專利名稱：制備l－抗壞血酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備L-抗壞血酸的方法，其中在酸性條件下，將2-酮基-L-古洛糖酸C3-C10烷基酯的熔化物內(nèi)酯化。
在過去，已經(jīng)公開了大量制備L-抗壞血酸的方法的變體。尤其在Crawford等人的Adv.Carbohydrate Chem.37，79(1980)和U11mann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，Vol.A27，551-557(1996)中發(fā)現(xiàn)了一篇回顧。
已知許多通過2-酮基-L-古洛糖酸與酸的反應(yīng)制備抗壞血酸的方法。
因此，US 2 185 383描述了2-酮基-L-古洛糖酸與濃鹽酸的用乙酸作為溶劑的反應(yīng)。
JP-A-58-177986描述了一種方法，包括將乙醇和丙酮加入到2-酮基-L-古洛糖酸鈉鹽中，用鹽酸中和，過濾除去沉淀的氯化鈉，然后保持反應(yīng)混合物在25-75℃范圍內(nèi)的溫度，由此得到L-抗壞血酸。
JP-B-48-15931描述了2-酮基-L-古洛糖酸與一種無機酸在惰性溶劑中在表面活性物質(zhì)存在下的反應(yīng)。
WO87/00839要求一種方法，其中2-酮基-L-古洛糖酸的懸浮液在酸催化條件下在惰性有機溶劑中在表面活性劑存在下反應(yīng)得到L-抗壞血酸。
DE-A-195 47 073描述了一種通過2-酮基-L-古洛糖酸與無機酸水溶液在包括一種惰性有機溶劑、脂族酮和酰氯的溶劑混合物中反應(yīng)制備L-抗壞血酸的方法。
WO99/07691描述了在40-80℃的溫度使2-酮基-L-古洛糖酸與濃鹽酸的反應(yīng)。
EP-A-0 671 405公開了一種制備2-酮基-L-古洛糖酸甲酯或乙酯的方法，其中包括在酸性離子交換劑存在下，2-酮基-L-古洛糖酸與甲醇或乙醇酯化。還從該申請得知上述酯可進(jìn)行堿重排(內(nèi)酯化)，得到抗壞血酸或得到抗壞血酸鹽。
US 5 391 770描述了2-酮基-L-古洛糖酸的酯化和后繼的形成的酯用堿催化進(jìn)行內(nèi)酯化得到L-抗壞血酸鹽，以及通過加入強酸釋放出抗壞血酸。
日本公開的專利特許22113/75描述了2-酮基-L-古洛糖酸與丁醇的酯化和后繼的在作為溶劑的苯中酸催化內(nèi)酯化。
上述酸催化的單步驟方法的變體的實施方案有嚴(yán)重的缺點。因此，一般不可避免地要使用惰性溶劑以抑制抗壞血酸與鹽酸水溶液的副反應(yīng)。但是同時問題卻轉(zhuǎn)化為，2-酮基-L-古洛糖酸總是在開始時和反應(yīng)過程中以懸浮液的狀態(tài)不溶解，反應(yīng)僅僅在晶體的表面進(jìn)行。加入表面活性物質(zhì)對反應(yīng)的改變也只是輕微的。此外，只能困難重重并使用附加的后處理步驟將該輔助劑從粗產(chǎn)物中除去以得到需要的L-抗壞血酸純度。漫長的反應(yīng)時間和相關(guān)的龐大的設(shè)備體積也是缺點。
因此，要得到一種沒有上述缺點的制備L-抗壞血酸的方法。
通過一種制備L-抗壞血酸的方法可達(dá)到這個目的，該方法包括在酸性條件下將2-酮基-L-古洛糖酸C3-C10烷基酯的熔化物內(nèi)酯化。
在一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法還包括a)在酸性催化劑存在下，用C3-C10醇酯化2-酮基-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸，b)將過量的C3-C10醇和反應(yīng)中生成的水一起蒸掉，和c)在酸性條件下，將無水熔化狀態(tài)的所生成的2-酮基-L-古洛糖酸C3-C10烷基酯內(nèi)酯化。
在本發(fā)明方法的過程中，首先在酸性催化劑存在下，在單步驟的酯化反應(yīng)中，使2-酮基-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸反應(yīng)得到烷基酯。酯化在-10-160℃的溫度進(jìn)行，優(yōu)選20-100℃，特別優(yōu)選40-90℃。
