專利名稱：用于受控和持續(xù)產(chǎn)生并輸送過氧化物的方法和組合物的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域 本發(fā)明一般涉及用于受控和持續(xù)釋放過氧化物(例如，過氧化氫，過氧化鈣，過氧化鋅，過氧化鈉，過氧化鎂，等)或氧氣的方法和組合物，用于生物學、工業(yè)的和其它應用。本發(fā)明包括用于在例如水和非水環(huán)境中從多種過氧化物產(chǎn)生氧氣的方法和組合物，所述水和非水環(huán)境無限制性地包括人和動物中的生物組織；土壤，湖泊及其它環(huán)境；用于工業(yè)或醫(yī)學應用的桶和儲器中，等。

背景技術：
由于戰(zhàn)場上的外傷性損傷引起的可預防的死亡的主要原因是出血。1，2出血是平民創(chuàng)傷中死亡的第二個主要原因。3通過將輸送到生命器官的氧減少至維持氧化代謝所需的水平以下的水平，出血性休克導致立即的或延遲的死亡。當這發(fā)生超過足夠長的一段時間時，結果是大量的氧債的產(chǎn)生或組織局部缺血。4明顯地，治療這樣的損傷必須利用將出血控制(當可能時)與恢復足夠的氧氣輸送組合的方法以避免與立即或延遲的死亡有關的氧債水平的積累。4，5即使當出血得到控制時，將氧氣輸送恢復到臨界閾限水平以上以維持生存仍然是具有挑戰(zhàn)性的。
對于經(jīng)過延長的時期將氧氣提供到人和動物的組織和器官的改善的機制存在需要。持續(xù)輸送氧氣還可以對于許多非醫(yī)學的應用是有益的。類似地，對于生物學和工業(yè)應用，都需要經(jīng)過延長的時期提供過氧化物的改善的機制所述過氧化物無限制性地包括過氧化氫和無機過氧化物。
發(fā)明概述 在例舉性實施方案中，提供產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物，其包括用疏水流體成漿的納米微粒狀過氧化物。所述疏水液體，例如可以是全氟化化合物諸如全氟萘烷以及各式各樣的其它化合物，使所述納米微粒狀過氧化物在需要之前防水。納米微粒狀過氧化物優(yōu)選以結晶形式存在，但是還可以是非結晶的，并且優(yōu)選在直徑在納米的級別上，然而，在給定的應用，微粒可以具有亞微米(10-12到10-6是優(yōu)選的)、毫米乃至更大尺寸的中位數(shù)直徑。在暴露到可以擴散或另外經(jīng)過疏水液體以接觸所述納米微粒狀過氧化物的水或其它水性流體時，產(chǎn)生過氧化氫或氧，然后所述過氧化氫或氧氣可以被輸送到所需的環(huán)境(傷口、污染的土壤、需要殺菌的桶等)。在輸送過氧化氫的情況下，環(huán)境本身可以包括導致從所述過氧化氫產(chǎn)生氧的酶類(過氧化氫酶及其它)。納米微粒狀過氧化物可以是冷凍干燥的過氧化氫、無機過氧化物(過氧化鈣、過氧化鈉、過氧化鎂等)，或者是過氧化物加合物(包括過氧化氫分子的化合物，例如，過氧化氫合碳酸鈉(Na2CO3·1·5H2O2)、過氧化氫脲((NH2)2COH2O2)(UHP)、組氨酸過氧化氫、腺嘌呤過氧化氫、和堿性過氫氧化物(例如，正磷酸鈉(sodiumorthophosphorate))。
在另一個例舉性實施方案中，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物可以包封在膜或涂層中，其保持所述組合物并且在使用之前使它免于暴露到水或水性流體。膜或涂層優(yōu)選將選擇性容許水(例如，來自其中使用所述組合物的環(huán)境)經(jīng)過(從所述環(huán)境進入包封的或涂敷的組合物中)，并且將容許在產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物與水接觸時產(chǎn)生的過氧化氫或氧氣(其是與水的尺寸類似并且具有其它類似的特征)通過(例如，氧氣或過氧化氫(或無機過氧化物(例如鈉、鋰、鈣、鋅、或鎂的過氧化物))將通過膜或涂層定向進入所述環(huán)境)。然而，所述膜或涂層將保持產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物。所述膜或涂層可以包括催化劑諸如鐵和銅種類，或包埋在其中或另外與其結合的酶諸如過氧化氫酶，以致如果通過將產(chǎn)生過氧化物或氧的組合物與水接觸而產(chǎn)生過氧化氫，則過氧化氫將在穿過膜或涂層時轉化或另外分解成氧氣。在另一個例舉性實施方案中，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物將混雜到紗布(例如，繃帶應用)或其它適合的載體中，其中所述載體優(yōu)選是疏水的，以便容許產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物與載體共混并結合，所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物本身優(yōu)選包括疏水組分(例如，疏水液體)。無限制性地，通過選擇疏水液體、疏水液體對于納米微粒狀過氧化物的比率(當產(chǎn)生過氧化物或氧的組合物是同樣的淤漿時)、包住所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物的膜或涂層的特征、或載體的特征，可以控制過氧化物或氧氣的輸送速率。
全身氧氣輸送可以通過下列等式描述 DO2＝CO x CaO2 其中DO2表示氧氣輸送或每分鐘輸送到全身血管層的氧氣體積。它是以升/分鐘表示的心輸出量(CO)和動脈氧氣含量(CaO2)cc/dl的乘積。CaO2還可以由下述等式限定 CaO2＝Hb x 1.36 x SaO2+(PaO2 x 0.003)。
在該等式中，Hb是以gm/dl表示的血紅蛋白，SaO2是血紅蛋白被氧氣的百分飽和度，并且PaO2是以mmHg表示的在動脈血漿中的氧分壓。因子1.36是在正常血紅蛋白被充分飽和(SaO2＝1.0)時可以由1gm的正常血紅蛋白結合的氧氣的平均體積(ml)的估計。因子0.003是氧氣在人血漿中的溶解度系數(shù)。因而對于血紅蛋白水平為15gm/dl并且PaO2為100mmHg的普通人(并且因而SaO2大約為1.0)，動脈氧氣含量為20.3ml/dl的氧 CaO2＝15gm/dl x 1.36x1.0+(100 x 0.003)＝20.3cc/dl。
如所述等式所表明，溶解在血漿中的氧氣的量通常不對CaO2做出顯著的貢獻。這是由于氧氣在血漿中的低溶解度。對于心輸出量為51/min并且CaO2為20cc/dl的個體的DO2將是1000cc/min。
氧消耗(VO2)是通常由組織消耗的氧氣的量，并且對于成年人平均為250cc/min。因為氧氣輸送平均為1000cc/min，所以在每分鐘的靜脈血中約750cc/min返回到右心臟。該750cc/min的氧氣仍被攜帶在每分鐘5升或50dl的血液中。因此每1dl攜帶15cc/dl(750cc/min除以50dl/min)。因而平均VO2是5體積％。
上述討論說明即使當出血被控制時，在出血性休克的設置中的恢復和保持組織氧化中的挑戰(zhàn)。因為血紅蛋白是氧氣的主要載體，所以簡單的循環(huán)體積恢復將在本質(zhì)上和本身上不足以克服CaO2的減少，因為當前的靜脈內(nèi)流體不能比血漿更好一些地攜帶氧氣。如果受害者具有呼吸功能不全并且不能提供補充的氧氣，則該問題是復雜的。雖然在平民創(chuàng)傷情形中容易地解決這些后者的問題，但是它們在戰(zhàn)斗情形中的認可和校正是不可能的，因為提供氣管內(nèi)插管或其它形式的呼吸支持的補充氧氣和常規(guī)操作嚴重地受到限制。因而低氧血可能是對于危險的DO2減少的主要起作用的因素。
急性軟組織傷口和燒傷需要足夠的氧氣輸送以保持細胞生存力并且預防重復感染。對于傷口和燒傷的氧氣輸送是非常不足的，原因在于來自貧血、組織浮腫、和脈管破壞的原因的循環(huán)損害。在招致燒傷以后的流體復蘇時間選擇和類型可以影響部分厚度燒傷至完全厚度燒傷的轉換。7因此，在確定的治療之前的代謝支持可以是組織節(jié)約的。
已經(jīng)提議了多種策略和許多研究作為在外傷性休克情形中改善短期生存的方法。這些集中在提供低體積血漿膨脹劑，其具有高滲的鹽水和羥乙基淀粉，作為增加心輸出量并且保持組織脈管層開放的手段。8，9雖然這是有幫助的，并且組織氧氣輸送將在某種程度上改善，但是出于以上的理由，它不能常規(guī)補償CaO2的主要減少。另外的策略涉及了產(chǎn)生基于血紅蛋白和非血紅蛋白的氧氣載體(HBOC和NHBOC)。雖然是有希望的，但是HBOC和NHBOC都具有它們的局限性。對于HBOC，主要關注是將血紅蛋白增加至顯著水平的量以及儲存和生產(chǎn)源(牛，等)。10即使以足夠水平提供，由于多種原因(不能控制氣道、不能提供補充的氧，等)的低氧血將限制它恢復組織氧氣輸送的能力。
主要NHBOC策略涉及全氟化碳(PFCs)的使用。10-12PFCs完全由碳和氟構成。它們是生物學和藥理學惰性的。PFCs具有溶解和攜帶顯著量的氣體的能力。關于氧氣，PFCs具有攜帶5-18體積％(250cc或更多的氧)的能力。這種量的氧氣能夠符合成年人的代謝需要。動物研究已經(jīng)表明將血液完全交換成PFC的動物的生存能力。然而，為了使PFCs攜帶大量氧氣，氧氣的吸入濃度必須是很高的。這將在諸如戰(zhàn)場的情況中限制它們，在所述情況中補充的氧氣將不容易獲得，或者其中肺被損傷并且氧氣的肺泡擴散受到限制。
最近記錄了關于使用PFCs用于氧氣輸送的重復，其使用十二氟戊烷(DDFP)乳液。13，14該PFC在37℃(體溫)經(jīng)歷從液體至氣體的相變。血液中的轉變導致微泡的發(fā)展。這些微泡能夠攜帶大量的氣體，包括氧氣。初步研究已經(jīng)表明，對于少至2-5cc的DDFP攜帶足夠的氧以滿足身體的代謝需要是可能的。這個方法的問題包括未知的氣泡壽命以及在施用之前防止相變。將仍然需要適當?shù)臍獾捞幚砗脱鯕獾姆闻輸U散的閾值水平，潛在地限制它們在事故處理的超早期階段的價值。
當前的HBOC或NHBOC產(chǎn)物都不可以影響初始的燒傷或傷口治療而在事故護理的初始階段中防止局部缺血或轉變到無法修復的狀態(tài)。
總之，在外傷性休克和外傷性傷口的情形中，特別是在諸如戰(zhàn)場上存在的嚴峻環(huán)境中，組織局部缺血的恢復和/或預防中仍然存在技術上的差距，。在開發(fā)新的治療方法中繼續(xù)存在需要，所述治療方法特別是在損傷以后的最初決定性的數(shù)小時內(nèi)增強組織氧氣輸送。
