專利名稱：1,3,4－噻二唑碳青霉烯化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碳青霉烯化合物及其制備方法和作為抗生素的應(yīng)用，具體的說(shuō)，本發(fā)明涉及一類1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物及其制備方法和該類化合物作為抗菌藥物的用途。
碳青霉烯(Carbapenem，如結(jié)構(gòu)式Ⅴ所示)化合物是七十年代發(fā)展起來(lái)的一類全新結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類化合物。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，而且在2位具有雙鍵。此種結(jié)構(gòu)復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象，與通常青霉烯順式構(gòu)象顯著不同。因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，并對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，所以十分引人注目。 已經(jīng)開發(fā)出作為抗生素的碳青霉烯衍生物中，最具有代表性的是亞胺培南(Imipenem，如結(jié)構(gòu)式Ⅵ所示)和帕尼培南(Panipenem，如結(jié)構(gòu)式Ⅶ所示)，兩者都是當(dāng)前治療嚴(yán)重細(xì)菌感染包括多重耐藥菌感染的最有效藥物。 亞胺培南(Imipenem)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、需氧菌、厭氧菌均具有很強(qiáng)的活性，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并與其它抗生素?zé)o交叉耐藥性。但是，亞胺培南在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)迅速降解而打開β-內(nèi)酰胺環(huán)(Kropp K,Sudelof J G,Hajdu R et al.Antimicrob Chemother1983,12(Suppl.D):1-35)，因而在臨床上必須與腎肽酶抑制劑-西司他丁(Cilastatin)合用。
帕尼培南(Panipenem)對(duì)各型β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)DHP-Ⅰ穩(wěn)定，抗銅綠假單胞菌活性優(yōu)于亞胺培南，對(duì)第三代頭孢菌素不十分有效的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌也有良好活性。但因其有輕度腎毒性，所以需要與腎保護(hù)劑倍他米隆(Betaminpron)合用。
對(duì)碳青霉烯衍生物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，1-β位引入甲基，可增強(qiáng)碳青霉烯的化學(xué)穩(wěn)定性、抗菌活性和對(duì)DHP-Ⅰ的穩(wěn)定性。由此引發(fā)了對(duì)碳青霉烯類抗生素的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的深入研究，特別是在1-β位引入甲基和C-2位引入側(cè)鏈。其中已開發(fā)出的美羅培南(Meropenem，如結(jié)構(gòu)式Ⅷ所示，Sunagawa M,Mat sumura H,Inoue T et al.J Antibiot 1990,43:51 9-32)，是一個(gè)超廣譜的碳青霉烯類抗生素，與亞胺培南相比，在C-1位有一甲基，可增加對(duì)DHP-Ⅰ的穩(wěn)定性，因而不存在腎毒性，可單劑給藥。雖然臨床評(píng)價(jià)認(rèn)為是一個(gè)高效、安全的抗生素。但是，該藥物對(duì)最常見的院內(nèi)感染病原菌金黃色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStraphylococcus Aureus,MRSA)缺乏有效的抗菌活性。 從1961年第一次發(fā)現(xiàn)MRSA以來(lái)，MRSA現(xiàn)已成為全世界范圍內(nèi)最常見的院內(nèi)感染病原菌。由于該菌不僅對(duì)各類β-內(nèi)酰胺類抗生素具有內(nèi)在的耐藥性，而且通過獲得其它耐藥基因而呈現(xiàn)出對(duì)其它類抗生素的多重耐藥性，給臨床治療帶來(lái)了嚴(yán)重問題。目前，萬(wàn)古霉素(Vancomycin)作為臨床上治療MRSA感染的一線用藥，但因其具有副作用，限制了它在臨床上的應(yīng)用。而且，隨著萬(wàn)古霉素在臨床上的廣泛應(yīng)用，萬(wàn)古霉素耐藥的MRSA和腸球菌的出現(xiàn)，已成為臨床上更為棘手的問題。因而，迫切需要探尋新的具有強(qiáng)抗MRSA活性的碳青霉烯類抗生素。
所以，如何提高碳青霉烯單劑的抗MRSA活性，已成為近年來(lái)碳青霉烯研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。
