專利名稱：木酚素類似物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備木酚素類化合物的新方法及其中間體。具體而言，本發(fā)明涉及有效地制備具有烷基酮鏈的木酚素類化合物的方法，該方法使用提供區(qū)域選擇性反應(yīng)的邁克爾加成反應(yīng)。
由本發(fā)明的方法制備的木酚素類化合物可用于治療動脈硬化，特別是動脈粥樣硬化，各種化合物由本發(fā)明人公開(日本特許公開310634/1993，國際專利公開WO 93/08155)。
本發(fā)明涉及制備式(I)表示的化合物的方法 其中R1是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級烷基，或芳烷基；每個(gè)R2和R3是低級烷氧基或R2和R3連在一起形成亞烷二氧基；R4是低級烷氧基或氫；每個(gè)R5和R6是低級烷基；和R7是低級烷基；其特征在于將式(II)表示的內(nèi)酯化合物 其中R2、R3、R4、R5和R6如上定義，在堿存在下與式(III)化合物反應(yīng) 其中R1和R7如上定義，然后將生成的化合物脫水。在本發(fā)明中，可以有效地制備目標(biāo)化合物。因此，本發(fā)明的方法是大規(guī)模合成木酚素類似物的合適方法。
在另一方面，本發(fā)明涉及上述的式(II)和(III)化合物，它們用于本發(fā)明的方法中。
在本說明書中，術(shù)語R1的″烷基″指直鏈或支鏈C1至C10烷基，而″低級烷基″指直鏈或支鏈C1至C6烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，正戊基，1-乙基丙基和2-乙基丁基，等等。術(shù)語″環(huán)烷基″指C5至C7環(huán)烷基，如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語″環(huán)烷基低級烷基″指帶有上面定義的環(huán)烷基取代基的上面定義的低級烷基，其例子是環(huán)己基甲基和環(huán)戊基乙基，等等。術(shù)語″芳烷基″指被芳基取代的上面定義的烷基，其例子是芐基，對甲氧基芐基，苯乙基，苯丙基和萘甲基。
″低級烷氧基″指其中氧被上面定義的低級烷基取代的基團(tuán)，其例子是甲氧基，乙氧基和丙氧基，等等。
術(shù)語R2和R3的″亞烷二氧基″指C1至C3的亞烷二氧基，如亞甲二氧基，亞乙二氧基和亞丙二氧基。
本發(fā)明的制備方法包括二步，表示如下
第一步 第二步 第一步是由內(nèi)酯(II)與不飽和酮(III)在堿存在下反應(yīng)得到化合物(IV)。
第二步是將化合物(IV)經(jīng)過酸處理脫水得到所需化合物(I)。反應(yīng)條件本發(fā)明對用于第一步的化合物(II)與(III)的比率沒有特殊限制，但通常化合物(III)比化合物(II)過量使用，優(yōu)選為1∶1至1∶2。
用于該步的堿的例子是普通的二烷基金屬氨化物，如二異丙基氨化鋰和二環(huán)己基氨化鈉等，和二(三烷基甲硅烷基)金屬氨化物如二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀和二(三乙基甲硅烷基)氨化鈉等。優(yōu)選使用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰。
該反應(yīng)的溶劑可以使用醚如甲氫呋喃、乙醚和二噁烷；烴類如正己烷和正戊烷；芳烴類如苯和甲苯；鹵代烴如二氯甲烷；和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。它們可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，和六甲基磷酸三酰胺。
該步反應(yīng)通常在-100℃至100℃(優(yōu)選在-80℃至室溫)下進(jìn)行，在幾分鐘至幾小時(shí)之內(nèi)完成。
用于第二步的酸的例子是有機(jī)或無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、三氟乙酸、磺酸(甲基磺酸，對甲苯磺酸)，或路易斯酸(三氟化硼或四氯化鈦等)。優(yōu)選使用三氟化硼或甲基磺酸。對酸的用量沒有特別的限制，但優(yōu)選使用1至2個(gè)當(dāng)量。
該反應(yīng)的溶劑可以使用芳烴如苯和甲苯；鹵代烴如二氯甲烷；腈如乙腈。
該步反應(yīng)通常在-70℃至100℃(優(yōu)選-20℃至室溫)下在幾分鐘至幾小時(shí)內(nèi)完成。
本發(fā)明的內(nèi)酯(II)和不飽和酮(III)，它們也是本發(fā)明方法的起始原料，可以從公知的化合物例如通過下列制備例的方法制備。
本發(fā)明通過下列制備例和實(shí)施例進(jìn)一步來說明，但是，這不意味著是對本發(fā)明范圍的限制?；衔?II)的合成實(shí)施例。制備例1合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6-三甲氧基-1(3H)-異苯并呋喃酮II-1步驟1合成4，4-二甲基-2-(3， 4，5-三甲氧基苯基)-2噁唑啉2在冰浴冷卻下，將500g(2.17mol)3，4，5-三甲氧基苯甲?；?化合物1)在1升干燥的二氯甲烷中的溶液經(jīng)兩小時(shí)滴加到386g(4.34mol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇在1升干燥的二氯甲烷中的溶液中。加完后，將該混合物再攪拌1小時(shí)，用玻璃漏斗過濾該反應(yīng)溶液。濾餅用500ml二氯甲烷洗滌，濾液與洗滌液合并，然后真空濃縮。殘余物懸浮在900ml干燥的甲苯和100ml干燥的二氯甲烷的混合物中，在冰浴冷卻下滴加入206ml(2.82mmol)亞硫酰氯。將該混合物加熱至室溫同時(shí)再攪拌30分鐘。然后將混合物再用冰浴冷卻，加入200ml水和氫氧化鈉水溶液(560g NaOH在1.8升水中)。然后用甲苯提取混合物。提取液用水和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后將殘余物用二氯甲烷-正己烷(200ml-2.0升)結(jié)晶得到495g作為第一結(jié)晶和61g作為第二結(jié)晶的所需噁唑啉?？偖a(chǎn)量556g(96.5％，自化合物1)。熔點(diǎn)87-89℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.39(6H，s)3.88(3H，s)3.91(6H，s)4.10(2H，s)7.20(2H，s).