專利名稱：羰基α－取代含氮化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的制備羰基α-取代含氮化合物的方法，該方法包括，在路易斯酸的存在下，使α-鹵代酮或α-鹵代醛與伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物反應(yīng)。
目前，通常用α-鹵代酮或α-鹵代醛與伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物反應(yīng)，生成羰基α-取代含氮化合物的方法，主要有直接法和環(huán)氧中間體法。
其中直接法是α-鹵代酮或α-鹵代醛與伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物直接反應(yīng)生成羰基α-取代含氮化合物。該方法由于伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物既可以與2-位上的鹵素發(fā)生取代反應(yīng)，也可以與1-位上的羰基碳發(fā)生反應(yīng)，而且溫度越高，與1-位上的羰基碳反應(yīng)越易進(jìn)行，即副產(chǎn)物越多。
例如日本專利JP 10114736報道了通過2-氯-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮直接與嗎啉反應(yīng)，在130℃下回流10小時，得到2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮，反應(yīng)收率為87.9％。其反應(yīng)見下式
環(huán)氧中間體法是α-鹵代酮或α-鹵代醛先與甲醇鈉反應(yīng)生成環(huán)氧乙烷化合物中間體，該中間體再與伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物反應(yīng)生成羰基α-取代含氮化合物。該方法由于α-鹵代羰基化合物容易水解生成羥基化合物，環(huán)氧化合物不穩(wěn)定，對原料α-鹵代羰基化合物、甲醇鈉和含氮化合物需絕對無水，而且要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，所以反應(yīng)收率波動較大，產(chǎn)品品質(zhì)難以保證。
例如美國專利US-A-2,827,460報道了通過2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮與甲醇鈉反應(yīng)生成環(huán)氧化合物3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)環(huán)氧乙烷中間體，該中間體再與嗎啉在回流溫度下反應(yīng)15小時，得到2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮。其反應(yīng)路線 見下式由于該專利未報道收率，發(fā)明人經(jīng)過實驗證明如甲醇鈉中游離堿過高、嗎啉中含水量過高都會對反應(yīng)有很大影響；在反應(yīng)的原料絕對無水的情況下，環(huán)氧化合物與嗎啉在回流溫度下反應(yīng)15小時則會生成較多的副產(chǎn)物。
另外，日本專利JP 63,192,744、美國專利US 3,465,039、美國專利US 3,314,970、前蘇聯(lián)專利SU 225,203、前蘇聯(lián)專利SU 230,827、ZA 6801749、Stefanescu，Paul在Rev.Chim.(Bucharest)(1968)，19(11)，639以及Hahn，Hob-Gyu等人在Han’guk Nonghwa Hakhoechi(1997)，40(2)，139中報道了該類反應(yīng)。
綜上所述，采用直接法或環(huán)氧中間體法制備羰基α-取代含氮化合物都存在對原料質(zhì)量要求高、反應(yīng)溫度高、反應(yīng)時間長、反應(yīng)定向選擇性差以及收率偏低的問題。
本發(fā)明是在總結(jié)了上述方法存在不足的基礎(chǔ)上，經(jīng)過大量的實驗和動態(tài)跟蹤分析發(fā)現(xiàn)，在有路易斯酸存在的情況下，α-鹵代酮或α-鹵代醛可以先與路易斯酸形成絡(luò)合物，即使在很低的溫度下，該絡(luò)合物也能生成。由于α-鹵代酮或α-鹵代醛與路易斯酸形成絡(luò)合物，而使α-位鹵原子的反應(yīng)活性大大增加，從而提高了α-鹵代酮或α-鹵代醛與伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物反應(yīng)的選擇性，取得了非常好的效果，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明操作過程為在有溶劑或無溶劑的條件下，式(II)α-鹵代羰基化合物(α-鹵代酮或α-鹵代醛)與式(III)胺化合物(伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物)和路易斯酸混合攪拌，在0℃-120℃下反應(yīng)，一般在0.5-20小時以內(nèi)原料即可轉(zhuǎn)化完全，原位轉(zhuǎn)化率接近100％，經(jīng)后處理、提純后得到產(chǎn)品。
具體地說，本發(fā)明提供一種通式(I)化合物的制備方法，R1R2-C(Q)-COR5(I)式中R1、R2和R5相互獨立地代表氫、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基或不含氮原子的五元或六元雜環(huán)基；Q代表-NR3R4，
其中R3和R4相互獨立地代表氫、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基，或R3和R4與其相連的氮原子一起形成至少含有一個氮原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基；所述的方法包含在路易斯酸的存在下，使式(II)α-鹵代羰基化合物與式(III)胺化合物反應(yīng)，R1R2-CX1COR5(II)式中R1、R2和R5如上所定義，X1代表氟、氯或溴，Q-H (III)式中Q如上所定義。
本發(fā)明優(yōu)選提供一種通式(I)化合物的制備方法，R1R2-C(Q)-COR5(I)式中R1、R2和R5相互獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、芳基、由一至三個C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基取代的芳基或不含氮原子的五元或六元雜環(huán)基；Q代表-NR3R4，