本發(fā)明的目的在于經(jīng)過對(duì)構(gòu)效關(guān)系的研究和篩選，提出一類新的碳青霉烯化合物，即1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物，經(jīng)抑菌試驗(yàn)表明，該類化合物能夠廣譜抗菌，尤其具有很強(qiáng)的抗MRSA活性。
本發(fā)明的另一目的在于提供抗菌藥物組合物，尤其是抗甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供該1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物的合成路線。
本發(fā)明的目的還在于提供該1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物的抗菌用途，具體的說(shuō)，本發(fā)明的目的還在于提供該碳青霉烯類抗生素在制備抗生素藥物中的應(yīng)用，尤其是在抗甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的抗生素中的應(yīng)用。
碳青霉烯對(duì)MRSA缺少有效活性，推測(cè)可能與大多數(shù)青霉素和頭孢菌素一樣，不能很好地與MRSA特有的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a(或PBP2’)相結(jié)合。因而，在碳青霉烯中引入與PBP2a的“結(jié)合元素”，提高與PBP2a的親合力，有可能提高碳青霉烯的抗MRSA活性。根據(jù)這一思路，本發(fā)明者經(jīng)過悉心研究，終于完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供的碳青霉烯化合物，在1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的C-2位連接有5-位取代的2-巰基-1,3,4-噻二唑側(cè)鏈，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ) 其中，R1選自吡啶基、一個(gè)或多個(gè)取代的吡啶基、苯基、一個(gè)或多個(gè)取代的苯基、氫、低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷胺基、酰胺基、低級(jí)烷基羰基或芳基羰基、巰基、低級(jí)烷硫基或芳基硫基、羥基、低級(jí)烷氧基或芳基氧基；
R2為氫、堿金屬或在生物體內(nèi)水解的酯殘基。
其中，“低級(jí)烷基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基等，其中，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基，更優(yōu)選甲基、乙基，最優(yōu)選甲基、乙基。
“低級(jí)烷胺基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷胺基，如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、烯丙基胺基、異丙基胺基、環(huán)丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、仲丁基胺基、叔丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、正己基胺基、異己基胺基等；“酰胺基”指甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、異丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、環(huán)丙基酰胺基、正丁基酰胺基、異丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
“低級(jí)烷基羰基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷基羰基，如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、烯丙基羰基、環(huán)丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、正己基羰基、異己基等羰基等。
“芳基羰基”指苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯基羰基、吡啶基羰基等。
“低級(jí)烷硫基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、環(huán)丙基硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、正己硫基、異己硫基等；“芳基硫基”指苯基硫基、甲苯基硫基、二甲苯基硫基等。
“低級(jí)烷氧基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等；“芳基氧基”指苯基氧基、甲苯基氧基、二甲苯基氧基等。
