geigercounter)來監(jiān)測。使用公開的裝置作為電解濃縮器，通過電解和連續(xù)泵送鹽水同位素溶液的聯(lián)合作用，將锝濃縮到石墨坩堝的內(nèi)表面上。坩堝的準備11參照圖1，坩堝的準備步驟11包括將坩堝置于發(fā)生器18內(nèi)、用氬氣19吹掃加熱室和通過升華除去氯化鈉的子步驟。令人驚訝是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)坩堝裝料后和顆粒產(chǎn)生前嚴密控制的預熱步驟對隨后在較高溫度下從坩堝中等離子體燒蝕的納米顆粒的性質有顯著影響。在預熱步驟中，優(yōu)選在預定時間內(nèi)通過蒸發(fā)到保持合適溫度的諸如氬氣的惰性氣流中而除去通常為氯化鈉的載體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，下表2中列出的條件適合于氯化鈉的有效升華。對于其它載體，可對該規(guī)程采取上升時間和溫度的適當變化。載體的沸點必須低于導致同位素從坩堝中損失的溫度范圍。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2中給出優(yōu)選的操作條件，即通過坩堝加熱和惰性氣體吹掃在1685。C下蒸發(fā)氯化鈉10秒。該過程優(yōu)選在例如US5,064,634中公開類型的適當修改的裝置內(nèi)進行。以前還未理解預熱步驟的持續(xù)時間對下列參數(shù)的影響1.等離子體燒蝕期間坩堝的碳發(fā)射。在高于氯化鈉沸點(例如1685°C)但低于用于感應熱離子等離子體的溫度下(例如2750。C)預熱坩堝至少5秒，發(fā)現(xiàn)其顯著降低隨后從坩堝燒蝕的游離碳的量。2.納米顆粒分散體的高锝酸鹽污染物水平。預熱坩堝至少5秒顯著降低污染納米顆粒分散體的水溶性高锝酸鹽標記的水平。在坩堝充分預熱后產(chǎn)生的納米顆粒具有較高的熱穩(wěn)定性，亦即，在高壓期間從這些納米顆粒懸浮體中釋放較少的游離高锝酸鹽標記物到溶液中。等離子體燒蝕根據(jù)圖6中設定的加熱曲線，步驟11中預處理的蚶堝通過電子伺服裝置被快速加熱到2740。C到2780。C(71)持續(xù)3秒鐘，該電子伺服裝置產(chǎn)生嚴密調(diào)節(jié)的坩堝加熱曲線，曲線的特征在于快速上升時間72(例如0.3秒)和隨后在預定加熱時間段維持約2760+/-20°C的溫度的平臺71。這些條件是通過修改US5,064,6347>開的電子控制器而產(chǎn)生。優(yōu)選實施方案的加熱方式不同于US5,064,634，因為US5，064，634只簡單提及將含有固體放射性核素的坩堝電阻加熱到2200°C。相反，該優(yōu)選實施方案的工藝包括在納米顆粒發(fā)射之前預熱坩堝和除去載體以及在熱離子等離子體感應和顆粒燒蝕期間嚴密保持溫度。優(yōu)選實施方案的期望操作條件示于下表3中表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>圖6示出石墨坩堝的調(diào)節(jié)AC等離子體燒蝕的實際熱曲線，其在2800。C保持2.5秒，并顯示升至完全燒蝕溫度的約0.3秒的快速升溫時間72。本實施方案中需要用于實現(xiàn)快速升至最大燒蝕溫度的峰值電流是572安培，其在平臺71期間降低至508安培的電流以保持溫度，盡管將會理解實際電流值將隨裝置而變化。使用校正的Luxtron光學高溫計在950nm的波長處測量該溫度。圖7和圖8示出得自現(xiàn)有技術和本發(fā)明方法的氣溶膠的所得氣相顆粒特征的比較，圖7示出與現(xiàn)有技術相關的結果，而圖8示出與本發(fā)明方法相關的結果。利用靜電分級器、顆粒計數(shù)器和篩分器(TSIIncorporated)獲得典型值，以表征使用現(xiàn)有技術(圖7)和優(yōu)選實施方案的技術(圖8)生產(chǎn)的氣溶膠中的氣相顆粒。結果顯示在每個氣溶膠制品上的5個連續(xù)掃描；掃描間隔為40秒。作為第一次觀察，發(fā)現(xiàn)得自現(xiàn)有技術方法的氣溶膠在置于通往儀表的傳輸線上的1微米沖擊過濾器上產(chǎn)生可見的白色氯化鈉沉積，而得自新方法的氣溶膠不產(chǎn)生沉積?，F(xiàn)有技術方法通常在坩堝燒蝕后將氣溶膠在發(fā)生器內(nèi)保留3分鐘，此后當氣溶膠被釋放到顆粒分離器中時，50%的掃描顆粒直徑小于185nm，而50%的掃描質量出現(xiàn)在直徑小于311nm的顆粒中(圖7，掃描#1)。