標準的藥房現(xiàn)貨供應的3％的H2O2溶液含有30mg H2O2/ml的溶液，其等于0.88摩爾/l的溶液，原因在于H2O2的分子量是34.0。假設當2摩爾H2O2暴露于酶過氧化氫酶時產(chǎn)生1摩爾O2和2摩爾H2O，即2H2O2→2H2O+O2，那么從1升該現(xiàn)貨供應的H2O2溶液產(chǎn)生0.44摩爾O2，或相等地，11.2升O2。用理想氣體定律(V＝nRT/P，其中n是摩爾數(shù)，R是氣體常數(shù)，T是以K表示的溫度，并且P是以atm表示的壓力)進行O2體積的估計。對于該計算，在1atm下的正常的身體溫度假定為37℃。該H2O2溶液的消耗速率僅為22ml/min以滿足休息的70kg男性的氧需要，其約為250ml/min(～3.6ml/kg/min)。
這種來自少量的H2O2的大的氧氣產(chǎn)量(有時是高壓量的)對于醫(yī)學用途是有吸引力的。事實上，在20世紀早期和中期在動物和人類中出于醫(yī)學目的已經(jīng)研究了這個關系。15-21存在關于H2O2用于復蘇由于低氧血和冠狀動脈阻塞而心臟停止的動物的值得注意的報告。21還試圖將它用于用氧處理患有流行性感冒繼發(fā)的嚴重低氧血癥的患者。雖然報告是鼓舞人心的，但是這些研究不含有詳細的實驗設計信息和適當?shù)膶φ?。看來，當靜脈內(nèi)而不是動脈內(nèi)遞送H2O2時，增加組織氧化水平的能力是不太令人信服的。這很可能必須利用H2O2在血液中迅速轉化成氧來進行，然后其經(jīng)通過正常的通風而抽氣。
然而，大多數(shù)報告忽視了血管內(nèi)施用的危險。很可能由于它的使用而已經(jīng)發(fā)生了許多未報道的死亡。當H2O2直接以需要增加組織氧化的量提供時，產(chǎn)生高壓量的氧氣。假定血漿中氧氣的低溶解度(0.3cc/dl血液)，血漿氧氣水平的迅速增加將超過血漿溶解它的能力，特別是如果血紅蛋白已經(jīng)完全被氧氣飽和時。結果將是，由H2O2產(chǎn)生的氧氣將從溶液中冒出而形成氣泡。這些氣泡將匯集并且能夠阻塞大血管以及微脈管系統(tǒng)兩者。本質(zhì)上，將發(fā)生減壓疾病的形式。因而，并不是將氧氣提供到組織，而是通過血流的阻塞而在組織層中產(chǎn)生局部缺血。
甚至目前，也存在口服攝取H2O2以后偶發(fā)的死亡報告。23這些死亡是由大量氧氣栓塞的發(fā)展而引起的，其作為在腸腔中產(chǎn)生大量氧氣的結果而發(fā)生。該迅速的氣體生產(chǎn)破壞了腸中的多種脈管叢(plexi)，其導致將氣體引入到所述體循環(huán)中。因而，以其天然形式使用H2O2太危險而不能預期它在人類中的用途，原因在于不受控制的氧氣釋放。它在出血性休克中的使用將代表更加危險的提議，其給出了作為氧氣的天然載體的血紅蛋白的同時發(fā)生的損失。
在試圖在血液中控制來自H2O2與過氧化氫酶反應的氧氣釋放中，已經(jīng)提出了脲-過氧化氫(UHP)的使用。24UHP是脲和H2O2的1:1加合物，并且是非常穩(wěn)定的，在75-85℃分解。它是32重量％的H2O2，密度為1.4g/cc。1克UHP(32重量％H2O2并且等于1cc)，將產(chǎn)生114cc氧氣。在這種情形中，脲加合物分解出H2O2。然后H2O2自由地與過氧化氫酶反應以產(chǎn)生氧氣和水。
已經(jīng)相當成功地將UHP用于治療血氧不足的兔。24然而，僅將足夠的UHP用于將動脈PO2水平增加10mmHg。雖然這是少量，但是UHP的使用的確在靜脈內(nèi)提供時容許動脈PO2的增加，這很可能是由于通過所需的脲與H2O2分解而延遲H2O2轉化成氧氣。然而，以兔的需要供應氧氣消耗的量使用UHP的其它嘗試失敗了。當以需要進行這個的量使用時，動物死于氣體栓塞。甚至在與PFCs聯(lián)合使用時，經(jīng)過短時期產(chǎn)生的氧氣的量壓倒了PFC溶解氧氣的能力。在傷口中使用純的H2O2或UHP也將導致以這樣快的速率轉化成O2，以致所需的試劑量太大并且施用次數(shù)太頻繁而不實用。
因而，即使UHP以固態(tài)形式提供穩(wěn)定的可釋放的氧氣的來源，在轉化過程中存在一些延遲，但是其自身不足以以需要的量作為受控地釋放和輸送氧氣的唯一實體，所述需要的量在總體上滿足身體的代謝需要或傷口的需要。
關于安全的、受控的和持續(xù)的氧氣輸送，還存在許多其它的醫(yī)學和非醫(yī)學用途。例如，多種消毒的、清潔的、土壤清除的、和增白的試劑可以受益于這種技術的進步。
Gibbons等(美國專利7,160,553)提供了用于將氧氣輸送到組織的基質(zhì)/敷料。然而，所述基質(zhì)/敷料僅用于將氧氣直接局部輸送到組織，例如直接輸送到傷口。Gibbons還沒有公開延長的受控輸送方法。
Montgomery(美國專利7,189,385)描述了包含過氧化物源的牙齒增白組合物。然而，由Montgomery描述的組合物僅用于外部施用，而不適于持續(xù)的、受控的內(nèi)部氧氣輸送。
迄今現(xiàn)有技術還沒有提供對于如何以安全的、受控的和持續(xù)的方式安全輸送大量氧氣到水和非水環(huán)境這樣的長期存在的問題的切實可行的解決方案。本發(fā)明提供以持續(xù)的、受控的方式在水或非水環(huán)境中安全釋放氧氣的組合物和方法，所述環(huán)境諸如患者的身體中或在非生物應用中。
現(xiàn)有技術還沒有提供用于經(jīng)過持續(xù)的時期將過氧化物輸送到水和非水相環(huán)境的機制。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，被可選擇性滲透的材料包封或涂敷的產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物可以用于在延長的時期內(nèi)持續(xù)提供過氧化物(例如，過氧化氫或無機過氧化物)。產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物優(yōu)選包括與疏水流體成漿的納米微粒狀過氧化物。在一些應用中，所述膜或涂層可以不存在，因為在需要之前所述疏水流體用于使水或其它水性流體免于與過氧化物的相互作用(即，水擴散到其中與其接觸)。此外，在一些應用中，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物可以簡單包括由包封材料或涂層包住的過氧化物加合物。產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物可以簡單放置在需要過氧化物(過氧化氫或無機過氧化物)或氧氣的持續(xù)輸送的地方，例如，在傷口中(例如，用在繃帶上或在洗液或乳液或涂覆到那里的其它制劑)，在土壤中，在桶中(例如，用于殺菌等)。當暴露到水或可以擴散或另外經(jīng)過疏水性液體(當采用時)和或包封材料或涂層的其它水性流體以接觸產(chǎn)生過氧化物或氧氣的部分時，產(chǎn)生過氧化氫、無機過氧化物或氧氣，然后可以將其輸送到所需環(huán)境。輸送速率可以以許多方式變化，所述方式包括疏水液體的選擇，改變疏水液體對于納米微粒狀過氧化物的比率，用于包封或涂層的材料的選擇，或與所述組合物結合的基底的選擇。在醫(yī)療中，可以為患者提供推注劑量的全氟化碳或類似的化合物以減少栓塞的機會，或過氧化氫酶或其它酶以補充來自過氧化氫的氧氣產(chǎn)生，或氧清除劑以防止氧化性損傷等。在一些應用中，其中產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物產(chǎn)生過氧化氫，包封或涂料可以具有包埋在其中的或在那里結合的鐵催化劑、過氧化氫酶或其它酶催化劑，而在過氧化氫穿過所述膜或涂層時將過氧化氫轉變成氧。
附圖簡述

圖1A-D.本發(fā)明實施方案的示意性表示。A，H2O2加合物(應當理解包括釋放過氧化氫或無機過氧化物的任何過氧化物加合物)是由可選擇性滲透的膜/屏障包封或涂敷的；B，H2O2加合物是包埋在可選擇性滲透的膜/屏障中的；C，加合物-屏障混合物是分層的；D，加合物-屏障混合物圍繞水性環(huán)境。
圖2A-B.其中疏水流體圍繞H2O2或H2O2加合物的本發(fā)明實施方案的示意性表示。A，H2O2或，H2O2加合物懸浮在疏水流體中，并且該混合物包含在可選擇性滲透的屏蔽之內(nèi)，并且水環(huán)境圍繞所述加合物復合物；B，H2O2或H2O2加合物懸浮在疏水流體中，并且兩者都是由可選擇性滲透的屏障與水環(huán)境分開的，全部組分都以分層的排列形式存在。
圖3.從輸送模型預測的來自含有UHP的微膠囊的氧氣輸送速率。假定5微米直徑的微球具有0.2微米的PLGA殼厚度，在37℃和1atm進行計算。糊劑由全氟化碳載體組成，所述全氟化碳載體具有1000ppmw的可溶性水最大值。所述糊劑含有60體積％的UHP顆粒，其球體等效直徑為(A)100nm，(B)200nm，(C)300nm，和(D)500nm。曲線(E)是從UHP粒度分布為5重量％(A)、5重量％(C)、和90重量％(D)的載體溶劑糊劑預測的氧氣輸送速率。曲線(B)圖解輸送>200cc O2/min超過30分鐘，和曲線(E)圖解輸送～100cc O2/min達幾乎1.5小時。在每種情況中消耗總數(shù)為176g的UHP。
圖4A和B.滲透單元。A，側視圖；B，頂視圖，其中觀察者通過在單元頂部一半中的清潔水相向下看到滲透單元中。所述單元底部一半中的白色UHP晶體是可見的。同樣可見的是用于在每個相中保持均勻濃度的單元的兩半中的白色的、磁力驅動的攪拌子。
圖5是與輸送模型預測的釋放相比的已經(jīng)擴散穿過滲透單元中的膜的過氧化氫的實驗釋放的圖。
圖6.過氧化氫輸送微膠囊的示意圖。所述2-至-5μm直徑的微膠囊含有懸浮在生物相容的全氟化碳中的100-500nm的過氧化氫脲顆粒。微膠囊殼是0.2μm厚的聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物膜。
圖7.導致過氧化氫釋放然后氧氣進入血流的事件順序。