本發(fā)明中所述的R1為取代的吡啶基、苯基時(shí)，取代基可以是鹵素、硝基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、巰基、低級(jí)烷硫基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷胺基、酰胺基、低級(jí)烷基羰基、芳基羰基或芳基。
其中，“鹵素”可以是氟、氯、溴、碘等；
“低級(jí)烷基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基等，其中，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基，更優(yōu)選甲基、乙基，最優(yōu)選甲基、乙基。
“低級(jí)環(huán)烷基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；“低級(jí)烷硫基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、正己硫基、異己硫基等；“低級(jí)烷氧基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等；“低級(jí)烷胺基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷胺基，如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、正戊胺基、異戊胺基、正己胺基、異己胺基等；“酰胺基”指甲基酰胺基、乙基酰胺基、正丙基酰胺基、異丙基酰胺基、正丁基酰胺基、異丁基酰胺基、正戊基酰胺基、正己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。
“低級(jí)烷基羰基”指碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷基羰基，如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、正己基羰基、異己基等羰基等。
“芳基”指苯基、甲苯基、二甲苯基等。
“芳基羰基”指苯基羰基、甲苯基羰基、二甲苯基羰基等。
R1的具體可以例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-氯代-2-吡啶基、5-氯代-2-吡啶基、6-氯代-2-吡啶基、4-硝基-2-吡啶基、4-甲酰胺基-2-吡啶基、4-己酰胺基-2-吡啶基、4-胺甲?；?2-吡啶基、4-胺基-2-吡啶基、4-氟代-2-吡啶基、5-氟代-2-吡啶基、6-氟代-2-吡啶基、5-氟代-3-吡啶基、3-氟代-4-吡啶基、4-氯代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-胺基苯基、3-胺基苯基、4-胺基苯基、2-胺甲?；交?、3-胺甲酰基苯基、4-胺甲?；交?、甲基、乙基、正丙基、烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲胺基、乙胺基、正丙胺基、烯丙基胺基、異丙胺基、環(huán)丙胺基、環(huán)己胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、烯丙基羰基、環(huán)丙基羰基、苯基羰基、甲苯基羰基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、環(huán)丙硫基、苯基硫基、甲苯基硫基等。
根據(jù)本發(fā)明的目的，通過對(duì)碳青霉烯類抗生素的構(gòu)效關(guān)系和抗菌作用機(jī)理的研究，篩選出了具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的碳青霉烯衍生物，其中抗菌活性最強(qiáng)，尤其是抗MRSA活性最強(qiáng)的，優(yōu)選R1為2-吡啶基、苯基、乙酰胺基或丙酰胺基的1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物。
本發(fā)明中的R2可以為氫、或者鈉鹽、鉀鹽、銨鹽等無(wú)機(jī)鹽、三乙胺鹽等有機(jī)鹽、或者在生物體內(nèi)可水解成相應(yīng)羧酸的酯殘基等，其中，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽，最優(yōu)選鈉鹽。
所述“在生物體內(nèi)可水解成相應(yīng)羧酸的酯殘基”指C1-C4烷基酯(如甲酯、乙酯等)；C1-C4烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯(如1-(甲氧羰氧基)乙酯、1-(乙氧羰氧基)乙酯、1-(異丙氧羰氧基)乙酯、叔丁氧羰氧基甲酯等)；C5-C6環(huán)烷氧羰氧基-(C1-C4烷基)酯(如環(huán)戊氧羰氧基甲酯、1-(環(huán)戊氧羰氧基)乙酯、1-(環(huán)己氧羰氧基)乙酯等)；C2-C5烷酰氧基-(C1-C4烷基)酯(如乙酰氧基甲酯、1-(乙酰氧基)乙酯、異丁酰氧基甲酯、1-(異丁酰氧基)乙酯、叔戊酰氧基甲酯等)等。
