專利名稱：維生素a醛的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備維生素A醛的方法和用于制備維生素A醛的中間體，維生素A醛是制備類胡蘿卜素的關(guān)鍵原料，類胡蘿卜素是藥品、食品和飼料添加劑的重要成分。
維生素A醛是用于制備諸如β-胡蘿卜素等類胡蘿卜素的重要原料，已知用氧化視黃醇的方法制備維生素A醛。但是，該方法的缺點(diǎn)是需要使用對熱、光或氧氣非常不穩(wěn)定的視黃醇。(例如，J.Chem.Soc.411(1944),JP63-233943A,Helv.Chim.Acta40,265(1957),JP7-103095B)。
還已知在諸如β-紫羅蘭酮等C13化合物(例如Tetrahedron Lett.35,7383(1994))或C10化合物環(huán)檸檬醛(Chem.Lett.1201(1975))的側(cè)鏈上進(jìn)行增碳反應(yīng)。這些方法從工業(yè)的角度而言并不總是有利，因?yàn)棣?紫羅蘭酮或環(huán)檸檬醛的商品價格昂貴，并且需要多個工藝步驟。還已知一種方法，其中C10環(huán)砜化合物與分子中具有烯丙基鹵部分的C10醛縮二甲醇化合物偶聯(lián)(Bull.Soc.Chim.Fr.130,200(1993))。該方法從工業(yè)的角度而言并不總是有利的，因?yàn)樗龅腃10醛縮二甲醇化合物的合成需要多個工藝步驟。
本發(fā)明的目的是提供一種使用新的中間體制備維生素A醛的方法，該中間體易于處理，并且易于從式(2)的二醇衍生物獲得，式(2)的二醇衍生物從相當(dāng)廉價的諸如里哪醇或香葉醇等C10化合物獲得，而無需使用不穩(wěn)定的視黃醇。
本發(fā)明提供1．式(1)的醇衍生物 其中Ar是任意取代的芳基，R是直鏈或支鏈的C1-C3的低級烷基，由 表示的波浪線代表單鍵，涉及其中雙鍵的立體化學(xué)為E型或Z型或其混合物。2．制備如上定義的式(1)醇衍生物的方法，其包括在酸催化劑存在下，式(2)的二醇衍生物 其中Ar和波浪線表示的意義同上，與式(3)的低級醇反應(yīng)ROH(3)其中R是直鏈或支鏈的C1-C3低級烷基；和3．制備式(4)醛衍生物的方法 其中Ar是任意取代的芳基，R是直鏈或支鏈的C1-C3低級烷基，波浪線的定義如上，其包括如上定義的式(1)醇衍生物與氧化劑反應(yīng)。
首先對本說明書的化學(xué)式(1)、(2)、(3)和(4)中的R和Ar的定義進(jìn)行解釋。
R表示的直鏈或支鏈的C1-C3烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。
Ar表示的任意取代的芳基的例子包括苯基、萘基等，在所述芳基上可以存在的取代基包括C1-C5烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等)，C1-C5烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基等)，鹵原子(例如氯、溴、氟或碘原子)，硝基等。
其具體例包括苯基、萘基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、鄰甲氧苯基、間甲氧苯基、對甲氧苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基等。
下文將描述制備式(1)醇衍生物的方法，其包括式(2)的二醇衍生物與式(3)低級醇在酸催化劑存在下反應(yīng)。
該反應(yīng)中使用的酸催化劑包括路易斯酸和布朗斯臺德酸。路易斯酸的例子包括氯化亞錫、氯化錫、氯化鋅、氯化鐵、三氟化硼醚配合物和稀土元素的三氟甲磺酸鹽，諸如三氟甲磺酸鈧，布朗斯臺德酸的例子包括氫溴酸、氫氯酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、三苯基瞵氫溴酸鹽、吡啶鹽酸鹽、諸如磷鎢酸水合物、磷鉬酸水合物或硅鎢酸水合物等雜多酸以及具有磺酸端基的強(qiáng)酸性樹脂之類的酸性離子交換樹脂。
每摩爾式(2)二醇衍生物，酸催化劑的用量通常為0.01-3摩爾。
低級醇的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇等。
優(yōu)選甲醇、乙醇和異丙醇。