有利地，具有碳原子數(shù)大于或等于3的、優(yōu)選具有3-10個碳原子的烷基的、飽和的、支鏈的或直鏈的烷基醇的較高級的烷基酯適用于酯化，諸如正丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇，1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇、1-壬醇、2-壬醇、1-癸醇、2-癸醇、4-癸醇。
不容易溶解L-抗壞血酸的醇優(yōu)選用于酯化。特別優(yōu)選適用的是C4-C8醇，選自正丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇和1-辛醇，非常特別是1-丁醇和1-戊醇。
基于使用的2-酮基-L-古洛糖酸或2，34，6-二-0-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸，在此使用的醇是2-10倍、優(yōu)選3-6倍摩爾過量。
優(yōu)選2-酮基-L-古洛糖酸作為原料用于合成。在此可使用酸的晶體形式，例如作為干燥的或離心潮濕的一水合物或作為無水化合物或作為水溶液，例如濃縮的發(fā)酵溶液。
一般地，從水或含水的有機溶劑結(jié)晶得到2-酮基-L-古洛糖酸一水合物。通過離心晶體晶漿，可得到潮濕的一水合物。它可作為離心潮濕的產(chǎn)物直接用于后繼的酯化反應(yīng)，或在溫和條件下被干燥。
還可以將濃縮的2-酮基-L-古洛糖酸水溶液直接用于酯化反應(yīng)。在酯化反應(yīng)前或期間除去過量的溶劑，例如通過萃取和相分離或通過共沸蒸餾。這種工藝特別適用于來自發(fā)酵制備工藝的酮基古洛糖酸溶液。用本身已知的標(biāo)準(zhǔn)方法除去生物質(zhì)后，優(yōu)選在液-液分離后可將通常有色的發(fā)酵溶液直接使用，而不需進(jìn)一步的純化。然后，如上所述，在酯化反應(yīng)前或期間除去過量的溶劑，例如通過相分離或通過共沸蒸餾。
采用強化干燥條件，尤其從晶狀的任選離心濕潤的一水合物，得到無水2-酮基-L-古洛糖酸。
在本發(fā)明的方法中，2-酮基-L-古洛糖酸一水合物的干燥或脫水可有利地省略，因為根據(jù)本發(fā)明的后繼活化反應(yīng)中總要進(jìn)行共沸蒸餾。
加入0.005-0.1摩爾、優(yōu)選0.005-0.05摩爾的量的酸性催化劑催化酯化反應(yīng)，酸性催化劑是游離或聚合物結(jié)合的形式的(作為強酸性陽離子交換劑)或是它的酯?！八嵝躁栯x子交換劑”的描述意為可從市場購得的樹脂，例如LewatitS 100和SP112(Bayer)或Amberlite18和IRA 120或Amberlyst15或DuoliteC 20、C26和C264(Rohm&Haas)或Dowex離子交換劑。
適合的其它催化劑還有酸和它們的衍生物。包括例如磷酸、磷酸一丁酯、磷酸二丁酯、磷酸一戊酯、磷酸二戊酯、硫酸、硫酸一丁酯、硫酸一戊酯、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、氯磺酸、三氟乙酸和其它強無水酸。
2-酮基-L-古洛糖酸、2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸或L-抗壞血酸也可用作酸性酯化催化劑。
但是，優(yōu)選使用硫酸、甲磺酸或C3-C10醇的硫酸單烷基酯。特別優(yōu)選的是硫酸。在高于70℃的溫度硫酸單烷基酯釋放出催化作用的硫酸(Popelier，Bull.Soc.Chim.Belg.35，265(1926))。通過使用這些催化劑，從而通常酯化僅能在相對較高的溫度進(jìn)行。
