無機(jī)粒子材料的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制造無機(jī)粒子材料的方法、可通過所述方法獲得的材料、包含所述材料的改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)及所述材料用于生物活性劑投藥的用途。
【專利說明】無機(jī)粒子材料的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制造無機(jī)粒子材料的方法、可通過所述方法獲得的材料、包含所述材料的改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)及所述材料用于生物活性劑投藥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]近幾年，無機(jī)材料在生物醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域受到極大關(guān)注。常規(guī)使用兩種主要途徑來攝入藥物:口服和注射。常規(guī)療法的特征在于當(dāng)進(jìn)行攝入時(shí)血漿中的藥物濃度增加，繼之降低，這導(dǎo)致血漿中藥物濃度隨時(shí)間具有正弦曲線的特性。
[0003]無機(jī)材料，特別是生物陶瓷，具有如下的某種孔隙度，其可用于包括如下物質(zhì)的給藥:化學(xué)合成物質(zhì)例如布洛芬或尼莫地平，以及生物衍生物質(zhì)例如釋放生長因子或蛋白質(zhì)。特別地，基于二氧化硅的有序介孔材料是如下儲(chǔ)集器生物陶瓷的可能候選物，藥物可限制于該儲(chǔ)集器生物陶瓷中。
[0004]這些材料的特征在于比表面積大、孔隙系統(tǒng)有序且孔徑分布窄。另外，據(jù)報(bào)道這些介孔材料是在組織工程納米技術(shù)中使用的優(yōu)異候選物，因?yàn)樗鼈冿@示出作為各種藥物的控釋系統(tǒng)并促進(jìn)骨組織再生的能力。
[0005]取決于其孔徑，無機(jī)材料可以分類為微孔無機(jī)材料、介孔無機(jī)材料或大孔無機(jī)材料。在本發(fā)明的意義內(nèi)，微孔材料被理解為具有<2nm的孔徑，介孔材料被理解為具有2至IOOnm的孔徑，而大孔材料被理解為具有>100nm的孔徑。
[0006]近年來，日益研究有序多孔材料作為給藥系統(tǒng)的用途。在這樣的材料之中，介孔二氧化硅已受到特別的關(guān)注。
`[0007]使用介孔二氧化硅配制給藥系統(tǒng)的一種主要方法是增加水溶性差或水不溶性活性藥物成分的溶解速率。水溶性差或水不溶性活性藥物成分通常由于其在消化液中的不良溶解性導(dǎo)致不完全吸收而具有非常低的生物利用率。使用適合在給藥系統(tǒng)中使用的介孔二氧化硅的原理在于，增加水溶性差或水不溶性活性藥物成分的溶解速率，且由此改善其生物利用率。
[0008]已經(jīng)廣泛研究的有序介孔材料例如有MCM-41 (美孚物質(zhì)組合物四十一號)和SBA-15 (圣巴巴拉無定形物十五號)。SBA-15首先由Zhao等公開，且其為基于兩親性嵌段共聚物的六邊形排列的模板程序的結(jié)果(D.Y.Zhao等:Triblock copolymer synthesesof mesoporous silica with periodic 50 to 300 angstrom pores (具有周期性 50 至300埃的孔隙的介孔二氧化硅的三嵌段共聚物合成)，Science 279 (1998) 548~552)。MCM-41通過長鏈烷基銨表面活性劑分子的模板作用獲得(J.S.Beck等:A new family ofmesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates (用液晶模板制備的介孔分子篩新家族)，J.Am.Chem.Soc.114 (1992) 10834 ~10843)。通常，MCM-41的孔徑在2nm~6nm之間變化,而SBA-15的孔徑在4nm~13nm之間變化。除了定義明確的介孔體系之外，SBA-15還具有由微孔(孔徑<2nm)組成的補(bǔ)充孔隙體系。這些微孔位于鄰近介孔之間的壁中且不橋接該壁；它們構(gòu)成封閉孔隙(J.S.Beck等:A new family ofmesoporousmolecular sieves prepared with liquid-crystal templates (用液晶模板制備的介孔分子篩新家族)，J.Am.Chem.Soc.114 (1992) 10834 ~10843)。
[0009]Vallet-Regi等是首先研究這些材料的藥物釋放性質(zhì)以試圖使用MCM-41作為載體來延長布洛芬釋放的人員之一(M.Vallet-Regi等:A new property of MCM-41:drugdelivery system (MCM-41 的新性能:給藥系統(tǒng))，Chem.Mater.13 (2001) 308 ~311)。藥物從介孔二氧化娃載體釋放的動(dòng)力學(xué)取決于多個(gè)材料特性，包括孔徑(P.Horcajada等:Influence of pore size of MCM_41matrices on drug delivery rate (MCM-41 基質(zhì)的孔徑對給藥速率的影響)，Microporous Mesoporous Mater.68 (2004) 105 ~109)、孔隙連通性(J.Anders son 等:Influences of material characteristics on ibuprofen drugloading and release profiles from ordered micro—and mesoporous silica matrices(材料特性對布洛芬藥物裝載量的影響和自有序微孔和介孔二氧化硅基質(zhì)的釋放曲線)，Chem.Mater.16 (2004) 4160 ~4167)和二氧化娃表面的化學(xué)組成(B.Munoz 等:MCM_41organic modification as drug delivery rate regulator (作為給藥速率調(diào)節(jié)劑的MCM-41 有機(jī)改性)，Chem.Mater.15 (2003) 500 ~503)。
[0010]WO 2006/026840 A2公開了一種控釋給藥系統(tǒng)，其中使用無定形介孔非纖維二氧化硅作為基質(zhì)載體來釋放生物活性化合物，且其中所述基質(zhì)載體還包含具有在0.4至
2.0nm范圍內(nèi)的平均尺寸的微孔。
