專利名稱：制備5,6－二羥基－2－氨基－1,2,3,4－四氫化萘衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備結構式(I)的5，6-二羥基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘(或氨基-1，2，3，4-四氫化萘)(5，
式中R1，R2和R3，可以相同或不同，是氫或者直鏈或支鏈低級烷基。
氨基-1，2，3，4-四氫化萘是具有顯著擬交感神經活性的化合物。
由于其性質，這些化合物可以作為藥物對支氣氣管、心血管、腎臟和中樞神經系統(tǒng)為活性而應用于不同的治療領域。
很多用于制備5，6-ADTN的方法公開在自六十年代末以來的文獻和專利中。
某些合成需要制備5，6-二甲氧-1-四氫萘酮，然后再用各種方法將其轉變成5，6-ADTN通過5，6-二甲氧基-1-四氫萘酮O-甲苯磺?；康腘eber重排(W.K.Sprenger等人，J.Med.Chem.，12，487，1969，由J.C.Kim等人進行了改進，J.Kor.Chem.Soc.，21(3)，187，1977)，通過α-溴化處理和隨后取代溴(J.C.Kim等人，J.Kor.Chem.Soc.，20，91，1976；Y.Oka等人，Chem.Pharm.Bull.，25(4)，632，1977)。通過α-亞硝化和隨后還原(Y.Oka等人，Chem.Pharm.Bull.，25(4)，632，1977)。
某些合成需要制備5，6-二甲氧基-2-四氫萘酮，然后通過下列方法轉變成相應的2-氨基衍生物通過還原性胺化作用(J.D.McDermed等人，J.Med.Chem.，18(4)，362，1975；J.G.Cannon等人，J.Med.Chem.，20(9)，1111，1977；美國專利US 646300(IowaUniv.))，或者通過將其轉變成相應的鄰甲基肟然后再還原(J.G.Cannon等人，J.Med.Chem.，17(5)，565，1974)。
某些合成是基于制備5-羥基-6-甲氧基-1，2，3，4，-四氫-2-萘甲酸然后用庫爾提斯重排轉變成5，6-ADTN(K.Mitsuhashi等人，Chem.Pharm.Bull.，20(6)，1321，1972)。
唯一的對映選擇(enantiospecific)合成5，6-ADTN是基于使用2，2-二甲基-3-甲氧基羰基-噁唑烷-4-醛(A.D.Baxter等人，Tetrahedron Letters，33(17)，2331，1992)。
所有這些方法都受到工業(yè)應用的嚴格限制。
目前，工業(yè)上可接受的制備2-氨基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘的方法已在EP-A-0534536中要求保護(1991年9月17日申請，申請人為Zambon)。
根據后一個參考文獻，通過用關鍵的中間體即相應的1-四氫萘酮(在上面引用的文獻中已經充分說明)而得到5，6-二甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。開始由2，3-二甲氧基苯甲醛與丙酮酸縮合得到四氫萘酮(步驟A)，將酮基轉變成氨基并還原不飽和的氨基酸(步驟B)，之后進行分子內環(huán)化則得到所需的5，6-二甲氧基-2-氨基(保護的)-1-四氫萘酮。
Hudson等人(J.Chem.Soc.，715-722(1941))和Pavel等人(ActaUniv.Palacki Olomuc.Fac.Rerum.Natur.，401-404(1971))早已經公開過該縮合反應(步驟A)。
關于這點，EP0534536強調指出，在存在無機堿時，例如氫氧化鈉(Hudson)或碳酸鉀(Pavel)，這種反應的產率非常低(分別為40％和6％)，因而它不具有工業(yè)應用意義。
在上述的EP0534536中，通過在存在有機堿例如三乙胺、哌啶、哌嗪和嗎啉下進行該縮合反應解決了產率低的問題。可以以高達約80％的產率得到該縮合產物。這里所述的縮合反應需要特別的反應條件，例如無水有機溶劑(指出了二甲基甲酰胺)、惰性氣氛、在加入試劑期間要低溫。產物的回收需要萃取步驟以去除有機溶劑。
從工業(yè)應用的觀點來說，上述的縮合反應對于試劑、無水溶劑和設備的要求來說都具有附加的成本支出。
現(xiàn)在已經發(fā)現(xiàn)，當在水/醇溶劑中存在無機堿時進行2，3-二烷氧基苯甲醛和丙酮酸的縮合反應可以以高產率得到4-(2，3-二烷氧苯基)-2-酮基丁烯酸。該反應在室溫下進行。
本發(fā)明提供了一種制備式I的5，6-二羥基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘衍生物及其酸加成鹽的方法
其中R1，R2和R3可相同或不同，是氫或C1-C4烷基，該方法包括下列步驟(a)將2-酮基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁烯酸的2-位的酮基轉變或替代成氨基，烷氨基或烷氧基羰基氨基，得到式II的化合物