其中R3和R4優(yōu)選是相互獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、芳基，或R3和R4與其相連的氮原子一起形成下列雜環(huán)基吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、異惡唑基、惡唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉基等，所述的方法包含在路易斯酸的存在下，使式(II)α-鹵代羰基化合物與式(III)胺化合物反應(yīng)，R1R2-CX1COR5(II)式中R1、R2和R5如上所定義，X1代表氟、氯或溴，Q-H (III)式中Q如上所定義。
在本發(fā)明方法中，路易斯酸選自下列三氟化硼、三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、氯化錫、氯化銅、四氯化鈦或多聚磷酸等等。
進(jìn)行本發(fā)明反應(yīng)時，可以根據(jù)需要對原料間與路易斯酸的摩爾比進(jìn)行選擇。反應(yīng)時，可以采用的式(II)α-鹵代羰基化合物、式(III)胺化合物與路易斯酸的摩爾比是1∶0.2-30∶0.01-10，優(yōu)選摩爾比是1∶0.5-5∶0.1-2。
本發(fā)明方法可以在相對寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度可以是0℃-120℃，優(yōu)選是10℃-60℃，反應(yīng)時間是0.5-20小時。
本發(fā)明方法具有如下特點1.本發(fā)明工藝操作簡單易行，對設(shè)備無特殊要求，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
2.本發(fā)明與其它方法相比反應(yīng)條件溫和。一般只需10℃-60℃就能很好地進(jìn)行反應(yīng)，從而減少副反應(yīng)發(fā)生，同時，達(dá)到了節(jié)能降耗的目的。
3.本發(fā)明與其它方法相比，大大縮短了反應(yīng)時間，加完原料只需要2-5小時就可反應(yīng)完全，有效地提高了設(shè)備利用率和產(chǎn)能。
4.本發(fā)明通過選擇路易斯酸作為反應(yīng)助劑，使原料轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的原位轉(zhuǎn)化率接近100％，從而有效地提高了反應(yīng)收率。
5.本發(fā)明由于反應(yīng)中產(chǎn)生的雜質(zhì)較少，可以省去后處理一些步驟，從而簡化了操作步驟。
6.本發(fā)明可根據(jù)具體情況少用或甚至不用溶劑，從而降低原料成本。
本發(fā)明還將通過以下實施例和對照實施例作進(jìn)一步的說明，但這些實施例不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。
實施例1本發(fā)明方法制備2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮1.異丁酰氯的制備稱量176g(2mol)異丁酸，將137g(1mol)三氯化磷加到上述溶液中，反應(yīng)8小時。反應(yīng)后分出上層，精餾后得到異丁酰氯。
2. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制備稱量248g(2mol)苯甲硫醚、250ml硝基苯，加入267g(2mol)三氯化鋁后攪拌1小時，加入異丁酰氯反應(yīng)1小時，先加入酸水中洗，再加堿洗，分層，有機(jī)相脫溶后得到2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮。
3. 2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制備將386g(2mol)2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮溶解在400ml四氯化碳中，將320g(2mol)液溴用270ml四氯化碳稀釋后緩慢滴加到上面配置的溶液中，滴加完畢后攪拌一小時使反應(yīng)完全。吹氮氣趕走溶液中溶解的溴化氫氣體，蒸除溶劑后得到524g產(chǎn)品，含量97.8％，上面三步總收率為93.8％。
4. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮的制備稱量143g(98.7％含量，0.5mol)2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮和500ml石油醚，加入174g(2mol)嗎啉，加入三氯化鋁13.4g，50℃反應(yīng)5小時。加入鹽酸調(diào)pH值在2左右，分層后將水相加入30％液堿調(diào)pH值到堿性，析出淡黃色固體，過濾后得粗品，用混合溶劑重結(jié)晶后得灰白色結(jié)晶，過濾晾干后稱重為130g，含量99.4％，收率92.7％。
對照實施例1直接法制備2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮1. 2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制備2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制備同實施例1。
2. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮的制備稱量143g(98.7％含量，0.5mol)2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮，加入200ml二甲苯和174g(2mol)嗎啉，回流狀態(tài)下反應(yīng)10小時。加入鹽酸調(diào)pH值在2左右，用二甲苯萃取兩次，分層后將水相加入30％液堿調(diào)pH值到堿性，析出淡黃色固體，過濾后得粗品，用混合溶劑重結(jié)晶后得灰白色結(jié)晶，過濾晾干后稱重為92.2g，含量98.9％，收率65.3％。
對照實施例2采用環(huán)氧中間體法制備2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮1. 2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制備2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮的制備同實施例1。
