專利名稱：制備左旋肉堿酒石酸鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域的氨基羧酸化合物，一種制備左旋肉堿酒石酸鹽的新方法。
左旋肉堿是人體代謝所必需，由人體自身合成且廣泛存在于人體內(nèi)的一種生理活性物質(zhì)。主要在人體的肝、腎、腦中合成。其主要生理功能是將長鏈脂肪酸從線粒體膜外送入膜內(nèi)，于線粒體基質(zhì)內(nèi)進行β-氧化，從而產(chǎn)生能量提供給心肌、骨骼等金身進行正常的代謝。臨床用于治療肉堿缺乏癥、長期腎透析病人肉堿缺乏癥以及治療心臟病和提高運動能力，恢復(fù)疲勞。
由于左旋肉堿具有易吸濕潮解的特性，因此其原粉和制劑的生產(chǎn)與保存嚴重受限于外部環(huán)境。為解決此問題，現(xiàn)已上市和即將上市的左旋肉堿保健食品大多采用其酒石酸鹽。因左旋肉堿酒石酸鹽在相對濕度≤60％的環(huán)境中，即可正常生產(chǎn)與儲存。所以開發(fā)左旋肉堿酒石酸鹽對拓寬左旋肉堿的市場，進一步發(fā)揮左旋肉堿強身健體的作用，有著十分重要的意義。
制備左旋肉堿酒石酸鹽的反應(yīng)方程式 已有的左旋肉堿酒石酸鹽的制備方法均采用左旋肉堿成品為起始原料，即先將L-酒石酸溶于90％熱乙醇中，再加入計算量的左旋肉堿成品，經(jīng)反應(yīng)、冷卻析晶、過濾、干燥得左旋肉堿酒石酸鹽，如美國專利U.S5073376，其簡易流程圖見附圖2。而制備上述起始原料左旋肉堿成品的工藝也頗為復(fù)雜將左旋肉堿粗品加入到無水乙醇中，熱溶后加炭脫色、過濾得左旋肉堿粗品乙醇溶液，經(jīng)濃縮回收乙醇后，再加丙酮、析晶、冷卻、過濾、洗滌、干燥，見歐洲專利EP0141408，其簡易流程圖見附

圖1。從圖1、2中可以看出，以左旋肉堿成品為起始原料制備其酒石酸鹽，不僅浪費原料(丙酮、乙醇)，浪費能源，而且費工費時，因而使制造成本居高不下。
本發(fā)明的目的是提供一種制備左旋肉堿酒石酸鹽的新方法，該方法簡便易行、適合于工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)出來的左旋肉堿酒石酸鹽質(zhì)量好、成本低。
本發(fā)明制備左旋肉堿酒石酸鹽的新方法，其特征在于以脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液為原料，工藝過程是，先測脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液樣品的水分、溫度、比重，在左旋肉堿乙醇溶液的濃度-比重關(guān)系圖中查出左旋肉堿濃度，左旋肉堿與L-酒石酸的克分子比為2-2.1∶1，再測原料溶液的體積，計算L-酒石酸用量；將含水10％(W/V)脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液加熱至70-78℃時加入L-酒石酸，加熱0.3-2小時，降溫至10℃以下，過濾、洗滌、干燥，得左旋肉堿酒石酸鹽。
由前面的反應(yīng)方程式可以看出一個酒石酸分子和兩個左旋肉堿分子反應(yīng)。酒石酸是二元羧酸，電離常數(shù)pkal＝2.93 pka2＝4.23，第二級電離常數(shù)pka2與產(chǎn)物羧基的電離常數(shù)(pka＜4.76)相近。如果左旋肉堿配比過高，即 濃度過大，就可能有一部分左旋肉堿與產(chǎn)物中的羧基發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)物中堿含量這個指標不合格；反之，生成的產(chǎn)物中將有左旋肉堿酒石酸氫鹽，致使產(chǎn)品熔點、酸含量等指標不合格。因此，嚴格控制左旋肉堿與L-酒石酸的克分子比，是制備合格的左旋肉堿酒石酸鹽工藝中的重要環(huán)節(jié)。
由左旋肉堿成品為起始原料制備其酒石酸鹽，如美國專利方法，其含量可通過非水滴定精確測定，準確控制左旋肉堿與L-酒石酸的克分子比比較容易，而以左旋肉堿粗品乙醇溶液為起始原料的本發(fā)明方法，因其中含少量水，無法用化檢法測定含量，使準確控制左旋肉堿與L-酒石酸的克分子比成為難題。本發(fā)明采用左旋肉堿成品配成不同濃度的乙醇溶液，然后在恒溫下測比重，制做左旋肉堿乙醇溶液的濃度-比重關(guān)系圖，依據(jù)此關(guān)系圖，通過測起始原料脫色左旋肉堿乙醇溶液的比重和體積就可以計算出其中左旋肉堿的克分子數(shù)，進而較為準確地計算出L-酒石酸的用量。
本發(fā)明方法具有以下優(yōu)點1、可省略左旋肉堿成品制做前的濃縮、加丙酮析晶、脫水、洗滌、干燥等一系列過程，不僅省去了有機溶媒丙酮，而且節(jié)約了相應(yīng)環(huán)節(jié)的能耗和物料損失，可大幅度降低左旋肉堿酒石酸鹽成品的制造成本。2、減少了左旋肉堿兩次受熱過程，避開了左旋肉堿在生產(chǎn)與包裝環(huán)節(jié)中的吸潮問題，從而確保了左旋肉堿酒石酸鹽的質(zhì)量。
