專利名稱：氨基功能化的水溶性四氧化三錳納米磁性粒子的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米材料領(lǐng)域，涉及一種納米磁性粒子的制備方法，具體涉及一種氨基功能化的水溶性四氧化三錳納米材料的制備方法。
背景技術(shù)：
磁性納米材料(magnetic nanomaterials)作為納米材料的一種在信息化、自動(dòng)化、機(jī)電一體化、國(guó)防和國(guó)民經(jīng)濟(jì)的方方面面緊密相關(guān)。磁性納米材料通過表面修飾和功能化后，在磁學(xué)、生物和醫(yī)藥等領(lǐng)域，特別是在超高密度信息存儲(chǔ)、生物分子識(shí)別、藥物傳輸?shù)确矫婢哂姓T人的應(yīng)用前景。引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛重視而成為研究的熱點(diǎn)。核磁共振成像技術(shù)(MRI)是目前少有的對(duì)人體沒有任何傷害的安全、快速、準(zhǔn)確的臨床診斷方法，因?yàn)樗臒o創(chuàng)性和多層面的斷層功能，但核磁共振成像的主要弱點(diǎn)是靈敏度低。所以在臨床MRI中，30%以上的診斷須用核磁共振成像造影劑，來縮短成像時(shí)間、 提高成像對(duì)比度和清晰度。生化及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)Υ判约{米粒子的物理、化學(xué)及藥理性質(zhì)如化學(xué)組成、粒度大小、磁功能、晶體結(jié)構(gòu)、吸附性、表面形貌、溶解性及毒性都有嚴(yán)格的要求。 因此要實(shí)現(xiàn)磁性納米粒子在這些生化及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用，必須滿足一下幾個(gè)條件一、單分散性，二、具有較好的磁學(xué)性能，三、具有水溶性和活性官能團(tuán)。但是目前的制備單分散的納米粒子多是油溶性的，因此要實(shí)現(xiàn)這些要求，必須進(jìn)一步進(jìn)行表面改性。目前進(jìn)行表面修飾的主要手段有二氧化硅包覆、有機(jī)聚合物包覆和配體交換等方法。二氧化硅包覆雖然具有較好的分散性，但工藝比較復(fù)雜；有機(jī)聚合物包覆，容易團(tuán)聚，而且不是很穩(wěn)定；配體交換的方法可以很好的解決以上兩種方法的缺陷，但是配體交換的效率一直是一個(gè)難以解決的問題。因此以上的方法都不太適合擴(kuò)大生產(chǎn)。磁共振造影劑種類很多，通?？煞譃轫槾判栽煊皠?、錳磁性造影劑和超順磁性造影劑。超順磁性造影劑由于其在人體內(nèi)分布具有特異性、使用劑量少、安全、毒副作用小以及用途廣泛等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前研發(fā)的熱點(diǎn)。制備超順磁性造影劑的關(guān)鍵在于如何制備出磁性能優(yōu)異(高飽和磁化強(qiáng)度和初始磁化率)的超順磁性材料，以及在此基礎(chǔ)上對(duì)磁性納米粒子表面進(jìn)行修飾，得到低毒性，并具有較好的穩(wěn)定性、水溶性、生物相容性和活性官能團(tuán)的磁性納米材料。目前生物兼容性錳酸鹽類磁性納米粒子制備過程比較復(fù)雜，而且不能大批量制備，極大的限制了這類材料在該領(lǐng)域的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提出一種氨基功能化的水溶性四氧化三錳納米磁性粒子的制備方法，解決現(xiàn)有磁性納米粒子不能同時(shí)具有較好的磁學(xué)性能、 單分散性、水溶性和活性官能團(tuán)的問題。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 一種氨基功能化的水溶性四氧化三錳磁性納米粒子的制備方法，包括以下步驟(1)稱取二價(jià)錳鹽和6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸和三乙胺在室溫下分散在溶劑中，攪拌20 30小時(shí)，得到黑褐色油狀6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體；所述溶劑為按1 (0.5 2)體積比混合的二氯甲烷和無水乙醇；所述二價(jià)錳鹽選自氯化錳、醋酸錳或硝酸錳；二價(jià)錳離子、6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 5) (1 10);(2)將步驟(1)所得到的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體溶解于苯醚中，氮?dú)夥栈蚨栊詺怏w氛保護(hù)和攪拌狀態(tài)下以梯度加熱的方式將溫度以5°C /min逐級(jí)地提升至120 140°C，穩(wěn)定1 1. 5h，再將溫度以5°C /min提升至158 173°C，穩(wěn)定 4 5h，得到6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性四氧化三錳納米粒子；所述惰性氣體氛為氦氣氛、氖氣氛和氬氣氛；(3)將得到的油溶性四氧化三錳納米粒子分散于溶劑中，加入脫氨基保護(hù)試劑，回流4 5個(gè)小時(shí)，得到表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的是氨基功能化的四氧化三錳磁性納米粒子；所述溶劑為氯仿、乙醇、二氯甲烷中的一種或兩種按任意比組成的混合物與水組成的混合液，混合液中水的體積比為1/5 1/4 ；所述脫氨基保護(hù)劑優(yōu)選水合胼，與得到6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性四氧化三錳納米粒子的質(zhì)量比為5 1 1 5，優(yōu)選1 1 1 5。