專利名稱：多孔羥基磷灰石的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多孔羥基磷灰石的制備和應(yīng) 用，具體來說，涉及一種在無需任何模板劑的條件下，合成具有多孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石材料 的方法。
背景技術(shù)：
羥基磷灰石是構(gòu)成人體硬組織的主要無機(jī)成分，具有良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性能，植入體內(nèi)后可促進(jìn)新骨的生長，是一種理想的植入型載體材料。并且羥基磷灰石還具 有良好吸附性能，在血液純化、酶和蛋白分離等生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。多孔材 料具有比表面積大、吸附容量大等優(yōu)異性能，在生物醫(yī)藥、吸附、分離、光催化等領(lǐng)域有著廣 泛的應(yīng)用前景。多孔羥基磷灰石兼顧了羥基磷灰石和多孔材料的優(yōu)異性能，具有藥物裝載 容量大，對(duì)組織和細(xì)胞無毒性、無炎癥和排異反應(yīng)，且材料表面適宜細(xì)胞的黏附和生長等優(yōu) 異特點(diǎn)，大大拓展了羥基磷灰石在生物醫(yī)藥和催化領(lǐng)域的應(yīng)用前景。目前，制備多孔材料主要采用的是模板法。所選用的模板劑包括嵌段共聚物、表面 活性劑和無機(jī)顆粒等。公開號(hào)為CN 1785862A的中國專利中報(bào)道了以嵌段共聚物為模板制 備有序多孔生物玻璃材料的技術(shù)，并對(duì)其載藥能力作了初步的評(píng)價(jià)。公開號(hào)為CN 1539733A 的中國專利中報(bào)道了以表面活性劑為模板制備有序介孔二氧化硅材料的技術(shù)，所得材料的 孔徑為2-8nm。公開號(hào)為CN 101186286A的中國專利中報(bào)道了以二氧化硅顆粒為模板制備 多孔羥基磷灰石材料的技術(shù)，所得材料的孔徑為100-500nm。采用添加模板劑的方法可以得 到孔徑可控的多孔羥基磷灰石，然而這種方法存在明顯的缺點(diǎn)在反應(yīng)之后，必須對(duì)產(chǎn)物進(jìn) 行去除模板劑的后處理，這將導(dǎo)致制備的步驟繁瑣和成本較高，而且去除不盡的模板劑必 將影響所得多孔羥基磷灰石的性能和應(yīng)用。多孔羥基磷灰石由于在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用價(jià)值而受到人們的高度關(guān)注。但是 目前獲取的多孔羥基磷灰石的模板法不僅步驟繁瑣、生產(chǎn)周期長，而且還比較容易引入有 細(xì)胞毒性的物質(zhì)，從而影響多孔羥基磷灰石的性能及應(yīng)用。鑒于現(xiàn)有技術(shù)的以上缺點(diǎn)，本領(lǐng) 域目前急需提供一種無需添加模板劑，且生產(chǎn)成本較低且工藝簡單的方法來制備具有過孔 結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種多孔羥基磷灰石的制備方法和 應(yīng)用。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題一種多孔羥基磷灰石的制備方法，該方法以可溶性鈣鹽和可溶性磷酸鹽為原料， 以有機(jī)小分子酸為穩(wěn)定劑，且所述原料在穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用下，經(jīng)水熱反應(yīng)，生成的羥基磷 灰石納米片通過自組裝形成多孔羥基磷灰石。較佳的，所述羥基磷灰石納米片的寬度為50 200nm，所述多孔羥基磷灰石的粒徑大小為2 20 μ m，孔徑為0. 5 5 μ m。 較佳的，所述可溶性鈣鹽選自四水硝酸鈣和二水氯化鈣中的一種。較佳的，所述可溶性磷酸鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二 鉀、磷酸二氫銨和磷酸氫二銨中的一種。較佳的，所述有機(jī)小分子酸選自馬來酸(順丁烯二酸)、富馬酸(反丁烯二酸)、草 酸(乙二酸)、琥珀酸(丁二酸)、酒石酸(2，3-二羥基丁二酸)、蘋果酸(2-羥基丁二酸) 和乙酸中的一種或多種的共混物，其中最優(yōu)選的為馬來酸。較佳的，所述多孔羥基磷灰石的制備方法包括如下步驟配制有機(jī)小分子酸和尿 素的水溶液，然后向制得的水溶液中加入可溶性鈣鹽和可溶性磷酸鹽，攪拌后制得反應(yīng)液； 反應(yīng)液進(jìn)行水熱反應(yīng)；水熱反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)抽濾、水洗和醇洗，并在空 氣中干燥后即可得多孔羥基磷灰石。優(yōu)選的，所述水溶液中，有機(jī)小分子酸的濃度為5 50mg/ml，尿素的濃度為 IOwt % 30wt%。