相反，在優(yōu)選實施方案的方法中，當氣溶膠產(chǎn)生時即將其從發(fā)生器中釋放出來，并且50%的浮選顆粒的直徑小于92nm,而50%的掃描質量出現(xiàn)在直徑小于235nm的顆粒中(圖8，掃描#1)。在兩種情況下，第一掃描含有最大量的顆粒和最大質量的顆粒材料；當氣流將顆粒從室中帶出時，這隨著連續(xù)的掃描而衰減。但是，與優(yōu)選實施方案的第一掃描(圖8，掃描#1)中的每升5.8xl09顆粒(質量為每升22網(wǎng))相比，在第一掃描(圖7，掃描#1)中只有每升0.55xl(f顆粒(質量為每升8.5網(wǎng))?，F(xiàn)有技術的氣溶膠中的顆粒數(shù)量小10倍(中值顆粒質量小2.6倍)是由于產(chǎn)品在進行顆粒篩選之前在室中停留3分鐘的嚴重損失引起的。利用連續(xù)掃描，掃描氣溶膠顆粒的尺寸和質量的趨勢是上升的。這在優(yōu)選實施方案方法的結果中尤其顯著，而對于現(xiàn)有技術方法，顆粒已經(jīng)在發(fā)生器室中停留三分鐘，因此在連續(xù)掃描中尺寸的增加較不明顯。顆粒尺寸的變化可歸結于較小顆粒的聚團?？傊?，氣相分析發(fā)現(xiàn)下列與現(xiàn)有技術的顯著差別1)現(xiàn)有技術中發(fā)現(xiàn)大氯化鈉顆粒的嚴重污染。2)與現(xiàn)有技術方法相比，優(yōu)選實施方案中可以產(chǎn)生約10倍數(shù)量的成像顆粒，而沒有氯化鈉的污染。3)平均起來，優(yōu)選實施方案方法生產(chǎn)的顆粒的直徑是現(xiàn)有技術生產(chǎn)的顆粒直徑的一半，并且如果它們在生產(chǎn)后立即遞送給患者(即具有在發(fā)生器中的最小存放時間)，則較小的顆粒更適合于肺成像技術。檢測最終成品質量的方法優(yōu)選實施方案通過以規(guī)定時間間隔引入以檢測設備的下列步驟來提供氣溶膠產(chǎn)品的質量控制1)通過使用靜電超聲沉降器(如美國專利5,792,241中公開的沉降器)在含水分散體中捕獲形成的碳包封放射性核素納米顆粒。2)通過薄層色譜法(TLC法)檢測形成的含水分散體中的可溶性游離高锝酸鹽。3)通過光散射測量(光散射法)檢測分散體中過量的碳。4)利用帶有已知孔徑的親水膜的注射器過濾器(過濾法)檢測分散體中放射性的顆粒尺寸分布。超聲沉降器可利用下表4中顯示的參數(shù)操作表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>使用該沉降器，從發(fā)生器輸出的氣溶膠組分可以在適于對下列組分進行分析的穩(wěn)定含水分散體中捕獲a)可溶性游離高锝酸鹽(TLC法)，b)過量的碳(光散射法)，和c)不溶顆粒的尺寸(過濾法)。此外，在室溫下靜置幾小時后或在121°C下高壓處理20分鐘后，對可溶性高锝酸鹽的重復TLC測量也給出顆粒穩(wěn)定性的測量值，其又反映出放射性核素的碳包封的完整性。在靜電沉降器的水中被捕獲之后分析的通過現(xiàn)有技術方法和優(yōu)選實施方案方法生產(chǎn)的氣溶膠組分的所得液相性質總結在下表5和6中表5:現(xiàn)有技術方法高锝酸鹽(%放射性)其它性質收集時平均42%，范圍23~69%高壓處理后平均61%，范圍52~77%光學性質水清在220nm濾液中的》文射性1:平均67%,范圍56~84%表6:優(yōu)選實施方案的方法高锝酸鹽(%放射性)其它性質收集時平均O.9%,范圍O.1~5.3%高壓釜處理后平均4.1%,范圍O.8~10.3%光學性質v.淺灰色濁度在220nm濾液中的;j文射性％.:平均31%，范圍18~53%在上述測量中，在保留3分鐘后，利用保持在每分鐘4升持續(xù)6分鐘的流入沉降器的氬氣流，將得自現(xiàn)有技術方法的氣溶膠從發(fā)生器中吹掃出去。利用也是每分鐘4升持續(xù)6分鐘的流入沉降器的氬氣流，將得自優(yōu)選實施方案的氣溶膠也在其產(chǎn)生時從發(fā)生器中吹掃出去。通過含水顆粒分散體的TLC分離，利用浸漬硅膠的玻璃纖維(Gelman)作為固定相和曱乙酮作為流動相來測定可溶性高锝酸鹽。在包封小瓶中在121。C下高壓處理20分鐘后，再次用TLC測量高锝酸鹽。利用具有親水性混合纖維素酯(MCE)膜(微孔)的注射過濾器來進行過濾。所測定的氣溶膠制品的液相性質總結如下1)通過現(xiàn)有技術方法生產(chǎn)的氣溶膠被水溶性高锝酸鹽嚴重污染。2)通過現(xiàn)有技術方法生產(chǎn)的大部分放射性顆粒具有低的完整性(較低的碳包封)，在高壓處理后產(chǎn)生明顯更多的水溶性高锝酸鹽。3)優(yōu)選實施方案的方法可使氣溶膠的可溶性高锝酸鹽污染至少降低至1/10。4)通過新方法生產(chǎn)的氣溶膠顆粒具有較大的完整性，并在高壓處理后釋放較少量的水溶性高锝酸鹽?？