本發(fā)明以6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳為前驅(qū)體，是以6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳為前驅(qū)體，通過高溫?zé)峤獾玫降腗n3O4磁性納米粒子，該納米粒子表面與6-(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸上的羧基配位，使1，3- 二氧代異吲哚啉部分向外，具有親油性；為了使該材料在生物領(lǐng)域中應(yīng)用，通過脫氨基保護(hù)的方法，將 6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸有機(jī)配體上的鄰苯二甲酸脫去，得到表面具有氨基活性官能團(tuán)的Mn3O4磁性納米粒子，該納米粒子可以很好的分散于水中，并且具有很好的生物相容性。該方法中，油溶性的Mn3O4納米核制備時(shí)，由于是在無水無氧的條件下進(jìn)行的，所以加熱條件下用氮?dú)馀潘倪@一步很重要，溫度應(yīng)加熱到120 140°C，在此溫度范圍內(nèi)， 水以蒸汽的狀態(tài)更好被排除干凈再將溫度以5°C /min提升至158 173°C，4 5小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，原子重新組裝成核、結(jié)晶，形成Mn3O4納米粒子。本發(fā)明制得的Mn3O4納米磁性粒子形貌主要以球形為主，平均尺寸在8-lOnm的范圍內(nèi)表現(xiàn)為的順磁性；所制備的磁性納米粒子同時(shí)具有較好的磁學(xué)性能、單分散性、水溶性和活性官能團(tuán)，而且合成方法簡(jiǎn)單，方便大規(guī)模合成生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明中的有機(jī)配體6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的結(jié)構(gòu)示意圖。 圖2是本發(fā)明中合成氨基功能化的水溶性四氧化三錳的合成路線圖。圖3是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸的四氧化三錳的TEM圖。圖4是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的四氧化三錳的TEM 圖。
圖5是本發(fā)明實(shí)施例1合成的四氧化三錳在氨基脫保護(hù)前后的XRD圖。圖6是本發(fā)明實(shí)施例1合成的四氧化三錳在氨基脫保護(hù)前后的IR圖。圖7是本發(fā)明實(shí)施例1合成的四氧化三錳在氨基脫保護(hù)前后在溶劑中的分散情況。圖8是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉_2_基) 己酸的四氧化三錳在25°C的磁滯回線圖。圖9是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的四氧化三錳在25°C 的磁滯回線圖。圖10是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸的四氧化三錳和表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的四氧化三錳在濃度為0. 57mM、l. 15mM、 2. 31mM、4. 63mM、9. 26mM下所測(cè)得核磁共振的I\、T2值和由此擬合出的核磁共振弛豫率值分別為 T1 = 1. 23s-1 和 r2 = 2. 93s-1。圖11是本發(fā)明實(shí)施例1合成的表面有機(jī)配體是6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸的四氧化三錳和表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的四氧化三錳在濃度為0. 57mM、l. 15mM、 2. 31mM、4. 63mM、9. 26mM下的I\、T2核磁共振成像灰度圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。實(shí)施例1 稱取IOOmmol (13. Ig)的六氨基己酸和IOOmmol (14. 8g)的鄰苯二甲酸酐于IOOml 單頸燒瓶?jī)?nèi)，加空氣冷凝管在170°C加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用20g的無水硫酸鎂干燥一夜，抽濾除去無水硫酸鎂，將得到的清液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得白色固體粉末6-(1， 3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸。稱取MnCl2 ·4Η20(0·6β，3πιπιο1)和 6_(1，3_ 二氧代異吲哚啉 _2_ 基)己酸(1. 