[0011]WO 2005/000740 A2公開了包括沸石型微孔(指定為納米尺寸的構(gòu)造單元)框架的結(jié)晶介孔二氧化硅材料，其在X-射線衍射中沒有引起布拉格型衍射；及其用于給藥的用途。
[0012]Z.G.Shi等描述了給藥用介孔二氧化硅粒子，除了介孔以外，其還含有大孔(Z.G.Shi 等:Drug delivery devices based on macroporous silica spheres(基于大孔二氧化娃球的給藥裝置)，Micropor.Mesopor.Mater.126 (2011) 826~831)。由于其可穿透的大孔，所述材料的介孔可充分且有效地裝載藥物。
[0013]由Z.G.Shi等人的所述出版物公開的二氧化硅粒子通過使用溶膠-凝膠技術(shù)結(jié)合乳液方法和相分離制造，如由Z.G.Shi等人在2008年所描述的(Z.G.Shi等:Synthesis andcharacterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrablemacropores and tunable mesopores (具有可穿透大孔和可調(diào)節(jié)介孔的分級多孔二氧化娃微球體的合成和表征)，Micropor.Mesopor.Mater.116 (2008)701)。簡言之，將含有原娃酸四乙酯(tetra ethoxy orthosiIicate, TEOS)的溶液、聚氧化乙烯和鹽酸混合并攪拌，且由TEOS的水解產(chǎn)生的乙醇通過抽真空4小時(shí)而除去。隨后，在強(qiáng)烈攪拌下將所得溶液分散到石蠟油中。20小時(shí)后，將所得產(chǎn)物用乙醇和水反復(fù)洗滌，然后在600°C下煅燒2小時(shí)。通過使用包括以下步驟的液體淘選對所獲得煅燒二氧化硅按尺寸分類:通過超聲波處理5分鐘使二氧化硅粒子分散到水中，通過保持靜置2小時(shí)使分散液中的粒子沉下，并且棄去含有小粒子的上層水溶液。重復(fù)所述按尺寸分類5次并收集粒子。
[0014]如上所述，在二氧化硅粒子中介孔與大孔的組合對于藥物裝載和釋放有利。然而，如上所述，制造所述材料的方法復(fù)雜，且需要多個(gè)不同步驟，例如抽真空、在石蠟油中形成粒子、反復(fù)洗滌和粒子的按尺寸分類步驟。因此，需要制造如下介孔二氧化硅粒子的更簡化的方法，其還包含大孔。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，主要由氧化硅組成的無機(jī)粒子材料可以通過包括以下步驟的方法容易地提供，其中所述粒子材料包含介孔和大孔:
[0016](a)將水溶性聚合物或另一造孔劑和基質(zhì)溶解劑前體溶解在促進(jìn)金屬有機(jī)化合物水解(參見步驟b)的介質(zhì)中；
[0017](b)混合含有可水解配體的金屬有機(jī)化合物或金屬有機(jī)物混合物以促進(jìn)水解反應(yīng)；
[0018](c)使所述混合物經(jīng)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變凝固，由此制備凝膠，所述凝膠具有三維互通相疇，其中一種相疇富含溶劑且另一相疇富含其中含有表面孔隙的無機(jī)組分；
[0019](d)使所述凝膠崩解成粒子；
[0020](e)自所述基質(zhì)溶解劑的前體釋放基質(zhì)溶解劑，由此所述基質(zhì)溶解劑對所述無機(jī)組分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性；
[0021](f)通過蒸發(fā)干燥和/或熱處理除去所述溶劑；[0022](g)煅燒所述粒子以形成多孔材料。
[0023]因此，本發(fā)明涉及制造主要由氧化硅組成的無機(jī)粒子材料的方法，其中所述粒子材料包含介孔和大孔且所述方法包括以下步驟:
[0024](a)將水溶性聚合物或另一造孔劑和基質(zhì)溶解劑前體溶解在促進(jìn)金屬有機(jī)化合物水解(參見步驟b)的介質(zhì)中；
[0025](b)混合含有可水解配體的金屬有機(jī)化合物或金屬有機(jī)化合物混合物以促進(jìn)水解反應(yīng);
[0026](c)使所述混合物經(jīng)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變凝固，由此制備凝膠，所述凝膠具有三維互通相疇，其中一種相疇富含溶劑且另一相疇富含其中含有表面孔隙的無機(jī)組分；
[0027](d)使所述凝膠崩解成粒子；
[0028](e)自所述基質(zhì)溶解劑的前體釋放基質(zhì)溶解劑，由此所述基質(zhì)溶解劑對所述無機(jī)組分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性；
[0029](f)通過蒸發(fā)干燥和/或熱處理除去所述溶劑。
[0030]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，如上所述包括步驟(a)至(f)的方法還包括步驟(g)煅燒所述粒子。
[0031]本發(fā)明的方法產(chǎn)生具有如下平均直徑的粒子材料，該平均直徑為約Iym至約2000 μ m、優(yōu)選約I μ m至1000 μ m且更優(yōu)選約I μ m至500 μ m。
[0032]有利地，所述方法的全部步驟都可在同一反應(yīng)容器(單點(diǎn)反應(yīng)(one pointreaction))中進(jìn)行，而在現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法包括乳化步驟，其需要在含有石蠟油的不同容器中分配含有水溶性聚合物(聚氧化乙烯)和金屬有機(jī)化合物(TEOS)的溶液。優(yōu)選用于所述方法的容器為可封閉容器，其允許形成飽和蒸氣壓，使得所述基質(zhì)溶解劑自其前體的釋出能夠以如稍后描述的容易且時(shí)間有效的方式進(jìn)行。令人驚奇地，本發(fā)明的方法產(chǎn)生具有均勻粒度分布的粒子材料，其可通過控制工藝條件針對需求來調(diào)節(jié)。有利地，可避免耗時(shí)且昂貴的尺寸分類步驟以及由所述分類步驟引起的材料損耗。
[0033]本發(fā)明的方法基于本領(lǐng)域已知的經(jīng)典的溶膠-凝膠法，其在原則上是通過在合適條件下聚合形成金屬有機(jī)化合物的凝膠。當(dāng)具有可水解配體的金屬有機(jī)化合物通過與水溶性聚合物的酸性水溶液或一些其它造孔相混合水解時(shí)，隨后的溶膠-凝膠反應(yīng)引起形成凝固的凝膠，其中存在如下相分離疇，一種富含溶劑，另一種富含二氧化硅(凝膠骨架，基質(zhì))。在所述溶液凝固之后，所述凝膠通過自所述前體釋放基質(zhì)溶解劑而老化。所述基質(zhì)溶解劑引起內(nèi)壁溶解和再沉淀，導(dǎo)致較小孔的損失和較大孔的增加，由此產(chǎn)生窄分布的介孔。
