專(zhuān)利名稱(chēng)：制備由喹諾金衍生的藥物活性物質(zhì)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備喹諾金(N-(2-喹啉羰基)-天冬酰胺)和喹諾金(quinargine)衍生物的新方法。
現(xiàn)已公知喹諾金，例如EP 0611714中所述。它是制備藥物活性化合物時(shí)有用的中間體。因此，在前述歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例7中，喹諾金轉(zhuǎn)化為藥物活性化合物，該化合物基本適合于處置病毒感染，特別是HIV或其他反轉(zhuǎn)錄病毒感染。
已有各種反應(yīng)路線敘述制備前述類(lèi)型的喹哪啶酸衍生物。例如，Davis敘述了通常能夠得到良好產(chǎn)率的一種反應(yīng)，其中喹哪啶酸酰氯與一級(jí)和二級(jí)胺，氨基酸和氨基酸酯按照Schotten-Baumann條件反應(yīng)(J．Org．Chem (1959)，241691-1694)。在Schotten-Baumann反應(yīng)中，待酰化的物質(zhì)在10％氫氧化鈉溶液內(nèi)與一種酸酰氯搖蕩，直至其消耗完畢。進(jìn)行該反應(yīng)要用大量的堿和酸酰氯。然而在制備喹諾金及其衍生物中，這個(gè)方法僅僅導(dǎo)致一種中等產(chǎn)率。
Anderson等人公開(kāi)了在肽合成中使用N-羥基琥珀酰亞胺酯(Anderson等人(1964)J．Am．Chem．Soc．83，1839-1842)?？紤]到較大的水溶解度，這些酯一般比相應(yīng)的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯能更好地在合成中使用。N-?；?氨基酸N-羥基琥珀酰亞胺酯的制備，一般是將N-?；?氨基酸與N-羥基琥珀酰亞胺按照混和酸酐的方法進(jìn)行反應(yīng)，特別是使用二環(huán)己基碳化二亞胺(P．Stelzel在Houben-Weyl公開(kāi)“Methoden der organishen Chemie；Synthese vonPeptiden”，Vol．15，Part 2，p．214(1974))。然后使N-羥基琥珀酰亞胺與相應(yīng)的氨基酸在有機(jī)-水溶劑混合物內(nèi)反應(yīng)。
Wendlberger也公開(kāi)了在肽合成中使用羥基琥珀酰亞胺酯(Houben-Weyl“Methoden der organishen Chemie；Synthese vonPeptiden”，Vol．15，Part 2，p．130(1974))。N-羥基琥珀酰亞胺酯的高氨基穩(wěn)定性與水解和醇解的低敏感性相比，使得肽合成不僅可在有機(jī)溶劑中而且可在有機(jī)-水溶劑混合物中進(jìn)行，諸如乙醇／水和二噁烷／水混合物。與N-羥基琥珀酰亞胺酯的肽合成也可在諸如二氯甲烷／水等的兩相體系中進(jìn)行。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W095／20962公開(kāi)了制備2S-N-(喹啉-2-基羰基)氨基-3-氧代-3-氨基丙酸。其中相應(yīng)的五氟苯基酯與天冬酰胺在二噁烷／水中進(jìn)行反應(yīng)。
在用來(lái)制備喹諾金及其相應(yīng)衍生物時(shí)，所有上述方法都有缺點(diǎn)。主要由于水解的大量副產(chǎn)物，因此，反應(yīng)的產(chǎn)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于定量。結(jié)果，要進(jìn)行大量工作處理反應(yīng)混合物。而且在分別制備喹諾金及其衍生物期間，得到諸如五氟酚的麻煩副產(chǎn)物(W095／20962)，使得采用現(xiàn)有技術(shù)的規(guī)模進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)不能令人滿(mǎn)意。
本發(fā)明避開(kāi)了現(xiàn)有技術(shù)公知的缺點(diǎn)。
本發(fā)明是制備式Ⅰ的喹諾金及其衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6每個(gè)分別是氫，鹵素，C1-3烷基，鹵代-C1-3烷基，羥基-C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-3烷硫基-C1-3烷基，硝基或三氟甲基，但優(yōu)選氫；它是基于式Ⅱ的琥珀酰亞胺酯在水性反應(yīng)介質(zhì)于中性PH值與天冬酰胺或天冬酰銨鹽反應(yīng)得到的， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的符號(hào)含義同上。
該方法特別適合喹諾金(N-(2-喹啉羰基)天冬酰胺)。S-或R-喹諾金的獲得取決于所用天冬酰胺或天冬酰銨鹽。
式Ⅱ的原料是公知的，可以制備，例如按照Anderson等人(上面所示)所述的方法制備．進(jìn)行琥珀酰亞胺酯的制備，例如可將相應(yīng)的酸成分與N-羥基琥珀酰亞胺外加二環(huán)己基碳化二亞胺反應(yīng)。