優(yōu)選的，所述反應(yīng)液中，可溶性鈣鹽的濃度為0. 1 lmol/L，且鈣和磷的摩爾比 (Ca/P)為 1 2. 7 I0優(yōu)選的，所述攪拌時(shí)間為5 30分鐘。優(yōu)選的，所述水熱反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70 150°C，反應(yīng)時(shí)間為5 120小時(shí)。優(yōu)選的，所述干燥過程為在空氣中干燥，干燥溫度為25 100°C，干燥時(shí)間為12 96小時(shí)。本發(fā)明中制得的羥基磷灰石材料的孔徑為0. 5-5 μ m，可用于藥物載體、人體硬組 織骨缺損填充修復(fù)材料、注入缺損部位凝固或骨替代材料。對(duì)本發(fā)明中制得的羥基磷灰石材料進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征及性能評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)方法如下通過廣角X射線衍射儀(XRD)分析產(chǎn)物的物相，使用的儀器型號(hào)為Rigaku D/ Max2550V，采用銅靶，Cu Ka 射線(λ =1.54178A)。通過場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(SEM)用來觀察產(chǎn)物的形貌，使用的儀器型號(hào)為 JSM-6700F，加速電壓為10kv。通過場(chǎng)發(fā)射透射電鏡(TEM)分析產(chǎn)物的形貌、粒徑等，使用的儀器型號(hào)為JEOL JEM-2100F，加速電壓為 200kv。本發(fā)明的制備方法通過由有機(jī)小分子酸所穩(wěn)定的羥基磷灰石納米片的自組裝，制 備得到具有多孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石材料。其中，有機(jī)小分子多元酸可以在普通的清洗步驟 中除去，不會(huì)引入到產(chǎn)物中，因此不會(huì)影響多孔羥基磷灰石的性能和應(yīng)用。本發(fā)明所得到的 多孔羥基磷灰石可用于藥物載體、人體硬組織骨缺損填充修復(fù)材料、注入缺損部位凝固或 骨替代材料。從而克服了現(xiàn)有技術(shù)中模板法制備方法存在步驟繁瑣、生產(chǎn)周期長，而且還比 較容易引入有細(xì)胞毒性的物質(zhì)，從而影響多孔羥基磷灰石的性能及應(yīng)用等技術(shù)缺陷。


圖1為實(shí)施例1中制得的多孔羥基磷灰石的掃描電鏡圖、透射電鏡圖和電子衍射 圖；其中圖1(a)和圖1(b)為掃描電鏡圖、圖1(c)為透射電鏡圖、圖1(d)為電子衍射圖。圖2為實(shí)施例1中制得的多孔羥基磷灰石的藥物控釋性能及細(xì)胞毒性示意圖；其中圖2(a)為藥物控釋性能示意圖，圖2(b)為細(xì)胞毒性示意圖。
具體實(shí)施方式
下面通過具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的技術(shù)方案。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于 說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例中制得的羥基磷灰石材料進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征及性能評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)方法 如下通過廣角X射線衍射儀(XRD)分析產(chǎn)物的物相，使用的儀器型號(hào)為Rigaku D/ Max2550V，采用銅靶，Cu Ka 射線(λ=1.54178Α)。通過場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(SEM)用來觀察產(chǎn)物的形貌，使用的儀器型號(hào)為 JSM-6700F，加速電壓為10kv。通過場(chǎng)發(fā)射透射電鏡(TEM)分析產(chǎn)物的形貌、粒徑等，使用的儀器型號(hào)為JEOL JEM-2100F，加速電壓為 200kv。對(duì)比例未添加有機(jī)小分子酸的條件下羥基磷灰石的形成，具體工藝如下首先配制 24襯％尿素的水溶液。接著向上述溶液中加入四水合硝酸鈣和磷酸二氫鈉，并攪拌15分 鐘。其中，其中四水合硝酸鈣的濃度為0. 14mol/L，鈣/磷的摩爾比(Ca/P)為1.7。隨后將 反應(yīng)液倒入水熱釜中，在80°C反應(yīng)96小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫。最后，產(chǎn)物經(jīng)抽 濾，水洗和醇洗，再在40°C下干燥48小時(shí)。