[0034]在進(jìn)一步凝固前，使所述凝膠骨架崩解成粒子。所述崩解步驟可以通過例如用攪拌器、高剪切混合器(例如UltraturraxK )攪拌或通過超聲波進(jìn)行。所述粒度和分布可通過調(diào)節(jié)崩解的起始時(shí)間和/或攪拌速度而在寬范圍上控制。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，可通過控制所述參數(shù)獲得非常均勻的粒子分布。因此，本發(fā)明的方法還提供制造具有均勻粒度分布的粒子的簡單方法，從而可避免如在現(xiàn)有技術(shù)中所述的連續(xù)分類步驟。
[0035]優(yōu)選所述凝膠骨架通過使用攪拌器轉(zhuǎn)移并均質(zhì)化成粒子材料?？赏ㄟ^選擇所述方法的條件、特別是從相分離至攪拌的時(shí)間周期以及攪拌器的速度和尺寸，來控制粒度和分布。原則上，通過自相分離至攪拌的短時(shí)間周期和通過使用具有較大槳葉的攪拌器來促進(jìn)具有小尺寸和窄粒度分布的粒子的形成，而通過增加從相分離至攪拌的時(shí)間周期和使用具有較小槳葉的攪拌器來促進(jìn)形成增大的粒度。
[0036]從相分離至攪拌的典型時(shí)間周期在15至120分鐘范圍內(nèi)。例如，如果從相分離至攪拌的時(shí)間周期為15分鐘，且使用具有大槳葉的攪拌器，則獲得具有約Ilym的平均粒度和窄粒度分布(Clltl:5ym, d50:llym ；d90:21 μ m)的材料，如果所述時(shí)間周期為約120分鐘，則獲得約200 μ m的平均粒度和寬粒度分布(d1Q:5 μ m, d50:216 μ m ；d90:956 μ m)。
[0037]在本發(fā)明的方法中，使用適合通過相分離方法或其它造孔劑誘發(fā)成孔的水溶性聚合物來控制材料的孔隙度。所述造孔劑在水和水-醇混合溶劑中具有顯著的溶解性，且必須均勻溶解于在含有可水解配體的金屬有機(jī)化合物的水解反應(yīng)期間產(chǎn)生的溶劑混合物中。期望可作為制造本發(fā)明多孔材料中的造孔相的一部分使用的造孔劑在水和水-醇混合溶劑中具有顯著的溶解性。它們必須均勻地溶解于在含有可水解配體的金屬有機(jī)化合物例如烷氧基硅烷的水解反應(yīng)期間產(chǎn)生的溶劑混合物中。
[0038]適合誘發(fā)成孔的水溶性聚合物例如為聚鹽，例如聚(苯乙烯磺酸鈉)或聚(苯乙烯磺酸鉀)，聚酸，其可以分解以變成聚陰離子，例如聚(丙烯酸)，聚堿，其可以分解以變成聚陽離子，例如聚(烯丙基胺)或聚乙烯亞胺，在主鏈上具有醚氧的非離子聚合物，例如聚(氧化乙烯)，在側(cè)鏈中具有內(nèi)酯單元的非離子聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)，為合適的實(shí)例。優(yōu)選的聚合物為非離子表面活性劑例如聚氧化乙烯的醚衍生物，特別是含有烷基殘基、芳基殘基、烷基芳基(例如烷基苯基)殘基或芳基烷基(例如苯基烷基)殘基的那些醚衍生物。也可以使用具有聚氧化丙烯殘基作為親水性部分的非離子表面活性劑，例如聚氧化丙烯烷基醚。優(yōu)選的含聚氧化乙烯的表面活性劑為如下的表面活性劑，其用具有8至20個(gè)C原子的親脂性烷基基團(tuán)或用可被一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)取代的親脂性芳基基團(tuán)衍生，且其總共具有6至25個(gè)C原子。后一組含聚氧化乙烯的表面活性劑的實(shí)例為聚氧化乙烯壬基苯基醚、聚氧化乙烯辛基苯基醚或聚氧化乙烯(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基醚。然而，這些實(shí)例沒有限制性。
[0039]可以使用親水親脂平衡(HLB)體系以便于評估非離子表面活性劑的特性，且可以將其用作更換不同非離子表面活性劑的準(zhǔn)則。非離子表面活性劑的加入量根據(jù)所述非離子表面活性劑的類型以及所加入的金屬醇鹽的類型和量而改變，但按每IOg所述金屬醇鹽計(jì)，其可以為1.0至10.0g，優(yōu)選為1.5至6.0g。
[0040]所述非離子表面活性劑具有同時(shí)誘發(fā)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)化和相分離的功能。在凝膠化的同時(shí)，反應(yīng)體系分離成富含溶劑的相和富含二氧化硅的相。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明涉及所描述的方法，其中所述造孔劑為所述非離子表面活性劑。
[0041 ] 可以通過使金屬醇鹽、金屬氯化物、金屬鹽或配位化合物水解來應(yīng)用金屬有機(jī)化合物。在該方法中，使用如下的有機(jī)聚合物，其與所述金屬醇鹽或其聚合物的溶液相容且其在水解-聚合步驟期間經(jīng)歷相分離。該方法包括在存在造孔劑的情況下經(jīng)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)化制備凝膠，且最后干燥并煅燒該材料，所述凝膠具有能夠給出尺寸不小于約100納米的大孔的富含溶劑的相。通過該方法制造的多孔無機(jī)材料顯示出連接的開放式大孔。在這些文獻(xiàn)中公開的造孔劑的實(shí)例為:將低級烷基醇例如甲醇或乙醇加到凝膠混合物中，同樣可用來對大孔的尺寸進(jìn)行改性。在本發(fā)明中，使用溶膠-凝膠法來控制多孔無機(jī)材料的孔徑。
[0042]將具有可水解配體的金屬有機(jī)化合物例如金屬醇鹽用作原料，其中加入適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)物質(zhì)以導(dǎo)致形成特征性相分離結(jié)構(gòu)，其富含溶劑的造孔相轉(zhuǎn)化成干燥的凝膠材料的大孔:在本領(lǐng)域中已知所述原料和水解這些原料所必需的條件。優(yōu)選的金屬醇鹽為烷氧基硅烷，其可以包括例如四甲氧基硅 烷(TM0S)、四乙氧基硅烷(TE0S)、甲基三甲氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷。然而，這些實(shí)例不是限制性的。在本領(lǐng)域中已知其它的合適的金屬醇鹽或其它的合適的金屬化合物，包括這些化合物的混合物。