傮w結論優(yōu)選實施方案產(chǎn)生優(yōu)化用于肺診斷成像的放射性核素氣溶膠。新方法對成像試劑的質量賦予非常顯著和實質性的改進，其包括1)污染性可溶放射性核素的水平降低90%。2)遞送到肺的峰值顆粒尺寸降低50%。3)用于同位素生產(chǎn)的醫(yī)院成本降低至少50%。優(yōu)選實施方案也確定成像試劑質量控制的新方法。將該方法應用于患者診斷降低了每次成像檢查所需的放射性劑量，并減少患者在程序后對放射性核素的全身性暴露。上文描述本發(fā)明的優(yōu)選特征。顯而易見，本領域的技術人員可以對其進行改進而不背離本發(fā)明的范圍。權利要求1.一種用于形成適合用于患者醫(yī)療診斷的可吸入同位素化合物的方法，所述方法包括下列步驟(a)石墨坩堝電解裝載同位素；(b)升華所述坩堝中的任何同位素載體；(c)燒蝕石墨坩堝中的所述同位素，形成燒蝕氣溶膠；(d)直接將所述氣溶膠遞送給患者即時使用。2.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述同位素包括锝。3.任意前述權利要求所要求的方法，其中流過所述坩堝的電解質流基本在每分鐘0.1至0.7mL之間。4.任意前述權利要求所要求的方法，其中通過所述電解池的電流基本在1至10毫安之間。5.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述電解的持續(xù)時間基本在10至60分鐘之間。6.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述同位素載體包括鹽。7.權利要求6所要求的方法，其中所述同位素載體鹽包括氯化鈉。8.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述升華在氬氣氛中進行。9.權利要求8所要求的方法，其中所述升華在對室進行吹掃基本達到2至10分鐘的氬氣氛中進行。10.任意前述權利要求所要求的方法，其中發(fā)生所述升華的溫度基本在1200至1800才聶氏度之間。11.權利要求10所要求的方法，其中所述升華的持續(xù)時間基本在5至20秒之間。12.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述燒蝕在氬氣氛中進行。13，任意前述權利要求所要求的方法，其中所述燒蝕的升溫時間基本為0.3至0.7秒。14.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述燒蝕的溫度基本在2740至2780才聶氏度之間。15.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述燒蝕進行的持續(xù)時間基本在2.5至3.5秒之間。16.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述燒蝕的同位素氣溶膠直接供應給患者進行醫(yī)學成像。17.任意前述權利要求所要求的方法，其中所述氣溶膠周期性地進行水中捕獲和分析以確定所述方法的操作效率。18.權利要求17所要求的方法，其中所述分析包括分析游離的高锝酸鹽水平或過量的碳水平。19.一種用于形成適合用于患者醫(yī)療診斷的可吸入同位素化合物的方法，該方法包括下列步驟中的至少一步U)石墨坩堝電解裝載同位素；(b)升華所述坩堝中的任何同位素栽體；(c)在石墨坩堝中燒蝕預先升華的同位素，形成燒蝕氣溶膠；(d)直接將所述氣溶膠遞送給患者即時使用。20.—種用于形成適合用于患者醫(yī)療診斷的可吸入同位素化合物的方法，所述方法包括下列步驟(a)石墨坩堝電解裝載同位素；(b)升華所述坩堝中的任何同位素載體；(c)燒蝕石墨坩堝中的所述同位素，形成燒蝕氣溶膠；21.—種用于形成適合用于患者醫(yī)療診斷的可吸入同位素化合物的方法，其基本如前文參照附圖所述。全文摘要一種用于形成適合用于患者醫(yī)療診斷的可吸入同位素化合物，該方法包括下列步驟(a)石墨坩堝電解裝載同位素；(b)升華所述坩堝中的任何同位素載體；(c)燒蝕石墨坩堝中的所述同位素，形成燒蝕氣溶膠；(d)直接將所述氣溶膠遞送給患者即時使用。該同位素包括锝。文檔編號C01G99/00GK101217983SQ200680025127公開日2008年7月9日申請日期2006年2月24日優(yōu)先權日2005年7月11日發(fā)明者大衛(wèi)·德福雷斯特·肖,威廉·馬丁·伯奇,羅德尼·詹姆斯·布勞伊特,羅斯·溫特沃思·斯蒂芬斯,蒂莫西·約翰·森登申請人:賽克醫(yī)療澳大利亞私人有限公司