專利名稱：新的苯并[3,4]環(huán)丁烷并[1,2－c]吡咯類化合物、其制備方法以及含有該類化合物的藥物 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯類化合物、其制備方法以及含有該類化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物作為強效的血清素重攝取抑制劑。
這樣，它們在治療上可以用于治療抑郁、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為疾病、沖動癥(impulsive disorders)、藥物濫用和焦慮。
在額皮層上進行的微量透析實驗結果表明本發(fā)明的產(chǎn)物對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同病變有應用價值。因為它們在這些區(qū)域使血清素的釋放增加，它們完全適合用于與神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞缺陷相關的疾病。
另外，對攻擊性小鼠進行的測試顯示本發(fā)明的產(chǎn)物具有抗沖動和抗焦慮特性。
更具體地說，本發(fā)明涉及具有順式環(huán)連接的式(I)化合物、其異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽
其中R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、環(huán)烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、烷氧基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基、氰基、硝基、式-OSO2CH3、-OSO2CF3、-NR6R7或-CO2R6的基團，其中R6和R7可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基或者烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者R1、R2和R3中處于相鄰位置的兩個基團與它們所連苯環(huán)的共有原子一起代表飽和或不飽和(C4-C8)環(huán)體系，其中一或兩個碳原子被一個或兩個雜原子任選地替代，所述雜原子可以相同或不同，選自氧、氮和硫；應理解，當R1、R2和R3中處于相鄰位置的兩個基團具有上述含義時，其余的R1、R2或R3具有這些基團的上述各定義之一；R4選自氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基或者烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、烷基部分為直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜芳基和烷基部分為直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，R5代表芳基、任選取代的芳基、雜芳基或任選取代的雜芳基，n代表1-3的整數(shù)，包括端值，環(huán)烷基應該理解為(C3-C8)環(huán)體系，可以為單環(huán)或雙環(huán)，任選地有一個或多個不飽和鍵，所述不飽和鍵并不賦予該環(huán)體系以芳香特性，該環(huán)體系可以被一個或多個基團取代，這些取代基團可以相同或不同，選自鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，雜環(huán)烷基應該理解為前面定義的任選取代的環(huán)烷基且在環(huán)體系中包括一個、兩個或三個雜原子，雜原子可以相同或不同，選自氧、氮和硫，另外，芳基應該理解為苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、茚基或2，3-二氫化茚基；任選取代的芳基應該理解為任選被一個或多個基團取代的如上定義的芳基，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、環(huán)烷基、金剛烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、烷氧基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氧代、式-OSO2CH3、-OSO2CF3、-NR6R7和-CO2R6的基團，其中R6和R7同式(I)中定義，同樣地，雜芳基應該理解為含有一個、兩個或三個雜原子的如上定義的芳基，所述雜原子可以相同或不同，它們選自氧、氮和硫；任選取代的雜芳基應該理解為被一個或多個基團任選取代的如上定義的雜芳基，所述取代基可以相同或不同，正如芳基的取代基中所定義。
在可以提到的可藥用酸中，作為非限制性例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸和樟腦酸等。
在可以提到的可藥用堿中，作為非限制性例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和叔丁胺等。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R5為雜芳基。根據(jù)本發(fā)明有利的實施方案，優(yōu)選的基團R5為亞甲二氧基苯基和亞乙二氧基苯基。
根據(jù)本發(fā)明有利的實施方案，n優(yōu)選等于1的整數(shù)。根據(jù)本發(fā)明另一個有利的實施方案，n優(yōu)選等于2的整數(shù)。
本發(fā)明優(yōu)選的取代基R4是氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和烷基部分為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為順-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯，順-2-芐基-5-甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯，順-5-甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯，順-5-甲氧基-2-甲基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯，順-6-三氟甲基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯，和順-6-氟-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯。