步驟2合成化合物II-1在氮?dú)饬飨拢瑢?.66N正丁基鋰的己烷溶液(800ml；1.33mol)經(jīng)1小時(shí)15分鐘滴加到335g(1.26mol)上面得到的上面的噁唑啉(化合物2)在1.7升干燥的THF中的溶液中，該溶液已用冷凍劑在-35至-40℃冷卻。加完后，將混合物在-20至35℃再攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-78℃，滴加入231g(1.39mol 1.10eq)3，4-二甲氧基苯甲醛在500ml干燥的THF中的溶液。加完后，用冰浴代替該冷卻浴，將混合物攪拌1小時(shí)。然后向其中加入400ml飽和氯化銨水溶液和400ml水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物溶于1.4升10％硫酸中，將該混合物加熱回流40分鐘。向反應(yīng)溶液中加入冰水，經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶。將結(jié)晶溶于1.5升二氯甲烷，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶得到390g(85.7％，自化合物2)所需內(nèi)酯II-1，熔點(diǎn)141-142℃。
1H-NMRδ(CDCl3)3.52(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.92(3H，s3.95(3H，s)6.32(1H，s)6.72(1H，s)6.86(2H，s)7.21(1H，s).
制備例1的反應(yīng)用下列圖解說明。 制備例2合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-亞甲二氧基-1(3H)-異苯并呋喃酮；II-2步驟1合成2-(3，4-二甲氧基-α-羥基苯甲基)-4，5-亞甲二氧基苯甲醛亞乙二氧基 縮醛4。
i)向28.0g(122mmol)2-溴-4，5-亞甲二氧基苯甲醛(化合物3)在250ml苯中的溶液中加入乙二醇(14ml)和465mg對甲苯磺酸，將該混合物加熱回流3小時(shí)，使用迪安一斯達(dá)克分水器進(jìn)行有效地脫水。在冰溶中冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到33.2g結(jié)晶 縮醛粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不需要純化即可用于下一步反應(yīng)。
ii)在-78℃和氮?dú)饬飨?，?.64N正丁基鋰在正己烷中的溶液(80ml)(131mmol)滴加到33.2g上面得到的粗縮醛在300ml干燥的THF中的溶液中。在該溫度下再攪拌30分鐘后，加入20.3g(122mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛在85ml干燥四氫呋喃中的溶液，將混合物再攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用中壓硅膠柱色譜純化(600g SiO2；乙酸乙酯∶正已烷＝1∶2至1∶1)，得到35.6g(80.9％，自化合物3)油狀所需化合物4。
1H-NMRδ(CD3OD)3.77(3H，s)3.80(3H，s)3.90-4.7(4H，m)5.91(1H，d，J＝1.2Hz)5.93(1H，d，J＝1.2Hz)5.97(1H，s)6.13(1H，s)6.85(1H，s)6.87(1H，s)6.88(1H，s)6.98(1H，s)7.02(1H，s).步驟2合成2-(3，4-二甲氧基-α-乙酰氧基苯甲基)-4，5-亞甲二氧基苯甲醛5。
i)在冰浴冷卻和氮?dú)饬飨拢瑢⒁宜狒?12.1ml；128mmol)加入35.6g(98.3mmol)上面得到的化合物4，360mg N，N-二甲基氨基吡啶和21ml三乙胺在170ml干燥四氫呋喃中的溶液之中。將混合物加熱至室溫同時(shí)攪拌50分鐘。向其中加入甲醇(4.4ml)，將混合物攪拌20分鐘并真空濃縮。殘余物中加入水，并用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到39.6g油狀的所需乙酸酯粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不需再純化即可用于下一步反應(yīng)。
ii)在冰浴冷卻下向39.6g上面得到的乙酸酯粗產(chǎn)物在350ml丙酮中的溶液中加入35ml IN鹽酸。將混合物加熱至室溫，同時(shí)攪拌1小時(shí)。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物中和并真空濃縮。向殘余物中加入水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到39.0g油狀的所需醛5粗產(chǎn)物。該物不用純化即可用于下一步反應(yīng)。
1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)3.85(6H，s)6.09(2H，s)6.80-6.89(3H，m)7.09(1H，s)7.32(1H，s)7.58(1H，s).步驟3合成化合物II-2 。
將上面得到的醛5粗產(chǎn)物(39.0g)溶于500ml甲醇和250ml二噁烷的混合物中，加入130ml 2-甲基-2-丁烯。然后加入44g(486mmol)氯化鈉和57g(365mmol)磷酸二氫鈉二水合物的250ml水溶液，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(160ml)后，將混合物攪拌25分鐘，然后加入160ml 6N鹽酸，接著再攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入冰水，混合物用二氯甲烷提取。提取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，用乙醚洗滌結(jié)晶粗品殘余物，然后用甲醇重結(jié)晶得到27.0g(86.2％，自化合物4)結(jié)晶的所需內(nèi)酯II-2。熔點(diǎn)176-178℃。
1H-NMRδ(CDCl3)3.83(3H，s)3.89(3H，s)6.12(2H，ABtype，J＝1.2Hz)6.20(1H，s)6.66(2H，d，J＝1.2Hz)6.86(1H，s)6.87(1H，s)7.25(1H，s).