[0043]選擇條件以使得具有可水解官能團(tuán)的金屬化合物水解并促使所述金屬化合物聚合。同時(shí)，誘發(fā)反應(yīng)溶液的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變和相分離形成富含溶劑的相和富含金屬化合物的相(骨架相)。對于作為具有可水解官能團(tuán)的金屬化合物的烷氧基硅烷，所述水解在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。在這種情況下，優(yōu)選稀有機(jī)酸或稀無機(jī)酸。特別優(yōu)選使用以lmmol/L至2mol/L的濃度使用的乙酸、鹽酸或硝酸。在本領(lǐng)域中已知適合進(jìn)行烷氧基硅烷水解的其它酸性介質(zhì)。在本領(lǐng)域中同樣已知用于水解其它金屬有機(jī)化合物的合適試劑。
[0044]本發(fā)明的方法還包括前體，即基質(zhì)溶解劑前體，其用于控制材料的介孔隙。使用前體允許起初將其加入，因而所述前體在溶膠-凝膠轉(zhuǎn)換期間溶解并保持溶解。所述基質(zhì)溶解劑的釋出可以稍后例如通過加熱來誘發(fā)，所述加熱引起所述基質(zhì)溶解劑通過化學(xué)分解(熱解)釋出。將從所述前體釋出的基質(zhì)溶解劑為堿性物質(zhì)例如氨。在本發(fā)明中可用于釋出氨的前體例如為脲和有機(jī)酰胺例如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N, N- 二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。優(yōu)選的前體為具有酰氨基基團(tuán)或烷基酰氨基基團(tuán)的化合物，特別優(yōu)選為脲。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及制造無機(jī)粒子材料的方法，其中所述基質(zhì)溶解劑的前體為具有酰氨基基團(tuán)或烷基酰氨基基團(tuán)的化合物，優(yōu)選為脲。
[0045]在本發(fā)明反應(yīng)體系中可熱解化合物的量可以根據(jù)所述化合物的類型而改變。按每IOg的反應(yīng)體系(反應(yīng)體系=所有成分之和)計(jì)，脲例如可以以0.1至3g、優(yōu)選0.2至2g的量使用。用于脲熱解的加熱溫度可以在60°C至200°C之間。優(yōu)選所述熱解步驟在密閉容器中執(zhí)行以使得熱解產(chǎn)物的蒸氣壓飽和并快速地使溶劑具有穩(wěn)定的PH值。在所述熱解之后，所述溶劑的PH優(yōu)選為8.0至11.0。此后凝膠的孔結(jié)構(gòu)在加工條件下保持基本上無變化的時(shí)間取決于所述基質(zhì)溶解劑的前體的類型和所應(yīng)用的條件(例如，溫度)；當(dāng)將脲用作所述基質(zhì)溶解劑的前體時(shí)，必要時(shí)間通常為30分鐘(例如，在200°C下)至30天(例如，在60°C下)。優(yōu)選將所述凝膠在110°c下用脲處理約4小時(shí)，這產(chǎn)生具有約10~13nm孔徑的介孔材料。
[0046]在凝膠通過其與自所述前體釋放的基質(zhì)溶解劑相互作用的老化步驟之后，且在從凝固的凝膠除去溶劑之前，部分凝固的凝膠骨架通過適當(dāng)方法、優(yōu)選通過用攪拌器攪拌而崩解成粒子。
[0047]因此，本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方式涉及如下制造無機(jī)粒子材料的方法，其中步驟(e)通過用攪拌器、高剪切混合器攪拌或通過超聲波來實(shí)施。在相分離之后的初期，所述凝膠仍然柔軟，其可能將允許使用超聲波處理來形成粒子。
[0048]本發(fā)明用于制造多孔無機(jī)粒子材料的最后制備步驟包括例如用水的任選的沖洗步驟、干燥步驟和煅燒步驟。通常在20至80°C的溫度下實(shí)現(xiàn)干燥；可以使用具有空氣循環(huán)的烘箱或通過應(yīng)用降低的壓力來促進(jìn)該步驟。
[0049]煅燒通常在400至900°C的最終溫度下進(jìn)行一小時(shí)至數(shù)小時(shí)。使用通常以50至2000C /小時(shí)升高溫度的溫度程序達(dá)到所述最終溫度。
[0050]使用水銀孔隙度計(jì)測定大孔的孔徑。也可以根據(jù)掃描電子顯微照片(SEM)評估孔的維度。使用氮吸附/脫附測量(BET法)測定介孔的孔徑及其比表面積，其通過以下標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方案進(jìn)行。
[0051]如在現(xiàn)有技術(shù)中所述的具有介孔以及大孔的二氧化硅粒子通過使用乳化技術(shù)(Z.G.Shi等(2008)，參見上文)制備，而通過本發(fā)明方法獲得的粒子通過在相分離之后凝膠崩解而形成。乳化產(chǎn)生凝膠的球形液滴，將其分離并干燥，產(chǎn)生具有球形形狀的特殊材料。本發(fā)明的方法沒有使用乳化來形成粒子，而使用崩解來形成粒子，且因此產(chǎn)生新的粒子產(chǎn)物，其與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)物的不同之處至少在于其具有不同的粒子形狀。因此，本發(fā)明還涉及主要由氧化硅組成的新型無`機(jī)粒子材料，其中所述粒子材料包含可通過如此處所述的本發(fā)明方法獲得的大孔和介孔，其中所述大孔具有> 0.1ym的平均直徑且所述介孔具有2至IOOnm的平均直徑。
[0052]可通過所述方法獲得的粒子材料具有約I μ m至約2000 μ m、優(yōu)選約I μ m至1000 μ m且更優(yōu)選約I μ m至500 μ m的平均直徑。
[0053]另外，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式涉及這樣的介孔粒子材料，其中所述材料具有不規(guī)則的非球形形狀。
[0054]有利地，可以將通過本發(fā)明提供的材料用作生物活性劑用改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)中的基質(zhì)形成劑。因此，本發(fā)明還涉及包含生物活性劑和無機(jī)介孔和大孔粒子材料的改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)，所述無機(jī)介孔和大孔粒子材料可根據(jù)本發(fā)明的方法獲得。