圖8.顯示利用乳液技術的工序的示意圖，所述乳液技術利用高能勻化而將過氧化物加合物顆粒剪切成亞微米微粒。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案詳述 圖1a和1b顯示本發(fā)明的實施方案，其中產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10放置在目的環(huán)境40中，所述產(chǎn)生過氧化物或氧的組合物10可以任選包括可選擇性滲透的膜或涂料20以便形成復合物50。環(huán)境40可以是水性的或非水性的。水或其它水性流體，其可以來自環(huán)境本身(來自傷口的滲出物，土壤中的水，等)或是從外部來源(未顯示)供給的，被容許選擇性經(jīng)過復合物50的可滲透膜或涂料20并且與產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10進行接觸。在一些實施方案中，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10與水的相互作用，產(chǎn)生過氧化氫并且容許過氧化氫經(jīng)過材料20或另外輸送到環(huán)境40。在環(huán)境40中，天然存在或由外部來源(例如，用對于患者已經(jīng)是天然存在的另外的過氧化氫酶供給患者(人類或動物))供給的酶類(例如，過氧化氫酶)或其它催化劑(例如，鐵)可用于將過氧化氫轉變成氧氣。而且，膜或涂料20可以構造成包括包埋在其中或另外與表面結合的催化劑諸如過氧化氫酶或鐵，以便由產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物產(chǎn)生的過氧化氫可以在它穿過或另外經(jīng)過材料20時轉變成氧氣。在本發(fā)明的其它實施方案中，可以需要過氧化氫本身(例如，用于消毒傷口或工業(yè)表面或土壤樣品)，并且環(huán)境40將不必包括用于從過氧化氫產(chǎn)生氧氣的催化劑。在更其它的實施方案中，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10將直接產(chǎn)生氧氣(例如，鈣或鎂的過氧化物)。
如圖1a中所示，復合物50可以由膜或涂敷的產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10的單一顆粒劑或顆粒組成。然而，圖1顯示許多產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10的顆?？梢园ㄔ趶秃衔镏小．a(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10以及復合物50的直徑可以根據(jù)應用而廣泛地變化。例如，在血管內(nèi)或肺的輸送應用中，所述直徑可以具有5-10μm或以下的尺寸。然而，在傷口覆蓋物中，在與器官或組織結合的裝置中，或在用于其它環(huán)境、生物學或工業(yè)目的(例如，在桶中形成氧氣或過氧化物，在土壤中形成氧氣或過氧化物，形成氧氣或過氧化物用于齒增白)的應用中，直徑可以在毫米或以上的等級上。
在一個優(yōu)選實施方案中，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10包括與疏水流體成漿的納米微粒狀過氧化物。所述漿可以通過例如將全氟化碳(PFC)諸如全氟萘烷與過氧化物加合物諸如UHP球磨而產(chǎn)生。所述球磨方法可以在超臨界流體諸如超臨界二氧化碳存在下進行，以便增強PFC和過氧化物加合物的流態(tài)化粉末的形成。在優(yōu)選實施方案中，所述UHP與PFC以結晶形式存在。球磨產(chǎn)生UHP/PFC組合物10的納米顆粒，并且確保UHP和PFC的緊密結合。PFC以疏水液體形式存在，并且將減緩或另外阻止水暴露于UHP直到將所述組合物放置在例如水環(huán)境諸如傷口中，例如，在那里水經(jīng)過或另外替換疏水液體并與UHP晶體進行接觸。其它的步驟和材料可用于制造與疏水流體成漿的納米微粒狀過氧化物。例如，可以使用非-PFC疏水液體；可以使用其它過氧化物加合物，冷凍干燥的過氧化氫，或無機過氧化物；并且可以使用高壓混合系統(tǒng)。
通過＂疏水液體＂，本發(fā)明人指的是如果在室溫暴露于液態(tài)水或飽和的水蒸氣將溶解小于1重量％的水的流體。適合的疏水流體的實例包括但不限于氯烴，(二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，等)，氫氟烴(二氫十氟戊烷(dihdrodecaflouropentane)(VentrelFX))，氫氯氟烴(例如，HCFC 141b和HCFC 123)，烯屬的蠟和油，微晶蠟，硅油，蠟和凝膠，全氟化碳(例如全氟萘烷，全氟辛基溴)；烴(例如戊烷，己烷，等)；長鏈(例如大于約600)聚乙二醇(PEGs)；乙酸乙酯；多種油諸如鱈魚肝油；三乙酸甘油酯；水溶性增強劑(例如脲，鹽，全氟化碳酮，等)；血液代用品諸如全氟-叔-丁基環(huán)己烷和全氟辛基溴；疏水溶劑(見，例如，F(xiàn)lick工業(yè)溶劑手冊，第3版，Noyes數(shù)據(jù)公司(Noyes Data corporation)，Park Ridge，NJ)；等。還可以包含溶解度增強劑，其無限制性地包括1-全氟己基-3-辛酮，1-全氟辛基actanone，1-(4-全氟丁基苯基)-1-己酮，1-己基-4-全氟代苯，和全氟乙基苯基酮。在一些應用中，非液態(tài)的疏水材料(例如凝膠或固體)可以代替所述疏水液體使用。這種疏水材料的實例包括但不限于聚合物諸如烯屬的、苯乙烯基的、和乙烯基的聚合物，聚酰胺，聚酯，聚氨酯，聚氨基甲酸酯，聚醚醚酮，硅聚合物，聚硅烷，氟聚合物，烯屬的和聚乙烯蠟，動物脂肪，通過將聚合物溶解在疏水溶劑中制成的凝膠(例如，甲苯中的PS，MeCl2中的PC)。
當產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10采取與疏水液體或材料成漿的納米微粒狀過氧化物的形式時，疏水液體的選擇可以廣泛地變化，PFCs僅是一個實例。納米微粒狀過氧化物優(yōu)選以結晶形式存在，但是還可以是非結晶的，并且優(yōu)選在直徑為納米的級別上，然而，在給定的應用，微?？梢跃哂衼單⒚?10-12到10-6是優(yōu)選的)、毫米乃至更大尺寸的中位數(shù)直徑。
產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10可以混雜到紗布或其它含有纖維素的材料中或另外與具有疏水表面或區(qū)域的載體結合。例如，繃帶或傷口護理裝置可以具有與纖維素聚合物或疏水表面或區(qū)域結合的產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10，以便當繃帶或傷口護理裝置施用到或插入到傷口中時，它可以將例如，過氧化氫、無機過氧化物或氧氣直接供應到傷口。
過氧化物加合物產(chǎn)生過氧化氫；然而，鈣或鈉碳酸鹽或過氧化物將在與水接觸時直接產(chǎn)生氧氣。在本發(fā)明的許多實施方案中，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10是過氧化物加合物。UHP是特別有吸引力的，因為產(chǎn)生的脲是與身體生理相容的。然而，在一些實施方案中，可以使用冷凍干燥的過氧化氫或無機過氧化物。在大多數(shù)醫(yī)學應用中，合乎需要的是選擇產(chǎn)生氧氣或產(chǎn)生過氧化氫的化合物作為或與產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10使用。
過氧化氫、無機過氧化物或氧氣產(chǎn)生速率可以通過選擇疏水液體或通過控制疏水液體對于過氧化物加合物的比率而控制。然而，還可以通過利用包封或涂敷材料20而控制所述速率。優(yōu)選膜或涂料20將選擇性地容許水(例如，來自其中使用所述組合物的環(huán)境)經(jīng)過(從所述環(huán)境進入包封的或涂敷的組合物中)，并且將容許在產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物與水接觸時產(chǎn)生的過氧化氫或氧氣(其尺寸與水類似并且具有其它類似的特征)通過(例如，氧氣或過氧化氫(或無機過氧化物)將通過膜或涂料20出來而定向進入所述環(huán)境40)。然而，所述膜或涂料20將保持產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物與環(huán)境40分開所需的時間長度(例如，直到材料20生物降解)。在一些應用中，輸送速率將產(chǎn)生約1-5 x 10-6摩爾過氧化物/平方厘米的流動。
通過＂可選擇性滲透膜＂或者＂可選擇性滲透屏障＂，本發(fā)明人指的是材料20具有下述屬性容許某些分子通過被動擴散通過它，而排除其它，和/或容許不同分子以不同速率通過。通過速率取決于穿越所述屏障的分子的壓力、濃度和溫度。這樣的屏障也稱為＂部分可滲透的＂或者＂差異性可滲透的＂。根據(jù)本發(fā)明，在大多數(shù)應用中過氧化物加合物本身不應該穿過所述屏障。適于作為可選擇性滲透膜/屏障使用的材料實例包括但不限于聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)摻合物(例如純的聚乙醇酸(PGA)，純的聚乳酸(PLA)，和在大約1:100的PGAPLA或1:100的PLAPGA范圍內(nèi)的摻合物，或比率在例如約10:90、20:80、30:70、40:60或50:50之間的多種摻合物，已知所述組合物影響結晶度和溶解度以及水和由此的H2O2的輸送速率)；聚酐；多糖類；聚酰胺酯；聚乙烯酯；聚丁酸；聚(R)-3-羥基丁酸酯，聚(ε-己內(nèi)酯)；等。優(yōu)選地，并且特別是當本發(fā)明用于治療患者(人或動物)時，所述膜/屏障材料是非毒性的并且是可生物降解的。供人和動物患者用的例舉性可生物降解聚合物無限制性地包括聚(α-羥基酯)包括聚(乙醇酸)聚合物，聚(乳酸)聚合物，聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物，聚(ε-己內(nèi)酯)聚合物，聚(原酸酯)，聚酐，聚(3-羥基丁酸酯)共聚物，聚磷腈，延胡索酸酯基的聚合物包括聚(1，2-亞丙基延胡索酸酯)，聚(1，2-亞丙基延胡索酸酯共乙二醇)，和低聚(聚(乙二醇)延胡索酸酯)，聚二噁烷酮和聚草酸酯，聚(氨基酸)，和假聚(氨基酸)。