上面的制備例2的反應(yīng)用下列圖解說明。
化合物(III)可以用下面列出的三種方法的任一種制備。
制備化合物(III)的第一種方法制備例3合成(E)-4-環(huán)己基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯III-a步驟1合成3-環(huán)己基-5-(甲氧羰基)-2-異噁唑啉8ai)在冰浴冷卻下，將224g(2.00mol)環(huán)己烷甲醛(化合物6a)在133ml 99％乙醇中的溶液滴加到154g(2.20mol)鹽酸羥胺和166g(1.20ml)碳酸鉀的800ml水溶液中。加完后，將混合物加熱至室溫同時(shí)攪拌1小時(shí)，然后900ml乙酸乙酯提取。提取物用水和鹽水洗滌，得到所需的肟在乙酸乙酯中的溶液。
ii)在冰浴冷卻下，在激烈攪拌下，經(jīng)2小時(shí)將上面得到的肟在乙酸乙酯中的溶液，其中含有220ml(2.40mol)丙烯酸甲酯，滴加到3升的10％次氯酸鈉(約4mol)水溶液和28ml(200mmol)三乙胺的混合物中。加完后，將混合物加熱至室溫，同時(shí)攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到369g(88％，自化合物6a)油狀的異噁唑啉粗產(chǎn)物(化合物8a)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.10-1.45(5H，m)1.48-1.90(5H，m)2.35-2.50(1H，m)3.19(1H，d，J＝8.2Hz)3.20(1H，d，J＝9.4Hz)3.79(3H，s)4.96(1H，dd，J＝8.2Hz，9.4Hz).步驟2合成化合物III-ai)將上面得到的異噁唑啉粗產(chǎn)物(369g，化合物8a)溶于1.5升甲醇、316ml水和474ml乙酸的混合物中，在氫氣氛下在11.1g 10％鈀-碳存在和室溫下攪拌該混合物6小時(shí)。將鈀-碳過濾，濾液在真空中濃縮。向殘余物中加水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到280g油狀的所需羥基酮的粗產(chǎn)物。
ii)在冰浴冷卻下，用1小時(shí)將163ml(2.10mol)甲基磺酰氯滴加入280g上面得到的粗羥基酮和819ml(5.89mol)三乙胺在1.4升干燥乙酸乙酯中的溶液中。將混合物加熱至室溫，同時(shí)攪拌1小時(shí)。加入冰水后，混合物用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。提液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。殘余物用80％含水乙醇結(jié)晶得到158g結(jié)晶狀不飽和酮酯(62％，自化合物8a)。熔點(diǎn)53-56℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.10-1.50(5H，m)1.60-2.00(5H，m)2.50-2.63(1H，m)3.81(3H，s)6.69(1H，d，J＝15.6Hz)7.17(1H，d，J＝15.6Hz).制備例4合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯III-6步驟1合成3-(2-乙基丁基)-5-(甲氧羰基)-2-異噁唑啉8bi)在氮?dú)饬飨?，?jīng)2小時(shí)將399g(2.42mol)1-溴-2-乙基丁烷(化合物7b)在650ml干燥THF中的溶液滴加到61.7g(2.54mol)鎂在1升干燥THF中的懸浮液中，同時(shí)將反應(yīng)物保持在溫和回流下。加完后，將混合物加熱至室溫，同時(shí)攪拌1.5小時(shí)。用冰浴冷卻該混合物，向該混合物中滴加269ml(2.42mol)1-甲酰基哌啶在450ml干燥THF中的溶液。再攪拌1小時(shí)后，加入300ml 202g(2.9mol)鹽酸羥胺的水溶液，將混合物加熱至室溫，同時(shí)攪拌1小時(shí)20分鐘。將反應(yīng)混合物傾析，殘余物用乙醚洗滌。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到362g油狀的肟粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化即可用下一步反應(yīng)。
ii)在冰浴冷卻下和在劇烈攪拌下，將362g在上面得到的肟粗品在850ml甲苯中的溶液滴加到2.55升約10％次氯酸鈉(約3.8mol)水溶液和306ml(3.39mol)丙烯酸甲酯和51ml(363mmol)三乙胺在850ml甲苯中的混合物中。加完后，將混合物加熱至室溫同時(shí)攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加冰水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)真空蒸餾，得到255g(49.5％，自化合物7b)油狀的所需異噁唑啉(化合物8b)。熔點(diǎn)130-135℃(5mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.2Hz)0.89(3H，t，J＝7.2Hz)1.27-1.61(5H，m)2.32(2H，d，J＝7.0Hz)3.21(2H，d，J＝9.0Hz)3.79(3H，s)4.99(2H，d，J＝9.0Hz).步驟2合成化合物III-b反應(yīng)從異噁唑啉(化合物8)開始用類似于制備例3中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需的不飽和酮酯IIIb。沸點(diǎn)85-90℃(0.5mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.86(6H，t，J＝7.2Hz)1.19-1.50(4H，m)1.79-1.96(1H，m)2.54(2H，d，J＝6.6Hz)3.82(3H，s)6.67(1H，d，J＝15.8Hz)7.09(1H，d，J＝15.8Hz).制備例5合成(E)-5-乙基-4-氧代-2-庚烯酸甲酯III-c步驟1合成3-(1-乙基丙基)-5-(甲氧羰基)-2-異噁唑啉8c反應(yīng)從(2-乙基)丁醛(化合物6c)開始用類似于制備例3中的步驟1的方法進(jìn)行，得到所需的異噁唑啉(化合物8c)。沸點(diǎn)100-110℃(2mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.4Hz)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)1.33-1.71(4H，m)2.36-2.53(1H，m)3.13(1H，d，J＝9.6Hz)3.14(1H，d，J＝7.8Hz)3.79(3H，s)4.99(1H，dd，J＝9.6Hz，7.8Hz).步驟2合成化合物III-c反應(yīng)從上面得到的異噁唑啉(化合物8c)開始用類似于制備例3中的步驟2的方法進(jìn)行，得到不飽和酮酯III-c。沸點(diǎn)68-72℃(0.8mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.86(6H，t，J＝7.4Hz)1.42-1.80(4H，m)2.51-2.70(1H，m)3.82(3H，s)6.72(1H，d，J＝15.8Hz)7.19(1H，d，J＝15.8Hz).