[0055]可以在所述改進(jìn)的釋放系統(tǒng)中存在的生物活性劑可以為任何化學(xué)物質(zhì)或蛋白質(zhì)，其能夠在應(yīng)用的受試者中提供局部或全身性生物、生理或治療效果。生物活性劑的優(yōu)選實(shí)例為醫(yī)藥學(xué)藥物、維他命或礦物。根據(jù)其活性，可以存在于所述改進(jìn)的釋放系統(tǒng)中的生物活性劑可以例如為如下的試劑，其用以控制或預(yù)防感染或炎癥、增強(qiáng)細(xì)胞生長和組織再生、控制腫瘤生長、充當(dāng)鎮(zhèn)痛劑、促進(jìn)抗細(xì)胞粘附或增強(qiáng)骨骼生長以及其它功能。其它合適的生物活性劑可以包括抗病毒劑、激素、抗體或治療蛋白質(zhì)。其它生物活性劑還包括前藥，所述前藥為在投藥時(shí)沒有生物活性但在投藥到受試者后經(jīng)由新陳代謝或其它機(jī)制轉(zhuǎn)化成生物活性劑的試劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)含有醫(yī)藥學(xué)藥物。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)，其中所述生物活性劑為醫(yī)藥學(xué)藥物。
[0056]在此處使用時(shí)，術(shù)語“改進(jìn)的釋放”是指，生物活性劑在其劑型或部分與液體介質(zhì)接觸時(shí)自釋放系統(tǒng)或其部分的釋放，不同于同一生物活性劑自常規(guī)速釋制劑的釋放，其中該釋放主要由生物活性劑在液體介質(zhì)中的溶解性控制。因此，改進(jìn)的釋放包括但不限于加速釋放(即，溶解速率增加)、持續(xù)釋放(sustained-release )、緩釋、緩慢釋放、延遲釋放等。
[0057]可通過本發(fā)明方法獲得的包含大孔和介孔的無機(jī)粒子材料特別適用于增加生物活性劑的溶解，特別適用于增加水溶性差或水不溶性生物活性劑的溶解速率。水溶性差的物質(zhì)被理解為在水中具有〈10mg/mL、特別<5mg/mL且更特別〈lmg/mL的溶解度，幾乎不溶于水或不溶于水的物質(zhì)為在水中具有〈0.lmg/mL的溶解度的那些物質(zhì)。在本申請中術(shù)語“水溶性”或“在水中的溶解性”是指在25°C下測量的相應(yīng)溶解性。
[0058]因此，本發(fā)明的另一目的涉及改進(jìn)的釋放系統(tǒng)，其包含生物活性劑和可通過本發(fā)明方法獲得的無機(jī)介孔和大孔粒子材料，其中所述生物活性劑具有〈約10mg/mL、優(yōu)選約0.lmg/mL至約5mg/mL且更優(yōu)選〈約lmg/mL的水溶解度。
[0059]根據(jù)本發(fā)明的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)含有以約0.1至約90重量％、優(yōu)選約0.2至約75重量％、更優(yōu)選約5至約40重量％、最優(yōu)選約10至約30重量％的量的生物活性劑。因此，本發(fā)明還涉及如此處所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)，其中所述生物活性劑以約0.1至約90重量％、優(yōu)選約0.2至約75重量％、更優(yōu)選約5至約40重量％、最優(yōu)選約10至約30重量％的量存在。
[0060]所述生物活性劑可以通過使用本領(lǐng)域已知的裝載技術(shù)應(yīng)用到所述無機(jī)粒子材料，例如通過將所述生物活性劑在合適溶劑中的溶液吸附到所述無機(jī)材料且隨后分離，通過用所述生物活性劑在合適溶劑例如乙醇、CH2Cl2或丙酮中的濃溶液濕式浸潰所述無機(jī)材料且隨后蒸發(fā)溶劑，通過噴霧干燥生物活性劑在合適溶劑中的混合物，通過加熱所述生物活性劑與所述粒子材料的混合物，或通過用超臨界流體裝載藥物，而將所述生物活性劑應(yīng)用至所述無機(jī)粒子材料。
[0061]所述改進(jìn)的釋放系統(tǒng)可配制成口服形式、局部投藥形式或腸胃外投藥形式，優(yōu)選配制成口服形式。因此，本發(fā)明還涉及如此處所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)的用途，其中所述系統(tǒng)為口服形式或局部投藥形式或腸胃外投藥形式。
[0062]合適的口服形式包括片劑、膠囊、粉劑、糖衣丸、懸浮劑；合適的局部投藥形式包括軟膏、乳膏、懸浮劑、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴劑、氣溶膠或油劑。
[0063]如果使用口服形式，則優(yōu)選片劑、膠囊和粉劑，如果使用局部投藥形式，則優(yōu)選軟膏、乳膏、懸浮劑和粉劑。因此，本發(fā)明還涉及如此處所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)，其中所述釋放系統(tǒng)為口服形式，其為片劑、膠囊、粉劑或糖衣丸，或局部投藥形式，其為軟膏、乳膏、懸浮劑或粉劑，和腸胃外投藥形式，其包括微?；?yàn)槁裰矂?br> [0064]所述改進(jìn)的釋放系統(tǒng)適用于將至少一種生物活性劑投藥到哺乳動(dòng)物，優(yōu)選投藥到人類。因此，本發(fā)明還涉及如此處所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)用于將至少一種生物活性劑投藥到哺乳動(dòng)物、優(yōu)選投藥到人類的用途。
[0065]上述應(yīng)用形式在本領(lǐng)域中是公知的。例如，如果所述改進(jìn)的釋放系統(tǒng)是片劑或膠囊形式，則裝載有生物活性劑的無機(jī)材料可以與口服、無毒且醫(yī)藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等組合。粉劑可以由裝載有生物活性劑的無機(jī)材料本身組成，可以將其進(jìn)一步粉碎，或者其可以例如通過混合可能已經(jīng)粉碎的裝載有生物活性劑的無機(jī)物與粉碎的醫(yī)藥賦形劑來制備，該醫(yī)藥賦形劑例如是可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇。同樣可以存在香料、防腐劑、分散劑和染料。
[0066]可通過制備如上所述的粉末混合物并用其填充成型的明膠殼來制造膠囊。在填充操作之前可以將助流劑和潤滑劑例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或聚乙二醇以固體形式加到所述粉末混合物中。同樣可以加入崩解劑或溶解劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善在攝取膠囊之后醫(yī)藥的利用率。