在本發(fā)明的一些應用，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10簡單地是過氧化物加合物，純的過氧化氫(例如，以冷凍干燥的形式)，或無機過氧化物(與和疏水液體成漿的過氧化物加合物相反)，并且所述過氧化物加合物用可選擇性滲透材料20涂敷。
本發(fā)明提供在水性和非水性環(huán)境中以持續(xù)的、受控的方式安全產(chǎn)生或釋放氧氣或過氧化物(過氧化氫或無機過氧化物)的組合物和方法。在氧氣釋放的情況下，O2的來源可以是下列各項H2O2，將其隨后通過暴露到鐵或過氧化氫酶或其它酶類以產(chǎn)生氧氣；過氧化物加合物；無機過氧化物，直接分解以形成氧氣的過氧化物，等。產(chǎn)生氧氣或過氧化物的化合物可以是過氧化物加合物諸如UHP，脲過氧化物，組氨酸過氧化氫，腺嘌呤過氧化氫，過碳酸鈉，和堿性過氧氫化物(alkaline peroxyhdrates)；無機過氧化物諸如鈉、鋰、鈣、鋅或鎂的過氧化物；純的或冷凍干燥的過氧化氫。環(huán)境40(即，＂使用環(huán)境＂或＂水環(huán)境＂)可以廣泛地改變，并且可以充當用于與H2O2、無機過氧化物、或過氧化物加合物起反應的水的來源，并且充當通過水(或其它的(例如，非水性的)流體)與產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10的反應而產(chǎn)生的H2O2或無機過氧化物的受體。如上所提到，環(huán)境40可以含有酶過氧化氫酶或其它酶，或者是天然地(例如當環(huán)境在患者內(nèi)時)或通過添加過氧化氫酶或其它酶、或者過氧化氫酶或其它酶的來源(例如當在直接治療患者的情形以外實施本發(fā)明時，或當需要或有益于增加患者正常的過氧化氫酶供應時)。在一些實施方案中，該外部環(huán)境不含有過氧化氫酶，但是用作保留產(chǎn)生的H2O2的儲器。然后H2O2可以傳遞到另一個位置，其中存在過氧化氫酶或可以釋放O2的其它試劑，并且形成O2。這些可以包括這樣的催化劑如氯化鐵，氯化銅，等。通過“過氧化氫酶”，本發(fā)明人指的是在活生物中發(fā)現(xiàn)的眾所周知的過氧化氫酶酶。過氧化氫酶催化過氧化氫分解成水和氧氣。對于所有酶，該酶具有最高的轉換速率之一；一個過氧化氫酶分子每秒可以將數(shù)百萬個過氧化氫分子轉化成水和氧氣。所述酶是四個多肽鏈的四聚體，每個都超過500個氨基酸長。它含有四個卟啉血紅素(鐵)基團，其允許所述酶與過氧化氫反應。過氧化氫酶的最適pH是大約中性的(pH7.0)，而最適溫度依據(jù)種類而變化。在本發(fā)明的實施中，可以使用如本領域已知的所述酶的制劑。備選地，在一些實施方案中，使用過氧化氫酶的來源(例如編碼酶的載體，或基因改造成過度生產(chǎn)所述酶的生物)可以是適當?shù)摹６?，在一些應用中，能夠釋放O2的除過氧化氫酶以外的試劑可以被包含在環(huán)境40中或添加到環(huán)境40中。然而，如上所述，應該理解，不使用過氧化氫酶或其它酶，可以制作膜本身以包括鐵或銅催化劑，而且過氧化物在它穿過所述膜時將轉化成氧氣。而且，應當理解，在一些應用中，目的是單獨釋放過氧化氫或無機過氧化物(沒有氧氣的產(chǎn)生)。例如，所述過氧化物可以在工業(yè)和土壤應用中充當清潔和消毒試劑。在這些情況下，不需要酶。此外，應當理解，如果需要氧氣的產(chǎn)生，則這可以通過過氧化物的分解而不是需要酶來實現(xiàn)。
產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10的安排和形式可以根據(jù)應用取各式各樣的形式。例如，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10和圍繞材料20(如果有)可能大致制備成任何有用尺寸的球形或任何有用尺寸的無定形顆粒。它們可以形成多種形狀諸如圓片，塊狀體，絲體，層，圓柱體(例如中空的管或實心圓柱體)，或模制以配合其它有用的和具體的形狀，例如特定容器的內(nèi)部，或作為用于多用途應用的糊劑或凝膠。此外，它們可以是＂硬質(zhì)的＂或＂脆性的＂，或它們可以在屬性上是彈性的或易彎曲的。產(chǎn)生多種形狀和性質(zhì)的方法的實例將是使用電紡絲以生產(chǎn)包埋產(chǎn)生H2O2或氧氣的納米絲體用于局部施用。另外，電噴霧可用于在產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10上涂敷材料。
雖然圖1a和1b顯示環(huán)境40圍繞復合物50，但是這不必是所述情況。在本發(fā)明的一些實施方案中，僅一部分復合物50與環(huán)境40接觸，例如僅復合物50的一＂側＂或＂面＂與環(huán)境40接觸，如圖1c中所示。在圖1C中以例舉性方式描述了復合物50，作為與環(huán)境40并置的“層”，環(huán)境40也以例舉性方式描述為“層”。例如，圖1C的構型可以用于繃帶或創(chuàng)傷敷料，其中僅一部分接觸人的身體。圖1C的構型還可以用于多種工業(yè)應用。本領域技術人員將理解，還可以形成許多其它的結構安排(例如復合物50可以圍繞環(huán)境40)，并且可以包括用于O2從由水環(huán)境40形成內(nèi)部空腔通過加合復合物50出口60的方法，如圖1D中所圖解。在圖1D中，出口60可以采取在復合物50中的管道或開口的形式，其容許在復合物50中產(chǎn)生的O2通過排出點被輸送到目的位置。通常，可以使用適合特定應用的本發(fā)明的組分的任何形式或安排，只要氧氣或H2O2的產(chǎn)生和它進入環(huán)境40(例如，隨著借助于過氧化氫酶或其它催化劑的酶活性或環(huán)境中的分解而發(fā)出O2)是逐步的，并且經(jīng)過所需時期是可持續(xù)的。換言之，這些事件以適合特定應用的測量速率(濃度和時間的數(shù)值范圍)發(fā)生。
在另一個實施方案中，固體的產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物可以分散在疏水流體中，其中產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物和所述疏水流體的混合物是通過可選擇性滲透的屏障與使用環(huán)境分離的(例如水環(huán)境)。本發(fā)明的該實施方案示意性圖解在圖2A和B中。關于圖2A，產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10包含(例如分散、懸浮等)在疏水液體30之內(nèi)，并且該混合物通過可選擇性滲透屏障20與使用環(huán)境例如水環(huán)境40隔開。圖2A描述被可選擇性滲透屏障20圍繞(例如，包封或微膠囊化)的疏水流體30和產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10的混合物，所述可選擇性滲透屏障20形成保護殼。選擇性可滲透屏障20隨后由水環(huán)境40圍繞。在該安排中，復合物50包括產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10，疏水液體30(其可以與和納米微粒狀過氧化物成漿的疏水液體相同或不同)和可滲透屏障20。水通過可選擇性滲透屏障20和徹底通過疏水液體30從水環(huán)境擴散，其后與產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10進行接觸，并且引起氧氣、H2O2或無機過氧化物的釋放。釋放的氧氣、H2O2或無機過氧化物通過疏水液體30和可選擇性滲透屏障20擴散到水環(huán)境40中(應當理解，在一些應用中，所述環(huán)境可以是非水性的)。在水環(huán)境并且其中產(chǎn)生過氧化氫的情況下，過氧化氫或者轉化成氧氣，或者輸送到將它轉化成氧氣的環(huán)境。
雖然圖2A顯示分開并且遠離所述疏水液體，但是應當理解，在一些應用中，可滲透屏障20可以完全省去。當與來自水環(huán)境的水結合時，得到的具有產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物10和疏水液體30的制劑可以采取乳液的形式。另外，在一些應用中，疏水液體30可以是更加油狀的、或凝膠狀的或甚至是固體。
本領域技術人員將理解，本發(fā)明的這個實施方案不限于圖2A中所示的特定安排，并且許多其它的安排也是可以的。例如，圖2B圖解一個實施方案，其中這個產(chǎn)生O2的系統(tǒng)的組分彼此是相互水平分開的，并且一般以層狀安排的形式存在。任何適合的組分安排可以在本發(fā)明的實施中使用，只要水和產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物之間的接觸，以及產(chǎn)生的氧氣、H2O2或無機過氧化物通過可選擇性滲透屏障逃逸到使用的環(huán)境中，是足夠緩慢的而導致在所述環(huán)境中適當緩慢的氧產(chǎn)生。而且，如上所提到，根據(jù)疏水液體30的應用和選擇，可能不需要可滲透屏障20。另外，可以使用疏水材料諸如凝膠或固體代替疏水液體30。
本發(fā)明所述的產(chǎn)生氧氣的系統(tǒng)可以用于患者的醫(yī)學治療。它可以特別用于將氧氣供應到需要其的患者中的氧氣缺乏的組織?；颊叩难夯蜓獫{可以是以上論述的“水環(huán)境”，并且可以供應天然的過氧化氫酶而將過氧化氫轉化成氧氣。此外，血液或血漿可以補充有另外的過氧化氫酶或其它酶，以及氧清除劑以幫助控制患者中的氧氣產(chǎn)生速率并且預防氧化性損傷。優(yōu)選地，提供給患者的產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物是以微粒形式存在，并且可以通過多種已知方法的任何一種實現(xiàn)施用，所述方法包括但不限于通過注射，添加到提供給患者的血液或血漿，結合在將接觸血液或組織的裝置或材料中，煙霧化，攝食，腹膜內(nèi)的施用，結腸內(nèi)的施用，原位施用到例如移植的器官用于保存，等。在該實施方案中，所述顆粒優(yōu)選儲存在非水環(huán)境中，例如＂干燥的＂，諸如在真空下或具有干燥劑，并且在施用之前以可施用的(例如液體、乳液、凝膠或固體)形式重建。備選地，所述顆?？梢詢Υ嬖诰哂袠O低的或沒有含水量的液體材料(例如油或其它疏水液體)中，并且或者直接施用，或者在施用之前進一步地重建。