這些醇通?？捎米魅軇?。
反應(yīng)溫度范圍通常在-78℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選-10℃-50℃。
反應(yīng)結(jié)束后，醇衍生物(1)通常用諸如萃取、蒸餾和/或重結(jié)晶等常規(guī)后處理分離，并且，如果需要，可進(jìn)一步用色譜法在硅膠柱上提純。
式(1)的醇衍生物的具體例包括一種式(1)醇化合物，其中R是甲基和Ar是甲苯基，和其它的式(1)醇化合物，其中R是乙基、正丙基、異丙基，代替在上述化合物中的甲基，和式(1)醇化合物，其中Ar表示苯基、萘基、間甲苯基、對甲苯基、鄰甲氧苯基、間甲氧苯基、對甲氧苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰溴苯基、間溴苯基、對溴苯基、鄰碘苯基、間碘苯基、對碘苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基或?qū)ο趸交嫔鲜龌衔镏械募妆交?br> 醛衍生物(4)可以通過將式(1)的醇衍生物與氧化劑在任選存在催化劑的條件下反應(yīng)的方法獲得。氧化劑的例子和任選使用的催化劑的例子詳述如下。
醇衍生物(1)的氧化通常用下列方法中的一種或類似方法進(jìn)行。
醇衍生物(1)的氧化可通過下述步驟進(jìn)行，包括(a)將醇衍生物(1)與金屬氧化劑接觸，或(b)將醇衍生物(1)與亞砜化合物、活化亞砜的化合物和任選的堿接觸，或(c)將醇衍生物(1)與硫醚化合物、鹵化劑和堿接觸，或(d)將醇衍生物(1)與醛在選自鋁的烷醇鹽或芳醇鹽和硼化合物的催化劑存在下接觸，或(e)將醇衍生物(1)與氧氣在催化劑存在下接觸。
下文將詳述氧化步驟(a)。
金屬氧化劑的例子包括鉻或錳的鹽或氧化物、鎳或硒的氧化物或銀的鹽。其中特例包括吡啶鎓氯鉻酸鹽、吡啶鎓重鉻酸鹽、二氧化錳、過氧化鎳、二氧化硒和碳酸銀。每摩爾醇衍生物(1)使用的金屬氧化劑的量通常為約1-20摩爾，優(yōu)選1-10摩爾。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括烴溶劑，諸如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；鹵代烴溶劑，諸如氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、鄰二氯苯或α,α,α-三氟甲苯；質(zhì)子惰性的極性溶劑，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；或醚溶劑，如1,4-二噁烷、四氫呋喃或苯甲醚。反應(yīng)溫度通常在約0-50℃范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，對反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，包括過濾除去金屬氧化劑，其中可任選使用上文所列的有機(jī)溶劑或水，相分離，洗滌和/或蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物，如果需要，產(chǎn)品可進(jìn)一步用柱色譜或重結(jié)晶提純。
下文對上述分別稱為“Swem氧化反應(yīng)”或“Corey-Kim氧化反應(yīng)”的氧化反應(yīng)(b)和(c)進(jìn)行描述。
亞砜化合物的例子包括二(C1-C3)烷基亞砜，如二甲亞砜等。活化亞砜的化合物的例子包括草酰氯、乙酐、亞硫酰氯、碳酰氯等。亞砜化合物和活化亞砜的化合物通常彼此等摩爾量地使用。其結(jié)合使用的特例包括二甲基亞砜和草酰氯、二甲亞砜和除了草酰氯以外的上述任一中活化亞砜的化合物等。
硫醚化合物的例子包括甲基(C1-C3)烷基硫醚或甲基苯基硫醚，如二甲硫醚等。與硫醚化合物一起使用的鹵化劑的例子包括N-氯琥珀酰亞胺等。硫醚化合物和鹵化劑彼此通常以等摩爾量使用。其中結(jié)合使用的特例包括二甲硫醚和N-氯琥珀酰亞胺等。
每摩爾醇衍生物(1)使用的亞砜化合物和活化亞砜的化合物的量或硫醚化合物和鹵化劑的量通常為約1-5摩爾，優(yōu)選約1-3摩爾。