附圖1為對比文獻歐洲專利方法步驟示意圖附圖2為對比文獻美國專利方法步驟示意圖附圖3為本發(fā)明方法步驟示意圖附圖4為30℃左旋肉堿乙醇溶液(含水6％)濃度-比重關(guān)系圖
附圖4為30℃左旋肉堿乙醇溶液(含水6％)濃度-比重關(guān)系圖實施例1本發(fā)明的制備左旋肉堿酒石酸鹽的新方法，其特征在于以脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液為原料，本發(fā)明的工藝過程見圖3首先測脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液樣品的水分、溫度、比重，然后從相應(yīng)水分、溫度條件下的左旋肉堿乙醇溶液濃度-比重關(guān)系圖中查出左旋肉堿濃度，再將該濃度乘以原料體積除以克分子量，即得該體積溶液中左旋肉堿克分子數(shù)，該原料體積值由投料時計量得到的；在此基礎(chǔ)上，計算出L-酒石酸用量；將含水10％(W/V)脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液原料加熱至70-78℃時加入L-酒石酸，左旋肉堿與L-酒石酸的克分子比為2-2.1∶1；70-78，保溫0.3-2小時，降溫至10℃以下，過濾、洗滌、干燥，得左旋肉堿酒石酸鹽。
左旋肉堿濃度-比重關(guān)系圖的制作參見圖4，在已校正過的100ml量筒(量筒重114.90g)中，加入18.00g左旋肉堿成品，再加乙醇(濃度95％)，使之全溶；測溫度，待溫度恒定后，記錄溫度、體積數(shù)、稱重，然后繼續(xù)加入少量乙醇(95％)使之混勻，待溫度恒定后繼續(xù)記錄溫度、體積、稱重，依次操作，所得溫度、體積、重量數(shù)據(jù)列于表1，最后測定量筒中左旋肉堿乙醇溶液的水分為6.01％。
表1 左旋肉堿乙醇溶液數(shù)據(jù)表序號 溫度℃ 體積ml 重量g比重g/ml 濃度W/V％1 30.063.0172.400.912728.572 30.166.3174.950.905727.153 30.269.7177.740.901625.824 29.873.3180.800.899024.565 30.077.9184.420.892423.116 30.184.0189.530.888521.43 以比重為橫座標，以濃度為縱坐標，繪制濃度-比重關(guān)系圖，即可得30℃下水分6％時，左旋肉堿乙醇溶液的濃度-比重關(guān)系圖。
取樣測現(xiàn)場生產(chǎn)出來的脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液的溫度、水分和比重；溫度30℃，水分6.08％，比重0.8700。在附圖4中查得其濃度為16.4％。
在裝有機械攪拌、冷凝器、溫度計的500ml四頸瓶中加入300ml上述脫色左旋.08)％＝11.76ml]，開攪拌，升溫至70℃，按左旋肉堿與L-酒石酸克分子比2∶1計算，加L-酒石酸22.9g(0.1526mol)，升溫至78℃，保溫0.3小時，降溫至10℃以下，放置10小時，過濾、洗滌、干燥至恒重，得量63.2g，收率87.7％，全檢合格。
實施例2其它條件同實施例1，反應(yīng)時間0.5小時，得量63.9g，收率88.6％，全檢合格。
實施例3其它條件同實施例1，75℃保溫1小時，得量64.6g，收率89.6％，全檢合格。
實施例4其它條件同實施例1，反應(yīng)溫度70℃，保溫2小時，得量63.8g，收率88.5％，全檢合格。
實施例5其它條件同實施例3，兩種物料比為2.1∶1，L-酒石酸用量21.8g(0.1453mol)，得量62.2g，收率86.3％，全檢合格。
實施例6取樣測另一批現(xiàn)場生產(chǎn)出來的脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液的溫度、水分和比重，結(jié)果分別為溫度30℃、水分5.92％、比重0.8765，從附圖4查得濃度為18.3％。在同樣的裝置中加入300ml(0.3406mol)脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液，加入12.24ml[300ml×(10-5.92)％＝12.24ml]蒸溜水，加入L-酒石酸25.6g(0.1703mol)，其它條件同例3，得量71.9g，收率89.3％，全檢合格。
實施例7其它條件同實施例6，L-酒石酸的用量為24.9g(0.1661mol)，得量69.6g，收率86.5％，全檢合格。
上述例3為最佳實施例。