這些優(yōu)選化合物的異構體以及它們和可藥用酸或堿形成的加成鹽組成本發(fā)明的整體部分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，該方法的特征是應用式(II)的化合物作為起始原料
其中R1、R2和R3如式(I)所定義，Hal表示鹵素原子，所述鹵素原子連接在苯環(huán)中兩個碳原子的任意一個上，式(II)化合物在液氨中受到氨基鈉作用產(chǎn)生順式環(huán)連接的式(III)化合物
其中，R1、R2和R3如式(I)所定義，式(III)化合物在醇水介質(zhì)中用無機堿處理，得到順式環(huán)連接的式(IV)化合物
其中R1、R2和R3如式(I)定義，通過式(V)的N，N-二甲基甲酰胺的縮醛(CH3)2NCH(OG)2(V)，其中G代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芐基或環(huán)己基，將式(IV)化合物轉換成順式環(huán)連接的式(VI)酯，
其中R1、R2、R3和G如上定義，
式(VI)化合物在常規(guī)有機合成條件下還原成具有順式環(huán)連接的式(VII)醇，
其中R1、R2和R3如上定義，式(VII)化合物→或者按照Mitsunobu反應條件用式(VIII)化合物處理R5-OH (VIII)，其中R5如式(I)定義，得到順式環(huán)連接的式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/a)化合物可以通過有機合成中常用方法之一脫芐基得到順式環(huán)連接的式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
式(I/b)化合物可以*或者在氰基硼氫化鈉存在下，用甲醛處理轉變成順式環(huán)連接的式(I/c)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，*或者在有機合成的常規(guī)條件下，用式(IX)化合物處理R′4-Z(IX)其中除氫和芐基外，R′4和R4的含義相同，Z代表有機合成中常用的離去基團，得到具有順式環(huán)連接的式(I/d)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R′4和R5如上定義，→或者式(VII)化合物經(jīng)一系列常規(guī)反應轉變成具有順式環(huán)連接的式(X)化合物，
其中R1、R2和R3如上定義，按照Mitsunobu反應條件，式(X)化合物用式(VIII)化合物處理R5-OH (VIII)其中R5如上所定義，得到順式環(huán)連接的式(I/e)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/e)化合物可以通過有機合成中常用方法之一進行脫芐基，得到具有順式環(huán)連接的式(I/f)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，該式(I/f)化合物可以*或者在氰基硼氫化鈉存在下用甲醛處理轉變成順式環(huán)連接的式(I/g)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，*或者，在有機合成的常規(guī)條件下，用式(IX)化合物處理R′4-Z (IX)，其中除氫和芐基外，R4′和R4定義相同，Z代表有機合成中常用的離去基團，得到順式環(huán)連接的式(I/h)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R′4和R5如前定義，→或者式(VII)化合物經(jīng)過一系列常規(guī)反應轉變成順式環(huán)連接的式(XI)化合物
其中R1、R2和R3如上定義，式(XI)化合物還可以從式(X)化合物經(jīng)一系列常規(guī)反應制備得到，按照Mitsunobu反應條件，式(XI)化合物用式(VIII)化合物處理R5-OH (VIII)，其中R5如上定義，得到順式環(huán)連接的式(I/i)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/i)化合物可以通過有機合成中常用方法之一進行脫芐基得到順式環(huán)連接的式(I/j)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/j)化合物可以*或者在氰基硼氫化鈉存在下，用甲醛處理轉變成順式環(huán)連接的式(I/k)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，*或者在有機合成的常規(guī)條件下，用式(IX)化合物處理R′4-Z (IX)其中除氫和芐基外，R′4和R4含義相同，Z代表有機合成中常用的離去基團，得到順式環(huán)連接的式(I/l)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R′4和R5如上定義，化合物(I/a)至(I/l)組成本發(fā)明化合物的全體，如果需要，可以按照常規(guī)純化技術純化，如果需要，可以按照常規(guī)分離技術分離成它們的各種異構體，且如果合適，可以用可藥用酸或堿轉變成它們的加成鹽。
式(II)化合物是按照已知方法從已知物質(zhì)得到的產(chǎn)物，如后面的制備1至9所述。此處提供的制備僅僅是舉例說明，而不是對本發(fā)明進行限制。
式(V)、(VIII)和(IX)化合物或者是市售產(chǎn)品或者可以根據(jù)有機合成中常規(guī)方法得到。
本發(fā)明的化合物組成血清素重攝取的抑制劑，由于其具有此特性，因此可用于治療抑郁、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為疾病、恐怖癥、沖動癥、藥物濫用和焦慮。
因此，本發(fā)明涉及藥用組合物，其單獨含有至少一種式(I)化合物、其光學異構體或其和可藥用酸或堿的加成鹽作為活性成分，或者與一種或多種惰性無毒可藥用賦型劑或載體組合。
在本發(fā)明的組合物當中，更具體地可以提到適合下列給藥方式的劑型口服、胃腸外給藥(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮給藥、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)舌、經(jīng)眼或呼吸給藥，特別是片劑或糖衣丸、舌下片、小藥囊、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚用凝膠、注射用或可飲用制劑、氣霧劑、滴眼劑和滴鼻劑等。
根據(jù)患者的年齡和體重、給藥途徑、疾病的性質(zhì)和嚴重狀況以及任何相關治療，所應用的劑量也可以變化，其范圍是一次或多次給藥O.5mg-50mg/天。