堿的例子包括(C6-C12)叔胺，如三乙胺、三丙胺或三丁胺。每摩爾亞砜化合物或硫醚化合物的堿的用量通常為約1-5摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，溶劑的例子包括描述氧化反應(yīng)(a)時的那些溶劑和諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯等酯溶劑。反應(yīng)溫度通常在約-80-0℃范圍內(nèi)。
下文將描述反應(yīng)(d)，其可以稱為氫轉(zhuǎn)移型氧化反應(yīng)(例如，Oppenauer氧化反應(yīng))。
用于該反應(yīng)的鋁的烷醇鹽或芳醇鹽的例子包括鋁的(C3-C7)仲或叔烷醇鹽或芳醇鹽。
其中的具體例包括異丙醇鋁、叔丁醇鋁、仲丁醇鋁和苯酚鋁。硼化合物的例子包括三(五氟苯基)硼和二(五氟苯基)硼酸。
作為氫受體的醛的例子包括具有C5-C7碳原子的叔烷基醛或芳醛，如三甲基乙醛、2,2-二甲基丁醛或苯甲醛。
每摩爾醇衍生物(1)的鋁的烷醇鹽或芳醇鹽或硼化合物的用量可以是催化量，通常約為0.001-0.3摩爾，優(yōu)選約0.01-0.1摩爾。
每摩爾醇衍生物(1)的醛的用量通常為約1-10摩爾，優(yōu)選約1-5摩爾。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，溶劑的例子包括描述氧化反應(yīng)(a)時的那些溶劑。反應(yīng)溫度通常在約10-60℃范圍內(nèi)。
下文將描述氧化反應(yīng)(e)。
使用氧氣的氧化反應(yīng)所用的催化劑的例子包括鉑、含有2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)和氯化銅的催化劑、含有三(三苯基膦)釕和氫醌的催化劑以及含有四丙銨過釕酸鹽和分子篩4A的催化劑。
每摩爾醇衍生物(1)的催化劑用量通常為約0.001-0.3摩爾，優(yōu)選約0.01-0.1摩爾。反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，溶劑的例子包括描述氧化反應(yīng)(a)時的那些溶劑。
氧氣可單獨(dú)使用或以與空氣等其它氣體的混合物使用，其可以為常壓或加壓的，并且可引入到反應(yīng)溶液中。反應(yīng)溫度通常在約10-60℃范圍內(nèi)。
上述(b)-(e)反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物通常進(jìn)行后處理，包括任選的如描述氧化反應(yīng)(a)時的過濾、洗滌、相分離和/或蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物，如果需要，產(chǎn)物可進(jìn)一步用柱色譜或重結(jié)晶純化。
式(4)的醛衍生物的具體例包括下列化合物，例如其中R和Ar分別表示與上述式(1)的醇衍生物定義相同基團(tuán)的式(4)醛衍生物。
這樣得到的式(4)醛衍生物可通過將式(4)醛衍生物與堿接觸衍生為維生素A醛。
使用的堿的例子包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等，堿金屬烷醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀，乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等，二環(huán)叔胺化合物，如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，
氮雜膦(proazaphosphatrane)和1,8-二(二甲基氨基)萘等。
優(yōu)選二環(huán)叔胺比合物、氮雜膦(proazaphosphatrane)和1,8-二(二甲基氨基)萘等。
每摩爾式(4)醛衍生物堿的用量通常為0.1-20摩爾?；蛘撸鲜鰤A可以催化劑量與一當(dāng)量或多當(dāng)量的碳酸鉀或碳酸鈉等堿金屬碳酸鹽一起使用。