制備例6合成(E)-5-甲基-4-氧代-2-己烯酸甲酯III-d步驟1合成5-(甲氧羰基)-3-(1-甲基乙基)-2-異噁唑啉8d反應(yīng)從異丁醛(化合物6d)開始用類似于制備例3中步驟1的方法進(jìn)行，得到所需異噁唑啉(化合物8d)。沸點(diǎn)84-88℃(1mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.19(6H，d，J＝7.0Hz)2.65-2.82(1H，m)3.23(2H，d，J＝9.4Hz)3.80(3H，s)4.99(1H，t like，J＝9.4Hz).
步驟2合成化合物III-d反應(yīng)從上面得到的異噁唑啉(化合物8d)開始，用類似于制備例3中步驟2的方法進(jìn)行，得到不飽和酮酯III-d。沸點(diǎn)76-80℃(6mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.16(6H，d，J＝7.0Hz)2.76-2.94(1H，m)3.82(3H，s)6.74(1H，d，J＝15.8Hz)7.20(1H，d，J＝15.8Hz).
上面的制備例3至6的反應(yīng)用下列反圖解說明。
制備化合物(III)的第二種方法制備例7合成(E)-4-環(huán)己基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯III-a步驟1合成(±)-3-乙酰氧基-3-(甲氧羰基)丙酸10將201g(1.50mol)DL-馬來酸(化合物9)和750ml乙酰氯的混合物在室溫下攪拌68小時(shí)，再在50℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮并向得到的殘余物中加入300ml甲苯。再將混合物在真空中濃縮，然后再將該殘余物進(jìn)行一次這種加入一濃縮操作。將得到的酸酐用100ml甲苯結(jié)晶。在冰浴冷卻下向真空蒸發(fā)甲苯得到的結(jié)晶殘余物中加入1.5升甲醇。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后放置15小時(shí)。真空濃縮后，向殘留物中加入300ml甲苯，混合物再經(jīng)真空濃縮。殘余物用150ml甲苯結(jié)晶，結(jié)晶用石油醚洗滌，得到279g(98％)結(jié)晶狀的所需羧酸(化合物10)。熔點(diǎn)～63℃。
1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)，2.96(2H，d，J＝6.0Hz)，3.78(3Hs)，5.49(1H，t，J＝6.0Hz).步驟2合成化合物III-ai)將從上面得到的196g(1.10mol)羧酸(化合物10)和196ml(1(1.65mol)亞硫酰氯的混合物在30℃攪拌30分鐘，再在50℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮并將250ml甲苯加入得到的殘余物中。將混合物再真空濃縮，然后將該殘余物再進(jìn)行一次這種加入一濃縮操作，得到所需酰氯。該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
ii)在25℃和氮?dú)饬飨?，?.5小時(shí)將1.17升(1.19mol)1.02M溴化環(huán)己基鎂在THF中的溶液滴加到上面得到粗品酰氯和9.52g(5.00mmol)碘化亞銅在1升干燥THF中的懸浮液中。加完后將混合物再攪拌30分鐘，通過加入1升1.3N鹽酸和冰將反應(yīng)停止。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液用鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮該溶液，得到所需的酮粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
iii)向上面得到的粗品酮在550ml干燥乙腈中的溶液中加入230ml(1.65mol)三乙胺，將混合物加熱回流1小時(shí)。在冰浴冷卻下向該反應(yīng)溶液中加入1升1.3N鹽酸，混合物用乙酰乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，通過加入1升石油醚將殘余物結(jié)晶。該結(jié)晶用85％含水甲醇重結(jié)晶，得到76.8g結(jié)晶狀所需不飽和酮酯III-a。而且，將結(jié)晶和重結(jié)晶的母液合并并且真空蒸餾，然后將餾出液用85％含水甲醇重結(jié)晶，又得到32.5g所需化合物。總產(chǎn)量109g(51％自化合物10)。熔點(diǎn)56-57℃。
該化合物的1H-NMR譜與制備例3制備的化合物的相同。制備例8合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯III-b反應(yīng)從化合物10(制備例7的步驟1)和溴化(2-乙基)丁基鎂開始用類似于制備例7中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需不飽和酮酯III-b。得到的化合物的物理性質(zhì)與制備例4中制備的化合物的物理性質(zhì)完全相同。制備例9合成(E)-5-乙基-4-氧代-2-庚烯酸甲酯III-c反應(yīng)從化合物10(制備例7的步驟1)和溴化(1-乙基)丙基鎂開始用類似于制備例7中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需的不飽和酮酯III-c。得到的化合物的物質(zhì)性質(zhì)與制備例5制備的化合物的物理性質(zhì)完全相同。制備例10合成(E)-4-氧代-2-己烯酸甲酯III-e反應(yīng)從化合物10(制備例7的步驟1)和溴化乙基鎂開始用類似于制例7中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需不飽和酮酯III-e。沸點(diǎn)87-90℃(8mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.14(3H，t，J＝7.2Hz)2.67(2H，q，J＝7.2Hz)3.81(3H，s)6.69(1H，d，J＝16.0Hz)7.09(1H，d，J＝16.0Hz).