其中R′1是氫，烷基或烷氧基羰基，R2和R3是氫或烷基；b)分子內環(huán)化得到式III的5，6-二羥基或5，6-二烷氧基-2-氨基或2-烷基氨基或2-烷氧羰基氨基-1-四氫萘酮
其中R1′是氫，烷基或烷氧羰基和R2和R3是氫或烷基；c)還原該酮基得到式IV的5，6-二羥基/5，6-二烷氧基-2-氨基/2-烷基氨基/2-烷氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫化萘
其中R′1是氫，烷基或烷氧羰基，R2和R3是氫或烷基。
本發(fā)明的一個方面提供一種用于制備結構式(I)化合物的方法
該方法包括(a)在水/醇體系中并且在有無機堿條件下將2，3-二烷氧基苯甲醛與丙酮酸縮合，得到2-酮基-4-(2，3-二烷氧基苯基)-丁烯酸；(b)將所述酸的酮基轉變成氨基或烷基氨基，同時還原雙鍵，則分別得到2-氨基或2-烷基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸；(c)將2-氨基或2-烷基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸轉變成4-(2-(2，3-二烷氧基苯基)乙基)-N-烷基-2，5-噁唑烷-二酮；(d)在路易斯酸存在下通過弗瑞德-克來福分子內?；饔脤-羧基酐環(huán)化，則直接得到未保護的5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1-四氫萘酮；(e)將該酮催化還原則得到5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘，和(如果需要)(f)將該5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘進行0-脫烷基化則得到5，6-二羥基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
在合適條件下通過使用鹵代含氫的酸(halo hydric acid)或路易斯酸可以減少該方法的步驟，從N-羧基酐直接得到未保護的5，6-二羥基-2-烷基氨基-1-四氫萘酮。
另一方面，本發(fā)明的方法包括上述的步驟(a)和(b)，然后(c)將2-烷基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸環(huán)化同時在氧上進行脫烷基化，則一步直接得到2-烷基氨基-5，6-二羥基-1-四氫萘酮；(d)將該酮催化還原則得到5，6-二羥基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽。
所得最終化合物通常是鹽的形式，但是本發(fā)明的方法也可以將該衍生物轉變成游離堿或將其轉變成另一種酸加成鹽。
低級烷基的例子是直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
在優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供制備其中R1是甲基而R2和R3是H的結構式(I)的化合物的方法。
依據本發(fā)明的第一個方案，按下面反應圖解I制備結構式(I)的化合物反應圖解1
下面詳述每一步驟。
第一步驟由上述文獻早已知道2，3-二甲氧苯甲醛與丙酮酸的縮合反應。
按本發(fā)明，在含水/醇介質(優(yōu)選為水/乙醇介質)中使用無機堿(優(yōu)選商售氫氧化鉀)進行反應，反應的產率為80％。
本發(fā)明中可以使用的其它無機堿例如是氫氧化鈉。
第二步驟該步驟包含通過還原性胺化作用將酮轉變成烷基氨基基團。在單一步驟中用常規(guī)工序使用合適的烷基胺(例如含水甲胺)和合適的還原體系(例如在甲醇中的催化氫化(催化劑為Pd))進行該轉變。該反應與雙鍵還原一步同時進行，產率為60％。該反應使用甲胺或其它烷基胺，因而可以直接得到已用烷基在氨基上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘衍生物，然后可被任選地取代。該介質是醇或水醇溶液，為的是滿足便利和節(jié)約成本這些條件。
氨基酸可以鹽酸鹽和天然氨基酸(兩性離子)的形式得到。
該方法也可以用氨代替烷基胺來進行，得到在胺上未取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
第三步驟按常規(guī)方法(Cfr.A.R.Katritzky，C.W.ReesComprehensive Heterocyclic Chemistry，Part 4B，第231頁，1984，Pergamon Press；J.P.Greenstein，M.Winitz Chemistry of the AminoAcids，Vol.2，867-868頁，1961和ref.cit.)，使用碳酰氯一步將氨基酸轉變成相應的環(huán)狀N-羧基酐。