6g, 6mmol)放入IOOml圓底燒瓶中，然后加入20ml 二氯甲烷和20ml無水乙醇中，在室溫，磁力攪拌條件下加入3ml三乙胺，攪拌24小時(shí)。每次IOml水，洗滌三次，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，將濾液蒸干，得到黑褐色油狀物，即為6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體。放入真空干燥箱干燥12h。將所得到的6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體，溶解于20ml苯醚， 倒入IOOml的三頸燒瓶中，在磁力攪拌的條件下，首先加熱到1401用N2排去反應(yīng)液中的水分，加熱lh，然后升溫至160°C，N2保護(hù)，反應(yīng)4. 5h。冷卻至室溫，離心分離，用無水乙醇多洗幾次，得到黑色物質(zhì)，真空干燥。該黑色物質(zhì)即是表面為6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基) 己酸配位的油溶性的Mn3O4納米粒子。其TEM圖如圖3所示。 稱取6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性的Mn3O4納米粒子0. 6g 分散于35ml 二氯甲烷、20ml乙醇和15ml水中，攪拌條件下加入20ml水合胼，4小時(shí)后反應(yīng)停止。黃褐色Mn3O4納米粒子全部有下層的有機(jī)相轉(zhuǎn)移到了上層得水相。離心分離，乙醇洗滌幾次。即可得到氨基功能化的水溶性Mn3O4納米粒子。其TEM圖如圖4所示，所得四氧化三錳粒子的平均直徑為8 lOnm。本實(shí)施例中合成的四氧化三錳在氨基脫保護(hù)前后的XRD圖如圖5所示，從圖上可以清楚的看到脫保護(hù)前后晶形沒有發(fā)生明顯的變化；兩者的IR圖如圖6所示，從圖上和純有機(jī)配體的對(duì)比可以看到，得到的四氧化三錳表面的有機(jī)配體和設(shè)計(jì)的思路是一致的。本實(shí)施例中合成的四氧化三錳在氨基脫保護(hù)前后的分散情況如圖7所示，從圖中可以看出，在脫保護(hù)前，如圖中A所示，其在二氯甲烷中具有較好的單分散性，在脫保護(hù)后， 如圖中B所示，其在水溶液中具有較好的單分散性。本實(shí)施例合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的四氧化三錳和表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的四氧化三錳的在25 0C的磁滯回線圖如圖8和圖 9所示，由圖可見所得到的納米粒子表現(xiàn)出較好的順磁性，磁化率分別達(dá)到0. 366emu/g和 0. 367emu/g,脫氨基保護(hù)前后的飽和磁化率變化不大。本實(shí)施例合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的氧化錳脫保護(hù)后6-氨基己酸氧化錳的ri、r2弛豫率如圖10所示，由圖可見所得到的納米粒子有很高的弛豫率其值達(dá)到 T1 = 1. 23s-1 · mT1，r2 = 2. 93s"1 · mT1。本實(shí)施例合成的表面有機(jī)配體是6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的氧化錳脫保護(hù)后6-氨基己酸的氧化錳核磁共振成像效果如圖11所示，由圖示可明顯看出即使在納米粒子很低的濃度下，其1\、T2核磁共振成像效果都非常好。實(shí)施例2:稱取IOOOmmol (131g)的六氨基己酸和IOOmmol (148g)的鄰苯二甲酸酐于IOOOml
單頸燒瓶?jī)?nèi)，加空氣冷凝管在170°C加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用IOOg的無水硫酸鎂干燥一夜，抽濾除去無水硫酸鎂，將得到的清液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得白色固體粉末6-(1， 3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸。稱取MnCl2 · 4H20(6g，30mmol)和 6_ (1，3_ 二氧代異吲哚啉 _2_ 基)己酸(16g， 60mmol)放入IOOml圓底燒瓶中，然后加入IOOml 二氯甲烷和200ml無水乙醇中，在室溫，磁力攪拌條件下加入30ml三乙胺，攪拌24小時(shí)。每次IOOml水，洗滌三次，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀， 將濾液蒸干，得到黑褐色油狀物，即為6- (1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體。 放入真空干燥箱干燥12h。將所得到的6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體，溶解于200ml苯醚，倒入IOOOml的三頸燒瓶中，在磁力攪拌的條件下，首先加熱到140°C用N2排去反應(yīng)液中的水分，加熱lh，然后升溫至160°C，N2保護(hù)，反應(yīng)4. 5h。冷卻至室溫，離心分離，用無水乙醇多洗幾次，得到黑色物質(zhì)，真空干燥。該黑色物質(zhì)即是表面為6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性的Mn3O4納米粒子。 稱取6_(1，3- 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性的Mn3O4納米粒子6g分散于IOOml 二氯甲烷、200ml乙醇和150ml水組成的混合液中，攪拌條件下加入200ml水合胼，4小時(shí)后反應(yīng)停止。黃褐色Mn3O4納米粒子全部有下層的有機(jī)相轉(zhuǎn)移到了上層得水相。 離心分離，乙醇洗滌幾次。即可得到氨基功能化的水溶性Mn3O4納米粒子，在水溶液中具有較好的單分散性。實(shí)施例2與實(shí)施例1結(jié)果無明顯區(qū)別，表明此方法可以產(chǎn)業(yè)化推廣。
