一種擴(kuò)孔介孔二氧化硅的簡(jiǎn)單制備及其促溶應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本專利涉及一種具有大比表面積的擴(kuò)孔介孔二氧化硅粒子的簡(jiǎn)單制備方法及其對(duì)難溶性藥物卡維地洛的促溶應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]根據(jù)國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)的定義,多孔材料(porous material)根據(jù)孔徑范圍分為三類:小于2nm為微孔(micropore) ;2至50nm為介孔(mesopore);大于50納米為大孔(macropore)。自從1992年Mobil公司開(kāi)發(fā)出M41S材料后,有序介孔材料開(kāi)始作為一種新材料登上了舞臺(tái)。由于它具有其它材料所不具備的優(yōu)異特性,特別是其較大的比表面積、孔容、孔徑,較好的穩(wěn)定性,表面豐富的羥基使其具有較好的親水性以及低毒性、生物相容性好等性能,使其在醫(yī)藥、生物工程、催化等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。
[0003]目前,介孔材料的合成已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步,其中最常用模板法。但普遍存在合成工藝復(fù)雜,合成周期長(zhǎng),尤其合成的介孔粒子比表面積小等問(wèn)題。一般傳統(tǒng)的介孔硅材料比表面積為400-600m2/g,孔徑在2nm左右。中國(guó)專利CN102992329A通過(guò)制備脲醛樹(shù)脂-氧化硅復(fù)合微球,然后在經(jīng)正硅酸乙酯醇溶液浸泡煅燒后所制得的介孔二氧化硅粒子比表面積只有500m2/g,反應(yīng)時(shí)間為20h,而且工藝相對(duì)復(fù)雜。中國(guó)專利CN102295291A采用枝改法來(lái)制備介孔模板,合成工藝比較復(fù)雜,制備周期長(zhǎng)達(dá)十幾天,具制備的介孔硅比表面積只有418-480m2/g。
[0004]自從2001年Vallet-Regi M等人首次報(bào)導(dǎo)介孔二氧化硅用于藥物傳遞系統(tǒng)以來(lái),由于介孔材料獨(dú)特的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與應(yīng)用前景,在給藥系統(tǒng)中引起了越來(lái)越多研宄者的興趣。隨著對(duì)介孔材料研宄的深入,發(fā)現(xiàn)比表面積和孔容越大及在一定范圍內(nèi)孔徑越大的介孔材料,對(duì)難溶性藥物的促釋作用展現(xiàn)了更好的應(yīng)用價(jià)值。
[0005]卡維地洛是無(wú)內(nèi)在擬交感活性的非選擇性第3代β受體阻滯劑,兼有a i受體阻滯作用。國(guó)外的臨床對(duì)比治療資料表明,本品對(duì)原發(fā)性高血壓、心力衰竭、局部缺血性心臟病等均有獨(dú)特的療效,有廣闊的應(yīng)用前景。
[0006]但是卡維地洛親脂性強(qiáng),溶解度小且溶出度差,導(dǎo)致卡維地洛生物利用度低。為了克服這些缺點(diǎn),國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了很多卡維地洛的劑型研發(fā)工作,如卡維地洛固體分散體控釋制劑,卡維地洛環(huán)糊精包合物及卡維地洛口服混懸劑等。因此,開(kāi)發(fā)能提高藥物生物利用度的促溶方法意義巨大。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]基于上述存在的問(wèn)題,本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單的合成方法制備具有較大比表面積的擴(kuò)孔介孔二氧化硅粒子以及將其應(yīng)用于對(duì)難溶性藥物卡維地洛的促溶,結(jié)果合成的擴(kuò)孔介孔二氧化硅比表面積為1234.4m2/g,孔徑為3.7nm,制備的擴(kuò)孔介孔二氧化硅載體使卡維地洛原料藥在15min內(nèi)的溶出達(dá)到近80%。
[0008]一種大比表面積擴(kuò)孔介孔二氧化硅的制備方法,其特征在于,制備步驟如下: (1)將模板劑溶于去離子水中形成透明溶液,將擴(kuò)孔劑溶于乙醇中制得擴(kuò)孔劑乙醇溶液;
(2)將上述兩種溶液混合并超聲20min后加入氫氧化鈉;然后在80°C攪拌條件下緩慢滴入正硅酸四乙酯;反應(yīng)2小時(shí)后,將所得的乳白色反應(yīng)液過(guò)濾并洗滌濾餅即可得到含有表面活性劑的二氧化硅;
(3)將上述產(chǎn)物置于鹽酸/乙醇溶液中于80°C下回流3h,過(guò)濾洗滌干燥后即可獲得具有大比表面積的擴(kuò)孔介孔二氧化硅產(chǎn)品。
[0009]優(yōu)選地,所述模板劑為十二烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物(P123)中的一種或其組合。