本發(fā)明還提供了以化合物(Ⅰ)為有效成分的抗菌組合物，可將化合物(Ⅰ)本身或其與可藥用賦形劑、稀釋劑等的混合物以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的形式非口服給藥。
上述制劑可通過常規(guī)制藥方法制備。可用的添加劑的例子包括賦形劑(例如糖類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽衍生物如偏硅酸鎂鋁；磷酸鹽衍生物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等)、粘合劑(例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮)、潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、笨甲酸鈉、亮氨酸)、穩(wěn)定劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)、矯味劑(例如常用的甜味劑、酸味劑和香料等)、稀釋劑和注射液用溶劑(例如水、乙醇和甘油等)。
化合物(Ⅰ)的給藥量隨患者的年齡、性別、種族、病情等的不同而不同。一般成人的給藥量為約0.01-5000mg/日，優(yōu)選1-1000mg/日，更優(yōu)選5-500mg/日。
本發(fā)明提供的該碳青霉烯化合物(Ⅰ)可以通過使2-位具有離去基團(tuán)并在羥基和羧基上均帶有保護(hù)基的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核，以通式(Ⅱ)表示的碳青霉烯化合物與以通式(Ⅲ)表示的巰基-1,3,4-噻二唑衍生物反應(yīng)來(lái)制備。 式中，R1如以上定義，R3為離去基團(tuán)，R4、R5為保護(hù)基。
可以采用任何可行的方法連接母核和側(cè)鏈，得到本發(fā)明碳青霉烯類化合物(Ⅰ)。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的合成可以參照公開記載的文獻(xiàn)完成(例如Kondo K,Seki M,Kuroda T et al.J,Org,Chem1995,60,1096-97)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方案，化合物(Ⅱ)可由中間體化合物(Ⅳ)通過分子內(nèi)Dieckmann環(huán)合反應(yīng)制備，其中，R4、R5是保護(hù)基。 中間體化合物(Ⅳ)可以通過參考文獻(xiàn)的方法(Kondo K,Seki M,KurodaT.et al.J.Org.Chem.1995；60(5):1096-1097)合成。
化合物(Ⅲ)的合成有很多種方法，例如可以采用下述兩種方法(1)先合成取代的氨基腙或硫代酰肼，再與二硫化碳反應(yīng)進(jìn)行制備 (2)肼與二硫化碳反應(yīng)先生成二硫羰酰肼，再與相應(yīng)的脒或酰亞胺醚反應(yīng)制備。 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，該碳青霉烯化合物(Ⅰ)的合成路線包括將側(cè)鏈5-位取代的2-巰基-1,3,4-噻二唑(Ⅲ)制成硫醇?jí)A金屬鹽，該鹽與所述2-位具有離去基團(tuán)并在羥基和羧基上均帶有保護(hù)基的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核(Ⅱ)在溶劑中反應(yīng)，在所述1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的2-位引入5-位取代的2-巰基-1,3,4-噻二唑側(cè)鏈，然后分別脫去羥基和羧基上的保護(hù)基，進(jìn)而得到可藥用的酸、鹽或在生物體內(nèi)可水解成相應(yīng)羧酸的酯。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，使用的羥基保護(hù)基R4可為叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三己基硅基、烯丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基，其中優(yōu)選的羧基保護(hù)基R4為叔丁基二甲基硅基。
使用的羧基保護(hù)基R5可為烯丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基，其中優(yōu)選的羧基保護(hù)基R5為烯丙基或?qū)ο趸S基。
R3為公知的可離去活潑基團(tuán)，使母核被活化，優(yōu)選二苯基磷酰氧基或三氟甲磺酰氧基。根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，可使用活化的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的三氟甲磺酸脂，而將側(cè)鏈引入其C-2位。
該合成路線可表示如下 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方案，采用Dieckmann反應(yīng)環(huán)合法，由結(jié)構(gòu)如圖所示的中間體化合物21，在強(qiáng)堿NaN(TMS)2的作用下，與三氟甲磺酸酐一步反應(yīng)，先制備出活化的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核57。