為了在酯化期間達(dá)到盡可能完全的轉(zhuǎn)化，盡可能完全地除去反應(yīng)水是有利的。在本方法中，反應(yīng)中的水有利地是與過量的醇一起蒸掉。這在20毫巴到常壓之間的壓力范圍進(jìn)行，優(yōu)選在100-800毫巴的范圍內(nèi)。醇在此作為反應(yīng)生成水的夾帶劑使用。少于3個碳原子的醇不是非常適合此目的。通過相分離、蒸餾干燥或用諸如分子篩的脫水劑干燥除去水后，餾分用于進(jìn)一步的酯化反應(yīng)。
用于除去水的溶劑有利的是酯化反應(yīng)用的醇或這種醇與另一種可與水混溶的溶劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明使用的醇僅具有有限的消去反應(yīng)水的能力。特別在高催化劑酸濃度或短酯化時間的情況下，如果在酯化期間盡早加入第二種溶劑作為水夾帶劑是有利的。該溶劑應(yīng)與水形成低沸的共沸物，并且任選地僅能有限地與醇混溶，這樣就能相分離后在酯化反應(yīng)期間循環(huán)醇?；?-酮基-L-古洛糖酸，僅需少量這種第二種溶劑，有利地使用10-50％摩爾。
有利地使用非極性的鹵代烴，例如四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、1，2-三氯乙烯、全氯乙烯，或使用芳烴，諸如甲苯或二甲苯。此外也可使用碳酸亞丙基酯。優(yōu)選的溶劑是全氯乙烯。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，2-酮基-L-古洛糖酸在酯化反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化程度明顯地大于90％，優(yōu)選在95-99％范圍內(nèi)。
在酯化反應(yīng)過程中，2-酮基-L-古洛糖酸進(jìn)入溶液，這是一個很好的反應(yīng)進(jìn)程指示劑?；谑褂玫拇呋瘎┧岬牧浚@需要幾分鐘到數(shù)小時的時間。較高的溫度例如在30-150℃范圍內(nèi)，有利于酯化反應(yīng)期間的轉(zhuǎn)化。接近反應(yīng)終點，當(dāng)大部分過量的醇已經(jīng)被蒸出時，反應(yīng)混合物變的更稠。如果沒有了溶劑并且生成了相應(yīng)的酮基-L-古洛糖酸烷基酯的無水熔化物，可有利地認(rèn)為酯化反應(yīng)完成了。該熔融物的粘度取決于各自的2-酮基-L-古洛糖酸酯的物質(zhì)性質(zhì)和溫度。
冷卻時，反應(yīng)混合物在20-40℃固化。溫?zé)釙r熔化物可逆地形成，并且不分解。按照例如WO99-3853所述的為了完成酯化反應(yīng)加入新鮮的無水醇在上述條件下是不需要的，因為a)酯化反應(yīng)幾乎完全了和b)根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)并不需要絕對的100％轉(zhuǎn)化。當(dāng)使用酮基-L-古洛糖酸一水合物時，在酯化開始時無需較大量的醇。酯化速率取決于循環(huán)的醇的殘留水含量。
2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸也可代替2-酮基-L-古洛糖酸在上述條件下以相同方法酯化。在此還進(jìn)行了丙酮保護(hù)基的除去。為了除去丙酮保護(hù)基，需要2摩爾當(dāng)量水，雖然在酯化反應(yīng)中同時生成1摩爾當(dāng)量水。這意味著化學(xué)反應(yīng)也可代替脫水劑和物理干燥工藝用于除去反應(yīng)水。因此，最簡單地是使用2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸。進(jìn)行該反應(yīng)的壓力和溫度范圍與上述類似。
作為一種低沸點成分，形成的丙酮在開始時被蒸出，或在酯化反應(yīng)期間與過量的含水的溶劑一起被蒸出，并且在分離和以純凈形式回收后再循環(huán)使用。