對于這樣的醫(yī)學用途，這樣的顆?？梢蕴峁樵诜撬纳砜山邮艿妮d體諸如上面列出的那些中的乳液。特別有興趣的是提供減少的O2栓塞形成可能性的優(yōu)點的載體。載體諸如PFCs具有使非極性氣體諸如O2(和N2)的溶解增加超過人血漿20-100倍的因數(shù)的能力。因而，已知PFCs作為治療減壓疾病的工具和作為血液代用品是有用的。另一個適合的載體是十二氟戊烷。十二氟戊烷能夠產(chǎn)生微泡，其可以在血漿內(nèi)提供另外的隔室以攜帶由本發(fā)明的方法產(chǎn)生的血管內(nèi)的O2。使用本發(fā)明的方法，可以實現(xiàn)血液或血漿的O2攜帶容量在量上增加至少約1體積％，并且優(yōu)選至少約2體積％，更優(yōu)選約3體積％，最優(yōu)選約4或甚至5體積％或更多。通過水分子重排增強擴散的其它材料諸如Crocentin也可以有幫助的用作輔助物。
如上所述，雖然哺乳動物身體含有大量循環(huán)的過氧化氫酶或能夠釋放O2的其它試劑，但是本發(fā)明的醫(yī)療用途實施方案還可以包括給患者聯(lián)合施用另外的過氧化氫酶以進一步增加產(chǎn)生O2的能力。另外，其它物質(zhì)可以與產(chǎn)生H2O2的物質(zhì)聯(lián)合施用，其實例包括但不限于另外的載體(例如PFCs，血液代用品等)和抗氧化劑和/或自由基清除劑。這樣的物質(zhì)可以以與產(chǎn)生H2O2的物質(zhì)的混合物形式施用(注意在施用期間防止產(chǎn)生H2O2的物質(zhì)過量暴露于水)。備選地，這樣的物質(zhì)可以單獨地施用，順序地施用(一個接另一個)，或與產(chǎn)生H2O2的物質(zhì)的施用伴隨(例如在大致相同的時間然而并非在相同的溶液或乳液中，例如經(jīng)由兩個靜脈內(nèi)的路線)。輸送可以是，例如全身地或者對于單獨的器官系統(tǒng)的動脈內(nèi)的(例如經(jīng)由導管注射)；腹膜內(nèi)的(例如經(jīng)由對于腹膜腔的輸送)；胸內(nèi)的，縱隔內(nèi)的(intramediastinal)，心臟內(nèi)的，肺內(nèi)的(例如經(jīng)由通過氣管內(nèi)的管或經(jīng)由氣霧劑的注射，有或者沒有PFCs)；胃腸的(例如對于胃、腸或結腸)；局部的(例如對于傷口或在外科手術期間)；骨內(nèi)的，囊內(nèi)的(例如膀胱)，顱內(nèi)的，心臟內(nèi)的，或鼻內(nèi)的。產(chǎn)生H2O2的物質(zhì)經(jīng)由非脈管路線的輸送被認為是經(jīng)由非肺部方法增加對于組織的氧氣輸送的方法。
在一些應用中，多種催化劑可以包埋到輸送系統(tǒng)自身中，或分子諸如鐵可以用于引起過氧化物分解并釋放氧氣。
這些策略可以用于各式各樣的醫(yī)療情形中，并且在可以使用常規(guī)的提供O2的方法(例如，吸入的O2)之前可以作為“停止-間隔(stop-gap)”方法特別用于治療外傷和急性損傷。這樣的情況包括但不限于戰(zhàn)斗、事故及其它情況，其中可能發(fā)生深度休克，特別是在遠離常規(guī)O2源的場所。備選地，還預期許多其它的用途，例如治療哮喘、肺水腫、急性肺損傷、或氣道阻塞，其中不可能立即吸入O2；或在非常低的血流量的狀態(tài)中，諸如心臟停搏(全局的)或心肌梗死，中風，腸內(nèi)局部缺血(區(qū)域性的)，其中氧氣含量的大量增加可以克服對于決定性器官的血流量減少。復雜的休克狀態(tài)諸如敗血癥(其被認為是由于微脈管分流的狀態(tài))或嚴重的組織浮腫的狀態(tài)(諸如燒傷)還可以通過本文中提供的增加溶解氧氣的水平而受益，以克服血流量的減少。其中氧合作用被削弱的中毒急救(例如一氧化碳或氰化物中毒)的治療也可以受益于這樣的治療。
在使用本發(fā)明方法的傷口護理方面，將可以在傷口外部提供正常氣壓的和高壓的氧氣，例如，使用放置在傷口上的特殊套筒或容器，接著添加產(chǎn)生H2O2的物質(zhì)，并且任選具有過氧化氫酶及如本文所描述的其它催化劑以及其它試劑或物質(zhì)。這可以特別用于燒傷受害者的治療?？梢杂卯a(chǎn)生過氧化氫或無機過氧化物的材料制備創(chuàng)傷敷料，其將過氧化物緩慢釋放到傷口中用于消毒傷口。
通過提供直接的抗菌活性或間接通過身體的自身免疫反應的增強，經(jīng)由這些方法的過氧化物或氧氣的輸送可以對于某些局部或全身感染提供有效治療。所述方法還可以允許開發(fā)產(chǎn)生全身或局部器官預處理以及允許誘導顯著的血管舒張/低血壓的策略，以增加血流量并且因此增加對于器官系統(tǒng)的氧氣輸送。
另外，設想可以制造某些裝置以利用通過用過氧化氫酶或其它催化劑的H2O2的反應而產(chǎn)生的大量氧氣。這包括在移植之前形成儲存采集器官的特殊容器。實質(zhì)上，可以產(chǎn)生高壓氧環(huán)境，其中將不需要對于外部氧氣桶或其它其它復雜循環(huán)裝備的需要。H2O2及其它組分可以添加到所述系統(tǒng)以使高壓氧氣環(huán)境存在。這樣一種系統(tǒng)可能能夠保存并且增強采集的器官的可移植的壽命。這些可以采取圖1D中所示的形式，或備選地，當不提供出口60時，器官可以處于由復合物50圍繞的水環(huán)境40中。另外，該策略對于器官供體的體腔的應用(諸如腹內(nèi)的和胸內(nèi)的)可以在采集之前或之后幫助器官保存，或，當與靜脈內(nèi)治療相結合時，可以導致產(chǎn)生暫停的活動性狀態(tài)的能力。以這種方法施用還應當幫助全身氧合作用。
另外，本發(fā)明方法的使用不必用于可怕的醫(yī)療急救。目前，正提出氧的施用用于抗擊衰老的影響。因此，少量的O2可以方便并且安全地提供給希望獲得這樣的益處的那些人，或者通過吸入的內(nèi)部方式，或者通過洗滌劑或乳膏劑形式的外部施用等。
還可以設想其它輸送方法，包括但不限于用于連續(xù)靜脈內(nèi)輸送的外部裝置，其中可以根據(jù)患者周圍的大氣壓力輸送含有最大量的大氣氧氣的溶液。因此，在1大氣壓(760托)，在它進入患者之前，通過具有作為所述裝置的部分，所述裝置即抽氣高壓量的氧氣裝置，可以輸送760托的氧氣的靜脈內(nèi)溶液。
上述數(shù)個方法可以設想為用于癌腫瘤的有用輔助治療，已知所述癌腫瘤在暴露于更高氧水平時對于輻射治療變得更敏感。例如，含有過氧化物加合物或其它產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物和/或可選擇性滲透膜的復合物可以緊密接近腫瘤或其它組織放置，以氧化所述腫瘤或組織。另外，H2O2和PFCs(或其它載體)的組合還可以有用的作為超聲波造影劑。
本發(fā)明的方法和組合物還可以用于產(chǎn)生醫(yī)學級氧氣，以用于含有氧氣的容器的輸送和儲存是有問題的環(huán)境的，例如，在野戰(zhàn)醫(yī)院或其它戰(zhàn)地設置中。這樣一種策略還將提供其它優(yōu)點，諸如同時能夠凈化水源用于消費的能力。例如，含有過氧化物加合物的顆粒，或與疏水液體或其它材料一起成漿的過氧化物納米顆粒，和/或可選擇性滲透膜可以在凈化期間加入到水中。本文所述的O2產(chǎn)生系統(tǒng)的許多其它用途也是可以的。
如上所述，所述系統(tǒng)還應當被認為是H2O2產(chǎn)生系統(tǒng)，并且H2O2的產(chǎn)生可以是主要目標。在這些應用中，避免釋放O2的過氧化氫酶和/或試劑直到在隨后的時間需要時。除上面列出的那些之外，這里所描述的系統(tǒng)的用途的實例包括但不限于將過氧化氫輸送到傷口作為清毒劑的用途；增白系統(tǒng)中的用途，例如用于牙齒增白或作為清潔產(chǎn)品中的增白劑；在諸如在養(yǎng)魚池中或在土壤中的地點產(chǎn)生O2(例如用于盆栽(potting)土壤、草坪等的添加劑)；產(chǎn)生除臭的效果，例如在織物和/或衣物插入物之上或之內(nèi)的地點，在貓窩中，或在用于涂抹到身體而設計的產(chǎn)品中；出于任何原因為了在液體中產(chǎn)生“氣泡”；等。
在一個例舉性應用中，過氧化物釋放裝置(即，使用本文所述的產(chǎn)生過氧化物或氧氣的組合物的裝置)可以與亞鐵氧化物(鐵銹)和檸檬酸結合成例如小球形式的再循環(huán)紙。這些小球可以添加到含有有機污染物(例如，汽油、溶劑等)的土壤中。土壤中的水引起過氧化物釋放到水性的土壤環(huán)境中，其中過氧化物被鐵和酸的催化作用分解而產(chǎn)生羥基自由基。羥基自由基是眾所周知的有機材料的氧化劑，并且采用的化學經(jīng)常稱為Fenton化學。Fenton試劑是過氧化氫與催化量的II價或III價鐵或II價銅(可以在本發(fā)明的實施中使用的另一種催化劑)的以及酸的組合，以產(chǎn)生在3-5范圍內(nèi)的pH。因此，本發(fā)明將在原位產(chǎn)生Fenton試劑以便除去有機的土壤污染物。
本文所描述的O2產(chǎn)生系統(tǒng)的生產(chǎn)需要考慮多種組分的特征以及它們彼此之間的相互作用，以及所述系統(tǒng)的特定用途。對于在體內(nèi)使用的系統(tǒng)，優(yōu)選全部組分將是非毒性的，或者在它們是非(或僅輕微的)毒性的水平使用，以便避免引起對于患者的另外損傷。在所述考慮中主要是確定適合的O2生產(chǎn)水平或速率，如通過可選擇性滲透屏障的孔隙率所調(diào)節(jié)。所述屏障必須是充分多孔的，因此足夠的水將擴散進去并且與過氧化氫、無機過氧化物、或過氧化物加合物進行接觸，以產(chǎn)生有益量的O2，但是必須充分地排除水，以防止O2產(chǎn)生的一次或多次爆發(fā)。
多種添加劑可以包括在所述材料中，以補充或調(diào)節(jié)它的性質(zhì)。例如，可以包括溶解度增強劑，氧清除劑，穩(wěn)定劑，澄清劑，緩沖劑，抗微生物劑(例如，對羥基苯甲酸酯類和苯扎氯銨)，著色劑，等。而且，微囊化技術可以改進成允許產(chǎn)生這樣的膠囊，所述膠囊通過增加注射的緊張度或oncocity還用來作為體積膨脹劑。這可以通過用某些部分諸如淀粉或借助于附著于所述膠囊的可以攜帶這些部分的樹狀聚體修飾膠囊而進行?？梢钥紤]將體積膨脹物質(zhì)包含在隨著時間釋放的微膠囊內(nèi)部內(nèi)。最終結果是除增加氧氣的循環(huán)體積之外，所述材料還用來擴展在心血管系統(tǒng)內(nèi)的流體循環(huán)體積。這導致組織血流量和因此的氧氣輸送的增加。而且，抗炎性劑和/或抗氧化劑可以單獨地或者作為微膠囊的一部分結合到所述輸送系統(tǒng)中。例如可以使用高度陰離子的樹狀聚體，作為減少微脈管炎癥的潛在方法。