2. 3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)環(huán)氧乙烷的制備將29.7g(0.55mol)甲醇鈉溶解在150ml甲醇中，攪拌加熱至回流，稱量143g(98.7％含量，0.5mol)2-溴-2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-1-丙酮溶解在100ml甲醇中，把溶解后的溶液滴加到甲醇鈉溶液中，滴加完畢后回流下攪拌1h，蒸餾甲醇溶劑，剩余物倒入冰水中，用乙醚萃取后水洗醚層一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮后減壓蒸餾冷卻得到環(huán)氧化合物3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)環(huán)氧乙烷的晶體純品。
3. 2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-嗎啉-1-丙酮的制備向3，3-二甲基-2-甲氧基-2-(4-甲硫基苯基)環(huán)氧乙烷中加入348g(4mol)嗎啉，加熱到回流狀態(tài)反應(yīng)15小時。蒸除嗎啉后用乙醚萃取，萃取液加入10％鹽酸水溶液調(diào)pH值在2左右，分層后將水相加入30％液堿調(diào)節(jié)pH值在13左右，再用乙醚萃取后濃縮，然后用乙醇重結(jié)晶，得到灰白色結(jié)晶，過濾晾干后稱重為101g，含量98.3％，兩步總收率為71.6％。
實施例22-甲基-1-苯基-2-嗎啉-1-丙酮的制備1.異丁酰氯的制備稱量176g(2mol)異丁酸，將137g(1mol)三氯化磷加到上述溶液中，反應(yīng)8小時。反應(yīng)后分出上層，精餾后得到異丁酰氯。
2. 2-甲基-1-苯基-1-丙酮的制備稱量312g(4mol)苯，加入267g(2mol)三氯化鋁后攪拌1小時，加入異丁酰氯反應(yīng)1小時，先加入酸水中洗，再加堿洗，分層，有機(jī)相脫溶后得到2-甲基-1-苯基-1-丙酮。
3. 2-氯-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的制備將2-甲基-1-苯基-1-丙酮溶解在400ml四氯化碳中，在10℃-15℃下緩慢通入氯氣，通氯氣10小時后攪拌兩小時使反應(yīng)完全。吹氮氣趕走溶液中溶解的氯化氫氣體，蒸除溶劑后得到342g產(chǎn)品，含量96.3％，上三步總收率為90.2％。
4. 2-甲基-1-苯基-2-嗎啉-1-丙酮的制備稱量94.8g(96.3％含量，0.5mol)2-氯-2-甲基-1-苯基-1-丙酮和200ml硝基苯，加入174g(2mol)嗎啉，加入三氯化鋁13.4g，50℃反應(yīng)4小時。加入鹽酸調(diào)pH值，分層后將水相加入堿調(diào)pH值到堿性得粗品，經(jīng)后處理得產(chǎn)品，稱重為104g，含量99.5％，收率89.1％。
實施例32-甲基-2-咪唑丙醛的制備稱量36.0g(0.5mol)2-氯-2-甲基丙醛和50ml石油醚，加入47.6g(0.7mol)咪唑，加入氯化鋅13.6g，60℃反應(yīng)5小時。經(jīng)后處理得產(chǎn)品，稱重為63.2g，含量98.7％，收率90.4％。
實施例42-甲基-1-苯基-2-正丙氨基-1-丙酮的制備將91.3g(0.5mol)2-氯-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、32.5g(0.55mol)正丙胺加到60ml二氯乙烷中，然后加入氯化鋅13.6g，在40℃下反應(yīng)3小時。經(jīng)后處理得產(chǎn)品，稱重為91.3g，含量98.4％，收率87.6％。
實施例51-二乙氨基環(huán)己基苯基甲酮的制備將111.8g(0.5mol)1-氯代環(huán)己基苯基甲酮、43.8g(0.6mol)二乙胺加到100ml石油醚中，然后加入三氯化鋁13.4g，在45℃下反應(yīng)4小時。經(jīng)后處理得產(chǎn)品，稱重為116.2g，含量99.4％，收率89.2％。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)化合物的方法，R1R2-C(Q)-COR5(I)式中R1、R2和R5相互獨立地代表氫、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基或不含氮原子的五元或六元雜環(huán)基；Q代表-NR3R4，其中R3和R4相互獨立地代表氫、C1-C8-烷基、苯基、取代苯基，或R3和R4與其相連的氮原子一起形成至少含有一個氮原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基；其特征在于在路易斯酸的存在下，使式(II)α-鹵代羰基化合物與式(III)胺化合物反應(yīng)，R1R2-CX1COR5(II)式中R1、R2和R5如上所定義，X1代表氟、氯或溴，Q-H (III)式中Q如上所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，路易斯酸選自三氟化硼、三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、氯化錫、氯化銅、四氯化鈦或多聚磷酸等等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2之任一的方法，其中，式(II)α-鹵代羰基化合物、式(III)胺化合物與路易斯酸的摩爾比是1∶0.2-30∶0.01-10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一的方法，其中，反應(yīng)溫度是0℃-120℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一的方法，其中，反應(yīng)時間是0.5-20小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備羰基α－取代含氮化合物的方法,該方法包含:在路易斯酸的存在下,使α－鹵代酮或α－鹵代醛與伯胺、仲胺或含有氮原子的雜環(huán)化合物反應(yīng)。
文檔編號C07C221/00GK1354175SQ0013265
公開日2002年6月19日 申請日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月21日
發(fā)明者羅必奎, 張立塔, 尹應(yīng)武, 文成貴 申請人:北京英力高科技術(shù)發(fā)展有限公司