專(zhuān)利名稱(chēng)：羥基磷灰石納米空心材料的制備方法及其表面羧基改性方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納米空心材料的制備方法及其表面改性方法。
背景技術(shù)：
納米顆粒因其尺寸足夠小、可以在人體的脈管系統(tǒng)中自由穿梭，而被廣泛 地作為各種藥物的載體。但由碳、二氧化硅等制備的納米材料因其生物相容性 和生物活性差，在人體中易產(chǎn)生毒性或不良免疫反應(yīng)等原因不適合作為體內(nèi)藥 物載體；而納米金屬顆粒因其制備方法不成熟且制備成本極高難以推廣和應(yīng) 用。羥基磷灰石是人體骨與牙齒的主要成分，因此具有極好的生物相容性和生 物活性，而且羥基磷灰石還具有生物降解性是作為體內(nèi)藥物納米載體的最合適 材料，但實(shí)心的羥基磷灰石納米材料存在藥物裝載量小的問(wèn)題。雖然中國(guó)專(zhuān)利 申請(qǐng)?zhí)枮?00610069677.6和中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?00710067822.1的現(xiàn)有技術(shù)也 能夠制備空心的羥基磷灰石納米材料，但所制備的都是粒徑大于100nm的空 心羥基磷灰石納米球，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下只有小于100nm的粒子才能穿過(guò) 障礙到達(dá)病患部位，如穿過(guò)腫瘤脈管壁孔等(參考文獻(xiàn)DwaineF.Emerich， Christopher G. Thanos. The pinpoint promise of nanoparticle-based drug delivery and molecular diagnosis. Biomolecular Engineering 23 (2006) 171-184); 所以 現(xiàn)有技術(shù)所制備出的空心羥基磷灰石納米球都不適宜作納米藥物載體，而且還 不具有控制藥物釋放的功能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有方法制備的空心羥基磷灰石納米材料都是 粒徑大于lOOnm的空心羥基磷灰石納米球，且不具有控制藥物釋放功能的問(wèn) 題，而提供的一種羥基磷灰石納米空心材料的制備方法。
羥基磷灰石納米空心材料按以下步驟制備 一、取0.004 0.06mol聚氧乙 烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物P123、 0.005 0.012mol吐溫-60、 lmol 乙醇、0 0.8mol檸檬酸、1 molH3P04和80molH2O進(jìn)行混合，混合液用氨水 調(diào)節(jié)pH值至9，然后滴加溶質(zhì)的量為1.67mol的Ca(N03)2溶液攪拌lh; 二、在80 95。C條件下回流攪拌48h;三、離心；四、離心固相物在IO(TC條件下 千燥24h，再將干燥后的粉體以2°C/h的速率由室溫升溫至300°C，并在300 。C條件下煅燒3h;即得到羥基磷灰石納米空心材料。
羥基磷灰石納米空心材料按以下步驟進(jìn)行表面羧基改性 一、將羥基磷灰
石納米空心材料超聲分散于水中，然后加入0.5 mol檸檬酸并用氨水調(diào)節(jié)pH 值至9，再在20 40。C條件下回流攪拌48h; 二、離心、干燥，即得到表面羧 基改性的羥基磷灰石納米空心材料。
本發(fā)明羥基磷灰石納米空心材料的制備方法通過(guò)檸檬酸的加入量控制羥 基磷灰石納米空心材料的形狀(空心羥基磷灰石納米球的平均粒徑為 40 70nm;空心羥基磷灰石納米棒的長(zhǎng)度為40 55nm、直徑為17~25nm)，產(chǎn) 品純度可達(dá)99%以上。本發(fā)明羥基磷灰石納米空心材料粒徑小，孔體積大，表 面積大，適于作納米藥物載體。
本發(fā)明羥基磷灰石納米空心材料表面羧基改性方法對(duì)煅燒后的羥基磷灰 石納米空心材料表面進(jìn)行羧基改性，在其表面增加了羧基功能團(tuán)，從而賦予了 羥基磷灰石納米空心材料對(duì)pH值感應(yīng)的性質(zhì)，成為調(diào)控pH值控制藥物釋放 的智能型藥物載體。


圖1是具體實(shí)施方式
八制備的羥基磷灰石納米空心球的掃描電鏡微觀(guān)圖； 圖2是具體實(shí)施方式
八制備的、經(jīng)超聲分散后的羥基磷灰石納米空心球的透射 電鏡微觀(guān)圖；圖3是具體實(shí)施方式
九制備的羥基磷灰石納米空心棒的掃描電鏡 微觀(guān)圖；圖4是具體實(shí)施方式