為實用目的，優(yōu)選地將該反應分為兩步-用合適的氯甲酸酯(如氯甲酸芐酯或氯甲酸乙酯)以定量的產率將2-烷基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸中的氨基轉變成氨基甲酸酯；-例如用亞硫酰氯，在不存在或存在有機溶劑下將4-(2，3-二烷氧基苯基)-2-(N-烷基-N-烷氧基羰基氨基)丁酸環(huán)化成環(huán)N-羧基酐，同時去除烷基鹵化物。產率接近于定量。
該所得產物是固態(tài)的、穩(wěn)定的且易于處理而無需特別的操作處理。迄今為止，我們知道，在制備具有氨基-1，2，3，4-四氫化萘結構的化合物時使用這種特定的酐，這在文獻中尚無報道。
該方法可以在后續(xù)步驟中直接得到2-烷基氨基-5，6-二烷氧基-1-四氫萘酮，省去了氨基的保護/去保護步驟，這與EP00534536中所需的相反。
第四步驟該步驟包含將4-(2-(2，3-二烷氧基苯基)乙基)-N-烷基-2，5-噁唑烷二酮進行弗瑞德-克來福分子內?；?，則得到5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1-四氫萘酮，該步驟按常規(guī)工序進行，例如使用三氯化鋁或在無水的非質子傳遞溶劑(優(yōu)選氯化了的)中的其它合適的路易斯酸(如BBr3、BCl3、SnCl4、TiCl4)。
第五步驟在含水或水 醇介質中，用鹽酸作酸，使用鈀/炭作催化劑，將5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1-四氫萘酮還原成1，2，3，4-四氫化萘。產率接近于定量。
第六步驟用常規(guī)工序將5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘進行可能的0-脫烷基化反應，得到5，6-二羥基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘，例如使用合適的濃鹵代含氫酸(例如HBr水溶液)或在非質子傳遞非極性溶劑(如三氯化鋁的無水甲苯溶液)中的合適的路易斯酸，反應的產率接近于定量。
在本發(fā)明的第二個方案中，按下面反應圖解2制備結構式(I)的化合物
反應圖解2
下面詳述每個步驟方法2第一和第二步驟按方法1的第一和第二步驟所述工序進行該第一和第二步驟。
第三步驟該步驟包含通過氨基酸的分子內?；沫h(huán)化作用，同時將兒茶酚羥基去保護。使用濃的鹵代含氫酸進行該反應，例如回流下用48％氫溴酸，加壓及100-140℃溫度下用37％鹽酸或57％氫碘酸。該反應也可以使用在非質子傳遞溶劑中的合適的路易斯酸(例如在二氯甲烷中的BBr3)。該步驟特別重要。
事實上，迄今就申請人所知，在文獻中尚無記載能一步獲得分子內的環(huán)化而同時使羥基去保護的方法，這種方法省去了氨基或烷基氨基的保護和去保護步驟。
事實上，通常所述的方法包括a)保護氨基并且按弗瑞德-克來福進行環(huán)化，或在一個步驟中使用在三氟乙酸中的三氟乙酸酐(見EP0534536)或在多個步驟中進行(見EP0534536中所引用的文獻及A.D.Baxter等人Tetrahedron Letters，33(17)，2331，1992)；b)將該氨基去保護；c)將羥基去保護(通常用氫溴酸處理)；d)將2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘進行可能的N-烷基化。
另外，由于本發(fā)明方法具有高產率(約90％)和低的試劑成本而引起工業(yè)界的特別的興趣。
當使用不同于鹽酸的酸時，只需用濃鹽酸進行處理就可簡單地將產物轉變?yōu)闅渎然铮缘玫剿璧亩康某甥}化作用。
使用該方法也可從旋光體的氨基酸開始，以得到2-(烷基)氨基-5，6-二羥基-1-四氫萘酮的相應對稱體。
第四步驟該步驟包含通過催化氫化將2-烷基氨基-5，6-二羥基-1-四氫萘酮還原得到2-烷基氨基-5，6-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘。該反應在含水或水醇介質中進行，所用酸為鹽酸，使用披鈀碳作催化劑。產率接近于定量。
依據本發(fā)明的方法，包括上述的對其進行的改性，可以直接得到在胺上用烷基取代的5，6-二羥基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘，該基團然后在任選地取代。
在第一個方案中，該方法提供了使用N-羧基酸酐，它有兩種作用，即保護胺和活化羧基，通過隨后的環(huán)化，由此可得到5，6-二甲氧基或5，6-二羥基-2-甲基氨基-1-四氫萘酮，省去了胺的去保護步驟。
本發(fā)明方法的第二個方案更具有優(yōu)越性，因為只在兩個步驟中就可以從2-烷基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸得到5，6-二羥基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘，這兩個步驟中的一個步驟是環(huán)化并同時使兒茶酚基團脫烷基化，而另一個步驟是還原。
迄今為止我們知道，這是得到5，6-二羥基-2-(烷基)氨基-1，2，3，4-四氫化萘，特別是5，6-二羥基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘的最簡單且最直接的方法。