上面制備例7至10的反應(yīng)在下面的反應(yīng)圖解說明。
制備化合物(III)的第三種方法制備例11合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯III-b步驟1合成(E)-3-(甲氧羰基)丙烯酰氯12i)向300g(3.06mol)馬來酸酐在900ml干燥甲苯中的懸浮液中加入136ml(3.37mol)甲醇和3.0ml亞硫酰氯，將混合物加熱回流2小時(shí)。用冰浴將反應(yīng)溶液冷卻，收集沉淀結(jié)晶，得到所需化合物粗品結(jié)晶。將該結(jié)晶用THF(500ml)異丙醚(1升)重結(jié)晶，得到210g(52.7％)所需單甲酯。熔點(diǎn)145-146℃ii)向97.5g(750mmol)上面得到的甲基酯在250ml干燥苯中的懸浮液中加入82.2ml(1.13mol)亞硫酰氯和1.0ml DMF，混合物在70℃攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并真空蒸餾，得到95.3g(85.3％)油狀的所需酰氯(化合物12)。沸點(diǎn)72-73℃(15mmHg)1H-NMRδ(CDCl3)3.86(3H，s)6.99(1H，AB型，J＝15.4Hz)7.00(1H，AB型，J＝15.4Hz).步驟2合成化合物III-b在氮?dú)饬骱捅±鋮s下，用55分鐘將728ml(837mmol)1.15M氯化鋅在THF中的溶液滴加到0.97M溴化(2-乙基)丁基鎂(860ml；837mmol)的THF溶液中。加完后，將混合物再攪拌50分鐘，加入14.8g(12.8mmol)四(三苯膦)鈀。隨后，經(jīng)1.5小時(shí)滴加入95.3g(639mmol)上面得到的酰氯(化合物12)在250ml干燥THF的溶液。加完后，再攪拌混合物30分鐘，加入600ml 3N鹽酸，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后的殘余物溶于200ml乙醚與正己烷(1∶4)的混合物，通過硅膠填料(300g)過濾。硅膠用1升與上面描述的溶劑相同的混合溶劑洗滌。濾液與洗滌液合并在一起，然后將混合物真空濃縮。殘余物在真空中蒸餾得到67.6g(53.4％)油狀的所需不飽和酮酯III-b。
得到的化合物的物理性質(zhì)與制備例4中制備的化合物的物理性質(zhì)完全相同。
上面的制備例11的反應(yīng)在下列反應(yīng)圖解中描述。
第三種方法
制備化合物(I)的實(shí)例提供如下。
實(shí)施例1合成3-(環(huán)己基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘I-1a。步驟1合成3-(環(huán)己基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘IV-1a。
在氮?dú)饬骱捅±鋮s下，將1.64M正丁基鋰在正己烷中的溶液(700ml；1.15mol)滴加到256ml(1.15mmol)(TMS)2NH在1.15升干燥THE中的溶液中。用1小時(shí)將207g(575mmol)的內(nèi)酯II-1(制備例1)在1.15升干燥THF中的溶液滴加入用干冰-丙酮浴冷卻的反應(yīng)溶液中。將混合物再攪拌45分鐘后，用45分鐘滴加入134g(684mmol)不飽和酮酯III-a(制備例3)在456ml干燥THF的溶液。加完后，攪拌混合物15分鐘，加熱至0℃，在該溫度下攪拌3小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入1.8升2N鹽酸，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用1升甲醇結(jié)晶，得到180g所需化合物IV-1a的粗品結(jié)晶。該結(jié)晶再用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶，得到148g所需化合物IV-1a。然后將重結(jié)晶母液濃縮，殘余物重結(jié)晶兩次，得到另外7.0g化合物IV-1a?？偖a(chǎn)量155g(49％，自化合物II-1)。熔點(diǎn)154-155℃。
1H-NMRδ(CDCl3)0.90-1.83(10H，m)2.40-2.58(1H，m)3.45(3H，s)3.67(3H，s)3.82(3H，s)3.85(3H，s)3.93(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.75(1H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.4Hz)7.51(1H，s).步驟2合成化合物1-1a在氮?dú)饬骱捅±鋮s下，用30分鐘將44.8ml(364mmol)BF3.OEt2在90ml干燥二氯甲烷中的溶液加入155g(279mmol)上面得到的化合物IV-1a在750ml干燥二氯甲烷中的溶液中，將混合物在相同的溫度下再攪拌50分鐘。向反應(yīng)溶液中加入58.4ml(420mmol)三乙胺，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮后，將水加入殘余物中，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，殘余物用500ml甲醇結(jié)晶，結(jié)晶用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶兩次，得到140g(93％)所需化合物I-1a。熔點(diǎn)150-151℃。1H-NMRδ(CDCl3)1.15-1.90(10H，m)2.70-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.71(1H，s)13.99(1H，s).IRυ(Nujol)1714，1606，1580，1516，1489，1410，1240，1197，1142，1107，1063，1027，1004cm-1.