下列實施例闡明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
應用的起始原料是已知產(chǎn)品或者可以通過已知步驟制備或者按照描述的方法(制備1-9)制備。
各種合成步驟得到用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
在制備、合成步驟和實施例中描述的化合物結構是根據(jù)常規(guī)光譜技術(紅外、NMR、質(zhì)譜，…)確定的。
應用Kofler電熱板(K)或顯微鏡下的電熱板(MK)測定熔點。制備14-(2-溴苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷步驟13-{芐基-[2-(2-溴苯基)-2-氧代乙基]氨基}丙腈(propanenitrile)室溫下，97.5g 2-溴-α-溴代苯乙酮的200ml丙酮溶液滴入到61.7g deN-芐基-2-氰基-乙胺和67ml二異丙基乙胺的200ml丙酮溶液中。攪拌12小時后，蒸發(fā)反應混合物，用乙醚溶解，用水洗滌兩次，每次用水500ml并干燥。減壓蒸發(fā)，得到131.9g期望的產(chǎn)物。步驟23-{芐基-[2-(2-溴苯基)-2-羥基乙基]氨基}丙腈把步驟1中得到的131.9g產(chǎn)物溶解在300ml甲醇中，然后將其滴加到39.9g硼氫化鈉的300ml甲醇中，整個加入過程維持溫度在0℃；再把反應混合物在室溫下放置過夜，然后蒸發(fā)至干，用二氯甲烷溶解，用水洗滌。減壓濃縮后，用硅膠色譜(二氯甲烷)分離，得到94g期望的產(chǎn)物。步驟33-{芐基-[2-(2-溴苯基)-2-氯乙基]氨基}丙腈把步驟2中得到的94g產(chǎn)物溶解在400ml二氯甲烷中，室溫下，在1小時的時間內(nèi)，把90.5ml亞硫酰氯滴入到其中。室溫下攪拌12小時后，反應混合物蒸發(fā)至干，然后用乙醚溶解，過濾。把固體溶解在500ml 10％碳酸鈉水溶液和1升二氯甲烷中。分離后，減壓干燥和蒸發(fā)，得到90.2g期望的產(chǎn)物。步驟44-(2-溴苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷把步驟3得到的90.2g產(chǎn)物溶解在四氫呋喃中。將溶液冷卻到-70℃，然后滴入143ml 2M的六甲基二硅氮化鈉(sodium hexamethydisilazide)溶液。在-70℃下1小時和在室溫下12小時后，把反應混合物加入到300ml飽和氯化銨水溶液中，然后用乙醚萃取。合并有機相，洗滌并干燥。蒸發(fā)后，得到非對映異構體混合物形式的期望產(chǎn)物78.5g。制備24-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷在數(shù)滴三氟乙酸的存在下，把N-丁氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-芐胺的50ml二氯甲烷溶液滴入到2-溴-4-甲氧基-肉桂腈(2-bromo-4-methoxy-cinnamonitrile)E/Z混合物(70％/30％)的200ml二氯甲烷溶液中。將溫度升高至40℃。在此溫度下維持1小時30分鐘。降到室溫后，加入10g K2CO3，使之反應30分鐘。過濾，減壓濃縮，用硅膠色譜(二氯甲烷)分離，得到26g期望的產(chǎn)物，其為非對映異構體混合物形式，比例為70％/30％。制備34-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷按照制備2中描述的步驟，應用2-氯-5-三氟甲基-肉桂腈作為反應底物，得到上述產(chǎn)物。制備44-(2-溴-5-氟苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷按照制備2中描述的步驟，應用2-溴-5-氟-肉桂腈作為反應底物，得到上述產(chǎn)物。制備54-(2-氯-6-氟苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷按照制備2中描述的步驟，應用2-氯-6-氟-肉桂腈作為反應底物，得到上述產(chǎn)物。制備64-(2-氯-4-氟苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷按照制備2中描述的步驟，應用2-氯-4-氟-肉桂腈作為反應底物，得到上述產(chǎn)物。制備74-(2-溴-4，5-二甲氧苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷按照制備2中描述的步驟，應用2-溴-4，5-二甲氧基-肉桂腈作為反應底物，得到上述產(chǎn)物。制備84-(2-氯-4，5-亞甲二氧苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷按照制備2中描述的步驟，應用2-氯-4，5-亞甲二氧基-肉桂腈作為反應底物，得到上述產(chǎn)物。制備94-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-氰基-N-芐基吡咯烷按照制備2中描述的步驟，應用2-氯-5-甲氧基-肉桂腈作為反應底物，得到上述產(chǎn)物。實施例1順-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽步驟A順-2-芐基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯-3a-羧酰亞胺酰胺(carboximidamide)及其硝酸鹽將78.4g制備1中的產(chǎn)物的50ml乙醚溶液滴加到氨基鈉的1.15升液氨中。反應3小時后，把75g硝酸銨加入到反應混合物中；然后蒸發(fā)掉液氨。把殘余物溶解在二氯甲烷和水中后，分離兩相，硫酸鎂中干燥有機層，蒸發(fā)掉溶劑。用乙醚研制，用乙酸乙酯固化，得到硝酸鹽形式的期望產(chǎn)物42.2g。熔點183-187℃(M.K.)。步驟B順-2-芐基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯-3a-羧酰胺在室溫下，把10.2g由步驟A中得到的產(chǎn)物懸浮于90ml乙醇中。連續(xù)地加入30ml 1N氫氧化鈉溶液和30ml水。混合物回流2小時，再蒸發(fā)至干。把殘余物溶解在二氯甲烷中，用200ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后得到8.15g期望的產(chǎn)物。步驟C順-2-芐基-3a-甲氧基羰基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯把步驟B中得到的8.10g產(chǎn)物溶解在90ml甲醇中。