醛衍生物(4)和堿的反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括醚，諸如1,4-二噁烷、四氫呋喃、苯甲醚等；烴溶劑，諸如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯等；鹵代的溶劑，諸如氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、鄰二氯苯等；質(zhì)子惰性的極性溶劑，諸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等。
反應(yīng)溫度通常在-30℃到所用溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)，優(yōu)選20-100℃。
反應(yīng)完成后，維生素A醛通常用常規(guī)后處理方法分離，諸如萃取和蒸餾等，如果需要，可進(jìn)一步用色譜法在硅膠上提純。
通過下述流程1從廉價的香葉醇或里哪醇可容易地制備二醇衍生物(2)。
在Chem.Lett.,479(1975)中公開了環(huán)砜(5)的制備方法，在JP 11-222479A(Laid-open)中公開了砜衍生物(6)的制備方法。式(2)的二醇衍生物可容易地通過水解式(6)砜化合物獲得。 或 流程1式(2)的二醇衍生物可以是E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體或其混合物，或可以是旋光異構(gòu)體、非對映體或外消旋體。
根據(jù)本發(fā)明的方法，通過使用易于獲得的式(2)二醇衍生物可制備維生素A醛，式(2)的二醇衍生物可從相當(dāng)廉價的諸如里哪醇或香葉醇等C10化合物獲得，無需使用不穩(wěn)定的視黃醇。
本發(fā)明在下列實(shí)施例中進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。
在以下實(shí)施例中，化合物用分子式1中所示的相應(yīng)的羅馬字母和化學(xué)結(jié)構(gòu)表示。
1H-NMRδ(CDCl3)0.70-1.10(6H,m),1.30-1.65(8H,m),1.65-1.75(3H,br),1.90-2.40(6H,m),2.44(3H,s),2.60-2.80(1H,m),2.90-3.15(1H,m),3.15-3.25(3H,m),3.80-4.00(2H,m),4.00-4.20(2H,m),5.00-5.20(1H,m),5.35-5.50(1H,m),7.20-7.40(2H,m),7.70-7.90(2H,m).
1H-NMRδ(CDCl3)0.75-1.05(6H,m),1.30-1.60(8H,m),1.90-2.45(3H,m),2.02(3H,d,J=1.5Hz),2.18(3H,t,J=1.5Hz),2.45(3H,s),2.71(1H,dd,J=7Hz,15Hz),3.04(1H,dd,J=6Hz,15Hz)3.18(3H,d,J=15Hz),3.85-3.95(1H,m),3.95-4.05(1H,m),5.00-5.10(1H,m),5.80-5.90(1H,m),7.20-7.35(2H,m),7.65-7.85(2H,m),9.98(1H,d,J=8Hz).
1H-NMRδ(CDCl3)0.70-1.00(6H,m),1.05-1.07(6H,m),1.30-1.65(8H,m),1.68(3H,br),1.85-2.30(6H,m),2.44(3H,s),2.60-2.80(1H,m),2.90-3.15(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.80-4.00(1H,m),4.00-4.20(3H,m),5.00-5.20(1H,m),5.35-5.50(1H,m),7.20-7.40(2H,m),7.70-7.90(2H,m).
1H-NMRδ(CDCl3)0.70-1.00(6H,m),1.00-1.15(6H,m),1.30-1.65(8H,m),1.90-2.15(6H,m),2.15-2.25(3H,m),2.45(3H,s),2.72(1H,dd,J=7Hz,15Hz),2.97(1H,dd,J=5Hz,15Hz),3.30-3.60(1H,m),3.80-4.00(1H,m),4.00-4.40(1H,m),5.00-5.20(1H,m),5.80-6.00(1H,m),7.20-7.35(2H,m),7.65-7.85(2H,m),9.82-10.02(1H,).