[0010]優(yōu)選地,所述擴(kuò)孔劑為辛烷、癸烷、I,3,5-三甲苯中的一種或其組合。
[0011]優(yōu)選地,所述模板劑-擴(kuò)孔劑-正硅酸四乙酯-氫氧化鈉-去離子水-乙醇的質(zhì)量比為 1: 0.5 ?1.5: I ?15: 0.9 ?1.8: 100 ?800: 10 ?20。
[0012]優(yōu)選地,反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。
[0013]一種根據(jù)上述任意一項(xiàng)所述方法制備得到的介孔二氧化硅。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明制備的介孔二氧化硅比表面積大,合成工藝簡(jiǎn)單,周期短,成本低,條件溫和,所需設(shè)備簡(jiǎn)易,易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015]擴(kuò)孔介孔二氧化硅-卡維地洛固體分散體的制備步驟如下:
(1)將卡維地洛溶于乙醇中,并將擴(kuò)孔介孔二氧化硅分散于上述溶液中攪拌3小時(shí);
(2)將上述混合懸濁液于50°C水浴條件下旋蒸至白色粉末狀,干燥即可獲得擴(kuò)孔介孔二氧化硅-卡維地洛固體分散體。
[0016]優(yōu)選地,所述卡維地洛-乙醇-擴(kuò)孔介孔二氧化娃質(zhì)量比為1: 50?80: 0.5?5 ;
[0017]優(yōu)選地,采用旋蒸方法去除溶劑。
[0018]該方法制得的擴(kuò)孔介孔二氧化硅對(duì)卡維地洛具有明顯的促溶作用。
【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1為實(shí)施例3中介孔二氧化硅的掃描電子顯微鏡圖。
[0020]圖2為實(shí)施例3中介孔二氧化硅的氮?dú)馕矫撐降葴鼐€圖。在圖2中,橫坐標(biāo)為相對(duì)壓力 Relative pressureP/PO,縱坐標(biāo)為吸附量 Volume absorbed (cm3STP/g)。
[0021]圖3為實(shí)施例3中介孔二氧化娃的孔徑圖。圖3為孔徑Pore size (nm)為3.7nm左右的孔徑分布圖。
[0022]圖4為實(shí)施例4中擴(kuò)孔介孔二氧化娃-卡維地洛固體分散體Solid dispers1n和卡維地洛原料藥Pure CAR的對(duì)比溶出曲線圖。橫坐標(biāo)為時(shí)間Time (min),縱坐標(biāo)為溶出百分率 Percent dissolved(% ) ο
【具體實(shí)施方式】
[0023]實(shí)施例1:制備擴(kuò)孔介孔二氧化硅粒子
(I)將0.2g的十二烷基三甲基溴化銨和0.35g的十六烷基三甲基溴化銨溶于200ml去離子水中形成透明溶液;將0.2g的辛烷溶于6ml乙醇中制得辛烷乙醇溶液。 (2)將上述兩種溶液混合超聲20min后加入0.3g氫氧化鈉;然后在80°C攪拌的條件下緩慢的滴入正娃酸四乙酯5g。
(3)80°C攪拌條件下反應(yīng)120min,即得二氧化硅白色乳濁液;然后停止攪拌,過(guò)濾洗滌得到含有表面活性劑的二氧化硅。
(4)將上述二氧化硅置于鹽酸/乙醇溶液中回流3h,過(guò)濾洗滌干燥后即可獲得具有大表面積的擴(kuò)孔二氧化硅產(chǎn)品。
[0024]實(shí)施例2:制備擴(kuò)孔介孔二氧化硅粒子
(1)將0.5g的十六烷基三甲基溴化銨溶于150ml去離子水中形成透明溶液;將0.3g的辛烷溶于8ml乙醇中制得辛烷乙醇溶液。
(2)將上述兩種溶液混合超聲20min后加入0.3g氫氧化鈉;然后在80°C攪拌的條件下緩慢的滴入正娃酸四乙酯5g。
(3)80°C攪拌條件下反應(yīng)120min,即得二氧化硅白色乳濁液;然后停止攪拌,過(guò)濾洗滌得到含有表面活性劑的二氧化硅。
(4)將上述二氧化硅置于鹽酸/乙醇溶液中回流3h,過(guò)濾洗滌干燥后即可獲得具有大表面積的擴(kuò)孔二氧化硅產(chǎn)品。
[0025]實(shí)施例3:制備擴(kuò)孔介孔二氧化硅粒子
(1)將0.6g的十六烷基三甲基溴化銨溶于300ml去離子水中形成透明溶液;將0.5g的癸烷溶于1ml乙醇中制得癸烷乙醇溶液。
(2)將上述兩種溶液混合超聲20min后加入0.48g氫氧化鈉;然后在80°C攪拌的條件下緩慢的滴入正硅酸四乙酯5.6g。
(3)80°C攪拌條件下反應(yīng)120min,即得二氧化硅白色乳濁液;然后停止攪拌,過(guò)濾洗滌得到含有表面活性劑的二氧化硅。
(4)將上述二氧化硅置于鹽酸/乙醇溶液中回流3h,過(guò)濾洗滌干燥后即可獲得具有大表面積的擴(kuò)孔二氧化硅產(chǎn)品。
[0026]實(shí)施例4:制備卡維地洛-擴(kuò)孔介孔二氧化硅固體分散體
(1)精稱10mg卡維地洛溶于1ml乙醇中;并將300mg擴(kuò)孔介孔二氧化硅(實(shí)施例3所制備得到的)分散于上述溶液中攪拌3小時(shí);
(2)將上述混懸液于50°C水浴條件下旋蒸至白色粉末狀,干燥即可獲得擴(kuò)孔介孔二氧化硅-卡維地洛固體分散體。