下列實施例用來說明本發(fā)明的多種非限制性的實施方案。
實施例 實施例1.輸送模型的開發(fā) 為了合理研究無數(shù)變量的影響并且集中該項目的實驗范圍，本發(fā)明人開發(fā)了用于輸送方法的輸送模型。所述模型容許我們對于幾何和質(zhì)量裝載的變量的任何組合模擬氧氣輸送速率，并且因此設計和計劃構建過氧化氫輸送系統(tǒng)以產(chǎn)生所需量的氧。水擴散到微膠囊中的速率，從水與過氧化氫脲(UHP)顆粒的反應產(chǎn)生過氧化氫的速率，和出自微膠囊的過氧化氫的擴散是使用下列方程計算的。為了便于計算，對于UHP-水反應假定收縮核心動力學，并且假定UHP顆粒是球形的。輸送系數(shù)、反應速率常數(shù)、微膠囊組合物、和不同的顆粒幾何形狀的其它值是容易合并的。以無因次形式給出模型方程。所述模型提供了一種有效方法，以識別可使用的幾何和質(zhì)量裝載變量的組合作為實驗研究的目標，并且相當大地減少搜索實際輸送系統(tǒng)的復雜性。實例計算強烈支持我們的方法的可行性。模型結果表明UHP尺寸、微膠囊尺寸、和殼厚度的容易實現(xiàn)的組合可以合并，以產(chǎn)生以保持人存活1至2小時所需要的持續(xù)速率將過氧化氫輸送到血液的有效的方式。這些結果將適用于用疏水材料和/或可滲透膜涂敷的其它H2O2加合物。
用于模擬過氧化氫輸送過程的所述模型如下 UHP顆粒半徑隨時間的變化速率 θ＝0；RDHP＝1，Cpgw＝0 UHP顆粒表面積隨時間的變化速率 θ＝0；Sp＝1，Cpgw＝0 在全氟化碳載體中關于水的質(zhì)量平衡 θ＝0；Cpgw＝0 在PLGA殼上關于水的質(zhì)量平衡 θ＝0；Cpw＝0 z＝0；Cpw＝kwgCpgw(z＝0是在內(nèi)壁) z＝1；Cpw＝kw(z＝1是在外壁) 在全氟化碳載體中關于過氧化氫的質(zhì)量平衡 θ＝0；Sp＝1，Cpgx＝0，Cpgw＝0 在PLGA殼中關于過氧化氫的質(zhì)量平衡 θ＝0；Cpx＝0 z＝0；Cpx＝kxgCpgx z＝1；Cpx＝0 輸送到血流中的過氧化氫速率 θ＝0；M＝0，Cpx＝0 無因次參數(shù)

無因次變量的定義 和 Np＝在微膠囊中的UHP顆粒的總數(shù) (無因次時間) (無因次距離)


其中M0是微膠囊中的UHP的初始摩爾 注解 V＝UHP的摩爾體積(67.19cc/mol) MW＝UHP的分子量(94.07g/mol) krxn＝UHP-水反應的速率常數(shù)(400cm-2sec-1) VPG＝全氟化碳載體的體積 Cw血漿＝血液血漿中的水濃度(～0.055mol/cm3) Cpw＝PLGA殼中的水濃度 Cpx＝PLGA殼中的過氧化氫濃度 Cpgw＝全氟化碳載體中的水濃度 Cpgx＝全氟化碳載體中的過氧化氫濃度 M＝從微膠囊輸送到血液中的過氧化氫的摩爾數(shù) Ro＝微球的外部半徑 Ri＝微球的內(nèi)部半徑 D＝水或H2O2在PLGA殼中的擴散系數(shù) RoUHP＝微膠囊內(nèi)部的UHP顆粒的初始半徑 Vpx＝微膠囊內(nèi)部的UHP顆粒的體積分數(shù) kw＝PLGA殼和血液之間的H2O的分配系數(shù) (0.011摩爾水/cm3聚合物)/(摩爾水/cm3在血液中) kwg＝PLGA殼和UHP載體之間的H2O的分配系數(shù) kxg＝PLGA殼和UHP載體之間的H2O2的分配系數(shù) (kwg＝kxg并且kwg＝10kw假定用于圖3中所示的模擬) 在仔細考慮氧氣輸送要求、由人的生物相容性施加的限制、反應動力學、熱力學的影響、和關于過氧化氫的生產(chǎn)和輸送的分子輸送參數(shù)、所需要的多種材料的商業(yè)可利用性、和合成微膠囊的可行性以后，已經(jīng)選擇了所提議的輸送系統(tǒng)的每一個要素。不管選擇什么組合，指出了全氟化碳載體的伴生使用，以便保證由H2O2輸送產(chǎn)生的氧氣的量不超過血漿保持溶液中產(chǎn)生的氧氣的能力(應當理解，在產(chǎn)生氧氣或過氧化物的組合物中使用的內(nèi)部PFC和外部PFC載體之間存在差異)。
已知PFCs能夠溶解5-18體積％之間的氧氣。圖3中的曲線說明使用微膠囊結構的不同組合實現(xiàn)治療有用的氧氣輸送速率的潛力。在1000ppmw水飽和限度的全氟化碳載體中的具有60體積％裝載的100nm的UHP顆粒的微膠囊應當以類似于曲線A的模式輸送O2。曲線B的模式對應氟烴中的60體積％裝載的200nm的UHP顆粒，曲線C是關于含有60體積％的300nm的UHP顆粒的微膠囊，并且曲線D是關于含有60體積％的500nm的UHP顆粒的微膠囊。曲線E是對于含有5重量％的A、5重量％的C、和90重量％的D的微膠囊的復合材料預測的O2輸送速率。
許多不同的氧氣輸送特性可以通過將涂有不同厚度膜材料的不同尺寸的微膠囊混合而實現(xiàn)，所述膜材料具有不同的影響輸送速率的性質(zhì)?？紤]由圖3中的曲線B和E顯示的氧氣輸送速率。對于E模擬，混合具有不同尺寸的UHP顆粒的微膠囊，以實現(xiàn)當所述混合物進入血流時的快速O2爆發(fā)和由具有較大的UHP顆粒供給的長期O2輸送之間的平衡。圖3中模擬的E復合材料顯示出在約10分鐘之內(nèi)增加到約100cc/min并且在緩慢下降以前維持該速率達幾乎90分鐘的氧氣輸送速率。備選地，在注射以后約10分鐘開始，曲線B的模擬使用200nm的UHP顆粒而輸送>200ccO2/min達30分鐘。
實際上，通過研磨或球磨UHP粉末而制造在模擬中使用的完全均勻的UHP顆粒是相當困難的。球磨產(chǎn)生尺寸分布，并且用尺寸分離研磨顆粒是不完美的技術。然而，本發(fā)明人在不同的微膠囊中分離均勻尺寸的UHP顆粒是不重要的。如果每個微膠囊含有不同尺寸顆粒的摻合物，則對于我們的含有分離的UHP尺寸的微球的假想摻合物的釋放行為將是相同的，只要總粒度重量分數(shù)在兩種類型的混合物之間是合理相同的。盡管商業(yè)方法中粒度的分離不夠好，但是納米尺寸顆粒分布的生產(chǎn)是實際的和普通的。高能量球磨可以在非常低的溫度進行(例如，在研磨期間可以將-10℃的乙二醇溶液用于保持所述材料冷卻)。例如，20g的UHP，100ml全氟萘烷和170g的氧化鋯球(p＝5.68g/ml)可以在液體充滿的條件下被引入到150ml研磨室中，其中使室旋轉3-4小時。作為球磨的備選方案，聲處理，例如高瓦數(shù)聲處理可以用于產(chǎn)生納米顆粒。
根據(jù)5L/min的含有動脈O2濃度為8630μmol的O2/L對靜脈濃度為5874μmol的O2/L的血液的人心臟輸出量，氧氣消耗的代謝速率是0.5g的O2/min。需要176g的UHP注射以產(chǎn)生0.5g的O2/min達60分鐘。如果UHP以60體積％分散在全氟化碳載體中，則攜帶總數(shù)為176g的UHP的5μm直徑的微膠囊將占據(jù)237cm3。用這些微膠囊的急診處理將需要注射約500-700cc的45重量％的微膠囊懸浮液。45重量％的裝載對應在注射混合物中的約35體積％。根據(jù)關于均勻球狀顆粒漿料粘度的Einstein經(jīng)典方程，在水/PEG(或全氟化碳)混合物中的5μm直徑球的35體積％懸浮液的粘度將是5-6cp。這小于負載的紅血球的粘度，所述粘度是大約10cp。因此，為1小時的外傷性休克治療輸送足夠的O2是可行的。存在另外的體積策略，其可以容許所需的注射體積的顯著減少。
實施例2.使用擴散單元測量H2O2的產(chǎn)生 構造擴散單元，以便測量來自UHP的過氧化氫的釋放速率和它穿過可選擇性滲透膜的擴散。所述單元的側視圖提供于圖4A中，并且頂視圖提供于圖4B中。UHP分散在PFC液體中并且保持所述單元的下半部分。不涂敷所述顆粒，將位于所述池的上半部分的平的PLGA膜用于使UHP與蒸餾水分開。PLGA膜對于水和過氧化氫是可滲透的，但是對于PFC的滲透是非常有效的屏障。因此，在實驗期間，水穿過PLGA膜擴散并且進入在所述單元的下半部分的PFC/UHP漿中。當水接觸UHP時產(chǎn)生過氧化氫。然后過氧化氫擴散通過PLGA膜進入擴散單元的上半部分。
所述單元的上半部分中的過氧化氫的量是對測試樣品比色監(jiān)控的，所述測試樣品被定期地從所述單元的上半部分中的富水相取出。使用硫氰酸鐵方法進行所述測試(參見，D.F.Boltz和J.A.Howell，編，非金屬的比色測定(Colorimetric Determination of Nonmetals)，第2版，第8卷，第304頁(1978))。硫氰酸鐵的方法由硫氰酸銨和酸性溶液中的二價鐵組成。過氧化氫將二價鐵氧化成三價鐵狀態(tài)，導致紅色的硫氰酸根絡合物的形成。使用比色計測量獲得的紅色溶液的吸光度，并且可以計算給出所述吸光度所需的過氧化氫的量。
如所說明，依據(jù)這種測試，顏色強度隨著時間增加與在水中的過氧化物濃度增加相關。結果表示在圖5中，其中將它們與來自微球的輸送模型的預測相比較，所述微球具有與實驗中使用的膜的相同厚度的涂層。如所見，模型模擬足夠記錄過氧化氫穿過所述膜的釋放的實際速率，并且結果驗證了所述模型和設計方法。該實施例表明所提議的化學用于將過氧化氫控制性輸送到例如血液中用于通過過氧化氫酶生產(chǎn)氧氣的功效。所述實施例還表明在過氧化氫輸送期間膜的選擇性和從血液分離PFC和脲副產(chǎn)物的能力。所述實施例進一步表明將過氧化氫以組織氧合作用所需要的速率輸送到血液的能力。
值得指出的是，在這些預備試驗中使用的PLGA膜不溶脹或破裂，并且PFC和脲不通過所述膜擴散。
實施例3.用于血管內(nèi)施用的UHP的微膠囊化 所述微膠囊含有懸浮在生物相容的、無水載體溶劑諸如全氟萘烷中的過氧化氫脲(UHP)微小顆粒。懸浮液的稠度是糊劑的稠度。該糊劑的微米尺寸的微滴在用于全氟萘烷的非溶劑中產(chǎn)生，然后用納米厚的可生物降解的聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)共聚物殼包封。這圖解在圖6中。包封UHP/全氟萘烷糊劑減緩在僅涂敷UHP的情況下預測發(fā)生的過氧化氫的初始釋放“爆發(fā)”。在除去膠囊化溶劑以后，回收含有UHP/全氟萘烷糊劑的干燥微膠囊。干燥微膠囊重懸在惰性的、生物相容的流體相(注射載體)中用于儲存和輸送。微膠囊對于水的敏感性要求在無水條件下儲存。產(chǎn)生無水聚乙二醇(PEG)中的高固體微膠囊糊劑，并且在注射之前將所述糊劑與載體混合。
