專利名稱：氧化膦維生素d前體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種制備式1氧化膦化合物的方法
其中Ph為苯基，X1和X2均為氫或X1和X2組合在一起為CH2，R1為保護基團，R2為氟、氫、或OR3，其中R3為保護基團，彎曲線代表一個使相鄰的雙鍵為E或Z構(gòu)型的鍵，其可以用于有效合成維生素D類似物。
維生素D類似物，如1α-氟-25-羥基-16-23E-二烯-26，27-雙同-20-表-膽鈣化甾醇，1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-雙同-19-去甲-20-表-膽鈣化甾醇，1α，25-二羥基-18-去甲維生素D3，1α，25-二羥基-18，19-二去甲維生素D3，1α-氟-25-羥基膽鈣化甾醇，和1α-氟-25-羥基麥角鈣化甾醇，藥學(xué)活性已知，可用于治療多種疾病，如牛皮癬和腫瘤疾病。
下面關(guān)鍵的式1(“化合物1”)的氧化膦化合物用于有效合成維生素D類似物，提供了維生素的A環(huán)，化合物1的某些種類已知是合成上面提到的具藥理活性的維生素D類似物的有價值的中間體(參見例如歐洲專利公開第0 808 833號)?；衔?中其它種類的化合物可以在修飾后用于上面的方法，或可以用于制備其它維生素D類似物，其中式1化合物在標準維悌希反應(yīng)條件下和適當?shù)耐磻?yīng)。已知的制備式1化合物中間體的方法通常產(chǎn)率低。
但是本發(fā)明提供了一種制備所需要的式1化合物的方法
其中Ph為苯基，X1和X2均為氫或X1和X2組合在一起為CH2R1為保護基團，R2為氟、氫、或OR3，其中R3為保護基團，彎曲線代表一個導(dǎo)致相鄰的雙鍵為E或Z構(gòu)型的鍵，本方法包括氯化式2化合物(“化合物2”)
其中X1，X2，R1，R2，和彎曲線含義同上使用三光氣作為氯原料，在有機堿存在的條件下得到式3化合物(“化合物3”)
其中X1，X2，R1，R2，和彎曲線含義同上。
化合物3的氯被氧化膦取代，在原位形成二苯基氧化膦鹽，得到式1化合物。
彎曲線為下面兩種構(gòu)型的簡寫
既然化合物1可以用于制備維生素D類似物的多種合成路線，在碳環(huán)和R1取代基和R2之間的鍵可以根據(jù)最后合成的需要為α或β構(gòu)型。
許多種化合物2是已知的。見例如Perlman等，19-去甲維生素D化合物的新的合成方法，Tetrahedron Lett.，32(52)7663-6(1991)，Courtney等，1α-羥基-19-去甲維生素D關(guān)鍵環(huán)A的不對稱合成，TetrahedronLett.，39(21)3363-3366(1998)，Shiuey等，1α-氟-25-羥基膽鈣化甾醇和-麥角鈣化甾醇的全合成，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，55(1)243-7(1990)，Reddy，用于治療包括過度增殖皮膚、甲狀旁腺和骨細胞異常活性疾病的表維生素D3的合成和活性，PCT公開號WO 9851663，Sotojima，作為1α-羥基和1α，25-二羥基維生素D3中間體的亞環(huán)己基醇的制備，日本Kokai，No.05279283，Baggiolini等，1α，25-二羥基膽鈣化甾醇的立體選擇性全合成，美國化學(xué)協(xié)會雜志(J.Am.Chem.Soc.)，104(10)2945-8(1982)。其它的化合物2可以從已知的化合物采用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法制備。這些制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
在上面的任何一種本發(fā)明方法，R1可以為任何適當?shù)谋Ｗo基團。適當?shù)谋Ｗo基團的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。羥基保護基團表示在化學(xué)反應(yīng)中，特別是酸或堿水解反應(yīng)中，用于保護羥基的任意標準化合物(應(yīng)使羥基可容易地恢復(fù))。但是優(yōu)選甲硅烷基保護基團，如叔-丁基二甲基硅烷(“TBS”)。
R2可以為氟、氫或保護的羥基基團OR3。保護的羥基基團是指一種氧與環(huán)結(jié)合，并且被一個保護基團保護的基團。如上所述，適當?shù)谋Ｗo基團的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。優(yōu)選保護的羥基基團包括甲硅烷基保護的羥基，如被TBS保護的羥基。使用TBS保護的羥基導(dǎo)致R2為叔-丁基二甲基硅烷氧基(“TBSO”)。對于本發(fā)明中的任意一個化合物，R1和R3可以是相同的或不同的羥基保護基團。