依據本發(fā)明的第三個方案，按下面反應圖解3制備結構式(I)的化合物反應圖解3
其中的R1是甲基。
該方法包括(a)將4-(2，3-二烷氧基苯基)-2-酮基丁烯酸與氨基甲酸低級烷基酯一起縮合則得到5-(2，3-二烷氧基苯基)-3-烷氧基羰基氨基-2，5-二氫呋喃-2-酮；(b)還原該縮合產物則得到4-(2，3-二烷氧基苯基)-2-烷氧基羰基氨基丁酸；(c)分子內環(huán)化則得到5，6-二烷氧基-2-烷氧基羰基氨基-1-四氫萘酮；(d)將該酮基還原則得到5，6-二烷氧基-2-烷氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫化萘；(e)將該氨基甲酸酯還原則得到5，6-二烷氧基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
下面詳述每一步驟。
第一步驟該步驟包含將4-(2，3-二烷氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸與合適的氨基甲酸烷基酯(例如氨基甲酸甲酯)一起縮合，該反應在無水有機溶劑中在存在催化劑(例如對甲苯磺酸)下進行，因此一步就引入了取代的氨基。該反應的產率接近于定量。
第二步驟該步驟包含在醇介質中使用催化劑(例如披鈀碳)將3-烷氧基羰基氨基-5-(2，3-二烷氧苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮進行催化氫化，因此得到2-烷氧基羰基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸。該反應的產率接近于定量。
在對映選擇性條件下可以進行脫氫氨基酸3-烷氧基羰基氨基-5-(2，3-二烷氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮的還原反應，因而得到旋光體2-烷氧基羰基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸，由此可得到本發(fā)明的另一優(yōu)越性。例如，通過不對稱的氫化作用，特別是使用合適的與任選活性配位體配合的過渡金屬配合物作為催化劑，參見R.M.Williams所著的《Synthesis of Optically Active α-Amino Acids》第230-256頁(Pergamon Press出版)及所引證的參考文獻。
第三步驟該步驟包含將2-烷氧基羰基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸環(huán)化，則得到2-烷氧基羰基氨基-5，6-二烷氧基-1-四氫萘酮。該分子內?；磻闯Ｒ?guī)工序進行，例如通過加熱，使用無溶劑的多磷酸，另一個例子是，在室溫下使用在合適溶劑中的PCl5和四氯化錫或其它弗瑞德-克來福催化劑(在環(huán)化旋光的產物的情況下優(yōu)選第二種工序，以得到該四氫萘酮的相應對映體)。
該步驟的產率也接近于定量。
第四步驟按常規(guī)工序進行該還原反應，對于旋光的化合物，例如也可通過催化氫化(參見上述方法)。產率也接近于定量。
第五步驟該步驟包含將氨基甲酸烷基酯基團(特別是甲氧基羰基氨基基團)還原成甲基氨基基團的還原反應，該反應使用化學計算量的合適的還原劑，特別是在合適溶劑(如四氫呋喃)中的氫化鋁鋰。該方法具有良好的產率(60-70％)，并且也可應用于旋光的化合物以得到5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘的相應對映體。
第六步驟該步驟包含用常規(guī)(和對映選擇性)工序對兒茶酚基團去保護，例如用濃氫溴酸并加熱，則得到5，6-二羥基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘，產率接近于定量。
該方案的工序與前面方案的工序相比較難控制且工序較長，但該工序可得到非常高的產率，并且也可適用于得到旋光的化合物。
第四個工序(方案)是以四個步驟進行，從4-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸開始，并且適用于得到5，6-二羥基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。將該第四個方法分成兩個基本相同的平行路線(A和B)。
依據路線A，按下面反應圖解(4)制備結構式(I)的化合物反應圖解4
該方法包括的步驟如下(a)將4-(2，3-二烷氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸與氨基甲酸芐酯一起縮合，得到3-芐氧基羰基氨基-5-(2，3-二烷氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮；(b)將3-芐氧基羰基氨基-5-(2，3-二烷氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮催化還原并同時去保護，則得到2-氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸；(c)用HBr環(huán)化并同時去保護則得到5，6-二羥基-2-氨基-1-四氫萘酮；(d)將2-氨基-5，6-二羥基-1-四氫萘酮還原則得到2-氨基-5，6-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘。