可分批或連續(xù)進(jìn)行2-酮基-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸的酯化反應(yīng)。在連續(xù)酯化的情況下，共沸蒸餾例如在攪拌的容器級聯(lián)、薄膜蒸發(fā)器或類似操作的設(shè)備中進(jìn)行。即使在這些條件下，在酯化結(jié)束時也形成了相應(yīng)的2-酮基-L-古洛糖酸烷基酯的熔化形態(tài)。與分批酯化比較，該工藝的優(yōu)點是明顯地在1小時內(nèi)的反應(yīng)時間達(dá)到相同的轉(zhuǎn)化和相同的純度。
在根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，在工藝步驟a)和b)后，得到高流動性的可容易地在管道中運輸?shù)娜刍锘蛉刍螒B(tài)的酯，無需分離或進(jìn)一步純化，在100℃和常壓下，如果適宜，在例如鹵代烴之類的惰性溶劑中，在諸如鹽酸之類的酸性催化劑存在下，或者在90℃以上和提高的壓力下，在少量水存在下，不加入其它有機溶劑，如果適宜，在例如鹽酸之類的酸性催化劑存在下，該熔化物可重排成高純度的L-抗壞血酸，釋放出用于活化的醇。
在2-酮基-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸酯化反應(yīng)后，在工藝步驟c)，在酸性催化劑存在下，將形成的酯——以其熔化物的形態(tài)——重排(內(nèi)酯化)得到L-抗壞血酸。在此優(yōu)選使用無水的熔化物。
本發(fā)明在此涉及兩個不同的用于該重排的工藝。重排可在較低溫度、較長反應(yīng)時間、在另外的惰性溶劑存在下進(jìn)行，或直接在較高溫度、沒有惰性溶劑的幫助下、但是如果適宜在水存在下進(jìn)行。
已知，例如在使用含水鹽酸的重排期間，如果在形成后不立即從反應(yīng)混合物中移出，抗壞血酸會反應(yīng)生成不希望的深色的副產(chǎn)物，(Crawford等人，Adv.Carbohydrate Chem.37，79-155(1980))。一般地，在常規(guī)的溶劑操作中，通過加入不溶解或難溶解抗壞血酸的惰性溶劑，進(jìn)行重排?？紤]到這一事實，可理解文獻(xiàn)已知的方法在工業(yè)規(guī)模進(jìn)行時常常出現(xiàn)困難，因為沉淀的抗壞血酸生成的是混合物或很難攪拌并不易處理的蠟狀的物質(zhì)。特別是在該工藝中的結(jié)晶過程中包括了少量不需要的催化劑酸，其大部分是經(jīng)無定形體進(jìn)入的。甚至在最終產(chǎn)物中存在痕量，這些未除去的催化劑酸的殘余量也導(dǎo)致較差的質(zhì)量，并因此通常在純化上需要不經(jīng)濟(jì)的高額費用。
當(dāng)使用2-酮基-L-古洛糖酸的酯時，在酸催化的重排期間，在反應(yīng)中從酯中再次釋放出當(dāng)量量的醇。一方面，反應(yīng)產(chǎn)物L(fēng)-抗壞血酸根據(jù)本發(fā)明在醇中溶解性差，而另一方面，催化劑酸和少量的副產(chǎn)物更容易溶解。如果酯重排在開始就在惰性溶劑中進(jìn)行，那么惰性溶劑的提純作用可由釋放的醇明顯地提高。
適用于此的醇有利地是與根據(jù)本發(fā)明用于酮基古洛糖酸酯化的較高級的醇類相同。特別是有多于或等于3個碳原子的醇類，諸如正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇、1-壬醇、2-壬醇、1-癸醇、2-癸醇、4-癸醇等。
已經(jīng)在上文描述了優(yōu)選用于在溶液中的重排的非極性惰性溶劑。優(yōu)選使用非極性鹵代烴，例如四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、1，2-三氯乙烯、全氯乙烯，或使用芳烴，諸如甲苯、氯苯或二甲苯。特別優(yōu)選全氯乙烯。也可非常成功地使用環(huán)狀碳酸酯，諸如碳酸亞丙基酯。
根據(jù)工藝變體a)，在溶液中，在40-100℃、優(yōu)選50-95℃的溫度范圍進(jìn)行重排。在此，反應(yīng)時間必須根據(jù)相應(yīng)的重排溫度而定。在上述溫度范圍和在常壓下，反應(yīng)時間優(yōu)選為0.25-20小時。在這些條件下，達(dá)到L-抗壞血酸的高產(chǎn)率和高純度。