[0027]卡維地洛-擴(kuò)孔介孔二氧化硅固體分散體體外釋藥特性研宄:照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法),精稱實(shí)施例4所制固體分散體60mg置于900mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液中,在100rpm/min及37°C的條件下于一定間隔時(shí)間(5,10,15,30,45,60min)取樣5ml,并立即補(bǔ)充同溫下5ml的空白溶出介質(zhì),過(guò)濾溶出液,取續(xù)濾液用紫外分光光度法進(jìn)行含量測(cè)定,計(jì)算藥物釋放量,實(shí)驗(yàn)平行操作6次。以累積釋藥百分率為縱坐標(biāo),以時(shí)間為橫坐標(biāo),繪制釋藥曲線,如圖4所示,此方法制備的擴(kuò)孔介孔二氧化硅可顯著提高卡維地洛的溶出速率。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種大比表面積擴(kuò)孔介孔二氧化硅的合成,其特征在于,合成步驟如下: (1)將模板劑溶于去離子水中形成透明溶液;將擴(kuò)孔劑溶于乙醇中制得擴(kuò)孔劑乙醇溶液; (2)將上述兩種溶液混合超聲20min后加入氫氧化鈉,并在80°C攪拌條件下緩慢滴入正硅酸四乙酯,反應(yīng)2小時(shí)后,將所得的乳白色反應(yīng)液過(guò)濾洗滌即可得到含有表面活性劑的二氧化硅; (3)將上述產(chǎn)物置于鹽酸/乙醇溶液中80°C下回流3h,過(guò)濾洗滌干燥后即可獲得具有大比表面積的擴(kuò)孔介孔二氧化硅產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述介孔二氧化硅的制備方法,其特征在于,所述模板劑為十二烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物(P123)中的一種或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述介孔二氧化硅的制備方法,其特征在于,所述擴(kuò)孔劑為辛烷、癸烷、1,3,5-三甲苯中的一種或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述介孔二氧化硅的制備方法,其特征在于,所述模板劑-擴(kuò)孔劑-正娃酸四乙醋-氫氧化鈉-去離子水-乙醇的質(zhì)量比為1: 0.5?1.5:1?15: 0.9 ?1.8: 100 ?800: 10 ?20。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述介孔二氧化硅的制備方法,其特征在于,所用反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。
6.一種根據(jù)上述任意一項(xiàng)所述方法制備得到的擴(kuò)孔介孔二氧化硅。
7.擴(kuò)孔介孔二氧化硅用于難溶性藥物卡維地洛的促溶。
8.擴(kuò)孔介孔二氧化硅-卡維地洛固體分散體的制備,其特征在于,合成步驟如下: (1)將卡維地洛溶于乙醇中,并將擴(kuò)孔介孔二氧化硅分散于上述溶液中攪拌3h; (2)將上述所得混合懸浮液于50°C水浴條件下旋蒸至白色粉末狀,干燥即可獲得擴(kuò)孔介孔二氧化硅-卡維地洛固體分散體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述固體分散體的制備方法,其特征在于,所述卡維地洛-乙醇-擴(kuò)孔介孔二氧化硅質(zhì)量比為1: 50?80: 0.5?5。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述固體分散體的制備方法,其特征在于,采用旋蒸方法將溶劑去除獲得最終產(chǎn)物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種大比表面積擴(kuò)孔介孔二氧化硅的簡(jiǎn)單合成方法及其對(duì)難溶性藥物卡維地洛的促溶應(yīng)用。首先將模板劑溶于去離子水中,擴(kuò)孔劑溶于乙醇中,然后將上述兩種溶液混合,在80℃下向混合溶液中加入氫氧化鈉和硅源,反應(yīng)2小時(shí)后過(guò)濾上述反應(yīng)液并洗滌濾餅;最后將此濾餅置于鹽酸/乙醇溶液中回流3小時(shí)即可獲得具有大比表面積的擴(kuò)孔二氧化硅產(chǎn)品。此制備方法操作容易、工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)溫和且成本低,制得的擴(kuò)孔介孔硅成單分散的球狀,比表面積高達(dá)1234.4m2/g,孔徑為3.7nm。最后將其與卡維地洛制備成固體分散體,明顯改善了原料藥卡維地洛的溶出,使卡維地洛在15min內(nèi)的溶出達(dá)到近80%。
【IPC分類】C01B33-18
【公開(kāi)號(hào)】CN104528744
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510027823
【發(fā)明人】王柏, 王虹
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2015年1月15日