下面詳述每一個步驟第一步驟該步驟包含將4-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸與氨基甲酸芐酯一起縮合。該反應在無水有機溶劑中及有催化劑(例如對甲苯磺酸)的條件下進行，因此，一步就引入了保護的氨基。該反應的產率接近于定量。
第二步驟該步驟包含將3-芐氧基羰基氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮催化氫化，例如在醇介質中用披鈀碳作催化劑，因而一步直接得到去保護的2-氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)丁酸。該反應的產率接近于定量。如上所討論的那樣，該反應也可以在對映選擇性條件下進行，以得到為旋光體的2-氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)丁酸。
第三步驟該步驟包含氨基酸的分子內?；沫h(huán)化，同時使兒茶酚羥基去保護，則得到5，6-二羥基-2-氨基-1-四氫萘酮。該反應例如使用合適的鹵代含氫酸(如48％加熱的氫溴酸)進行。反應的產率高(約80％)。
第四步驟該步驟包含例如在含水或水醇介質中使用披鈀碳作催化劑通過催化氫化將2-氨基-5，6-二羥基-1-四氫萘酮還原，則得到2-氨基-5，6-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘。產率接近于定量。
另一方面，依據路線B，在第一步驟，在相同條件下將4-(2，3-二甲氧烷基苯基)-2-氧代-3-丁烯酸與氨基甲酸烷基酯(例如氨基甲酸甲酯)一起縮合。
第二步驟包含在方法3的第二步驟所述條件下將3-烷氧基羰基氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮催化氫化。
第三步驟包含氨基酸分子內?；沫h(huán)化，同使兒茶酚羥基和氨基都去保護，則得到5，6-二羥基-2-氨基-1-四氫萘酮。
第四步驟按上述反應圖解4所述進行。
該方法因為具有高的產率、易于操作且試劑成本低而引起工業(yè)界的特別興趣，盡管該方法僅限于得到2-氨基-5，6-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘。
應當指出的是，正如在文獻中已知的那樣，兒茶酚基團尤其是堿性介質中是特別不穩(wěn)定的，因而需要使用保護基團或成鹽化。這包括難以克服的困難，例如當需要該產物的有機鹽時。
下面的實施例用于說明本發(fā)明。實施例12-酮基-4-(2，3-二甲氧基苯基)-3-丁烯酸將300ml去離子水和50g氫氧化鉀放入3升燒瓶中。攪拌該混合物直至溶解，然后加入150ml乙醇和100g 2，3-二甲氧基苯甲醛。之后，向其滴加60.0g丙酮酸(在約30分鐘內)并在35-40℃溫度攪拌該混合物約15分鐘，然后將其倒入6500ml水中并用約140ml濃HCl將其調至顯著地呈酸性pH。將該混合物邊攪拌邊冷卻約30分鐘，然后用水洗滌過濾并在60℃于真空下干燥，則得到橙色固體。產率115g，80％(摩爾)，115％(重量)；TLC(薄層色譜法分析)二氯甲烷/甲醇/乙酸80/20/2；Rf0.5；M.P.(熔點)136-138℃。實施例22-甲基氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)丁酸鹽酸鹽將溶于700ml乙醇中的70.0g 2-酮基-4-(2，3-二甲氧基苯基)-3-丁烯酸(0.30mol)放入氫化器中，然后在氮氣氛下加入43.0g 8.03M(0.34mol)甲胺溶液和冰醋酸至pH為8-9，將溫度保持在低于25℃。連續(xù)攪拌約15分鐘，之后加入14.0g Pd/C(約50％濕度)，在氫氣壓力(40psi，室溫)下反應6小時。然后用濃HCl將該混合物調至顯著地呈酸性pH，過濾并將該溶液蒸發(fā)至干燥。取出所得固體并用300ml丙酮加熱(50℃)研制，之后將其在攪拌下冷卻、過濾并在40℃真空下干燥。產率51g，60％(摩爾)，73％(重量)；TLC二氯甲烷/甲醇/乙酸75/20/10；Rf＝0.5；展開劑茚三酮。M.P.＝165-166℃。實施例34-(2，3-二甲氧基苯基)-2-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)丁酸將14.0g α-甲基氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)丁酸鹽酸鹽(0.048mol)和24ml的4N NaOH放入250ml燒瓶中，將所得溶液冷卻至約0℃，然后，同時但分別地向該溶液中滴加9.1g氯甲酸芐酯(0.053mol)和13.5ml 4N NaOH，以將該溶液總保持為微堿性，冷卻至T＜20℃，然后在室溫保持約2小時。