雖然UHP還將與PEG緩慢反應，但是PEG的分子量防止所述分子以對于長期儲存成問題的足夠高的速率擴散穿過PLGA屏障。當需要用于外傷治療時，將微膠囊/注射載體懸浮液與生物相容的載體諸如PFC混合，并注射到血流中。
實施例4.微膠囊化的UHP的施用 接著描述的事件的順序導致在血液中產(chǎn)生氧氣。圖7中的圖說明導致血液中產(chǎn)生氧氣的事件的順序。接觸微膠囊的水滲入所述微膠囊的外殼，迅速飽和全氟萘烷，并且攻擊UHP顆粒(100)。水催化性分解來自UHP加合物的過氧化氫，留下脲作為副產(chǎn)物(200)。一個水分子可以從固體釋放許多過氧化氫分子。過氧化氫還迅速飽和全氟萘烷，并且開始擴散通過PLGA殼，從微膠囊出來，并且進入血流(300)。一旦在血流中，過氧化氫實際上立刻與到處存在的過氧化氫酶反應，并且將氧氣釋放到血液中(400)。
實施例5.用PLGA微囊化UHP 如圖8中的實施例所示，微膠囊含有用生物相容的聚合物諸如可生物降解的聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)共聚物涂敷的過氧化氫脲(UHP)的微小顆粒，以便調(diào)節(jié)氧氣生產(chǎn)的速率。PLGA提供將UHP固體與催化劑分開的屏障。當所述微膠囊被引入到傷口區(qū)域或在靜脈內(nèi)時，水擴散穿過屏障，溶解UHP，釋放H2O2，其穿過所述屏障擴散回來。過氧化氫被可用的催化劑或過氧化氫酶迅速分解而產(chǎn)生氧氣。最終干燥的微載體穩(wěn)定數(shù)月，條件是將它儲存在干燥環(huán)境中。
圖8顯示使用乳液技術合成微膠囊，所述乳液技術使用高能量勻化而將UHP顆粒剪切成尺寸為10-900nm的亞微米微粒。將1.0g的UHP引入到在二氯甲烷中的1.6至4.0g/L的PLGA溶液中，并且使用以20,000rpm運轉的IKA T18旋轉勻化器勻化25分鐘。然后將得到的漿冷凍干燥，以除去二氯甲烷，而產(chǎn)生最終尺寸為0.2至1.2μm的涂敷的微膠囊。在二氯甲烷中的PLGA的濃度決定涂層的厚度并且由此控制釋放動力學。
雖然已經(jīng)依據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，但是本領域技術人員將理解可以用在附上的權利要求的精神和范圍之內(nèi)的變體實施本發(fā)明。因此，本發(fā)明不應該限于如上所述的實施方案，而是應當進一步包括在本文中提供的描述的精神和范圍之內(nèi)的所有變體和其等價物。
參考文獻
1.Bellamy R.戰(zhàn)場創(chuàng)傷綜述(Combat trauma overview).在ZajtchuchR，Grande CM，編著.軍事醫(yī)學教科書(Textbook of Military Medicine).第4卷.Washington，DCTMM出版社，19951-42中。
2.Champion HR，Bellamy RF，Roberts CP，Leppaniemi A.戰(zhàn)場損傷的模式(A profile ofcombat injury).損傷雜志(J Trauma)2003；54S13-9。
3.Sauaia A，Moore FA，Moore EE，等.創(chuàng)傷死亡的流行病學再評估(Epidemiology of trauma deathsa reassessment).損傷雜志(J Trauma)1995；38185-93.
4.Rixen D，Siegel JH.床邊護理回顧作為出血性和創(chuàng)傷后休克的嚴重性的計量的氧債和它的代謝關聯(lián)(Bench to bedside reviewoxygen debtand its metabolic correlates as quantifiers of the severity of hemorrhagic andpost-traumatic shock).危急護理(Crit Care)2005；9441-53。
5.Sauaia A，Moore FA，Moore EE，Haenel JB，Read RA，Lezotte DC.傷后多器官功能衰竭的早期預測器(Early predictors of postinjury multipleorgan failure).外科檔案(Arch Surg)1994；12939-45。
6.Snyder JV.氧轉運模型和實際(Oxygen transportThe model andreality).在Snyder JV，Pinsky MR，編.危急病中的氧轉運(Oxygentransport in the critically ill).ChicagoYear Book，19873-23中。
7.Kim DE，Phillips TM，Jeng JC，等.在改變復蘇條件期間的燒傷深度轉化的微脈管評價(Microvascular assessment of burndepth conversionduring varying resuscitation conditions).燒傷護理修復雜志(J BurnCareRehabil)2001；22406-16。
8.Rhee P，Koustova E，Alam HB.搜尋最佳的復蘇方法對于戰(zhàn)斗人員傷亡的初始流體復蘇的推薦(Searching for the optimal resuscitation methodrecommendations for the initial fluid resuscitation of combat casualties).創(chuàng)傷雜志(J Trauma)2003；54S52-62。
9.Dubick MA，Atkins JL.用于遠離戰(zhàn)斗環(huán)境的小體積流體復蘇當前的概念(Small-volume fluid resuscitation for the far-forward combatenvironmentcurrent concepts).創(chuàng)傷雜志(J Trauma)2003；54S43-5。
10.Winslow RM.血液代用品(Blood Substitutes).先進藥物遞送回顧(Advanced Drug Delivery Reviews)2000；40131。
11.Spahn DR.血液代用品(Blood substitutes).人造氧載體全氟化碳乳液(Artificial oxygen carriersperfluorocarbon emulsions).危急護理(Crit.Care)1999；3R93-7。
12.Spiess BD.全氟化碳乳液一種對于靜脈內(nèi)人造呼吸氣體輸送的方法(Perfluorocarbon emulsionsone approach to intravenous artificialrespiratory gas transport).國際麻醉學臨床(Int Anesthesiol Clin)1995；33103-13。
13.Van Liew HD，Raychaudhuri S.身體內(nèi)穩(wěn)定的氣泡壓力-半徑關系和穩(wěn)定限度(Stabilized bubbles in the bodypressure-radius relationships andthe limits to stabilization).應用生理學雜志(J Appl Physiol)1997；822045-53。
14.Van Liew HD，Burkard ME.由穩(wěn)定的微泡遞送的組織中的高氧分壓(High oxygen partial pressure in tissue delivered by stabilized microbubbles).理論(Theory).先進實驗醫(yī)學生物學(AdV Exp Med Biol)1997；411395-401。
15.Ackerman NB，Brinkley FB.高壓氧和血管內(nèi)過氧化氫對于組織氧合的作用比較(Comparison of effects on tissue oxygenation of hyperbaricoxygen and intravascular hydrogen peroxide).外科(Surgery)1968；63285-290。
16.Balla GA，F(xiàn)inney JW，Aronoff BL，等.動脈內(nèi)過氧化氫促進傷口愈合的用途(Use Of Intra-Arterial Hydrogen Peroxide To Promote WoundHealing).美國外科雜志(Am J Surg)1964；108621-9。
17.Gaffney FA，Lin JC，Peshock RM，Bush L，Buja LM.過氧化氫對比超聲波心動描記術(Hydrogen peroxide contrast echocardiography).美國心臟病學雜志(Am J Cardiol)1983；52607-9。
18.Jay BE，F(xiàn)inney JW，Balla GA，Mallams JT.通過過氧化氫分解用氧過飽和生物流體(The Supersaturation Of Biologic Fluids With Oxygen ByThe Decomposition Of Hydrogen Peroxide).德克薩斯生物學和醫(yī)學報告(Tex Rep Biol Med)1964；22106-9。
19.Urschel HC，Jr.心血管外科手術的發(fā)展.過氧化氫的心血管作用當前狀態(tài)(Progress in cardiovascular surgery.Caidiovascular effects ofhydrogen peroxidecurrent status).胸部疾病(Dis Chest)1967；51180-92。
用過氧化氫(With Hydrogen Peroxide).外科論壇(Surg Forum)1964；15273-4。