對比例1.歐洲專利方法EP0141408見圖1以采用歐洲專利方法制備的脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液為原料，取300ml，濃縮至1/3體積，加入200g丙酮，制成左旋肉堿成品45.4g，含量98.55％，水份1.33％、收率90.9％。
2.美國專利方法US5073376見圖2在與本發(fā)明的上述實施例相同的裝置中加入L-酒石酸20.2g(0.1345mol)，加入90％v/v乙醇溶液176ml，攪拌，加熱升溫至70℃，全溶后加入左旋肉堿成品44.0g(0.2690mol)，繼續(xù)升溫至75℃，保持1小時，降溫至10℃以下，放置10小時，過濾、洗滌、干燥至恒重，得量57.3g，收率90.1％，全檢合格。
將300ml(濃度16.4％)脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液按歐洲專利方法制成的左將300ml(濃度16.4％)脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液按歐洲專利方法制成的左旋肉堿成品，再按美國專利方法做成左旋肉堿酒石酸鹽，如果考慮化驗消耗，得量應(yīng)為57.3×45.444.0=59.1g]]>與上述實施例3(直接將300ml(濃度16.4％)脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液，按本發(fā)明方法制成左旋肉堿左旋酒石酸鹽)得量64.6g相比，少得左旋肉堿酒石酸鹽5.5g(64.6-59.1＝5.5g)。
權(quán)利要求
1.一種制備左旋肉堿酒石酸鹽的新方法，其特征在于以脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液為原料，工藝過程是，先測脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液樣品的水分、溫度、比重，在左旋肉堿乙醇溶液的濃度-比重關(guān)系圖中查出左旋肉堿濃度，再測原料體積，計算L-酒石酸用量；將含水10％(W/V)脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液加熱至70-78℃時加入L-酒石酸，左旋肉堿與L-酒石酸的克分子比為2-2.1∶1；加熱0.3-2小時，降溫至10℃以下，過濾、洗滌、干燥，得左旋肉堿酒石酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于上述脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液中左旋肉堿的克分子數(shù)是由其濃度乘以體積再除以克分子量得到的；乙醇溶液中左旋肉堿的濃度可以從相應(yīng)水分、溫度條件下的左旋肉堿乙醇溶液濃度-比重關(guān)系圖中查到。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于左旋肉堿乙醇溶液的濃度-比重關(guān)系圖的制作方法在已校正過的100ml量筒中加入一定量的左旋肉堿成品，再加乙醇(95％)，使之全溶；測溫度，待溫度恒定后讀體積數(shù)、稱重，以凈重除以體積即得比重值(g/ml)；將左旋肉堿成品的加入量除以體積再乘以100，即得濃度值(W/V％)；然后再向量筒中加入乙醇、混勻，待溫度恒定后，讀體積、稱重，通過計算又可以得到一對比重、濃度數(shù)據(jù)；依此操作，即可得到多對比重、濃度數(shù)據(jù)；最后，測量筒中左旋肉堿乙醇溶液的水分，以比重為橫坐標、以濃度為縱坐標，繪制濃度-比重關(guān)系圖，即可得到該溫度、水分條件下，左旋肉堿乙醇溶液的濃度-比重關(guān)系圖。
全文摘要
一種制備左旋肉堿酒石酸鹽的新方法,其特征在于以脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液為原料,測脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液樣品的水分、溫度和比重,在濃度－比重關(guān)系圖中查出左旋肉堿濃度,計算L－酒石酸用量;將含水10%(W/V)脫色左旋肉堿粗品乙醇溶液加熱至70－78℃時加入L－酒石酸,兩者克分子比為2－2.1∶1;經(jīng)加熱、降溫、過濾、洗滌、干燥,得左旋肉堿酒石酸鹽。優(yōu)點:省略從脫色的左旋肉堿粗品乙醇溶液到成品的多道工序,省去相應(yīng)環(huán)節(jié)的能耗和物料損失,提高了收率、顯著降低了該產(chǎn)品的制造成本。
文檔編號C07C229/00GK1349976SQ0012311
公開日2002年5月22日 申請日期2000年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月20日
發(fā)明者崔艷霞, 胡忠琴, 張仲春, 李玉琛, 李忠梅 申請人:東北制藥總廠