本發(fā)明方法可以使用的二苯基氧化膦的鹽，包括鈉、鋰和鉀鹽。但是優(yōu)選鈉鹽。在優(yōu)選的方法中，R1為TBS，R2為氟或TBSO。對于化合物2的氯化反應(yīng)，優(yōu)選三光氣的量相對于一摩爾化合物2大約為二分之一(1/2)摩爾。吡啶或三乙胺可以加入到反應(yīng)中。對于它們兩個中任意一個，優(yōu)選的量為2當量。
在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，R1為TBS，R2為OR3，R3為TBS。在其它的優(yōu)選方法中，R1為TBS，R2為氟。在另外的優(yōu)選方法中，R1為TBS，R2為氫。在本發(fā)明中，化合物1，2，和3可分別含有順式或反式的P(O)(Ph)2，OH和Cl。這些化合物中的任一化合物中R1和R2可以在它們連接的環(huán)己烷環(huán)平面的上部或下部?？梢詢蓚€均在上面，兩個均在下面，或一個在上面，一個在下面。反應(yīng)方案
通過氯化化合物2的烯丙基醇成為化合物3的烯丙基氯，從化合物2得到化合物3。氯化反應(yīng)在有機溶劑中進行，優(yōu)選質(zhì)子惰性溶劑如己烷。對于每摩爾化合物2，使用二分之一(1/2)摩爾或更多的三光氣作為氯原料。應(yīng)該加入至少2當量的有機堿，優(yōu)選質(zhì)子惰性胺如吡啶，或優(yōu)選三乙胺。溫度不重要，范圍可以在-30和50℃之間。但是溫度優(yōu)選在大約0℃。
化合物1是通過氧化膦取代氯從化合物3得到的。通過使用二苯基氧化膦堿金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽，得到該結(jié)果。其它可接受的堿金屬鹽包括鋰和鉀鹽。這些二苯基氧化膦堿金屬鹽優(yōu)選二苯基氧化膦在原位和堿金屬氫化物反應(yīng)制得。應(yīng)該避免過量試劑，限制副產(chǎn)物的生成。
下面的實施例是想進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實施例實施例1(Z)-(1S，5R)-1，5-二-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(2-氯-亞乙基)-2-亞甲基-環(huán)己烷的制備
配有溫度計、機械攪拌、滴液漏斗、充氮器的A 500ml、三頸、圓底燒瓶，裝有18.2g (45.6mmol)前體和250mL 己烷。向得到的溶液中加入6.76g 三光氣(22.8mmol)?；旌衔镉帽±鋮s，得到澄清溶液，22.3mL(160mmol)的三乙胺在10分鐘內(nèi)在劇烈攪拌下逐滴加入。
在5℃下攪拌20分鐘，除去冷水浴，得到的混懸液在室溫下攪拌1小時。TLC分析表明已完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物用150mL 己烷稀釋，用2×250mL＝500mL 0.25N冰鹽酸和2×250mL＝500mL 水洗滌。合并水相用2×100mL＝200mL 己烷后提取。合并所有有機層用150mL 飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，在30℃、減壓下濃縮至干燥狀態(tài)。剩余混合物用氮氣清洗15分鐘，得到19.2g的輕微混濁、黃色油狀的(Z)-(1S，5R)-1，5-二-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(2-氯-乙縮醛)-2-亞甲基-環(huán)己烷。得到的產(chǎn)物冷凍箱中保存過夜進行固化，不需進一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
反應(yīng)控制NMR(CDCl3)和TLC(9∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV檢測，PMA著色；Rf前體＝0.2，Rf終產(chǎn)物＝0.6)實施例23S-(3α，5β，Z)-2-2-2-亞甲基-二-(1，1-二甲基-乙基)二甲基-甲硅烷基-氧-亞環(huán)己基-乙基-二苯基氧化膦的制備