[0067]另外，如果需要或者必要，則同樣可以將合適的粘結(jié)劑、潤滑劑和崩解劑以及染料引入所述混合物中。合適的粘結(jié)劑包括淀粉，明膠，天然糖例如葡萄糖或β_乳糖，由玉米制成的甜味劑，天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。所述崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、斑脫土、黃原膠等。通過例如制備粉末混合物、造粒或干壓所述混合物、加入潤滑劑和崩解劑并壓制整個(gè)混合物以給出片劑，來配制所述片劑。通過混合裝載在可能已經(jīng)以合適方式粉碎的無機(jī)物中的活性劑與如上所述的稀釋劑或基體，以及任選的粘結(jié)劑例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮，溶解阻滯劑例如蠟，吸收加速劑例如季銨鹽，和/或吸收劑例如斑脫土、高嶺土或磷酸二鈣，來制備粉末混合物。所述粉末混合物可以通過用粘結(jié)劑例如糖漿、淀粉糊、阿卡迪亞膠(acadia mucilage)或者纖維素或聚合物材料的溶液將其潤濕，并經(jīng)篩網(wǎng)擠壓來造粒。作為造粒的可選方式，可以使所述粉末混合物穿過制片機(jī)，給出形狀不均勻的團(tuán)塊，將其打碎以形成顆粒。所述顆?？梢酝ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油潤滑以免粘到片劑鑄造模具上。隨后將潤滑的混合物擠壓以給出片劑。裝載有生物活性劑的無機(jī)材料也可以與自由流動(dòng)的惰性賦形劑組合，然后直接擠壓以在不進(jìn)行造?；蚋蓧翰襟E的情況下給出片劑?？梢源嬖谟上x膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層組成的透明或不透明的保護(hù)層?？梢詫⑷玖霞拥竭@些涂層中以使得能夠區(qū)分開不同的劑量單位。
[0068]對于外部組織例如口和皮膚的治療，所述制劑優(yōu)選作為局部軟膏或乳膏應(yīng)用。在配制以給出軟膏的情況下，裝載有生物活性劑的無機(jī)材料可與石蠟或與水混溶的乳膏基體一起使用?？蛇x地，裝載有生物活性劑的無機(jī)材料可以配制成給出具有水包油乳膏基體或油包水基體的乳膏。
[0069]術(shù)語“埋植劑”表示固體的改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)，其沉積在任何合適的身體組織或腔中以形成如下的儲(chǔ)集器或池，其緩慢遷移到周圍組織和器官且最后變?yōu)槿硇苑植?。然而，在本領(lǐng)域中并非始終硬性遵守這些特征，且因此，預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括液體埋植劑和固體沉積物，甚至各自的混合的固體和液體形式。
[0070]還包括如下的埋植劑，其放置在皮膚的表皮層之下，即所治療患者的皮膚的表皮與真皮之間。這樣的埋植劑將根據(jù)公知的原理和在釋放技術(shù)中常用的材料配制，且可以以向患者的體循環(huán)中提供活性成分的控制釋放、持續(xù)釋放和/或延遲釋放的方式制備。有利地，這種類型的埋植劑能夠通過極小的切口投藥和除去，或者能夠通過使用埋植劑注射器應(yīng)用，這對于所述用途在本領(lǐng)域中是公知的。
[0071]所述固體的改性的釋放給藥系統(tǒng)也能夠以微粒形式經(jīng)由注射器使用載液在腸胃外應(yīng)用。優(yōu)選將所述微粒與所述載液混合以便注射到患者體內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，將所述微粒與有機(jī)溶劑混合以制造可以注射到患者體內(nèi)的液體或凝膠。
[0072]適合在口中局部應(yīng)用的其它制劑包括錠劑(lozenge)、軟錠劑(pastille)和洗口藥。
【具體實(shí)施方式】
[0073]所述實(shí)施例解釋本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
[0074]實(shí)施例1
[0075]在三頸燒瓶(裝備有頂部攪拌器，其具有小槳葉，直徑7.6cm)中，將30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室溫下混合10分鐘。然后將該溶液冷卻到5.(TC，接著在不攪拌的情況下加入150mL TMOS0然后在5.(TC下將所得混合物攪拌30分鐘，接著加熱到30°C再攪拌20分鐘。然后停止攪拌且發(fā)生相分離(溶液從透明變成白色)。在相分離之后15分鐘，將半固體二氧化娃凝膠以450rpm的速度攪拌3.5小時(shí)且以300rpm的速度攪拌過夜。然后將該二氧化硅凝膠傾入耐壓玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽壓力釜中老化4小時(shí)。該溶劑經(jīng)玻璃吸濾器以4個(gè)步驟交換:凈化水、硝酸、凈化水和水/乙醇(2:1)。將該二氧化硅用約200mL的各種溶劑洗滌四次并過濾以干燥。將半干的二氧化硅凝膠再放到用濾紙覆蓋的蒸發(fā)皿中，接著在烘箱中在40°C下進(jìn)行5天的干燥步驟。
[0076]將干燥的凝膠在600°C下以50K/小時(shí)的加熱速率煅燒4小時(shí)。煅燒的凝膠通過壓Hg (Hg-1ntrusion)和N2-吸附/脫附(BET測量)進(jìn)行分析。另外，通過MalvernLaserbeugung法測量粒度分布。
[0077]該實(shí)施例及所有其它實(shí)施例的粒子測量使用以下儀器進(jìn)行:
[0078]壓Hg:得自 Quantachrome Instruments (康塔儀器)，1900Corporate DriveBoynton, Florida 33426 USA 的 PoreMaster 60 ；
[0079]BET:得自 Micromeritics Instrument Corporation (微粒儀器公司)，4356Communications Drive, Norcross, GA30093-2901,USA 的 Accelerated Surface Area
and Porosimetry System ASAPu 2420 ；
[0080]得自Malvern Instruments Ltd (馬爾文儀器公司)，Enigma Business Park,Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United Kingdom 的 MalvernMastersizer 2000。
[0081]大孔孔徑:4.81 μ m
[0082]介孔孔徑:10.1nm
[0083]表面積:322m2/g
[0084]粒度分布:d1(l=6μ m, d50=22 μ m, d90=92 μ m。
[0085]實(shí)施例2
