一種合成抗腫瘤藥物順鉑的方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及鉑類抗腫瘤藥物順鉑的制備，屬于藥物化學技術(shù)領域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在上個世紀60年代，美國科學家羅森博格在試驗電場對細菌分裂的影響時偶然 發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性，經(jīng)臨床驗證，順鉑對多種腫瘤均有良好的治療效果，從而開辟了 鉑配合物抗癌作用的研究新領域。目前臨床上順鉑仍是鉑類抗腫瘤藥物的主要用藥。
[0003] 順鉑的合成方法，我國主要采用的是以氯亞鉑酸鉀為起始原料，先后與碘化鉀和 氨水反應生成順式-二碘-二氨合鉑（II)，再與硝酸銀反應生成順式-二硝基-二氨合鉑 (Π )溶液，最后與氯化鉀反應生成順鉑（Chem. Rev. ,1999,99:2451-2466)。該方法的優(yōu)點 是能有效地避免反鉑雜質(zhì)的產(chǎn)生，但由于會產(chǎn)生大量的含鉑的AgI廢料，在貴金屬回收過 程中會造成較大的損耗，增加了生產(chǎn)成本。反應路線如下：
[0005] 另一種常見的合成方法是以氯亞鉑酸鉀為起始原料，直接與銨鹽，如氯化銨或醋 酸銨等反應生成順鉑，該方法的優(yōu)點是反應路線短，成本低，但是由于氯離子的反位效應較 差，容易生成反鉑雜質(zhì)，因此對反應條件的要求較高，目前主要是國外的一些大生產(chǎn)商掌握 核心技術(shù)。反應路線如下：
[0006]
[0007] 還有一種方法是氯亞鉑酸鉀與氨水直接反應生成順鉑，該方法由于雜質(zhì)較多，反 應不易控制，很難用于藥用順鉑的合成。反應路線如下：
[0008]
[0009] 合成順鉑主要的問題是在合成過程中產(chǎn)生的反鉑雜質(zhì)會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，而且由 于在合成過程中普遍使用硝酸銀，容易造成銀離子超標，對產(chǎn)品的質(zhì)量影響也很大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)中制備路線的不足，提供了一種順鉑的制備方 法，該方法不使用銀配合物，而且由于亞硝酸根的反位效應很大，也能有效地避免反鉑雜質(zhì) 的產(chǎn)生。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0012] -種順鉑的制備方法，其特征在于，順式-二亞硝基-二氨合鉑（II)為起始原料， 與氯化銨直接反應生成順鉑。
[0013] 本發(fā)明的化學反應流程為：
[0014]
[0015] 本發(fā)明的順鉑合成方法同上述文獻報道的方法相比，收率高、生產(chǎn)周期短、適合大 規(guī)模生產(chǎn)和有效控制Ag+離子，并且更容易控制反鉑雜質(zhì)的產(chǎn)生。
[0016] 具體實施方法：
[0017] 發(fā)明采用的試劑及材料
[0018] 1.順式-二亞硝基-二氨合鉑（II)為昆明貴研藥業(yè)有限公司制備，采用的方法是 合成該化合物常用的方法，既以氯鉑酸為起始原料，先后與亞硝酸鉀和氨水反應制得。
[0019] 2.氯化銨，無水乙醇均為市售分析純。
[0020] 下面通過實例來進一步說明本發(fā)明。本發(fā)明的實例僅僅是用于說明本發(fā)明而給 出，并不是對本發(fā)明的限制。所以，在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬于本發(fā) 明的保護范圍。
[0021] 實施例1 :
[0022] 稱取順式-二亞硝基-二氨合鉑（11)3. 21g，稱取氯化銨1.07g，加入到反應釜中 后加入700ml去離子水，水浴加熱至90°C后反應6h，反應停止后在冰水中冷卻，得到大量的 黃色固體沉淀，將固體過濾后水洗3次，酒精洗3次后干燥，得到2. 52g黃色固體，用水重結(jié) 晶后得到2. 27g黃色固體，化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、紅外光譜分析、1H-NMR和質(zhì)譜分析符 合要求，經(jīng)HPLC檢測純度為99. 7 %，未發(fā)現(xiàn)反鉑雜質(zhì)。
[0023] 實施例2 :
[0024] 稱取順式-二亞硝基-二氨合鉑（11)3. 21g，稱取氯化銨1.07g，加入到反應釜中 后加入750ml去離子水，水浴加熱至90°C后反應6. 5h，反應停止后在冰水中冷卻，得到大量 的黃色固體沉淀，將固體過濾后水洗3次，酒精洗3次后干燥，得到2. 42g黃色固體，用水重 結(jié)晶后得到2. 17g黃色固體，化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、紅外光譜分析、1H-NMR和質(zhì)譜分析 符合要求，經(jīng)HPLC檢測純度為99. 8 %，未發(fā)現(xiàn)反鉑雜質(zhì)。
[0025] 實施例3 :
[0026] 稱取順式-二亞硝基-二氨合鉑（II) 6. 42g，稱取氯化銨2. 3g，加入到反應釜中后 加入1500ml去離子水，水浴加熱至90°C后反應8h，反應停止后在冰水中冷卻，得到大量的 黃色固體沉淀，將固體過濾后水洗3次，酒精洗3次后干燥，得到5. 04g黃色固體，用水重結(jié) 晶后得到4. 51g黃色固體，化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、紅外光譜分析、1H-NMR和質(zhì)譜分析符 合要求，經(jīng)HPLC檢測純度為99. 7 %，未發(fā)現(xiàn)反鉑雜質(zhì)。
【主權(quán)項】
1. 一種順鉑的制備方法，其特征在于：順式-二亞硝基-二氨合鉑（II)與氯化銨直接 反應生成順鉑。2. 如權(quán)利要求1所述的順鉑制備方法，其特征在于順式-二亞硝基-二氨合鉑（II) 與氯化銨的物質(zhì)的量之比為1:2-2. 2,反應溫度為70-90°C，時間為6~8h，順式-二亞硝 基-二氨合鉑（II) (g) :H20(ml): 1:200-250。3. 權(quán)利要求1所述的順鉑制備方法應用于抗腫瘤藥物的制備。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成抗腫瘤藥物順鉑的方法，工藝流程以順式-二亞硝基-二氨合鉑(II)為起始原料，將順式-二亞硝基-二氨合鉑(II)與氯化銨反應生順鉑，該方法不引入銀離子，操作簡單，成本低，產(chǎn)率在80％以上。
【IPC分類】C01G55/00, A61P35/00, A61K33/24
【公開號】CN105060354
【申請?zhí)枴緾N201510423560
【發(fā)明人】王慶琨, 普紹平, 晉杰, 王蒙
【申請人】昆明貴研藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年7月17日