九制備的、經(jīng)超聲分散后的羥基磷灰石納米空心 棒的透射電鏡微觀(guān)圖，圖中箭頭指示羥基磷灰石納米空心棒的棒端開(kāi)口處；圖 5為粉體的X-射線(xiàn)衍射曲線(xiàn)圖，圖5中"■"峰為羥基磷灰石X-射線(xiàn)衍射峰； 圖6是表面羧基改性的羥基磷灰石納米空心棒的紅外光譜圖，圖6中"△"峰 為羧基紅外光譜峰，圖6中"□"峰為羥基磷灰石紅外光譜峰；圖7是具體實(shí) 施方式九制備的羥基磷灰石納米空心棒的氮?dú)馕?脫附曲線(xiàn)圖。
具體實(shí)施例方式
具體實(shí)施方式
一本實(shí)施方式羥基磷灰石納米空心材料按以下步驟制備
一、取Q.004 0.06mo1聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物P123、0.005 0.012mol吐溫-60、 lmol乙醇、0 0.8mol擰檬酸、1 mol恥04禾口 80 molH20進(jìn)行混合，混合液用氨水調(diào)節(jié)pH值至9，然后滴加溶質(zhì)的量為L(zhǎng)67mo1 的Ca(N03)2溶液攪拌lh; 二、在80 95。C條件下回流攪拌48h;三、離心； 四、離心固相物在IO(TC條件下干燥24h，再將干燥后的粉體以2°C/h的速率 由室溫升溫至300'C，并在30(TC條件下煅燒3h;即得到羥基磷灰石納米空心 材料。
本實(shí)施方式中以聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物P123及吐溫 -60為模板劑，以檸檬酸為助模板劑，以乙醇為助溶劑，以硝酸鈣為羥基磷灰 石鈣源，以磷酸為磷源，以去離子水作為溶劑。本發(fā)明步驟一形成混合活性劑 膠束，作為羥基磷灰石納米空心材料空心部分的模板。
本實(shí)施方式制備出的羥基磷灰石納米空心材料可以負(fù)載抗生素、蛋白質(zhì)和 抗癌藥物等各種藥物，具有廣闊的應(yīng)用前景。
本實(shí)施方式步驟一中檸檬酸加入量為0 (即不加入檸檬酸)，制備出的是 羥基磷灰石納米空心球；步驟一中擰檬酸加入量不為0，制備出的是羥基磷灰 石納米空心棒，而且羥基磷灰石納米空心棒的棒端開(kāi)口。
具體實(shí)施方式
二本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)是步驟一中 H3P04的質(zhì)量濃度為85%。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式一相同。
具體實(shí)施方式
三本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)是步驟一中滴 加的Ca(N03)2溶液的pH值為9。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式一相同。
具體實(shí)施方式
四本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)是步驟三中重
復(fù)離心操作3次，每次加去離子水對(duì)離心固相物進(jìn)行分散。其它步驟及參數(shù)與
實(shí)施方式一相同。
具體實(shí)施方式
五本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)是步驟四中在 空氣氣氛下進(jìn)行煅燒。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式一相同。
具體實(shí)施方式
六本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)是步驟一中取
(X004 0.06mo1聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物P123、 0.005 (X012mo1吐溫-60、 lmol乙醇、1 mol H3P04和80 molH20進(jìn)行混合。其它步 驟及參數(shù)與實(shí)施方式一相同。
本實(shí)施方式制備出的是羥基磷灰石納米空心球。
具體實(shí)施方式
七本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一的不同點(diǎn)是步驟二中在 9(TC條件下回流攪拌。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式一相同。
具體實(shí)施方式
八本實(shí)施方式羥基磷灰石納米空心球按以下步驟制備一、
取0.005mol聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物P123、 O.Olmol吐溫 -60、 lmol乙醇、1 molH3POjP 80molH2O進(jìn)行混合，混合液用氨水調(diào)節(jié)pH 值至9，然后滴加溶質(zhì)的量為1.67mol 、 pH值為9的Ca(N03)2溶液攪拌lh; 二、在90。C條件下回流攪拌48h;三、重復(fù)離心3次，每次加去離子水對(duì)離心 固相物進(jìn)行分散；四、離心固相物在10(TC條件下干燥24h，再將干燥后的粉 體以2"C/h的速率由室溫升溫至30(TC，并在30(TC條件下煅燒3h;即得到羥 基磷灰石納米空心球。