利用X射線衍射儀(XRD)、場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(FESEM)和透射電鏡(TEM)對(duì)所 得到的產(chǎn)物進(jìn)行表征。表征結(jié)果表明，所得的產(chǎn)物為無孔條狀羥基磷灰石。實(shí)施例1 首先配制含有馬來酸和24wt%尿素的水溶液。接著向上述溶液中加入硝酸鈣和磷 酸二氫鈉，并攪拌15分鐘。隨后將反應(yīng)液倒入水熱釜中，在80°C反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷 卻至室溫。最后，產(chǎn)物經(jīng)抽濾，水洗和醇洗，再在40°C下干燥48小時(shí)。利用X射線衍射儀(XRD)、場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(FESEM)和透射電鏡(TEM)對(duì)所 得到的產(chǎn)物進(jìn)行表征。表征結(jié)果表明，所得的產(chǎn)物為具有多孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石?？捉Y(jié)構(gòu) 由羥基磷灰石納米片組裝形成，孔徑為0. 5-5 μ m。圖1為實(shí)施例1中制得的多孔羥基磷灰 石的掃描電鏡圖、透射電鏡圖和電子衍射圖；其中圖1(a)和圖1(b)為掃描電鏡圖、圖1(c) 為透射電鏡圖、圖1(d)為電子衍射圖。結(jié)果表明，利用本實(shí)施例中的方法可制備得到的多 孔羥基磷灰石，且多孔結(jié)構(gòu)有羥基磷灰石納米片組裝得到。圖2為實(shí)施例1中制得的多孔羥 基磷灰石的藥物控釋性能及細(xì)胞毒性示意圖；其中圖2(a)為藥物控釋性能示意圖，圖2(b) 為細(xì)胞毒性示意圖。結(jié)果表明，多孔羥基磷灰石可以作為水溶性和非水溶性藥物的載體，而 且毫無細(xì)胞毒性。實(shí)施例2 按表1中指定的各組分含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，但用二水合氯化鈣代替四水合 硝酸鈣。結(jié)果與實(shí)施例1類似。實(shí)施例3 按表1中指定的各組分含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，但用磷酸二氫鉀代替磷酸二氫鈉。結(jié)果與實(shí)施例1類似。實(shí)施例4:按表1中指定的各組分含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，但用草酸代替馬來酸。結(jié)果與 實(shí)施例1類似。實(shí)施例5
按表1中指定的各組分含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，但用酒石酸代替馬來酸。結(jié)果 與實(shí)施例1類似。實(shí)施例6 按表1中指定的各組分含量重復(fù)實(shí)施例1的方法，但用琥珀酸代替馬來酸。結(jié)果 與實(shí)施例1類似。表 1 實(shí)施例7 首先配制含有富馬酸(濃度為5mg/ml)和10襯％尿素的水溶液。接著向上述水 溶液中加入四水合硝酸鈣和磷酸氫二銨制得反應(yīng)液(反應(yīng)液中，四水合硝酸鈣的濃度為 0. lmol/L，且Ca/P比例為1 1)，并攪拌30分鐘。隨后將反應(yīng)液倒入水熱釜中，在70°C反 應(yīng)120分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫。最后，產(chǎn)物經(jīng)抽濾，水洗和醇洗，再在25°C下干 燥12小時(shí)。利用X射線衍射儀(XRD)、場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(FESEM)和透射電鏡(TEM)對(duì)所 得到的產(chǎn)物進(jìn)行表征。表征結(jié)果表明，所得的產(chǎn)物為具有多孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石?？捉Y(jié)構(gòu) 由羥基磷灰石納米片組裝形成，孔徑為0. 5-5 μ Hi0利用本實(shí)施例中的方法可制備得到的多 孔羥基磷灰石，且多孔結(jié)構(gòu)有羥基磷灰石納米片組裝得到，且制得的多孔羥基磷灰石可以 作為水溶性和非水溶性藥物的載體，而且毫無細(xì)胞毒性。實(shí)施例8 首先配制含有乙酸(濃度為50mg/ml)和30wt%尿素的水溶液。接著向上述水溶液 中加入四水合硝酸鈣和磷酸二氫銨制得反應(yīng)液(反應(yīng)液中，四水合硝酸鈣的濃度為lmol/L，且Ca/P比例為2.7 1)，并攪拌5分鐘。隨后將反應(yīng)液倒入水熱釜中，在150°C反應(yīng)5 分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻至室溫。最后，產(chǎn)物經(jīng)抽濾，水洗和醇洗，再在IOCTC下干燥12 小時(shí)。