用甲醇HCl稀釋該反應混合物，用100ml乙醚(2×50ml)洗滌，之后用約30ml 2N HCl顯著地酸化。并用150ml乙酸乙酯萃取(3×50ml)。將該有機相通過硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)至干燥(40℃)，則得到透明的稠狀黃色油，它可直接用于后續(xù)步驟。產率18.5g，約100％(摩爾)，約132％(重量)；TLC二氯甲烷/甲醇90/10＜；Rf＝0.88。按相同的步驟用氯甲酸乙酯也可得到氨基的保護，并具有類似的結果。實施例44-〔2-(2，3-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基-2，5-噁唑烷二酮將18.5g 4-(2，3-二甲氧苯基)-2-(N-甲基-N-芐氧基羰基-氨基)-丁酸(0.048mol)和28.7g亞硫酰氯放入250ml圓底燒瓶中，回流2小時，然后在真空下蒸餾出亞硫酰氯直至得到稠狀油。將該油取出放入100ml已烷中，攪拌直至固化，之后將其潷析并用100ml多的己烷研制，過濾以及在30℃真空下干燥，則得到細的晶狀粉末。產率12.5g，93％(摩爾)，68％(重量)。實施例55，6-二甲氧基-2-甲基氨基-1-四氫萘酮鹽酸鹽在氮氣氛下，將在200ml二氯甲烷中的12.5g無水氯化鋁(0.094mol)放入3升圓底燒瓶中，冷卻至0℃，然后在約10分鐘內將溶于200ml二氯甲烷中的4-〔2-(2，3-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基-2，5-噁唑烷二酮加入，保持T＜10℃。在T＜10℃下將該混合物攪拌30分鐘，然后于室溫攪拌1小時。將該混合物再次冷至0℃，并向其中滴加200ml水，保持T＜20℃，之后于室溫攪拌該混合物約1小時，分離出有機相，用水萃取(3×400ml)。用400ml 20％KHCO3溶液將合并的水液相緩慢地堿化，并用3×400ml氯仿萃取。之后，將該有機相通過硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)至干燥，則得到蠟狀化合物，將其取出放入50℃的150ml丙酮中，攪拌1小時并靜置過夜，之后過濾并于室溫真空干燥。產率8.2g，67％(摩爾)；TLC二氯甲烷/甲醇，90/10；Rf＝0.35；M.P.＝208-209℃。實施例65，6-二甲氧基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽將14.0g 5，6-二甲氧基-2-甲基氨基-1-四氫萘酮鹽酸鹽(0.051mol)、400ml無水乙醇、10ml1M甲醇HCl和4.0g 5％ Pd/c放入高壓釜(50％濕度)中，然后通過攪拌24小時將該混合物氫化(壓力P約7個大氣壓，T＝80℃)。將該混合物洗滌，用熱甲醇徹底洗滌該濾餅。然后將乙醇溶液蒸發(fā)至干燥。將所得固體取出放入150ml丙酮中，之后將沉淀物過濾并在60℃真空下干燥。產率10.8g，82％(摩爾)，77％(重量)；M.P.＝219-220℃。實施例75，6-二羥基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘·HCl
在干燥氮氣的弱氣流下伴隨攪拌將41.4g干AlCl3(310.4mol)、230ml甲苯和20.0g 5，6-二甲氧基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘HCl(77.6mol)放入4頸圓底燒瓶中。將溫度升至80℃則得到可攪拌的棕色混合物，將其于80℃放置4小時，之后冷卻至室溫并倒入冰水中(總量約1000ml)。將水相分離并在真空下蒸發(fā)(T約80℃)。在室溫將該稍白色的固體在750ml無水乙醇中研制，之后于60℃干燥。產率16.1g，90％(摩爾)，80％(重量)；M.P.＞280℃。實施例85，6-二羥基-2-甲基氨基-1-四氫萘酮氫溴化物(bromidrato)伴隨攪拌將15.0g酸性2-甲基氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)-丁酸鹽酸鹽(52mmol)和100.0ml 48％ HBr水溶液(900mmol)的混合物回流3小時，之后冷卻至0℃，通過過濾將所得沉淀物回收，用丙酮(50ml)洗滌并在60℃真空下干燥。產率13.5g；TLCCH2Cl2/CH3OH/CH3COOH 70/20/10(FeCl3/K3Fe(CN)6)；M.P.240-243℃。實施例95，6-二羥基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽在高壓釜(哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金)中(20atm.