本實(shí)施方式制備出的羥基磷灰石納米空心球的比表面積為66.11m2/g、孔 體積為0.471cm3/g、平均粒徑為60nm。本實(shí)施方式制備的羥基磷灰石納米空 心球的掃描電鏡微觀(guān)圖如圖1所示，經(jīng)超聲分散后的羥基磷灰石納米空心球透 射電鏡微觀(guān)圖如圖2所示。圖1和圖2說(shuō)明本實(shí)施方式制備出的羥基磷灰石納 米空心球粒徑均勻的特點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
九本實(shí)施方式羥基磷灰石納米空心棒按以下步驟制備一、 取0.005mol聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物P123、 O.Olmol吐溫 -60、 lmol乙醇、0.5mol檸檬酸、1 mol H3P04和80 molH20進(jìn)行混合，混合 液用氨水調(diào)節(jié)pH值至9，然后滴加溶質(zhì)的量為L(zhǎng)67md的Ca(N03)2溶液攪拌 lh; 二、在80 95。C條件下回流攪拌48h;三、離心；四、離心固相物在100 。C條件下干'燥24h，再將干燥后的粉體以2°C/h的速率由室溫升溫至300°C， 并在30(TC條件下煅燒3h;即得到羥基磷灰石納米空心棒。
本實(shí)施方式步驟四10(TC條件下干燥24h后得到擰檬酸羧基原位改性的羥 基磷灰石空心棒。
本實(shí)施方式制備出的羥基磷灰石納米空心棒兩端開(kāi)口，其比表面積為 116.8m2/g、孔體積為0.358cm3/g、長(zhǎng)度為50nm、直徑為20nm。本實(shí)施方式制 備的羥基磷灰石納米空心棒的掃描電鏡微觀(guān)圖如圖3所示，經(jīng)超聲分散后的透 射電鏡微觀(guān)圖如圖4所示。圖3禾P圖4說(shuō)明本實(shí)施方式制備出的羥基磷灰石納 米空心棒尺寸小、粒徑均勻、空心棒開(kāi)口的特點(diǎn)。圖7是本實(shí)施方式制備的羥基磷灰石納米空心棒的氮?dú)馕?脫附曲線(xiàn)圖，圖中曲線(xiàn)存在典型的HI遲滯 環(huán)，說(shuō)明制備的羥基磷灰石粉體具有大量開(kāi)口的柱狀孔洞存在。
本實(shí)施方式制備出的羥基磷灰石納米空心棒棒端開(kāi)口 ，有利于其負(fù)載藥物 和藥物在體內(nèi)的釋放。
圖5為粉體的X-射線(xiàn)衍射曲線(xiàn)圖，圖5中曲線(xiàn)a為具體實(shí)施方式
八步驟 四IO(TC條件下干燥24h后得到的粉體的X-射線(xiàn)衍射曲線(xiàn)，圖5中曲線(xiàn)b為具 體實(shí)施方式八制備的羥基磷灰石納米空心球的X-射線(xiàn)衍射曲線(xiàn)，圖5中曲線(xiàn)c 為具體實(shí)施方式
九步驟四10(TC條件下干燥24h后得到的粉體的X-射線(xiàn)衍射曲 線(xiàn)，圖5中曲線(xiàn)d為具體實(shí)施方式
九制備的羥基磷灰石納米空心棒的X-射線(xiàn) 衍射曲線(xiàn)。圖5中"■"峰為羥基磷灰石X-射線(xiàn)衍射峰，根據(jù)X-射線(xiàn)衍射曲 線(xiàn)說(shuō)明具體實(shí)施方式
八和九制備出的羥基磷灰石納米空心材料純度可達(dá)99% 以上。
具體實(shí)施方式
十本實(shí)施方式羥基磷灰石納米空心材料按以下步驟進(jìn)行表 面羧基改性: 一、將羥基磷灰石納米空心材料超聲分散于水中，然后加入0.5mol 檸檬酸并用氨水調(diào)節(jié)pH值至9，再在20 40。C條件下回流攪拌48h; 二、離 心、干燥，即得到表面羧基改性的羥基磷灰石納米空心材料。
本實(shí)施方式對(duì)羥基磷灰石納米空心球和羥基磷灰石納米空心棒均可進(jìn)行 表面羧基改性。本實(shí)施方式中以檸檬酸為表面羧基改性劑。
采用本實(shí)施方式方法表面羧基改性的羥基磷灰石納米空心棒紅外光譜圖 如圖6所示，圖6中"△"峰為羧基紅外光譜峰，"□"峰為羥基磷灰石紅外 光譜峰，說(shuō)明羥基磷灰石表面聯(lián)接了檸檬酸的羧基基團(tuán)。
具體實(shí)施方式
十一本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
十的不同點(diǎn)是步驟二中 重復(fù)離心操作3次，每次加去離子水對(duì)離心固相物進(jìn)行分散。其它步驟及參數(shù)
與實(shí)施方式十相同。
具體實(shí)施方式