本發(fā)明的方法包括式Ⅱ的琥珀酰亞胺酯于水性介質(zhì)在大約中性PH值進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)最好在PH=6-8時(shí)進(jìn)行，優(yōu)選PH=大約7?？捎贸Ｒ?guī)緩沖體系調(diào)節(jié)PH值，例如碳酸鹽或磷酸鹽緩沖劑，優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液。
式Ⅱ琥珀酰亞胺酯的反應(yīng)在大約20-72℃進(jìn)行，優(yōu)選50℃。反應(yīng)歷經(jīng)2-8小時(shí)，對(duì)于定量轉(zhuǎn)化，平均歷時(shí)2．5小時(shí)足矣。
對(duì)于批量反應(yīng)加工，可在提高的溫度下加入甲醇和濃鹽酸。以測(cè)定量加入濃鹽酸，使得PH值調(diào)節(jié)到2．5-3。添加等摩爾量的鹽酸最好在30-70℃進(jìn)行，優(yōu)選50℃。隨后使反應(yīng)混合物靜置冷卻到0-30℃，優(yōu)選到大約10℃，以恒定的冷卻速度歷經(jīng)大約2-8小時(shí)，優(yōu)選2．5小時(shí)。然后將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾。
根據(jù)這種方法，可以90-93％的產(chǎn)率得到式Ⅰ的反應(yīng)產(chǎn)物，差不多是計(jì)算定量。對(duì)后續(xù)的反應(yīng)，例如制備HIV抑制劑無(wú)需進(jìn)一步純化。
另外，本發(fā)明還涉及制備藥物活性物質(zhì)。例如 EP 0635493公開(kāi)的，將N(2-喹啉羰基)-L天冬酰胺與2-[3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-叔丁基-十氫(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，其中存在諸如碳化二亞胺和N-羥基化合物類(lèi)的偶聯(lián)劑，以催化劑量來(lái)使用N-羥基化合物。如EP 0611774中實(shí)施例7所述，上述物質(zhì)在存在二環(huán)己基碳化二亞胺時(shí)于諸如乙酸乙酯／四氫呋喃的惰性溶劑或溶劑混合物內(nèi)使用催化劑量的1-羥基-2(lH)-吡啶酮的情況下，被轉(zhuǎn)化成N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-〖N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺基〗氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺，或者是它衍生的藥學(xué)可用鹽或相應(yīng)的酯。N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-〖N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺基〗氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺及其上述衍生物可用作抗病毒劑，特別是抗HIV病毒，如EP 0346847和0432695中所述。
因此，本發(fā)明涉及這些化合物的制備方法。這種方法包括制備上述喹諾金的第一個(gè)步驟。然后將這個(gè)物質(zhì)在隨后的步驟中與2-[3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-叔丁基-十氫(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成上述的N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-〖N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺基〗氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺，或可選地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，優(yōu)選甲磺酸鹽，或者是一種酯。
本發(fā)明還涉及利用上述方法制備后續(xù)產(chǎn)物，特別是HIV蛋白酶抑制劑，例如N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-〖N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺基〗氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺。
此外，本發(fā)明還涉及任何一種上述方法得到的物質(zhì)。