配有溫度計、機械攪拌、滴液漏斗、充氮器的A 500ml、三頸、圓底燒瓶，裝有2.02g (50.6mmol)的氫化鈉(在礦物油中60％分散液)，和170mL DMF。然后加入10.2g (50.6mmol)的二苯基氧化膦。觀察到有氣體放出，并輕微產(chǎn)生熱量，混合物溫度升高至28℃?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，得到微混黃色溶液。用干冰丙酮浴將溶液冷卻至-45℃后，將19.2g (45.2mmol，理論值)前體的70mL DMF溶液在25分鐘內(nèi)逐滴加入，同時維持反應(yīng)溫度低于-35℃。漏斗用10mL DMF洗滌，洗滌液加入混合物中。反應(yīng)混合物在-30--35℃下攪拌1.5小時，然后升溫至0℃，在該溫度下攪拌30分鐘。TLC表明已完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物用500mL 乙醚稀釋，用2×200mL＝400mL 水洗滌。合并水相用2×150mL＝300mL 乙整后提取，合并用2×200mL＝400mL 水洗滌。合并有機相，硫酸鎂干燥，在30℃、減壓下濃縮至干燥狀態(tài)。得到的殘余物在高真空下進一步干燥，得到26.2g混濁、黃色油狀物。產(chǎn)物溶于50mL 己烷中，得到的溶液通過150g TLC硅膠討濾。硅膠堵塞用200mL 己烷，1L 9∶1己烷∶乙酸乙酯，1L 8∶2己烷∶乙酸乙酯，和1L 7∶3己烷∶乙酸乙酯洗滌。合并適當部分，在35℃、減壓下濃縮至干燥狀態(tài)，然后在高真空下干燥過夜，得到22.3g(83.7％兩步步驟后)無色泡沫狀最終產(chǎn)物。
反應(yīng)控制；NMR(CDCl3)和TLCs(9∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV檢測，PMA著色；Rf前體＝0.6，l∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV檢測，PMA著色；Rf前體＝0.95，Rf終產(chǎn)物＝0.45)實施例3[[(1R，3Z，5S)-3-(2-氯次乙基)-5-氟-4-亞甲環(huán)己基]氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷的制備
配有溫度計、機械攪拌、具有氮進口管和擴散出口的滴液漏斗、充氮器的A 500ml、三頸、圓底燒瓶，裝有8.07g(28.2mmol)的前體，150mL己烷和4.18g(14.1mmol)的三光氣。溶液用冰丙酮浴冷卻至0℃，4.50mL (55.6mmol)吡啶的20mL 己烷溶液在30分鐘內(nèi)加入。在0℃下攪拌30分鐘后，除去冷卻浴，得到的淡黃色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后反應(yīng)混合物用250mL己烷稀釋，用3×200mL＝600mL的飽和硫酸銅(II)溶液洗滌。合并水相用2×100mL＝200mL己烷提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至干燥狀態(tài)，得到9.0g(超重)淡黃色油狀最終產(chǎn)物。
反應(yīng)控制NMR(CDCl3)和TLC(4∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV檢測，PMA著色；Rf前體＝0.3，Rf終產(chǎn)物＝0.9)。實施例4(S-反)-1-氟-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]-2-次甲基-3-[(二苯氧膦基)亞乙基]-環(huán)己烷的制備
配有溫度計、磁力攪拌器、具有氮進口管和擴散出口的滴液漏斗的A 100ml、三頸、圓底燒瓶，裝有50mLDMF和1.33g (33.1mmol)的氫化鈉(在礦物油中60％分散液)。水浴冷卻(10℃)，6.70g (33.1mmol)的二苯基氧化膦在15分鐘內(nèi)小量逐漸加入，除去水浴，得到的黃色溶液在室溫下攪拌30分鐘。隨后用干冰丙酮浴冷卻至-60℃，9.0g(28.2mmol，理論上)前體的20mLDMF溶液通過注射器15分鐘內(nèi)逐滴加入，同時維持混合物的溫度低于-50℃。反應(yīng)混合物在-60℃下攪拌2小時，在1小時內(nèi)緩慢升至室溫。反應(yīng)混合物用600mL 二乙醚稀釋，用3×200mL＝600mL 的水洗滌。合并水相用200mL 二乙醚提取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到白色固體至干燥狀態(tài)，該粗產(chǎn)物用25mL的二異丙醚重結(jié)晶。過濾收集得到的白色固體，用5mL 冷的二異丙醚洗滌，在高真空下干燥得到7.93g(59.8％)白色固體的最終產(chǎn)物。濃縮母液，殘渣用硅膠色譜7∶3-1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。合并適當?shù)牟糠郑瑵饪s至干燥狀態(tài)，得到2.22g(16.7％)的最終產(chǎn)物。因此最終產(chǎn)物的總共產(chǎn)量為10.1g(總共前體的76.5％)。