加入11.6ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，攪拌混合物過夜。然后加入鹽酸的乙醇溶液，蒸發(fā)至干。殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯洗滌。水相用碳酸鈉調(diào)節(jié)至堿性，然后用二氯甲烷萃取。干燥蒸發(fā)后，得到8.1g期望的產(chǎn)物。步驟D順-2-芐基-3a-羥甲基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯把4g步驟C中得到的產(chǎn)物在50ml四氫呋喃中的溶液滴加到1.03g LiAlH4在15ml四氫呋喃中的懸浮液中?；旌衔锸覝叵路胖眠^夜。水解和過濾掉鹽后，蒸發(fā)至干，得到3.5g期望的產(chǎn)物。步驟E順-2-芐基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯在三頸燒瓶中，把3.5g步驟D中得到的化合物、2g 3，4-亞甲二氧基苯酚和3.8g三苯基膦混合到40ml四氫呋喃中。將混合物冷卻到0℃，在20分鐘的期間內(nèi)滴入2.4ml偶氮二羧酸二乙酯。在室溫下反應4天后，減壓濃縮反應混合物。用硅膠色譜分離(CH2Cl2/AcOEt95/5)，得到4.4g期望的產(chǎn)物。步驟F順-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽把2.5ml氯甲酸1-氯乙酯加入到4.4g步驟E得到的產(chǎn)物的30ml二氯乙烷中，混合物回流3小時。蒸發(fā)至干，將其溶解在30ml甲醇中，回流過夜。蒸發(fā)后，用硅膠色譜分離，得到1.45g期望產(chǎn)物，制備其鹽酸鹽。熔點(鹽酸鹽)208-213℃(M.K.)實施例2順-2-芐基-5-甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯該方法如實施例1所述，從步驟A至E，應用制備2的產(chǎn)物作為步驟A的反應底物。熔點107-109℃(M.K.)實施例3順-5-甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽該方法按照實施例1中的步驟F進行，從實施例2中的產(chǎn)物開始。熔點(鹽酸鹽)218-223℃(M.K.)實施例4順-5-甲氧基-2-甲基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯把0.75g實施例3中得到的游離堿產(chǎn)物溶解在25ml甲醇和1.35g乙酸中。然后加入0.6ml 37％的甲醛水溶液，再加入0.25g氰基硼氫化鈉。室溫反應兩天后，濃縮反應混合物，溶解在水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至堿性，再用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。乙醇重結晶分離得到期望產(chǎn)物0.42g。熔點94-96℃(M.K.)實施例5順-6-三氟甲基-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，但應用制備3中的產(chǎn)物作為步驟A中的反應底物。熔點(鹽酸鹽)186-190℃(M.K.)實施例6順-6-氟-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，但應用制備4中的產(chǎn)物作為步驟A中的反應底物。熔點(鹽酸鹽)248-252℃(M.K.)實施例7順-6-氟-2-甲基-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例4進行該方法，但應用實施例6中的產(chǎn)物作為反應底物。熔點212-216℃(M.K.)元素微分析C HN Cl實測值％ 62.66 5.40 3.90 10.16計算值％ 62.72 5.26 3.85 9.74實施例8順-7-氟-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用制備5中的產(chǎn)物作為步驟A中的反應底物。熔點(M.K.)215-219℃元素微分析CH N Cl實測值％ 61.94 5.16 3.94 10.29計算值％ 61.81 4.90 4.00 10.14實施例9順-5-氟-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用制備6中的產(chǎn)物作為步驟A中的反應底物。熔點(M.K.)196-198℃元素微分析CH N Cl實測值％ 61.60 5.12 4.01 10.61計算值％ 61.81 4.90 4.00 10.14實施例10順-5，6-二甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用制備7中的產(chǎn)物作為步驟A中的反應底物。熔點(M.K.)202-206℃元素微分析CH N Cl實測值％ 61.17 5.69 4.01 8.97計算值％ 61.30 5.66 3.57 9.05實施例11順-5，6-亞甲二氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用制備8中的產(chǎn)物作為步驟A中的反應底物。熔點(M.K.)212-214℃元素微分析CH N Cl實測值％ 60.53 4.98 4.10 9.04計算值％ 60.73 4.83 3.73 9.43實施例126-甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用制備9中的產(chǎn)物作為步驟A中的反應底物。