C30H34O9分析計(jì)算值 C 66.90％，H 6.36％，測定值C 66.92％，H 6.39％實(shí)施例2合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘I-1b。步驟1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘IV-1b在氮?dú)饬骱?78℃下，用1小時(shí)將180g(0.05mol)內(nèi)酯II-1(制備例1)在500ml干燥二氯甲烷中的溶液滴加入1升1.0MLiN(TMS)2-THF溶液(1.0mol，2.0eq)中。將混合物再攪拌40分鐘后，用40分鐘滴加入109g(0.55mol，1.1eq)不飽和酮酯III-b(制備例4)在300ml干燥THF中的溶液。加完后，將混合物加熱至0℃，在冰浴冷卻下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入1升2N鹽酸和冰，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用700ml甲醇結(jié)晶，得到結(jié)晶。該結(jié)晶再用600m1甲醇重結(jié)晶兩次，得到194g(70％)所需化合物IV-1b。熔點(diǎn)132-133℃。1H-NMRδ(CDCl3)0.65(3H，t，J＝7.2Hz)0.69(3H，t，J＝7.2Hz)0.80-1.29(5H，m)2.03(1H，dd，J＝14.0Hz，7.0Hz)2.31(1H，dd，J＝14.0Hz，6.4Hz)3.40(3H，s)3.67(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.88(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.73(1H，s)6.43(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2 Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.2Hz)7.54(1H，S)步驟2合成化合物I-1b。
反應(yīng)從上面得到的化合物IV-1b開始用類似于實(shí)施例1中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需化合物I-1b。熔點(diǎn)128.5-129.5℃(二氯甲烷-甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.12(1H，m)2.73(2H，d，J＝6Hz)3.25(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.04(3H，s)6.78-6.90(3H，m)7.73(1H，s)14.38(1H，s)IRυ(CHCl3)2968，1729，1606，1576，1514，1489，1464，1412，1139，1064，1028cm-1元素分析C30H36O9計(jì)算值C 66.65％，H 6.71％；測定值C 66.72％，H 6.69％實(shí)施例3合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘I-1c。步驟1.合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘IV-1c。
相同的反應(yīng)從內(nèi)酯II-1(制備例1)和不飽和酮酯III-c(制備例5)用類似于實(shí)施例1中步驟1的方法進(jìn)行，得到所需化合物IV-1c。熔點(diǎn)154.5-156℃(二氯甲烷-甲醇)1H-NMRδ(CDCl3)0.19(3H，t，J＝7.4Hz)0.75(3H，t，J＝7.4Hz)1.13-1.72(4H，m)2.35-2.51(1H，m)3.42(3H，s)3.65(3H，s)3.79(3H，s)3.86(3H，s)3.94(3H，s)3.96(1H，s)3.99(3H，s)5.76(1H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.2Hz)7.56(1H，s).步驟2.合成化合物I-1c。
反應(yīng)從上面得到的化合物IV-1c開始用類似于實(shí)施例1中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需化合物I-1c。熔點(diǎn)113-115℃(丙酮-正己烷)。1H-NMRδ(CDCl3)0.82(3H，t，J＝8Hz)0.83(3H，t，J＝8Hz)1.42-1.60(2H，m)1.64-1.81(2H，m)2.78-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.42(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.72(1H，s)14.18(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1606，1575，1523，1490，1463，1412，1137，1062.1029cm-1C29H34O9計(jì)算值C 66.14％，H 6.51％；測定值C 66.09％，H 6.64％
實(shí)施例4合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基-1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘I-1d。步驟1.合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基-1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘IV-1d。
反應(yīng)從內(nèi)酯II-1(制備例1)和不飽和酮酯III-d(制備例6)開始用類似于實(shí)施例1中步驟1的方法進(jìn)行，得到所需化合物IV-1d。熔點(diǎn)155-156℃(二氯甲烷-甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)0.67(3H，d，J＝7.0Hz)1.04(3H，d，J＝6.8Hz)2.73-2.88(1H，m)3.43(3H，s)3.67(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.91(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.74(1H，s)6.44(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.0Hz)7.52(1H，s).步驟2.合成化合物I-1d。
反應(yīng)從上面得到的化合物IV-1d開始用類似于實(shí)施例1中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需化合物I-1d。熔點(diǎn)108-110℃(90％含水甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)1.15(3H，d，J＝7Hz)1.16(3H，d，J＝7Hz)3.09-3.20(1H，m)3.24(3H，s)3.43(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.79-6.90(3H，m)7.71(1H，s)13.76(1H，s)IRυ(nujol)1724，1604，1579，1510，1410，1195，1133，1104，1024，988，959，843cm-1元素分析C27H30O9計(jì)算值C 65.05％，H 6.07％；測定值C 65.16％，H 6.08％。
實(shí)施例5合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-(1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘I-1e。步驟1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-3-(1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘IV-1e。
反應(yīng)從內(nèi)酯II-1(制備例1)和不飽和酮酯III-e(制備例10)開始用類似于實(shí)施例2中步驟1的方法進(jìn)行，得到所需化合物IV-1e。熔點(diǎn)143-145℃(甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)2.31(2H，q，J＝7.4Hz)3.41(3H，s)3.68(3H，s)3.82(3H，s)3.86(3H，s)3.87(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.73(1H，s)6.44(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)7.12(1H，d，J＝2.2Hz)7.51(1H，s).步驟2.合成化合物I-1e。
反應(yīng)從上面得到的化合物IV-1e開始用類似于實(shí)施例1中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需化合物I-1e。熔點(diǎn)145-146℃(乙酸乙酯-二異丙基醚)。1H-NMRδ(CDCl3)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)2.81-2.91(2H，m)3.25(3H，s)3.45(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.80-6.85(3H，m)7.74(1H，s)14.60(1H，s)IRυ(nujol)1730，1604，1577，1202，1117，1023cm-1元素分析C26H28O9計(jì)算值 C 64.46％，H 5.83％；測定值C 64.53％，H 5.80％。
實(shí)施例6合成3-(環(huán)己基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘I-2a。步驟1合成3-(環(huán)己基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘IV-2a。
反應(yīng)從內(nèi)酯II-2(制備例2)和不飽和酮酯III-a(制備例3)開始用類似于實(shí)施例1中步驟1的方法進(jìn)行，得到所需化合物IV-2a。熔點(diǎn)193-195℃(二氯甲烷-甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)0.90-1.88(10H，m)2.39-2.57(1H，m)3.65(3H，s)3.80(3H，s)3.82(3H，s)4.02(1H，s)4.96(1H，br.s)6.07(2H，s)6.33(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.62(1H，d，J＝8.4Hz)6.98(1H，d，J＝2.2Hz)7.20(1H，s)7.45(1H，s).步驟2合成化合物I-2a。
反應(yīng)從上面得到的化合物IV-2a開始用類似于實(shí)施例1中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需化合物I-2a 。熔點(diǎn)177-178℃(二氯甲烷-甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)1.06-1.92(10H，m)2.70-2.88(1H，m)3.52(3H，s3.86(3H，s)3.96(3H，s)6.06(2H，s)6.77(1H，s)6.79(1H，d，J＝2.0Hz)6.82(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)6.94(1H，d，J＝8.0Hz)7.79(1Hs)13.74(1H，s).IRυ(CHCl3)1724，1618，1583，1514，1450，1241，1169，1039cm-1元素分析C26H28O9計(jì)算值 C 68.28％，H 5.73％；測定值C 68.05％，H 5.77％。
實(shí)施例7合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘I-2b。步驟1合成3-(3-乙基-1-氧代戊基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘IV-2b。
反應(yīng)從內(nèi)酯II-2(制備例2)和不飽和酮酯III-b(制備例4)開始用類似于實(shí)施例2中步驟1的方法進(jìn)行，得到所需化合物IV-2b。
熔點(diǎn)144.5-146.5℃(甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)0.60-1.41(11H，m)2.13(1H，dd，J＝14.2Hz，7.0Hz)2.28(1H，dd，J＝14.2Hz，7.0Hz)3.66(3H，s)3.80(3H，s)3.82(3H，s)3.90(1H，s)4.88(1H，s)6.07(2H，s)6.39(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.63(1H，d，J＝8.4Hz)6.98(1H，d，J＝2.2Hz)7.18(1H，s)7.48(1H，s).步驟2.合成化合物I-2b反應(yīng)從上面得到的化合物IV-2b開始用類似于實(shí)施例1中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需化合物I-2b。熔點(diǎn)126-128℃(甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7.3Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.16(1H，m)2.73(2H，d，J＝6.6Hz)3.51(3H，s)3.86(3H，s)3.96(3H，s)6.06(2H，s)6.72-6.98(4H，m)7.81(1H，s)14.17(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1623，1610，1586，1517，1463，1242，1176，1043cm-1元素分析C28H30O8計(jì)算值C 68.00％，H 6.11％；測定值C 67.88％，H 6.15％.
實(shí)施例8合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基-3-(1-氧代丙基)-萘I-2e。步驟1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基-3-(1-氧代丙基)萘IV-2e。
反應(yīng)從內(nèi)酯II-2(制備例2)和不飽和酮酯III-e(制備例10)開始用類似于實(shí)施例2中步驟1的方法進(jìn)行，得到所需化合物IV-2e。熔點(diǎn)138-140℃(甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)0.93(3H，t，J＝7.4Hz)2.21-2.50(2H，m)3.66(3H，s)3.82(6H，s)3.94(1H，s)4.86(1H，br.s)6.08(2H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)6.93(1H，d，J＝2.2Hz)7.20(1H，s)7.45(1H，s).步驟2.合成化合物I-2e反應(yīng)從上面得到的化合物IV-2e開始用類似于實(shí)施例1中步驟2的方法進(jìn)行，得到所需化合物I-2e。熔點(diǎn)169-170℃(二氯甲烷-甲醇)。1H-NMRδ(CDCl3)1.19(3H，t，J＝7.2Hz)2.81-2.91(2H，m)3.52(3H，s)3.86(3H，s)3.95(3H，s)6.06(2H，s)6.72(1H，s)6.79-6.92(3H，m)7.81(1H，s)14.36(1H，s).IRυ(CHCl3)1724，1619，1582，1459，1175，1038，1025 cm-1元素分析C24H22O8計(jì)算值 C 65.75％，H 5.06％測定值C 65.55％，H 5.14％.