權(quán)利要求
1．式(1)的醇衍生物 其中Ar是任意取代的芳基，R是直鏈或支鏈的C1-C3的低級烷基， 表示的波浪線代表單鍵，涉及其中雙鍵的立體化學(xué)為E型或Z型或其混合物。
2．制備式(1)醇衍生物的方法， 其中Ar是任意取代的芳基，R是直鏈或支鏈的C1-C3的低級烷基， 表示的波浪線代表單鍵，涉及其中雙鍵的立體化學(xué)為E型或Z型或其混合物，該方法包括在酸催化劑存在下，式(2)的二醇衍生物 其中Ar和波浪線表示的意義同上，與式(3)的低級醇反應(yīng)ROH(3)其中R是直鏈或支鏈的C1-C3低級烷基。
3．制備式(4)醛衍生物的方法 其中Ar是任意取代的芳基，R是直鏈或支鏈的C1-C3低級烷基， 表示的波浪線代表單鍵，涉及其中雙鍵的立體化學(xué)為E型或Z型或其混合物，該方法包括式(1)醇衍生物 其中Ar、R和波浪線的定義同上，與氧化劑任選在催化劑存在下反應(yīng)。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其進(jìn)一步包括所述的式(4)醛衍生物與堿反應(yīng)制備式(5)維生素A醛的步驟， 其中 表示的波浪線代表單鍵，涉及其中雙鍵的立體化學(xué)為E型或Z型或其混合物。
5．制備式(5)的維生素A醛的方法 其中 表示的波浪線代表單鍵，涉及其中雙鍵的立體化學(xué)為E型或Z型或其混合物，該方法包括步驟在酸催化劑存在下，式(2)的二醇衍生物 其中Ar和波浪線表示的意義同上，與式(3)的低級醇反應(yīng)，ROH(3)其中R是直鏈或支鏈的C1-C3低級烷基，制備式(1)的醇衍生物 其中Ar、R和波浪線表示的意義同上，式(1)的醇衍生物與氧化劑任選在催化劑存在下反應(yīng)制備式(4)的醛衍生物 其中Ar、R和波浪線表示的意義同上，并將式(4)的醛衍生物與堿反應(yīng)。
6．根據(jù)權(quán)利要求2或5的方法，其中所述的酸催化劑是路易斯酸或布朗斯臺德酸。
7．權(quán)利要求2或5的方法，其中所述的酸催化劑是氯化亞錫、氯化錫、氯化鋅、氯化鐵、三氟化硼醚配合物、三氟甲磺酸鈧、氫溴酸、氫氯酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、三苯基瞵氫溴酸鹽、吡啶鹽酸鹽、磷鎢酸水合物、磷鉬酸水合物、硅鎢酸水合物或具有磺酸端基的酸性離子交換樹脂。
8．根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中所述的式(1)醇衍生物的氧化包括(a)將醇衍生物(1)與金屬氧化劑接觸，或(b)將醇衍生物(1)與亞砜化合物、活化亞砜的化合物和任選的堿接觸，或(c)將醇衍生物(1)與硫醚化合物、鹵化劑和堿接觸，或(d)將醇衍生物(1)與醛在選自鋁的烷醇鹽或芳醇鹽和硼化合物的催化劑存在下接觸，或(e)將醇衍生物(1)與氧氣在催化劑存在下接觸，催化劑選自鉑、含有2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基和氯化銅的催化劑、含有三(三苯基瞵)釕和氫醌氯化物的催化劑以及含有四丙銨過釕酸鹽和分子篩4A的催化劑。
9．根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中所述的堿是堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬烷醇鹽、二環(huán)叔胺化合物、氮雜瞵(proazaphosphatrane)和1,8-二(二甲基氨基)萘。
10．根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀，乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、氮雜膦(proazaphosphatrane)或1,8-二(二甲基氨基)萘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(1)醇衍生物，其中Ar是任意取代的芳基,R是直鏈或支鏈的C
文檔編號C07C403/22GK1309120SQ0012858
公開日2001年8月22日 申請日期2000年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月12日
發(fā)明者世古信三, 紺矢直人, 高橋壽也 申請人:住友化學(xué)工業(yè)株式會社