[0086]在三頸燒瓶(裝備有頂部攪拌器，其具有大槳葉，8.8cm)中，將30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室溫下混合10分鐘。然后將該溶液冷卻到5.(TC，接著在不攪拌的情況下加入150mL的TM0S。然后在5.(TC下將所得混合物攪拌30分鐘，且接著加熱到30°C再攪拌20分鐘。然后停止攪拌且發(fā)生相分離(溶液從透明變成白色)。在相分離之后15分鐘，將半固體二氧化硅凝膠以450rpm的速度攪拌3.5小時(shí)，且以300rpm的速度攪拌過夜。然后將該二氧化硅凝膠傾入耐壓玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽壓力釜中老化4小時(shí)。該溶劑經(jīng)玻璃吸濾器以4個(gè)步驟交換:凈化水、硝酸、凈化水和水/乙醇(2:1)。將該二氧化硅用約200mL的各種溶劑洗滌四次并過濾以干燥。將半干的二氧化硅凝膠再放到用濾紙覆蓋的蒸發(fā)皿中，接著在烘箱中在40°C下進(jìn)行5天的干燥步驟。
[0087]將干燥的凝膠在600°C下以50K/小時(shí)的加熱速率煅燒4小時(shí)。煅燒的凝膠通過壓Hg和N2-吸附/脫附(BET測量)分析。另外，粒度分布通過Malvern Laserbeugung法測量。
[0088]大孔孔徑:3.99μ m
[0089]介孔孔徑:10.2nm
[0090]表面積:321m2/g
[0091]粒度分布:d10=5μ m, d50=ll μ m, d90=21 μ m。
[0092]實(shí)施例3
[0093]在三頸燒瓶(裝備有頂部攪拌器，其具有大槳葉，8.8cm)中，將30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室溫下混合10分鐘。然后將該溶液冷卻到5.(TC，接著在不攪拌的情況下加入150mL的TM0S。隨后在5.(TC下將所得混合物攪拌30分鐘，且接著加熱到30°C再攪拌20分鐘。然后停止攪拌且發(fā)生相分離(溶液從透明變成白色)。在相分離之后30分鐘，將半固體二氧化硅凝膠以450rpm的速度攪拌3.5小時(shí)，且以300rpm的速度攪拌過夜。然后將該二氧化硅凝膠傾入耐壓玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽壓力釜中老化4小時(shí)。該溶劑經(jīng) 玻璃吸濾器以4個(gè)步驟交換:凈化水、硝酸、凈化水和水/乙醇(2:1)。將該二氧化硅用約200mL的各種溶劑洗滌四次并過濾以干燥。將半干的二氧化硅凝膠再放到用濾紙覆蓋的蒸發(fā)皿中，接著在烘箱中在40°C下進(jìn)行5天的干燥步驟。
[0094]將干燥的凝膠在600°C下以50K/小時(shí)的加熱速率煅燒4小時(shí)。煅燒的凝膠通過壓萊和N2-吸附/脫附(BET測量)進(jìn)行分析。另外，粒度分布通過Malvern Laserbeugung法測量。
[0095]大孔孔徑:1.7μπι
[0096]介孔孔徑:10.1nm
[0097]表面積:321m2/g
[0098]粒度分布:d10=5μ m, d50=166 μ m, d90=501 μ m。
[0099]實(shí)施例4
[0100]在三頸燒瓶(裝備有頂部攪拌器，其具有小槳葉，7.6cm)中，將30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室溫下混合10分鐘。然后將該溶液冷卻到5.(TC，接著在不攪拌的情況下加入150mL的TM0S。然后在5.(TC下將所得混合物攪拌30分鐘，且接著加熱到30°C再攪拌20分鐘。隨后停止攪拌且發(fā)生相分離(溶液從透明變成白色)。在相分離之后2小時(shí)，將半固體二氧化硅凝膠用刮刀大致刮裂且然后以450rpm的速度攪拌3.5小時(shí)，且以300rpm的速度攪拌過夜。然后將該二氧化硅凝膠傾入耐壓玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽壓力釜中老化4小時(shí)。該溶劑經(jīng)玻璃吸濾器以4個(gè)步驟交換:凈化水、硝酸、凈化水和水/乙醇(2:1)。將該二氧化硅用約200mL的各種溶劑洗滌四次并過濾以干燥。將半干的二氧化硅凝膠再放到用濾紙覆蓋的蒸發(fā)皿中，接著在烘箱中在40°C下進(jìn)行5天的干燥步驟。
[0101]將干燥的凝膠在600°C下以50K/小時(shí)的加熱速率煅燒4小時(shí)。煅燒的凝膠通過壓Hg和N2-吸附/脫附(BET測量)進(jìn)行分析。另外，粒度分布通過Malvern Laserbeugung法測量。
[0102]大孔孔徑:1.7μπι
[0103]介孔孔徑:10.1nm
[0104]表面積:321m2/g
[0105]粒度分布:d10=5μ m, d50=166 μ m, d90=501 μ m。
[0106]實(shí)施例5
[0107]在三頸燒瓶(裝備有頂部攪拌器，其具有大槳葉，8.8cm)中，將30.45g的PEO和
27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室溫下混合10分鐘。然后將該溶液冷卻到
5.(TC，接著在不攪拌的情況下加入150mL的TM0S。然后在5.(TC下將所得混合物攪拌30分鐘，且接著加熱到30°C再攪拌20分鐘。然后停止攪拌且發(fā)生相分離(溶液從透明變成白色)。在相分離之后30分鐘，將半固體二氧化硅凝膠以450rpm的速度攪拌3.5小時(shí)，且以300rpm的速度攪拌過夜。然后將該二氧化硅凝膠傾入耐壓玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽壓力釜中老化4小時(shí)。該溶劑經(jīng)玻璃吸濾器以4個(gè)步驟交換:凈化水、硝酸、凈化水和水/乙醇(2:1)。將該二氧化硅用約 200mL的各種溶劑洗滌四次并過濾以干燥。將半干的二氧化硅凝膠再放到用濾紙覆蓋的蒸發(fā)皿中，接著在烘箱中在40°C下進(jìn)行5天的干燥步驟。
[0108]將干燥的凝膠在600°C下以50K/小時(shí)的加熱速率煅燒4小時(shí)。煅燒的凝膠通過壓Hg和N2-吸附/脫附(BET測量)進(jìn)行分析。另外，粒度分布通過Malvern Laserbeugung法測量。
[0109]為了二氧化硅表面隨后再羥基化(硅氧烷基團(tuán)轉(zhuǎn)化成親水性的硅烷醇基基團(tuán))的目的，將煅燒的二氧化硅凝膠懸浮在具有水的燒杯中，該燒杯置于處于130°C的壓力釜中歷時(shí)3小時(shí)。然后，將再羥基化的凝膠在玻璃吸濾器上用甲醇洗滌，直至除去所有溶劑。然后將該二氧化硅凝膠置于用濾紙覆蓋的蒸發(fā)皿中，并在烘箱中在40°C下干燥5天。
[0110]所得材料由于硅烷醇基基團(tuán)的最大化而具有親水性質(zhì)。
[0111]大孔孔徑:1.43 μ m
[0112]介孔孔徑:11.1nm
[0113]表面積:328m2/g
[0114]粒度分布:d10=3μ m, d50=25 μ m, d90=562 μ m。
[0115]藥物裝載的實(shí)施例