十二本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
十的不同點(diǎn)是步驟一中 超聲分散時(shí)間為10 15min。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式十相同。
權(quán)利要求
1. 羥基磷灰石納米空心材料的制備方法，其特征在于羥基磷灰石納米空心材料按以下步驟制備一、取0.004～0.06mol聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物P123、0.005～0.012mol吐溫-60、1mol乙醇、0～0.8mol檸檬酸、1mol H3PO4和80molH2O進(jìn)行混合，混合液用氨水調(diào)節(jié)pH值至9，然后滴加溶質(zhì)的量為1.67mol的Ca(NO3)2溶液攪拌1h；二、在80～95℃條件下回流攪拌48h；三、離心；四、離心固相物在100℃條件下干燥24h，再將干燥后的粉體以2℃/h的速率由室溫升溫至300℃，并在300℃條件下煅燒3h；即得到羥基磷灰石納米空心材料。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基磷灰石納米空心材料的制備方法，其特征 在于步驟一中H3P04的質(zhì)量濃度為85%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基磷灰石納米空心材料的制備方法，其特征 在于歩驟一中滴加的Ca(N03)2溶液的pH值為9。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基磷灰石納米空心材料的制備方法，其特征 在于步驟三中重復(fù)離心操作3次，每次加去離子水對(duì)離心固相物進(jìn)行分散。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基磷灰石納米空心材料的制備方法，其特征 在于步驟四中在空氣氣氛下進(jìn)行煅燒。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基磷灰石納米空心材料的制備方法，其特征 在于步驟一中取0.004 0.06mol聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物 P123、 0.005 0.012mol吐溫-60、 lmol乙醇、1 mol貼04禾口 80 molH20進(jìn)行 混合。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基磷灰石納米空心材料的制備方法，其特征 在于步驟二中在9(TC條件下回流攪拌。
8、 權(quán)利要求1制備的羥基磷灰石納米空心材料的表面羧基改性方法，其 特征在于羥基磷灰石納米空心材料按以下步驟進(jìn)行表面羧基改性 一、將羥基 磷灰石納米空心材料超聲分散于水中，然后加入0.5 mol擰檬酸并用氨水調(diào)節(jié) pH值至9，再在20 40。C條件下回流攪拌48h; 二、離心、干燥，即得到表 面羧基改性的羥基磷灰石納米空心材料。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的羥基磷灰石納米空心材料表面羧基改性方法，其特征在于步驟二中重復(fù)離心操作3次，每次加去離子水對(duì)離心固相物進(jìn)行分散。
10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的羥基磷灰石納米空心材料表面羧基改性方法，其特征在于步驟一中超聲分散時(shí)間為10 15min。
全文摘要
羥基磷灰石納米空心材料的制備方法及其表面羧基改性方法，它涉及一種納米空心材料的制備方法及其表面改性方法?，F(xiàn)有方法制備的空心羥基磷灰石納米材料都是粒徑大于100nm的空心羥基磷灰石納米球，且粒徑大不適宜作納米藥物載體和不具有控制藥物釋放功能的問(wèn)題。一、原材料混合、攪拌；二、回流攪拌；三、離心；四、干燥、煅燒。表面改性一、超聲分散然后檸檬酸，再回流攪拌；二、離心、干燥。本發(fā)明羥基磷灰石納米空心材料粒徑小，孔體積和表面積大；表面改性賦予了羥基磷灰石納米空心材料對(duì)pH值感應(yīng)的性質(zhì)，成為調(diào)控pH值控制藥物釋放的智能型藥物載體。
文檔編號(hào)C01B25/00GK101298323SQ200810064600
公開(kāi)日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2008年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月28日
發(fā)明者何秀蘭, 楓 葉, 郭海峰 申請(qǐng)人:哈爾濱工業(yè)大學(xué)