對于重排反應(yīng)的成功，使用的催化劑酸非常重要。無機酸是適合的，諸如磷酸或硫酸。使用鹽酸是有利的，其可以作為濃鹽酸水溶液或者氣體直接通入重排混合物。重排需要水。因此在使用氯化氫時必須加入需要量的水。不將反應(yīng)水經(jīng)酯化步驟引入重排步驟是有利的。在水存在下，過高的酸濃度導(dǎo)致有價值產(chǎn)物的較低的產(chǎn)率和較差的純度?；谠谏鲜龈呒壌己投栊匀軇┑幕旌衔镏械穆然瘹錃怏w優(yōu)選使用1-5％濃度。
催化劑酸可與惰性溶劑一起引入重排反應(yīng)器或加入重排混合物中。
為了根據(jù)本發(fā)明的在較低溫度的較長的重排時間，一般優(yōu)選讓2-酮基-L-古洛糖酸烷基酯熔化物進(jìn)入引入的與催化劑酸一起的惰性溶劑中，或相反地進(jìn)行反應(yīng)。在所以情況下，將酸與反應(yīng)混合物充分混合對于重排的成功很重要。接近重排終點時，形成的L-抗壞血酸以晶體形式沉淀，可用常規(guī)的方法分離，諸如抽濾、離心、壓榨或萃取。用酯化所用的醇洗滌后，干燥，高產(chǎn)率(87-93％)和高純度(98.5-99.8％)地得到維生素C粗產(chǎn)物。
這種進(jìn)行反應(yīng)的方式有一個令本領(lǐng)域技術(shù)人員驚奇的副效益并對反應(yīng)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率有重要的影響。在該重排中，以一種控制方法，有益地就地額外地生成少量細(xì)分散形式的活性炭，它吸收痕量的不希望的副產(chǎn)物并可容易地機械地除去。這樣就避免了對生成的L-抗壞血酸進(jìn)行艱苦的提純。活性炭的比例在0.1至最多0.8％范圍內(nèi)。這些量對于有效地吸收例如可能源自特別是由發(fā)酵制備的2-酮基-L-古洛糖酸的有色雜質(zhì)是充足的。在抗壞血酸的分離過程中可方便地除去形成的炭。
維生素C的產(chǎn)率和純度受到重排期間溶劑混合物中成分的明顯影響。過高的水濃度會降低產(chǎn)率。因此，在該混合物中水含量應(yīng)在1-10％范圍內(nèi)，優(yōu)選在2-7％范圍內(nèi)。接近重排終點時，重排混合物優(yōu)選含有50-90％重量的惰性溶劑和50-10％重量形成的醇。在該混合物中，L-抗壞血酸溶解性差，所有其它原料或副產(chǎn)物和催化劑酸容易溶解。
根據(jù)上述方法變體b)甚至不使用惰性溶劑就可重排2-酮基古洛糖酸烷基酯熔化物。這里，在反應(yīng)過程中釋放酯化醇，得到細(xì)分散的、可泵送的L-抗壞血酸晶體懸浮液。在優(yōu)選的催化劑酸氯化氫或鹽酸存在下的這類重排以明顯比已經(jīng)描述的方法變體a)短的時間進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，在此免去了惰性有機溶劑的加入。而水的存在根據(jù)本發(fā)明是有利的。
根據(jù)本發(fā)明，2-酮基-L-古洛糖酸烷基酯熔化物或熔融形式在20-100℃的溫度易于和催化劑酸迅速混合，然后在95-160℃的溫度、優(yōu)選100-140℃之間的溫度進(jìn)行短暫重排。該重排反應(yīng)有利地是在0.5-10巴的壓力進(jìn)行?？稍O(shè)計反應(yīng)器，例如作為管式反應(yīng)器，反應(yīng)器中的停留時間優(yōu)選在數(shù)秒直到1小時范圍內(nèi)。在該類型的根據(jù)本發(fā)明也可優(yōu)選連續(xù)操作的重排中，消去并隨后在減壓下蒸發(fā)醇，從而建立汽液平衡和盡可能地避免后繼的L-抗壞血酸與催化劑酸的反應(yīng)。通過真空釋放壓力，以高蒸發(fā)速率除去催化劑酸，同時L-抗壞血酸以細(xì)分散的形式在醇中沉淀。根據(jù)已知方法可回收釋放的醇并再次用于酯合成。從該重排反應(yīng)形成的作為殘留物的粗抗壞血酸有大于98％的純度，可直接作為固體或以溶液用于常規(guī)的提純過程之一。根據(jù)該方法變體的產(chǎn)率為90-95％。