實(shí)施例9用甲基磺酸作為脫水劑合成實(shí)施例2的化合物I-1b合成化合物I-1b。
將甲基磺酸(1.15g)加入5.58g(10.0mmol)化合物IV-1b(在實(shí)施例2步驟1中制備的)在23ml干燥乙腈中的懸浮液中，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)15分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入24ml水，在冰浴冷卻下攪拌混合物30分鐘。綠過濾收集沉淀結(jié)晶。結(jié)晶用丙酮-甲醇重結(jié)晶兩次，得到5.04g(93％)所需化合物I-1b。熔點(diǎn)128-129℃。
該化合物的所有其他物理性質(zhì)與實(shí)施例2的化合物的物理性質(zhì)相同。
上面實(shí)施例制備的化合物列于下列表中。表1 實(shí)施例1I-1a；R1＝ 實(shí)施例2b；R1＝-CH2CHEt2實(shí)施例3c；R1＝-CHEt2實(shí)施例4d；R1＝-CHMe2實(shí)施例5e；R1＝-Et表2 實(shí)施例6I-2a；R1＝ 實(shí)施例7b；R1＝-CH2CHEt2實(shí)施例8e；R1＝-Et本發(fā)明的效果用實(shí)施例1和2得到的化合物進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)1對LDL氧化改良的抑制作用試驗(yàn)和評價(jià)方法根據(jù)Kita等在Proceedings of the National Acadamyof Sciences，USA，第84卷，第5928頁(1987)中描述的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)如下。
首先，從喂含有0.5％膽固醇食物3周的新西蘭白兔的血中分離出LDL，并溶于磷酸緩沖的生理鹽水中(最后LDL濃度0.2mg蛋白質(zhì)/ml)。向該溶液中加入每一種試驗(yàn)化合物的乙醇溶液，然后加入硫酸銅(最后Cu2+濃度0.5μM)，將該混合物在37℃保溫24小時(shí)。
測量在每一種保溫溶液中的脂質(zhì)過氧化物數(shù)量作為硫代巴比土酸活性物質(zhì)(TBA活性物質(zhì))，從LDL氧化改良抑制速率回歸線和化合物的濃度計(jì)算得到50％抑制濃度(IC50)。利用TBA方法測得在上清液(通過從保溫溶液中除去蛋白質(zhì)制備的)中的TBA活性物質(zhì)進(jìn)行TBA活性物質(zhì)定量測定。
結(jié)果在后面的表3中列出。表3(VLDL+LDL)LDL-氧化抑制 總膽固醇降低速率實(shí)施例序號 膽固醇降低速率(％)IC50(μM) (％)1 0.46 22 612 0.40 35 72本發(fā)明方法得到的化合物的IC50值不超過10μM，因此，認(rèn)為本明的化合物具有強(qiáng)的對LDL的抗氧化作用。
實(shí)驗(yàn)2降低膽固醇作用試驗(yàn)和評價(jià)方法用加有0.12％試驗(yàn)化合物(在對照組中沒有加這種化合物)的含1％膽固醇和0.5％膽酸鈉的食物給雄性ICR小鼠(體重30-40g)自由喂食7天，然后從小鼠上取血，用Allain在Clinical Chemistry，第20卷，第470頁(1974)上描述的方法測量血清中的總膽固醇。
從膽固醇總量中減去HDL膽固醇的量計(jì)算VLDL膽固醇和LDL膽固醇的總量。用Ash和Hentschel在Clinical Chemistry，第24卷，第2180頁(1978)中描述的方法測量HDL膽固醇的量。
用下列表達(dá)式計(jì)算膽固醇降低率來評價(jià)試驗(yàn)化合物的膽固醇降低作用?？偰懝檀冀档吐剩絳1-[(使用試驗(yàn)化合物組的總膽固醇)/(對照組總膽固醇)]}×100(VLDL+LDL)膽固醇降低率＝{1-[(使用試驗(yàn)化合物組的VLDL+LDL膽固醇)/(對照組的VLDL+LDL膽固醇)]}×100結(jié)果列于表3中。
表3(VLDL+LDL)實(shí)施例序號 LDL-氧化抑制 總膽固醇降低速率膽固醇降低速率(％)IC50(μM)(％)1 0.46 22 612 0.40 35 72兩種試驗(yàn)化合物都顯示出很好的降低(VLDL+LDL)膽固醇作用，并且表明沒有降低HDL膽固醇，因此，本發(fā)明得到的化合物被認(rèn)為具有強(qiáng)的和選擇性的降低膽固醇作用。
權(quán)利要求
1.式(II)化合物 其中每個(gè)R2和R3是低級烷氧基或R2和R3結(jié)合在一起形成亞烷基二氧基；R4是低級烷氧基或氫；和每個(gè)R5和R6是低級烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2、R3和R4是甲氧基，R5和R6是甲基。
3.式(III)化合物 其中R1是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基或芳烷基；和R7是低級烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是2-乙基丁基，R7是甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用位置上的選擇方式制備木酚素類化合物的方法,和其中間體。本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法:其特征在于將式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng),并將得到的化合物進(jìn)行脫水。本發(fā)明還提供了式(Ⅱ)(Ⅲ)化合物,其作為中間體用于合成式(Ⅰ)的化合物。式(1)的化合物可用于治療動脈硬化,特別是動脈粥樣硬化。其中R
文檔編號C07C67/347GK1285352SQ00122210
公開日2001年2月28日 申請日期2000年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月16日
發(fā)明者森幸雄, 武智正三, 木田士郎, 清水純夫, 巖倉彥三 申請人:鹽野義制藥株式會社