實(shí)施例實(shí)施例1制備S-喹諾金將200g喹啉羧酸琥珀酰亞胺酯與117g的L天冬酰胺一水合物在弱氮?dú)饬飨路磻?yīng)，與此同時(shí)在碳酸氫鈉水溶液(1．5升中66g)攪拌(600r／min)2小時(shí)。在恒定的加熱速度在2小時(shí)內(nèi)使白色懸浮液的內(nèi)部溫度從20℃增加到50℃。從而使白色懸浮液變成淺粉色。為了控制反應(yīng)，以HPLC檢測(cè)試樣存在的喹啉羧酸琥珀酰胺酯(＜0．5％)。于50℃再攪拌混合物0．5小時(shí)。然后完成反應(yīng)，向反應(yīng)混合物添加750ml甲醇。5-10分鐘后反應(yīng)混合物差不多完全通過(guò)溶液。之后，大約90ml的濃鹽酸劑量使得反應(yīng)混合物的PH調(diào)節(jié)到2．5-3。慢慢分離出白色的S-喹諾金。保持?jǐn)嚢杷俣?。?nèi)部溫度從50℃升高到54℃。所有鹽酸加入后的同時(shí)，以恒定的冷卻速度在2．5小時(shí)內(nèi)使懸浮液從54℃冷卻到10℃，于該溫度再攪拌0．5小時(shí)。在玻璃制內(nèi)吸濾器(10厘米直徑，3孔隙度)濾出懸浮液。相當(dāng)大的結(jié)晶可以快速過(guò)濾。用母液淋洗反應(yīng)器幾次，使之冷卻到10℃。隨后用每次總量為300ml的去離子水洗滌濾餅三次。吸干濾餅并將其在真空烘箱(15-20毫巴)中于60℃干燥24小時(shí)。產(chǎn)率185．6-190．3g(90-93％)；純度97≥％。
實(shí)施例2制備R-喹諾金使用類(lèi)似實(shí)施例1的步驟，得到含量99％具有-50．1℃(1％DMF)旋光度的R-喹諾金和含量0．1％的S-喹諾金。
權(quán)利要求
1．一種制備N(xiāo)-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-〖N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺基〗氨基丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺或其衍生的鹽或酯的方法，包括a)制備式Ⅰ的N-(2-喹啉羰基-L-天冬酰胺 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6每個(gè)分別是氫，鹵素，C1-3烷基，鹵代-C1-3烷基，羥基-C1-3-烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1 -3烷硫基-C1-3烷基，硝基或三氟甲基，該方法包括將式Ⅱ的琥珀酰亞胺酯衍生物在含水反應(yīng)介質(zhì)中于pH=6-8的中性pH值下與天冬酰胺或天冬酰胺鹽進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的符號(hào)含義同上，b)將從步驟a)中得到的N-(2-喹啉羰基)-L-天冬酰胺與2-[3(S)-氨基-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N叔丁基-十氫(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，和c)將步驟b)得到的物質(zhì)可選地轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可用鹽或藥學(xué)可用酯。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉緩沖。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟a)在溫度為20-70℃之間進(jìn)行反應(yīng)。
5．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟a)反應(yīng)歷經(jīng)2-8小時(shí)。
6．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在步驟a)中為了分離反應(yīng)產(chǎn)物添加等摩爾的甲醇中的鹽酸。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在a)中在溫度為30-70℃之時(shí)添加甲醇中的鹽酸。
全文摘要
一種制備N(xiāo)－叔丁基－十氫－2－[2(R)－羥基－4－苯基－3(S)－〖N－(2－喹啉羰基)－L－天冬酰胺基〗氨基丁基]－(4aS,8aS)－異喹啉－3(S)－甲酰胺或其衍生的鹽或酯的方法。包括制備式Ⅰ喹諾金,并將得到的N－(2－喹啉羰基]－L－天冬酰氨與2－[3(S)－氨基－2(R)－羥基－4－苯基丁基]－N－叔丁基－十氫(4aS,8aS)－異喹啉－3(S)－甲酰胺進(jìn)行反應(yīng),并可選地轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可用鹽或藥學(xué)可用酯。
文檔編號(hào)C07D215/48GK1282736SQ0010164
公開(kāi)日2001年2月7日 申請(qǐng)日期2000年1月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月9日
發(fā)明者W·戈林 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司