通過下列實施例經(jīng)更詳細(xì)地說明根據(jù)本發(fā)明的方法。
所述實驗的產(chǎn)率和純度涉及分離干燥的維生素C。產(chǎn)率數(shù)據(jù)基于％摩爾。用HPLC經(jīng)參照樣品校正測定2-酮基-L-古洛糖酸和二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸的純度。用常規(guī)的碘滴定法確定粗產(chǎn)物中維生素C的含量。
實施例1742g(3.75mol)無水2-酮基古洛糖酸懸浮在1.5升(17mol)正丁醇中，加入8g濃硫酸后，混合物排空至200毫巴。加熱到85℃后，2小時后餾出1.1升含水的正丁醇。粘稠的金黃色熔化物與906ml(8.9mol)全氯乙烯混合，加入84ml濃鹽酸后，在72-75℃重排17小時。抽濾沉淀的L-抗壞血酸，用正丁醇洗滌，真空下干燥。得到純度98.5％的588g(88％)淺灰色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物溶于水中。澄清過濾后，得到無色的溶液，由此可用從文獻(xiàn)已知的方法分離L-抗壞血酸。殘留物(0.9％)主要包括炭。
實施例2根據(jù)實施例1，用2-酮基-L-古洛糖酸一水合物代替無水2-酮基-L-古洛糖酸。酯化時間增加并不明顯。餾出物中餾出的水相應(yīng)地增加。L-抗壞血酸(粗產(chǎn)物)的產(chǎn)率為87.5％(純度98.9％)。
實施例3
根據(jù)實施例1，用40％重量濃度的2-酮基-L-古洛糖酸水溶液(基于無水酸)代替無水2-酮基-L-古洛糖酸。酯化時間增加45分鐘。餾出的水量同時增加了額外使用的量。L-抗壞血酸(粗產(chǎn)物)的產(chǎn)率為87.3％(純度98.6％)。
實施例4類似實施例1，進(jìn)行酯化和重排。但是不同在于將金黃色的酯化混合物攪拌到全氯乙烯/鹽酸中。干燥粗產(chǎn)物的產(chǎn)率為89％(純度99.5％)。
實施例5類似實施例1，進(jìn)行酯化和重排。沉淀的L-抗壞血酸用總量450ml的水萃取兩次，澄清過濾后提純。小心蒸發(fā)后得到純度99％的L-抗壞血酸87％水溶液。
實施例6594g(3mol)無水2-酮基-L-古洛糖酸懸浮在含有72ml(0.7mol)全氯乙烯和1升(11mol)正丁醇的溶劑混合物中。加入7g(69mmol)濃硫酸后，混合物排空至300毫巴。加熱到85℃的內(nèi)部溫度。除去餾出物。2小時后，除去24ml水。加入725ml(7mol)新鮮的全氯乙烯后，用79g(0.8mol)濃鹽酸迅速處理粘稠的反應(yīng)混合物，在75℃攪拌17小時。抽濾沉淀的L-抗壞血酸，用正丁醇洗滌，在真空下干燥。產(chǎn)量460g(86％)灰色晶體，維生素C純度99％。通過從文獻(xiàn)已知的例如重結(jié)晶的方法可得到高純度的維生素C。
實施例7584g(2mol)二丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸一水合物懸浮在667g(9mol)正丁醇中，加入5g濃硫酸后，混合物排空至200毫巴。加熱到85℃后，2小時后，餾出580g含丙酮和水的正丁醇。粘稠的金黃色熔化物與906ml(8.9mol)全氯乙烯混合，加入84ml濃鹽酸后，在72-75℃重排17小時。抽濾沉淀的L-抗壞血酸，用正丁醇洗滌，真空下干燥。得到純度98.6％的580g(87％)淺灰色粗產(chǎn)物。
實施例8根據(jù)實施例1，連續(xù)進(jìn)行酯化反應(yīng)。粘稠的金黃色熔化物在72℃以12.4kg/小時同0.1mol的37％濃度鹽酸/小時一起連續(xù)地泵入加熱到107℃的管式反應(yīng)器中。在操作的穩(wěn)定狀態(tài)保持7.2巴的壓力。4分鐘停留時間后，將反應(yīng)混合物在32℃在20-50毫巴操作的薄膜蒸發(fā)器中減壓，在底部分離出幾乎無色的L-抗壞血酸含水溶液。進(jìn)一步冷卻后，將其直接進(jìn)行純化和結(jié)晶。反應(yīng)排出的物質(zhì)的樣品成分測定表明L-抗壞血酸的產(chǎn)率為87.5％，純度98.3％。在薄膜蒸發(fā)器頂部除去的餾出物在冷卻后再次蒸餾，回收的醇再次用于酯化。