熔點(M.K.)162-164℃元素微分析CH N Cl實測值％ 63.14 5.51 3.97 10.07計算值％ 63.07 5.57 3.87 9.80實施例13順-3a-[(2，1，3-苯并噁二唑-5-基氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用2，1，3-苯并噁二唑-5-醇代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)235-237℃元素微分析CH NCl實測值％ 61.55 5.00 12.46 10.82計算值％ 61.92 4.89 12.74 10.75實施例14順-3a-[(4-環(huán)戊基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用4-環(huán)戊基苯酚代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)80-82℃元素微分析CH N實測值％ 82.05 7.74 4.36計算值％ 82.72 7.89 4.38實施例15順-3a-{[(二氫苯并噻喃-4-酮-6-基)氧]甲基}-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用6-羥基-二氫苯并噻喃-4-酮代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)211-213℃元素微分析CH N Cl S實測值％ 64.44 5.50 3.96 9.24 8.32計算值％ 64.25 5.39 3.75 9.48 8.58實施例16順-3a-{[4-(1-金剛烷基)苯氧基]-甲基}-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，應用4-(1-金剛烷基)苯酚代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)244-248℃元素微分析CH N Cl實測值％ 77.37 7.73 3.52 8.77計算值％ 76.85 7.64 3.32 8.40實施例17順-3a-{[5-(2，3-二氫茚基)氧基]-甲基}-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，但應用5-羥基-2，3-二氫茚代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)224-227℃元素微分析CH N Cl實測值％ 73.17 6.92 4.43 11.19計算值％ 73.27 6.76 4.27 10.81實施例18順-3a-{[(4-甲基-2H-色烯-2-酮-7-基氧基]-甲基}-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，但應用7-羥基-4-甲基-色烯-2-酮代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)217-222℃元素微分析CH N Cl實測值％ 68.38 5.85 3.84 9.77計算值％ 68.20 5.45 3.79 9.59實施例19順-3a-{[(色烯-2-酮-7-基氧基]-甲基}-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，但應用7-羥基-色烯-2-酮代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)231-235℃元素微分析CH N Cl實測值％ 67.38 5.61 3.98 10.49計算值％ 67.51 5.10 3.94 9.96實施例20順-3a-[(2-乙氧苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟A-F進行該方法，但應用2-乙氧基苯酚代替該實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。熔點(M.K.)200-204℃元素微分析CH N Cl實測值％ 68.74 6.91 4.32 10.89計算值％ 68.77 6.68 4.22 10.68實施例21順-3a-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-乙基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽步驟A順-2-芐基-3a-溴甲基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯把5.3g實施例1步驟D中得到的產(chǎn)物、9g四溴化碳和7.2g三苯基膦在115ml乙醚中的混合物回流24小時，冷卻后，濾掉沉淀，濃縮，得到的殘余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷/乙醇95/5)，分離出期望的產(chǎn)物。
步驟B順-2-芐基-3a-氰基甲基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯把4.76g步驟A得到的產(chǎn)物溶解在75ml四氫呋喃中，然后分次加入6.26g四丁基氰化銨。室溫反應12小時后，用75ml乙醚稀釋混合物，然后傾入到25ml飽和碳酸氫鈉溶液中，分離后，用1N鹽酸洗滌，然后調(diào)節(jié)溶液至堿性，用二氯甲烷萃取得到有機相，洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，分離得到期望產(chǎn)物。
步驟C順-(2-芐基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯-3a-基)乙酸把2.64g步驟B得到的化合物和31ml 20％鹽酸組成的混合物加熱回流4小時；然后加入31ml 20％鹽酸，維持回流6小時30分鐘。蒸發(fā)混合物，分離出期望產(chǎn)物，直接應用于下列反應步驟。
步驟D順-2-(2-芐基-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯-3a-基)乙醇把3.32g步驟C得到的產(chǎn)物分次加入到組成為0.73g氫化鋁鋰和53ml四氫呋喃的懸浮液中，室溫下2小時后，在冷卻狀態(tài)下令介質(zhì)水解并濾除沉淀。蒸發(fā)溶劑后，分離出預期的產(chǎn)物。
步驟E順-2-芐基-3a-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯按照實施例1中的步驟E進行該步驟，應用步驟D得到的產(chǎn)物作為反應底物。
步驟F順-3a-[2-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)乙基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中的步驟F進行步驟，應用上面步驟E得到的產(chǎn)物作為反應底物。熔點204-207℃元素微分析C HNCl％實測值 65.94 5.81 4.04 10.73％計算值 65.99 5.83 4.05 10.23實施例22順-3a-[(1-氰基苯并環(huán)丁烷-5-基氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，應用1-氰基苯并環(huán)丁烷-5-醇代替實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。