[0116]將合成三唑抗真菌劑伊曲康唑用作模型藥物，其在水溶液中的溶解性差(在pH 7下，Ing/mL,且在 pHl 下，4 μ g/mL ;參見 Six, K.等,Eur J Pharm Sci 24(2005)179 ~186)。
[0117]本發(fā)明的二氧化硅材料通過使用濕式浸潰而裝載有伊曲康唑藥物。為此目的，在53°C下將1.0g伊曲康唑溶解于130mL丙酮中。將250mL三頸燒瓶(通過處于60°C的水浴加熱；裝備有頂部攪拌器和漿片)用2.3g根據(jù)實(shí)施例5合成的二氧化硅材料填充。將該伊曲康唑溶液按比例(每浸潰步驟IOmL)加到燒瓶中，同時(shí)在攪拌下通過氮?dú)饬髡舭l(fā)丙酮。重復(fù)浸潰然后蒸發(fā)的步驟，直至全部伊曲康唑溶液都蒸發(fā)。另外，所獲得的粉末在真空下在40°C下干燥過夜。所得藥物裝載 量的目標(biāo)是30重量％。
[0118]使用具有在線 UV采樣器和測量系統(tǒng)(條件:沒有胃蛋白酶的人工胃液(SGF)；1000mL容器；37°C ;75rpm ；0.1%十二烷基硫酸鈉(SDS))的USP設(shè)備II (旋轉(zhuǎn)漿片)溶解測試儀，測試如上所述制備的裝載有伊曲康唑的制劑和純結(jié)晶伊曲康唑的溶解速率。
[0119]所測試的裝載有伊曲康唑的樣品含有50mg伊曲康唑，其通過具有UV檢測器的高效液相色譜(HPLC)確認(rèn)，純結(jié)晶伊曲康唑以相同量(50mg)進(jìn)行測試。
[0120]圖 1匯總所測試樣品的溶解速率。
【權(quán)利要求】
1.一種制造主要由氧化硅組成的無機(jī)粒子材料的方法，其中所述粒子材料包含介孔和大孔且所述方法包括以下步驟: (a)將水溶性聚合物或另一造孔劑和基質(zhì)溶解劑前體溶解在促進(jìn)金屬有機(jī)化合物水解(參見，步驟b)的介質(zhì)中； (b)混合含有可水解配體的金屬有機(jī)化合物或金屬有機(jī)化合物混合物以促進(jìn)水解反應(yīng)； (C)使所述混合物經(jīng)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變凝固，由此制備凝膠，所述凝膠具有三維互通相疇，其中一種相疇富含溶劑且另一相疇富含其中含有表面孔隙的無機(jī)組分； Cd)使所述凝膠崩解成粒子； Ce)自所述基質(zhì)溶解劑的前體釋放基質(zhì)溶解劑，由此所述基質(zhì)溶解劑對所述無機(jī)組分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性； Cf)通過蒸發(fā)干燥和/或熱處理除去所述溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括如下的步驟 (g)煅燒所述粒子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和/或2所述的方法，其中所述大孔具有>0.1ym的平均直徑且所述介孔具有2至IOOnm的平均直徑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中所述基質(zhì)溶解劑前體為具有酰氨基基團(tuán)或烷基酰氨基基`團(tuán)的化合物，優(yōu)選為脲。
5.權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中通過用攪拌器攪拌實(shí)施步驟(e)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中所述造孔劑為非離子表面活性劑。
7.一種由氧化硅組成的無機(jī)粒子材料，其中所述粒子材料包含大孔和介孔，其中所述大孔具有> 0.1ym的平均直徑且所述介孔具有2至IOOnm的平均直徑，所述粒子材料可通過根據(jù)權(quán)利要求1至6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法獲得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的無機(jī)介孔粒子材料，其中所述材料具有不規(guī)則的非球形形狀。
9.一種改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)，其包含生物活性劑和根據(jù)權(quán)利要求7和/或8所述的無機(jī)介孔粒子材料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的改進(jìn)的釋放給藥系統(tǒng)，其中所述生物活性劑為醫(yī)藥學(xué)藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9和/或10所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)，其中所述生物活性劑具有〈約10mg/mL、優(yōu)選約0.lmg/mL至約5mg/mL且更優(yōu)選〈lmg/mL的水溶解度。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)，其中所述生物活性劑以約0.1至約90重量％、優(yōu)選約0.2至約75重量％、更優(yōu)選約5至約40重量％、最優(yōu)選約10至約30重量％的量存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求8至12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)為口服形式或局部投藥形式或腸胃外投藥形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)，其中所述口服形式為片劑或膠囊、粉劑或糖衣丸，所述局部投藥形式為軟膏、乳膏、粉劑或懸浮劑，且所述腸胃外投藥形式為微?；蚵裰矂?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的改進(jìn)的釋放系統(tǒng)用于將至少一種生物活性劑投藥至哺乳動(dòng)物、優(yōu)選投藥至人類的用途。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述向哺乳動(dòng)物的投藥為口服或局部投藥或腸胃外投藥，優(yōu)選口服。
【文檔編號】C01B33/143GK103534208SQ201280023311
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月13日
【發(fā)明者】馬里奧·馬約, 尤金妮亞·布雷寧根, 卡琳·卡布雷拉佩雷斯, 烏爾里?！だ矢? 本杰明·彼得斯, 托馬斯·普赫爾特, 克里斯托弗·薩爾, 米夏埃爾·舒爾策 申請人:默克專利有限公司