權(quán)利要求
1.一種制備L-抗壞血酸的方法，其包括在酸性條件下，將2-酮基-L-古洛糖酸C3-C10烷基酯的熔化物內(nèi)酯化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中內(nèi)酯化在無機酸存在下在惰性的、不與水混溶的溶劑中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項的方法，其中內(nèi)酯化在含水鹽酸存在下在鹵代烴中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中使用的惰性溶劑是選自二氯甲烷、氯仿和全氯乙烯的鹵代烴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中a)在酸性催化劑存在下，用C3-C10醇酯化2-酮基-L-古洛糖酸或2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸，b)將過量的C3-C10醇和反應(yīng)生成的水一起蒸出，和c)在酸性條件下，將無水熔化形式的、生成的2-酮基-L-古洛糖酸C3-C10烷基酯內(nèi)酯化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在方法步驟a)中的酯化使用選自正丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇和1-辛醇的醇進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求5和6任一項的方法，其中在無機酸或酸性離子交換劑存在下進(jìn)行方法步驟a)中的酯化。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項的方法，其中使用正丁醇在硫酸存在下進(jìn)行方法步驟a)中的酯化。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項的方法，其中在惰性的、不與水混溶的溶劑中進(jìn)行方法步驟a)中的酯化。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項的方法，其中使用的原料是2-酮基-L-古洛糖酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求5-10任一項的方法，其中方法步驟a)-c)的反應(yīng)溫度在-10-160℃范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求5-11任一項的方法，其中方法步驟a)-c)的酯化和內(nèi)酯化在0.1-10巴范圍內(nèi)的壓力下進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求5-12任一項的方法，其中方法步驟a)和b)中形成的酯不需分離和純化直接用于內(nèi)酯化步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備L－抗壞血酸的方法,其中包括在酸性條件下,將2－酮基－L－古洛糖酸烷基酯的熔化物內(nèi)酯化。
文檔編號C07B61/00GK1273246SQ00107089
公開日2000年11月15日 申請日期2000年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月28日
發(fā)明者A·貝特歇爾, H·古爾斯基, T·昆策, K·基艾加爾德 申請人:Basf公司