反應(yīng)控制NMR(CDCl3)和TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯；短波UV檢測，PMA著色；Rf前體＝1.0，Rf終產(chǎn)物＝0.28)。
權(quán)利要求
1.一種制備式1化合物的方法
其中Ph 為苯基，X1和X2均為氫或X1和X2組合在一起為CH2，R1為保護基團，R2為氟、氫、或OR3，其中OR3為保護基團，彎曲線代表一個導(dǎo)致相鄰的雙鍵為E或Z構(gòu)型的鍵，其中包括(a)氯化式2的化合物
其中X1，X2，R1，R2，和彎曲線含義同上，在有機堿存在的條件下使用三光氣得到式3化合物
其中X1，X2，R1，R2，和彎曲線含義同上，(b)式3化合物和二苯基氧化膦鹽反應(yīng)，得到式1化合物。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中R1為甲硅烷基保護基團。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中R1為叔丁基二甲基甲硅烷基。
4.如權(quán)利要求1或2的方法，其中R2為氟或OR3，R3為叔丁基二甲基甲硅烷基。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一個的方法，其中X1和X2組合在一起為CH2。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的氯化使用三光氣，在有機堿吡啶或三乙胺存在的條件下進行。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的氯化在有機溶劑中進行。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的氯化在溫度-30℃-50℃下進行，溫度優(yōu)選在0℃。
9.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的反應(yīng)是使用二苯基氧化膦鹽進行的，該鹽通過二苯基氧化膦在原位和堿金屬氫化物反應(yīng)制得。
10.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的反應(yīng)在使用二苯基氧化膦鈉鹽下進行。
11.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的反應(yīng)在使用二苯基氧化膦鈉鹽下進行，該鹽通過二苯基氧化膦在原位和氫化鈉反應(yīng)制得。
12.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的反應(yīng)在有機溶劑中進行。
13.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的反應(yīng)在溫度-80℃-50℃下進行，優(yōu)選在-60℃進行。
14.一種制備式1化合物的方法
其中Ph 為苯基，X1和X2均為氫或X1和X2組合在一起為CH2，R1為保護基團，R2為氟、氫、或OR3，其中R3為保護基團，彎曲線代表一個導(dǎo)致相鄰的雙鍵為E或Z構(gòu)型的鍵，其中包括式3化合物
其中X1，X2，R1，R2，和彎曲線含義同上，和二苯基氧化膦鹽反應(yīng)得到式1化合物。
15.一種制備式3化合物的方法
其中X1和X2均為氫或X1和X2組合在一起為CH2，R1為保護基團，R2為氟、氫、或OR3，其中R3為保護基團，彎曲線代表一個導(dǎo)致相鄰的雙鍵為E或Z構(gòu)型的鍵，其中包括氯化式2化合物
其中X1，X2，R1，R2，和彎曲線含義同上，在有機堿存在的條件下使用三光氣得到式3化合物。
16.一種制備1α-氟-25-羥基-16-23E-二烯-26，27-雙同-20-表-膽鈣化甾醇，1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-雙同-19-去甲-20-表-膽鈣化甾醇，1α，25-二羥基-18-去甲維生素D3，1α，25-二羥基-18，19-二去甲維生素D3，1α-氟-25-羥基膽鈣化甾醇，和1α-氟-25-羥基麥角鈣化甾醇的方法，其特征在于按照權(quán)利要求1制備的式1化合物在標準維悌希反應(yīng)條件下和適當?shù)耐磻?yīng)。
全文摘要
一種制備式1化合物的方法:其中Ph為苯基,X
文檔編號C07F7/18GK1276376SQ0010608
公開日2000年12月13日 申請日期2000年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月22日
發(fā)明者馬雷克·米哈烏·卡巴特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司