利用X射線衍射儀(XRD)、場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(FESEM)和透射電鏡(TEM)對(duì)所 得到的產(chǎn)物進(jìn)行表征。表征結(jié)果表明，所得的產(chǎn)物為具有多孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石?？捉Y(jié)構(gòu) 由羥基磷灰石納米片組裝形成，孔徑為0. 5-5 μ Hi0利用本實(shí)施例中的方法可制備得到的多 孔羥基磷灰石，且多孔結(jié)構(gòu)有羥基磷灰石納米片組裝得到，且制得的多孔羥基磷灰石可以 作為水溶性和非水溶性藥物的載體，而且毫無細(xì)胞毒性。
權(quán)利要求
一種多孔羥基磷灰石的制備方法，該方法以可溶性鈣鹽和可溶性磷酸鹽為原料，以有機(jī)小分子酸為穩(wěn)定劑，且所述原料在穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用下，經(jīng)水熱反應(yīng)，生成的羥基磷灰石納米片通過自組裝形成多孔羥基磷灰石。
2.如權(quán)利要求1中所述的多孔羥基磷灰石的制備方法，其特征在于，所述可溶性鈣鹽 選自四水硝酸鈣和二水氯化鈣中的一種。
3.如權(quán)利要求1中所述的多孔羥基磷灰石的制備方法，其特征在于，所述可溶性磷酸 鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫銨和磷酸氫二銨中的 一種。
4.如權(quán)利要求1中所述的多孔羥基磷灰石的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)小分子 酸選自馬來酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸和乙酸中的一種或多種的混合。
5.如權(quán)利要求1 4中任一所述的多孔羥基磷灰石的制備方法，其特征在于，所述多孔 羥 基磷灰石的制備方法包括如下步驟配制有機(jī)小分子酸和尿素的水溶液，然后向制得的 水溶液中加入可溶性鈣鹽和可溶性磷酸鹽，攪拌后制得反應(yīng)液；反應(yīng)液進(jìn)行水熱反應(yīng)；水 熱反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)抽濾、水洗和醇洗，并經(jīng)干燥后即可得多孔羥基磷 灰石。
6.如權(quán)利要求5中所述的多孔羥基磷灰石的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)小分 子酸和尿素的水溶液中，有機(jī)小分子酸的濃度為5 50mg/ml，尿素的濃度為IOwt % 30wt%。
7.如權(quán)利要求5中所述的多孔羥基磷灰石的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)液中，可 溶性鈣鹽的濃度為0. 1 lmol/L，且鈣和磷的摩爾比為1 2. 7 1。
8.如權(quán)利要求5中所述的多孔羥基磷灰石的制備方法，其特征在于，所述水熱反應(yīng)的 反應(yīng)溫度為70 150°C，反應(yīng)時(shí)間為5 120小時(shí)。
9.一種多孔羥基磷灰石，由權(quán)利要求1 8中任一所述的制備方法制得。
10.權(quán)利要求9中所述的多孔羥基磷灰石用作藥物載體、人體硬組織骨缺損填充修復(fù) 材料、注入缺損部位凝固或骨替代材料。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多孔羥基磷灰石的制備和應(yīng)用，具體來說，是一種在無需任何模板劑的條件下，合成具有多孔結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石材料的方法。本發(fā)明的方法以可溶性鈣鹽和可溶性磷酸鹽為原料，羥基磷灰石納米片在有機(jī)小分子酸的穩(wěn)定下，通過自組裝形成了多孔的結(jié)構(gòu)。通過本發(fā)明的方法制得的羥基磷灰石納米片的寬度為50～200nm，所得材料的孔徑為0.5～5μm。該方法提供了一種制備多孔羥基磷灰石的方法，過程中無需添加任何模板劑，步驟簡單，不會(huì)引入任何細(xì)胞毒性物質(zhì)，因而不會(huì)影響多孔羥基磷灰石的性能和應(yīng)用，為高質(zhì)量醫(yī)用羥基磷灰石材料的獲取及推廣提供了新的可能。
文檔編號(hào)C01B25/32GK101880034SQ201010221708
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者祝迎春, 阮啟超 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所