熔點(M.K.)136-138℃實施例23順-3a-[(3，5-雙-三氟甲基苯氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，應用3，5-雙-三氟甲基苯酚代替實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。
熔點(M.K.)242-244℃實施例24順-3a-[(2，3-二氫苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，應用2，3-二氫苯并呋喃-5-醇代替實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。
熔點(M.K.)208℃(分解)實施例25順-3a-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-6-基氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，應用2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-6-醇代替實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。
熔點(M.K.)219-222℃實施例26順-3a-[(3，4-二甲基苯氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，應用3，4-二甲基苯酚代替實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。
熔點(M.K.)230-232℃實施例27順-3a-[(3，4-二氫-2H-1，2-苯并硫吡喃-7-基氧基)甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯及其鹽酸鹽按照實施例1中步驟A-F進行該方法，應用7-二氫苯并噻喃醇(thiochromanol)代替實施例步驟E中的3，4-亞甲二氧基苯酚。
熔點(M.K.)248-250℃本發(fā)明化合物的藥理學研究A、體外研究實施例28血清素重攝取部位親和力的測定應用[3H]-氟苯哌苯醚(NEN，LesUlis，法國)通過競爭實驗測定其親和力。從大鼠額皮層制備膜，分成三等分，在25℃下，應用最終體積為0.4ml的1.0nM[3H]-氟苯哌苯醚和冷配體培養(yǎng)2小時。該培養(yǎng)緩沖液中含有50nM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。應用10μM西酞普蘭測定非特異性結合。培養(yǎng)完成后，過濾培養(yǎng)基，用5ml冷卻的緩沖液洗滌三次，通過液體閃爍計數(shù)測定過濾器上存留的放射性。通過非線性回歸分析結合等溫線以確定IC50值。應用Cheng-Prusoff公式將這些值轉換成離解常數(shù)(Ki)Ki＝IC50/(1+L/Kd)其中L是[3H]-氟苯哌苯醚的濃度，Kd是[3H]-氟苯哌苯醚對血清素重攝取部位的離解常數(shù)(0.13nM)。結果以pKi(-log Ki)表示。
本發(fā)明的化合物顯示對血清素重攝取部位很好的親和力。通過舉例方式，實施例1化合物的pKi為7.9。B、體內(nèi)研究實施例29大鼠的微量透析實驗應用戊巴比妥(60mg/kg腹膜內(nèi))麻醉大鼠。將其放置在Kopf趨觸性設備中，按照Paxinos和Watson圖譜(1982)年描述的坐標AP＝+2.2；L＝±0.6；DV＝-0.2，把導向插管植入到扣帶(cingulate)額皮層中。把大鼠放置在不同的籠中，5天后開始進行透析。在透析那天，把探針緩緩地降下并讓其定位。探針的灌注流速為1μl/min，灌注液為應用磷酸鹽緩沖液(0.1M)把pH調(diào)至7.3的147.2mM NaCl、4mM KCl和2.3mM CaCl2的溶液。植入兩小時后，每20分鐘收集樣品，共收集4小時。在給藥測試產(chǎn)物之前，取三個基線樣品。整個實驗期間，讓大鼠置于其各自的籠中。完成實驗后，處死大鼠，取出腦部，讓其在異戊烷中冷凍。切成100μ厚的切片，用甲酚紫(cresyl violet)染色，這樣可以檢驗探針位置。
同時按如下進行多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的定量將20μ1透析樣品用20μl移動相(NaH2PO475mM；EDTA20μM；1-癸烷磺酸鈉1mM；甲醇17.5％；三乙胺0.01％；pH5.70)稀釋，把33μl用于HPLC分析反相柱，恒溫維持在45℃，應用庫侖檢測儀進行定量分析。檢測器的第一電極電勢設置在-90mV(還原)，第二電極電勢設置在+280mV(氧化)。用泵注射移動相，流速為2ml/min。多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的敏感性限度為0.55fmole/樣品。皮下注射本發(fā)明的各個產(chǎn)物，注射體積為1.0ml/kg。把產(chǎn)物溶解在蒸餾水中，如果需要加入幾滴乳酸。結果
通過舉例的方式，為了闡明本發(fā)明產(chǎn)物的活性，實施例1的化合物以10mg/kg的劑量皮下給藥，分別增加血清素、多巴胺和去甲腎上腺素+226.3％±20.1；+54.8％±6.4和+96.4％±7.8，(把基線水平定義為0％，上面值是該效果相對于基線水平的最大百分比)。實施例30隔離小鼠的攻擊性測試該測試可以評價產(chǎn)物在小鼠中的種內(nèi)抗攻擊活性，其中小鼠被互相隔離數(shù)月。動物該測試應用雄性CD小鼠(Charles River)，當它們到達動物室時體重為22-25g。到達后，讓其分離到各個籠中，這些籠由不透明的黑色聚碳酸酯(23×14×13cm)制成，并帶有格柵蓋(grill lid)，在實驗室中存放較長的一段時間(約6個月)。小鼠對的選擇當小鼠隔離一個月后，開始選擇研究中長期所用的攻擊性小鼠對。把另一個籠中的小鼠(闖入者)置于一個小鼠(居住者)的籠中，觀察它們在測試期間是否相互攻擊(嗅、追趕、擦傷、咬)，每星期進行一次或兩次。測試結束后(最長持續(xù)時間為10分鐘)，又把小鼠分離到它們各自的籠中。如果發(fā)生攻擊，在下次測試中還選擇同一對小鼠；如果沒有攻擊，在接著的測試中，該對的各個小鼠都將和另外的小鼠配對。因此，在后面的測試期間，每星期進行1或2次，選擇實驗中所用的確定的小鼠對。小鼠對的選擇是基于從一個測試到另一個測試中動物攻擊性的穩(wěn)定性、首次攻擊的潛伏期短以及攻擊的頻率和持續(xù)時間。這樣選擇小鼠對后，每星期通過快速試驗檢測這些參數(shù)，在測試日的前兩天，不進行治療。測試該測試每星期進行一次。在放置在一起前30分鐘，各對的兩個小鼠接受同樣的治療(產(chǎn)物或溶劑)，在它們各自的籠中分離。在T0分鐘，把闖入者小鼠引入到居住者小鼠的籠中3分鐘。記錄首次攻擊的潛伏期(以秒計算)、攻擊的次數(shù)和總持續(xù)時間(以秒計算)。同時記錄一個小鼠相對于另一個小鼠的優(yōu)勢的任何逆轉(通常，居住者小鼠是占優(yōu)勢的小鼠)。