，80℃)將10.0g 5，6-二羥基-2-甲基氨基-1-四氫萘酮氫溴化物、2.0g Pd/C 5％、90ml水和10ml 37％ HCl的混合物氫化8-9小時，然后用熱水洗滌過濾物。在真空下將該水溶液濃縮，并用100ml 37％鹽酸熱研制該所得固體，之后冷至0℃并過濾。將所得固體從丙酮中重結晶并在60℃真空下干燥。產率7.4g。實施例103-甲氧基羰基氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮將300g 2-酮基-4-(2，3-二甲氧基苯基)-3-丁烯酸、860ml甲苯、13.4g對甲苯磺酸和133.8g氨基甲酸甲酯放入在油浴中的6升4頸圓底燒瓶中，伴隨攪拌將該混合物加熱至105℃保溫4小時；通過共沸去除所存的水，將該混合物過濾，并在真空下將該溶液蒸發(fā)至干燥，之后用1260ml Et2O研制該殘余物約2小時，將該殘余物過濾，用石油醚(40-70℃)洗滌過濾物并在60℃真空下干燥。得到313.00g產物。(產率為94％)。實施例112-甲氧基羰基氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)丁酸將150g 3-甲氧基羰基氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮和1190ml CH3OH放入帕爾(parr)氫化器的2000ml燒瓶中，之后伴隨攪拌將其加熱直至完全溶解(T約64℃)；加入30g 5％ Pd/C，在35psi下開始氫化直至不再吸收H2(約60分鐘)。用TLC檢查該原料化合物的消失，之后，用Celite(硅藻土)過濾該混合物并蒸發(fā)該濾液至干燥，通過伴隨攪拌加入乙醚和石油醚將所得的油沉淀，繼續(xù)攪拌約30分鐘，然后將該混合物過濾并在60℃真空下干燥。得141.6g產物。(產率93％)。實施例122-甲氧基羰基氨基-5，6-二甲氧基-1-四氫萘酮將610g多磷酸放入5000ml反應器中，加熱至60℃，之后，伴隨強機械攪拌加入61g 2-甲氧基羰基氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)-丁酸。20分鐘后，用水(2000ml)稀釋該攪拌的混合物，再于室溫繼續(xù)攪拌60分鐘。將所得混合物過濾并將固體溶于3000ml氯仿中。用水洗滌該所得溶液直至洗液呈中性pH。
將該有機相通過硫酸鈉干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)至干燥。將該淺棕色固體殘余物在300ml乙醚和50ml石油醚中研制約2小時，之后過濾并在60℃真空下干燥，則得到粉末狀黃棕色固體。產率51.2g，89.5％(摩爾)，84.0％(重量)；TLC二氯甲烷95-甲醇5；Rf＝0.95。實施例132-甲氧基羰基氨基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘伴隨攪拌將50g 2-甲氧基羰基氨基-5，6-二甲氧基-1-四氫萘酮溶解在1000ml燒瓶中的500ml甲醇中，加入20g 5％ Pd/C，之后將其整個放入在80℃的氫氣氣氛且壓力為25大氣壓條件下的高壓釜(Hastelloy)中，伴隨攪拌，反應6小時，之后將該混合物在高壓釜中冷卻至約30℃。用Celite(硅藻土)過濾該混合物并將濾液在真空下蒸發(fā)至干燥。將所得白色固體在60℃的400ml正己烷中研制，然后伴隨攪拌冷卻至約30℃，過濾并在60℃真空下干燥，則得到稍白色的固體。產率40.6g，85.5％(摩爾)，81.2％(重量)；TLC二氯甲烷95-甲醇5；Rf＝0.76；M.P.＝108.7-111.4℃。實施例145，6-二甲氧基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽將13.5g氫化鋁鋰和250ml無水四氫呋喃放入1000ml圓底燒瓶中攪拌15分鐘，然后緩慢滴加溶于350ml無水四氫呋喃中的80g 2-甲氧基羰基氨基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘以將溫度保持在約60℃。繼續(xù)攪拌15分鐘，并過濾該混合物。將該濾液冷卻至約0℃，伴隨攪拌加入水(1000ml)，將溫度保持在約30℃。將該反應混合物過濾并用氯仿萃取，用硫酸鈉干燥該有機相，這硫酸鈉干燥過濾的有機相，過濾并用甲醇HCl酸化。將所得溶液攪拌約30分鐘，之后蒸發(fā)至干燥。將所得殘余物在60℃的350ml乙腈中研制，伴隨攪拌冷卻至約4℃，之后過濾并在50℃真空下干燥，則得到白色固體。產率40.7g，52.4％(摩爾)，50.9％(重量)。實施例155，6-二羥基-2-甲基氨基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽將在水中(45ml)的2-甲基氨基-5，6-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘(5g)的懸浮液加入到用硫酸鈉飽和的碳酸鉀(2.5g)水溶液(25ml)中。將該混合物攪拌幾分鐘，將所形成的固體過濾并用一些水和丙酮洗滌，之后在室溫真空下干燥，則得到3.8g的產物。