21.Urschel HC，Jr.，Morales AR，F(xiàn)inney JW，Balla GA，Race GJ，Mallams JT.使用過氧化氫的心臟復蘇(Cardiac resuscitation with hydrogenperoxide).胸外科年報(Ann Thorac Surg)1966；2665-82。
22.Oliver T，Cantar B，Murphy D.流感肺炎過氧化氫的靜脈注射(influenzal pneumoniathe intravenous injection of hydrogen peroxide).柳葉刀(Lancet1920)；i。
23.Moon JM，Chun BJ，Min YI.在攝取3％過氧化氫以后的出血性胃炎和氣體栓塞(Hemorrhagic gastritis and gas emboli after ingesting3％hydrogen peroxide).急診醫(yī)學雜志(J Emerg Med)2006；30403-6。
24.Wu JN.在兔中的過氧化氫脲對于缺氧的作用(Effect ofurea-hydrogcn peroxide on hypoxia in rabbits).呼吸(Respiration 1985)；48303-9。
權利要求
1.一種組合物，所述組合物包含與全氟化碳一起成漿的過氧化物加合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述過氧化物加合物選自過氧化氫合碳酸鈉、組氨酸(histadine)過氧化氫、腺嘌呤過氧化氫、過氧化氫脲、和堿性過氫氧化物。
3.權利要求1的組合物，其中所述全氟化碳是全氟萘烷。
4.權利要求1的組合物，所述組合物還包含覆蓋與所述全氟化碳一起成漿的所述過氧化物加合物的膜或涂料，其中所述膜或涂料容許水、過氧化氫和氧氣從其中通過，但是防止與所述全氟化碳一起成漿的所述過氧化物加合物通過所述膜或涂料或延遲與所述全氟化碳一起成漿的所述過氧化物加合物通過所述膜或涂料的輸送速率。
5.權利要求4的組合物，其中所述膜或涂料是可生物降解的。
6.權利要求4的組合物，所述組合物還包含包埋在所述膜中或與所述膜結合的催化劑。
7.權利要求6的組合物，其中所述催化劑包括鐵或銅。
8.權利要求6的組合物，其中所述催化劑包括過氧化氫酶。
9.權利要求1的組合物，所述組合物還包含具有疏水表面或區(qū)域的基底，其中與所述全氟化碳一起成漿的所述過氧化物加合物與所述疏水表面或區(qū)域結合。
10.權利要求9的組合物，其中所述基底是繃帶或傷口護理裝置。
11.權利要求9的組合物，其中所述基底包括纖維素材料。
12.一種組合物，所述組合物包含與疏水液體或疏水材料一起成漿的產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物。
13.權利要求12的組合物，其中所述疏水液體或疏水材料選自由下列各項組成的組中的一項含氯烴，氫氟烴，氫氯氟烴，烯屬的蠟和油，微晶蠟，硅油，蠟和凝膠，全氟化碳，烴，聚乙二醇(PEGs)，乙酸乙酯，鱈魚肝油，三乙酸甘油酯，血液代用品，和疏水溶劑。
14.權利要求12的組合物，其中所述疏水液體或材料選自由下列各項組成的組中的一項烯屬的、苯乙烯基的、和乙烯基的聚合物，聚酰胺，聚酯，聚氨酯，聚氨基甲酸酯，聚醚醚酮，硅聚合物，聚硅烷，含氟聚合物，烯屬的和聚乙烯蠟，動物脂肪或脂質(zhì)，和通過將聚合物溶解在疏水溶劑中制成的凝膠。
15.權利要求12的組合物，所述組合物還包含覆蓋與所述疏水液體或材料一起成漿的所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物的膜或涂料，其中所述膜或涂料容許水、過氧化氫和氧氣從中通過，但是防止與所述疏水液體或材料一起成漿的所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物通過所述膜或涂料或延遲與所述疏水液體或材料一起成漿的所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物通過所述膜或涂料的輸送速率。
16.權利要求15的組合物，所述組合物還包括包埋在所述膜或涂料中或與所述膜或涂料結合的催化劑。
17.權利要求12的組合物，所述組合物還包含具有疏水表面或區(qū)域的基底，其中與所述疏水液體或材料一起成漿的所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物與所述疏水表面或區(qū)域結合。
18.權利要求12的組合物，其中所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物是冷凍干燥的過氧化氫。
19.權利要求12的組合物，其中所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物是無機過氧化物。
20.權利要求12的組合物，其中所述產(chǎn)生過氧化物或氧氣的化合物是過氧化物加合物。
21.一種組合物，所述組合物包含與全氟化碳或其它疏水液體一起成漿的過氧化物或產(chǎn)生化合物的多個顆粒。
22.權利要求21的組合物，其中所述顆粒具有小于10μ的平均直徑。
23.權利要求21的組合物，所述組合物還包含具有疏水表面或區(qū)域的基底，其中所述顆粒與所述疏水表面或區(qū)域結合。
24.權利要求21的組合物，所述組合物還包含覆蓋一個或多個所述顆粒的膜或涂料，其中所述膜或涂料容許水、過氧化氫、和氧氣從中通過，但是防止所述顆粒通過所述膜或涂料或延遲所述顆粒通過所述膜或涂料的輸送速率。
25.權利要求24的組合物，所述組合物還包括包埋在所述膜或涂料中或與所述膜或涂料結合的催化劑。
26.一種組合物，所述組合物包含一種或多種微粒形式的過氧化物加合物，其中所述微粒是用材料涂敷或包封的，所述材料容許水、過氧化氫、和氧氣從中通過，但是防止所述一種或多種微粒形式的過氧化物加合物通過所述膜或涂料或延遲所述一種或多種微粒形式的過氧化物加合物通過所述膜或涂料的輸送速率。
27.權利要求26的組合物，所述組合物還包括包埋在所述膜或涂料中或與所述膜或涂料結合的催化劑。
28.一種將氧氣提供到需要其的患者(人或動物)的方法，所述方法包括下列步驟
將用某種材料包封或涂敷的產(chǎn)生氧氣或產(chǎn)生過氧化氫的組合物施用到所述患者，所述材料對于水和過氧化氫以及氧氣是可滲透的，并且所述材料防止或減少所述產(chǎn)生氧氣或產(chǎn)生過氧化氫的組合物通過其的輸送；
容許水或水性流體經(jīng)過所述材料并且接觸所述產(chǎn)生氧氣或產(chǎn)生過氧化氫的組合物；和
容許由所述水或水性流體和所述產(chǎn)生氧氣或產(chǎn)生過氧化氫的組合物的反應而產(chǎn)生的氧氣或過氧化氫經(jīng)過所述材料，而和所述患者或與所述患者關聯(lián)的裝置進行接觸，并且將過氧化氫選擇性地催化轉化成氧氣。
29.權利要求28的方法，其中過氧化氫是從所述產(chǎn)生氧氣或過氧化氫的組合物產(chǎn)生的，并且所述方法還包括從所述過氧化氫產(chǎn)生氧氣的步驟。
30.權利要求28的方法，其中所述產(chǎn)生氧氣的步驟使用過氧化氫酶種類。
31.權利要求30的方法，其中所述過氧化氫酶種類存在于所述患者中。
32.權利要求30的方法，其中將所述過氧化氫酶種類施用到所述患者。
33.權利要求29的方法，其中所述產(chǎn)生步驟使用催化劑。
34.權利要求33的方法，其中所述催化劑包括鐵或銅種類。
35.權利要求33的方法，其中所述催化劑包埋在所述材料中或與所述材料結合。
36.權利要求28的方法，其中所述施用步驟是通過注射進行的。
37.權利要求28的方法，其中所述施用步驟是通過將所述產(chǎn)生氧氣或產(chǎn)生過氧化氫的組合物添加到提供給所述患者的血液或血漿中而進行的。
38.權利要求28的方法，其中所述施用步驟是通過將所述產(chǎn)生氧氣或產(chǎn)生過氧化氫的組合物結合到插入或附著于所述患者的身體接觸材料中而進行的。
39.權利要求28的方法，其中所述施用步驟是在原位進行的。
40.權利要求38的方法，其中所述身體接觸材料是繃帶。
41.一種將過氧化氫、無機過氧化物、或氧氣提供到目的環(huán)境的方法，所述方法包括下列步驟
與其中需要過氧化氫、無機過氧化物、或氧氣的環(huán)境臨近地或連通地放置一種組合物，所述組合物包括與疏水液體或材料一起成漿的過氧化物加合物、無機過氧化物、或冷凍干燥的過氧化氫；和
將所述組合物暴露到水或水性流體以便從所述組合物產(chǎn)生過氧化氫，無機過氧化物，或氧氣的一種或多種。
42.權利要求41的方法，其中所述暴露步驟包括使所述水或水性流體經(jīng)過覆蓋所述組合物的可選擇性滲透的膜或涂料的步驟。
43.權利要求41的方法，其中所述組合物包括過氧化物加合物，并且其中所述疏水液體或材料包括全氟化碳。
44.權利要求41的方法，其中所述放置步驟將用于血管內(nèi)用途的組合物放置在患者(人或動物)中，并且還包括為所述患者提供氧氣攜帶或擴散性能的增強劑的步驟。
45.權利要求44的方法，其中所述氧氣攜帶或擴散性能的增強劑選自由下列各項組成的組中的一項全氟化碳、corcetin、和人或人造的血紅蛋白。
全文摘要
公開了用于過氧化物或氧氣受控和持續(xù)釋放到水環(huán)境(例如患者的身體或循環(huán)系統(tǒng)，或用于其它應用)或非水環(huán)境的方法和組合物，包括涂敷或包封過氧化氫、無機過氧化物或過氧化物加合物的材料。在過氧化物加合物的情況下，并且特別是在一種類型的實施方案中，過氧化物加合物應該能滲透所述材料，除了水以外，過氧化氫和無機過氧化物應該能滲透所述材料。隨著這些部分移動穿過可選擇性滲透的屏障進入優(yōu)選地是水環(huán)境中，所述方法和組合物容許從過氧化物加合物釋放氧氣、H2O2或無機過氧化物。在過氧化氫的情況下，它可以通過過氧化氫酶或其它酶類起作用或被簡單降解，或通過包埋在可選擇性滲透的屏障中的酶類或催化劑另外起作用以產(chǎn)生，例如，O2。備選地，過氧化氫或無機過氧化物可以選擇性輸送到清潔、消毒或其它應用的部位。
文檔編號C01D7/26GK101443272SQ200780017595
公開日2009年5月27日 申請日期2007年5月14日 優(yōu)先權日2006年5月15日
發(fā)明者凱文·沃德, 加里·休瓦德, 埃弗里特·卡彭特, 古爾巴格特·桑休, 羅伯特·巴比, 布魯斯·施皮斯 申請人:弗吉尼亞聯(lián)邦大學