測試完成后，把闖入者小鼠放回到其籠中；把動物分開直至下個星期的快速測試和試驗。
攻擊數(shù)量或持續(xù)時間的抑制劑量50是相對于對照組獲得的數(shù)值，降低一半這些平均值的產(chǎn)物劑量。
結果作為舉例，為了闡明本發(fā)明產(chǎn)物的活性，實施例1化合物的抑制劑量50小于5mg/kg(腹膜內(nèi))。
權利要求
1.具有順式環(huán)連接的式(I)化合物、其異構體及其和可藥用酸或堿的加成鹽
其中R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、環(huán)烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、烷氧基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基、氰基、硝基、式-OSO2CH3、-OSO2CF3、-NR6R7或-CO2R6的基團，其中R6和R7可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基或者烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或者R1、R2和R3中處于相鄰位置的兩個基團與它們所連苯環(huán)的共有原子一起代表飽和或不飽和(C4-C8)環(huán)體系，其中一或兩個碳原子被一個或兩個雜原子任選地替代，所述雜原子可以相同或不同，選自氧、氮和硫，應該理解當R1、R2和R3中處于相鄰位置的兩個基團具有上述含義時，其余的R1、R2或R3具有這些基團的上述各定義之一，R4選自氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、環(huán)烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、烷基部分為直鏈或支鏈的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜芳基和烷基部分為直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，R5代表芳基、任選取代的芳基、雜芳基或任選取代的雜芳基，n代表1-3的整數(shù)，包括端值，環(huán)烷基應該理解為(C3-C8)環(huán)體系，可以為單環(huán)或雙環(huán)，任選地有一個或多個不飽和鍵，所述不飽和鍵并不賦予該環(huán)體系以芳香特性，該環(huán)體系可以任選地被一個或多個基團取代，這些取代基團可以相同或不同，選自鹵素原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，雜環(huán)烷基應該理解為前面定義的任選取代的環(huán)烷基且在環(huán)體系中包括一個、兩個或三個雜原子，雜原子可以相同或不同，選自氧、氮和硫，另外，芳基應該理解為苯基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、茚基或2，3-二氫化茚基；任選取代的芳基應該理解為任選被一個或多個基團取代的如上定義的芳基，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、環(huán)烷基、金剛烷基、烷基為直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、芳基、烷基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、烷氧基為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷氧基、氰基、硝基、氧代、式-OSO2CH3、-OSO2CF3、-NR6R7和-CO2R6的基團，其中R6和R7同式(I)中定義，同樣地，雜芳基應該理解為含有一個、兩個或三個雜原子的如上定義的芳基、所述雜原子可以相同或不同，它們選自氧、氮和硫；任選取代的雜芳基應該理解為被一個或多個基團任選取代的如上定義的雜芳基，所述取代基可以相同或不同，正如芳基的取代基中所定義。
2.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物、其異構體及其和可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于R5代表雜芳基。
3.根據(jù)權利要求1或2的式(I)化合物、其異構體及其和可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于R5表示亞甲二氧基苯基或亞乙二氧基苯基。
4.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物、其異構體及其和可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于n＝1。
5.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物、其異構體及其和可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于n＝2。
6.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物、其異構體及其和可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于R4為氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或烷基部分為直鏈或支鏈的芳基(C1-C6)烷基。
7.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物及其鹽酸鹽，為順-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯。
8.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物，為順-2-芐基-5-甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯。
9.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物及其鹽酸鹽，為順-5-甲氧基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯。