權(quán)利要求
1.氨基功能化的水溶性四氧化三錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將二價(jià)錳鹽和6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸和三乙胺在室溫下分散在溶劑中，攪拌20 30小時(shí)，得到6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體；所述溶劑為按1 (0. 5 2)體積比混合的氯仿和無水乙醇；所述二價(jià)錳鹽選自氯化錳、醋酸錳或硝酸錳)；二價(jià)錳離子、6_(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為1 (1 5) (1 10);(2)將步驟(1)所得到的6-(1，3_二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳前驅(qū)體溶解于苯醚中，氮?dú)夥栈蚨栊詺怏w氛保護(hù)和攪拌狀態(tài)下以梯度加熱的方式將溫度以5°C /min逐級(jí)地提升至120 140°C，穩(wěn)定1 1. 5h，再將溫度以5°C /min提升至158 173°C，穩(wěn)定4 5h，得到6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性四氧化三錳納米粒子；(3)將得到的油溶性四氧化三錳納米粒子分散于溶劑中，加入脫氨基保護(hù)試劑，回流 4 5個(gè)小時(shí)，得到表面有機(jī)配體是6-氨基己酸的是氨基功能化的四氧化三錳磁性納米粒子；所述溶劑為氯仿、乙醇、二氯甲烷中的一種或兩種按任意比組成的混合物與水組成的混合液，混合液中水的體積比為1/5 1/4。
2.權(quán)利要求1所述的氨基功能化的水溶性四氧化三錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述的二價(jià)錳離子、6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸及三乙胺的摩爾比為 1 (2 4) (5 10)。
3.權(quán)利要求1所述的氨基功能化的水溶性四氧化三錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體氛為氦氣氛、氖氣氛或氬氣氛。
4.權(quán)利要求1所述的氨基功能化的水溶性四氧化三錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，所述脫氨基保護(hù)劑為水合胼。
5.權(quán)利要求4所述的氨基功能化的水溶性四氧化三錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，水合胼與6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性四氧化三錳納米粒子的質(zhì)量比為5 1 1 5。
6.權(quán)利要求5所述的氨基功能化的水溶性四氧化三錳磁性納米粒子的制備方法，其特征在于，水合胼與6-(1，3_ 二氧代異吲哚啉-2-基)己酸配位的油溶性四氧化三錳納米粒子的質(zhì)量比為1 1 1 5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種大規(guī)模合成氨基功能化的水溶性四氧化三錳納米粒子的方法，該方法首先以苯醚為溶劑，高溫?zé)峤?-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸合錳，得到表面配體是6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸的油溶性的磁性納米粒子，然后用水合肼脫去6-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)己酸上的鄰苯二甲酸酐，將油溶性的納米粒子轉(zhuǎn)變?yōu)榘被δ芑乃苄缘募{米粒子。由于這種油溶性的四氧化三錳納米粒子可以通過簡(jiǎn)單的熱解大量制備，而氨基的去保護(hù)又很容易進(jìn)行，因此可以簡(jiǎn)單的實(shí)現(xiàn)氨基功能化的水溶性四氧化三錳的大規(guī)模制備。這種制備方法對(duì)設(shè)備的要求很低，所需原料價(jià)格低廉，副產(chǎn)物無公害。
文檔編號(hào)C01G45/02GK102320664SQ20111029862
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者代安濤, 安璐, 張崇琨, 楊仕平, 胡鶴, 黃國(guó)勝 申請(qǐng)人:上海師范大學(xué)