1H-NMR(DMSO-d6)1.40ppm(m，1H，H3ax)，1.95(m，1H，H3eq)，2.40(s，3H，N-Me)，2.3-3.0(m，5H，H4，H2，H1)，5.0-6.0(br，2H，Or-H)，6.45(d，1H，H7)，6.56(d，1H，H8)。
EI/MS(70ev)m/和193(M+).實施例16a)(-)-2-甲氧基羰基氨基-4-(2，3-二甲氧基苯基)-丁酸將在無氧甲醇(0.25M)中的3-甲氧基羰基氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮(500mg，1.7mmol)的溶液放入帕爾氫化器中，加入催化劑，即帶有1，5-環(huán)辛二烯和1，1′-(1，2-亞苯基)雙〔2，5-二乙基〕二磷戊環(huán)(S，S)的4-(甲基苯基)磺酸銠化合物〔(SS)-EtDiPhosRh(C0D)OTs〕(1.5(μmol)，然后在氫氣壓力(30psi)下于室溫將該混合物攪拌1.5小時。
將該混合物過濾，并在真空下將該濾液蒸發(fā)，則得到約500mg的產物(％e.e(NMR＝95))。
通過結晶將該產物進一步純化。
進行NMR分析(300Hz，CDCl3，在有R(+)-2-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸下，在3,842ppm((-)對映體)和3,838ppm((+)對映體)處的信號。(b)(+)-2-甲氧基羰基氨基-4-(2，3-二甲氧苯基)-丁酸將在無氧甲醇(0.25M)中的3-甲氧基羰基氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮(500mg，1.7mmol)的溶液放入帕爾氫化器中，加入催化劑，即帶有1，5-環(huán)辛二烯和1，1′-(1，2-亞苯基)雙〔2，5-二乙基〕二磷戊環(huán)(R，R)的4-(甲基苯基)磺酸銠化合物〔(RR)-EtDiPhosRh(COD)OTs〕(1.5(μmol)，然后在氫氣壓力(30psi)下于室溫將該混合物攪拌1.5小時。
將該混合物過濾，并在真空下將該濾液蒸發(fā)，則得到500mg的產物(％e.e(NMR)＝92).
通過結晶將該產物進一步純化。
NMR分析(300Hz，CDCl3，在有R(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸下，在3,842ppm((-)對映體)和3,838((+)對映體)處的信號)。實施例17(+)-2-氨基-4-(2，3-二甲氧基氨基)-丁酸將在無氧甲醇(0.25M)中的3-芐氧基羰基氨基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2，5-二氫呋喃-2-酮(500mg，1.35mmol)的溶液放入帕爾氫化器中，加入催化劑，即帶有1，5-環(huán)辛二烯和1，1′-(1，2-亞苯基)雙〔2，5-二乙基〕二磷戊環(huán)(R，R)的4-(甲基苯基)磺酸銠化合物〔(RR)-EtDiPhosRh(COD)OTs〕(1.3(μmol)，然后在氫氣壓力(30psi)下于室溫將該混合物攪拌3小時。
將該混合物過濾，并在真空下將該濾液蒸發(fā)，則得到320mg的產物(％e.e(NMR)＝75))。
通過結晶將該產物進一步純化。進行NRM分析在3.34ppm((-)對映體)和3.22ppm((+)對映體)處的信號。
權利要求
1.一種制備結構式(I)的5，6-二羥基-2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘衍生物的方法
式中，R1、R2和R3可以相同或不同，是氫或(C1-4)烷基，該方法包括下列步驟(a)將2-酮基-4-(2，3-二烷氧苯基)丁烯酸與氨基甲酸低級烷基酯一起縮合，得到5-(2，3-二烷氧苯基)-3-烷氧基羰基氨基-2，5-二氫呋喃-2-酮；(b)還原該縮合產物得到4-(2，3-二烷氧苯基)-2-烷氧基羰基氨基丁酸；(c)分子間環(huán)化得到5，6-二烷氧基-2-烷氧基羰基氨基-1-四氫萘酮；(d)將該酮基還原得到5，6-二烷氧基-2-烷氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氫化萘；(e)將該氨基甲酸酯還原則得到5，6-二烷氧基-2-烷基氨基-1，2，3，4-四氫化萘，和任選地(f)將所得的鹽轉變成游離堿或轉變成其它的酸加成鹽。
2.權利要求1的方法，其中的步驟(b)是通過對稱的氫化作用來進行的，得到旋光的2-烷氧基羰基氨基-4-(2，3-二烷氧基苯基)丁酸。
全文摘要
一種制備結構式(Ⅰ)的5,6－二羥基－2－氨基－1,2,3,4－四氫化萘衍生物的方法及其各種變化,式中R
文檔編號C07C213/02GK1278526SQ0010369
公開日2001年1月3日 申請日期2000年2月29日 優(yōu)先權日1994年4月26日
發(fā)明者P·奇斯, P·萬圖拉, V·瑟瓦狄奧, M·戴爾卡納爾, R·迪凡逖, G·阿馬利 申請人:奇斯藥制品公司