10.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物及其鹽酸鹽，為順-5-甲氧基-2-甲基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯。
11.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物及其鹽酸鹽，為順-6-三氟甲基-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯。
12.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物及其鹽酸鹽，為順-6-氟-3a-[(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-甲基]-2，3，3a，7b-四氫-1H-苯并[3，4]-環(huán)丁烷并[1，2-c]吡咯。
13.制備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于應用式(II)化合物作為起始原料
其中R1、R2和R3如式(I)所定義，Hal表示鹵素原子，所述鹵素原子連接在苯環(huán)中兩個碳原子的任意一個上，式(II)化合物在液氨中受到氨基鈉作用產(chǎn)生順式環(huán)連接的式(III)化合物
其中，R1、R2和R3如式(I)所定義，式(III)化合物在醇水介質(zhì)中用無機堿處理，得到順式環(huán)連接的式(IV)化合物
其中R1、R2和R3如式(I)定義，通過式(V)的N，N-二甲基甲酰胺的縮醛(CH3)2NCH(OG)2(V)，其中G代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芐基或環(huán)己基，將式(IV)化合物轉換成順式環(huán)連接的式(VI)酯，
其中R1、R2、R3和G如上定義，式(VI)化合物在常規(guī)有機合成條件下還原成具有順式環(huán)連接的式(VII)醇，
其中R1、R2和R3如上定義，式(VII)化合物→或者用式(VIII)化合物處理R5-OH(VIII)，其中R5如式(I)定義，得到順式環(huán)連接的式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/a)化合物可以通過有機合成中常用方法之一脫芐基得到順式環(huán)連接的式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/b)化合物可以*或者在氰基硼氫化鈉存在下，用甲醛處理轉變成順式環(huán)連接的式(I/c)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，*或者在有機合成的常規(guī)條件下，用式(IX)化合物處理R′4-Z (IX)其中除氫和芐基外，R′4和R4含義相同，Z代表有機合成中常用的離去基團，得到具有順式環(huán)連接的式(I/d)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R′4和R5如上定義，→或者式(VII)化合物經(jīng)一系列常規(guī)反應轉變成具有順式環(huán)連接的式(X)化合物，
其中R1、R2和R3如上定義，式(X)化合物用式(VIII)化合物處理R5-OH (VIII)其中R5如上所定義，得到順式環(huán)連接的式(I/e)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/e)化合物可以通過有機合成中常用方法之一進行脫芐基，得到具有順式環(huán)連接的式(I/f)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，該式(I/f)化合物可以*或者在氰基硼氫化鈉存在下用甲醛處理轉變成順式環(huán)連接的式(I/g)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，*或者，在有機合成的常規(guī)條件下，用式(IX)化合物處理R′4-Z(IX)，其中除氫和芐基外，R4′和R4定義相同，Z代表有機合成中常用的離去基團，得到順式環(huán)連接的式(I/h)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R′4和R5如前定義，→或者式(VII)化合物經(jīng)過一系列常規(guī)反應轉變成順式環(huán)連接的式(XI)化合物
其中R1、R2和R3如上定義，式(XI)化合物還可以從式(X)化合物經(jīng)一系列常規(guī)反應制備得到，用式(VIII)化合物R5-OH (VIII)，其中R5如上定義，處理式(XI)化合物得到順式環(huán)連接的式(I/i)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/i)化合物可以通過有機合成中常用方法之一進行脫芐基化得到順式環(huán)連接的式(I/j)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，式(I/j)化合物可以*或者在氰基硼氫化鈉存在下，用甲醛處理轉變成順式環(huán)連接的式(I/k)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3和R5如上定義，*或者在有機合成的常規(guī)條件下，用式(IX)化合物處理R′4-Z(IX)其中除氫和芐基外，R′4和R4含義相同，Z代表有機合成中常用的離去基團，得到順式環(huán)連接的式(I/l)化合物，其為式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R′4和R5如上定義，化合物(I/a)至(I/l)組成本發(fā)明化合物的全體，如果需要，可以按照常規(guī)純化技術純化，如果需要，可以按照常規(guī)分離技術分離成它們的各種異構體，且如果合適，可以用可藥用酸或堿轉變成它們的加成鹽。
14.藥物組合物，單獨含有權利要求1-12任意一項的至少一種式(I)化合物作為活性成分或者與一種或多種惰性無毒可藥用賦型劑或載體組合。
15.權利要求14的組合物，含有權利要求1-12任意一項的至少一種活性成分，其作為血清素重攝取的抑制劑用于治療抑郁、恐慌發(fā)作、強迫觀念與行為疾病、恐怖癥、沖動癥、藥物濫用和焦慮。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其異構體或其與可藥用酸或堿的加成鹽:其中:R
文檔編號C07D209/70GK1274718SQ0010833
公開日2000年11月29日 申請日期2000年3月24日 優(yōu)先權日1999年3月26日
發(fā)明者J－L·佩格里恩, B·戈門特, A·德斯辛格斯, M·米蘭, J－M·里維特, A·德克尼 申請人:阿迪爾公司