在引入側(cè)鏈時(shí)，可以使用硫醇的鈉鹽，也可以使用硫醇的鋰鹽，硫醇的鋰鹽比鈉鹽更易加成，收率高，因此優(yōu)選鋰鹽。先將側(cè)鏈與一水合氫氧化鋰在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)生成硫醇鋰鹽，再把上述活化了的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核57加入到反應(yīng)混合物中進(jìn)行反應(yīng)，即可成功地在碳青霉烯雙環(huán)母核的C-2位引入側(cè)鏈。
上述示例性的該合成路線可參見下圖。 在上圖中，羥基保護(hù)基為叔丁基二甲基硅醚，羧基保護(hù)基為烯丙基，可以通過任何可行的步驟脫去，從而得到本發(fā)明的目的產(chǎn)物。
例如，可以以二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮作溶劑，與氟化氫銨在室溫反應(yīng)96小時(shí)，即可脫去羥基的叔丁基二甲基硅醚保護(hù)。
用Pd(PPhz)4-PPh3作催化劑，與2-乙基己酸鉀反應(yīng)，脫去羧基的烯丙基保護(hù)，然后用大孔樹脂柱層析純化，冷凍干燥，即可得到目的產(chǎn)物。
經(jīng)抗菌試驗(yàn)的篩選，本發(fā)明進(jìn)一步提出了具有通式(Ⅰ)的化合物中優(yōu)選的具體例子。 化合物編號(hào)R2R160a氫/鉀/鈉 2-吡啶基60b氫/鉀/鈉 苯基60c氫/鉀/鈉 甲基60d氫/鉀/鈉 乙酰胺基60e氫/鉀/鈉 丙酰胺基60f氫/鉀/鈉 烯丙氨基60g叔戊酰氧基甲酯2-吡啶基抑菌試驗(yàn)結(jié)果1．試驗(yàn)樣品1)60a-e 合成樣品2)亞胺培南(Imipenem)(默沙東)3)美羅培南(meropenem) (浙江海正藥業(yè))4)萬(wàn)古霉素(Vancomycin) (sigma)2．制備抗菌素平皿將上述8個(gè)藥物根據(jù)所需藥量及所需濃度用蒸餾水稀釋后，取出前管半量加等量蒸溜水對(duì)倍稀釋成15-16個(gè)濃度，每個(gè)藥濃度取1ml藥液，加19ml培基混勻后倒入平皿待冷卻即可。
A)1號(hào)，2號(hào)藥倒普通平皿(M-H培基)一套，接種MRSA,MSSA,E.coli.各20株菌；B)3-8號(hào)藥倒普通及血平皿各一套，接種S.pneumoniae,E.faecalis,P.aeruginosa各20株菌。
3．種菌1)肺炎球菌接種在2％的小牛血清營(yíng)養(yǎng)肉湯中(10ml/管)；2)其它菌接種在普通營(yíng)養(yǎng)肉湯中(10ml/管)；將上述接種菌置37℃孵育18小時(shí)，次日稀釋成106作為試驗(yàn)用菌濃度，將菌加入微孔板中用多點(diǎn)接種法種菌在不同濃度的藥物平皿上，待干后，置37℃孵育18小時(shí)后觀察結(jié)果(見表1)。
表1 碳青霉烯類新化合物MIC結(jié)果
注MSSA甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MRSA甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌S.pneumoniae肺炎球菌E.faecalis 糞腸球菌E.coli(S) 頭孢哌酮敏感的大腸桿菌E.coli(R) 頭孢哌酮耐藥的大腸桿菌P.aeruginosa(S) 頭孢哌酮敏感的綠膿桿菌P.aeruginosa(R) 頭孢哌酮耐藥的綠膿桿菌通過表1可以看出，化合物60a、60b抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性除MSSA弱于泰能外，對(duì)MRSA、肺炎球菌、腸球菌活性均強(qiáng)于泰能和美羅培南。與臨床上的抗MRSA抗生素-萬(wàn)古霉素相比，對(duì)MSSA、肺炎球菌活性強(qiáng)于萬(wàn)古霉素，抗MRSA、腸球菌活性比萬(wàn)古霉素稍弱。
其中，60a抗MSSA、大腸桿菌、綠膿桿菌、腸球菌活性比60b稍強(qiáng)，但抗MRSA活性比60b稍弱，兩者活性差別不大?？筂SSA、MRSA、大腸桿菌活性，60d均大于60e，表明碳鏈延長(zhǎng)抗菌活性降低；與60a、60b相比，其抗菌活性均弱于后兩者，表明酰胺基取代比雜環(huán)取代抗菌活性降低。除抗大腸桿菌活性強(qiáng)于其它化合物外，60c的活性均為最弱，表明烷基取代抗菌活性降低。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的實(shí)施并不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1-甲基-2-三氟甲磺酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(57)的合成 在三頸瓶中加入化合物(21)(1.56g,2.61mmol)，加入無(wú)水四氫呋喃(8ml)，氮?dú)饬飨赂杀?丙酮浴降至-78℃，緩慢加入六甲基二硅胺基鈉的四氫呋喃溶液(6.0ml,6.0mmol)，反應(yīng)3分鐘，加入三甲基氯硅烷(0.44ml,3.4mmol)，反應(yīng)5分鐘，加入三氟甲磺酸酐(0.53ml,3.2mmol)，在-78℃反應(yīng)1小時(shí)，滴加飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)稀釋，緩慢升至0℃，分去水層，水相用乙酸乙酯萃取，合并，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到油狀物，VLC分離，環(huán)己烷∶乙酸乙酯=8∶1洗脫，得到產(chǎn)物(57)(0.79g,50.6％)。
EI-MS:m/z513[M+]
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.08(6H,s),0.87(9H,s),1.23(3H,d,J=5.7Hz),1.28(3H,d,J=5.4Hz),3.23-3.42(2H,m),4.23-4.33(2H,m),4.76(2H,dq),5.34(2H,m,),5.93(1H,m,)實(shí)施例2 2-吡啶氨基腙(50)的合成 在反應(yīng)瓶中加入2-氰基吡啶(2.6g,25mmol)，無(wú)水乙醇(4.5ml)，無(wú)水肼(7.5ml)，室溫反應(yīng)3小時(shí)，加入水(12ml)，產(chǎn)生沉淀，過濾，用少量水洗滌，得白色沉淀產(chǎn)物(50)(2.94g,87.8％)。
mp 95-96℃1H-NMR(DMSO)δ:4.54(1H),5.30(2H),7.25(1H,dq,J=4.8Hz,1.5Hz),7.67(1H,dt,J=2.1Hz,7.8Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.50(1H,d,J=4.5Hz)實(shí)施例3 5-(2-吡啶基)-2-巰基-1,3,4-噻二唑(51)的合成 在反應(yīng)瓶中加入由實(shí)施例6制備的化合物(50)(0.46g,3.43mmol)，無(wú)水乙醇(5ml)，二硫化碳(0.41,6.87mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸去大部分乙醇，產(chǎn)生沉淀，過濾，用少量乙醇洗滌，得白色沉淀產(chǎn)物(51)(0.56g,83.8％)。
m.p.277-9℃EI-MS:m/z195[M+]1H-NMR(DMSO)δ:7.56(1H,m),8.00-8.02(2H,m),8.65(1H,d),14.79(1H,s)實(shí)施例4 二硫羰酰肼鉀(52)的合成 在反應(yīng)瓶中加入95％乙醇(50ml)，冷卻中加入85％水合肼(11.46ml,0.20mol)，抗壞血酸(0.05g)。在0-5℃滴加二硫化碳(12.02ml,0.20mol)的乙醇溶液(10ml)，在同溫度下反應(yīng)3小時(shí)，于4℃靜置過夜，產(chǎn)生沉淀，過濾，用乙醚洗滌(60ml)，得到淡黃色固體產(chǎn)物(52)(27.36g,83.5％)。
mp.130-132℃。
實(shí)施例5 5-苯基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(53)的合成 在反應(yīng)瓶中加入由實(shí)施例4制備的化合物(52)(4.92g,0.030mol)，芐脒(6.57g,0.042mol)，水(30ml)，70℃反應(yīng)5小時(shí)，出現(xiàn)棕黃色油狀物，用濃硫酸調(diào)PH至1，出現(xiàn)沉淀，過濾，用水洗滌多次，得淡黃色沉淀產(chǎn)物(53)(5.24g,90.0％)。
mp 182-184℃EI-MS:m/z194[M+]1H-NMR(CDCl3)δ:7.48(3H,m),7.68(2H,m),11.0(1H)實(shí)施例6 5-乙酰胺基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(54)的合成 在反應(yīng)瓶中加入市售5-氨基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(4.0g,0.030ml)，醋酐(2ml)，醋酸(4ml)，在95-100℃反應(yīng)14小時(shí)，加入水(5ml)，過濾，用水洗滌(20ml)，室溫干燥，得固體。用10％NaHCO3重結(jié)晶，得白色結(jié)晶產(chǎn)物(54)(4.4g,84.0％)。
mp 291-293℃EI-MS:m/z 175[M+],43[-COCH3]1H-NMR(DMSO)δ:3.35(3H,s),11.43(1H)實(shí)施例7 5-丙酰胺基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(55)的合成 在反應(yīng)瓶中加入市售5-氨基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(2.0g,0.015mol)，吡啶(20ml)，在0-5℃滴加丙酰氯(1.38ml,0.0158mol)，加完后升至室溫反應(yīng)5小時(shí)，加入冰水(25ml)，過濾，用水洗滌(20ml)，室溫干燥，得淡黃色固體產(chǎn)物(55)(1.99g,70.0％)。
mp 234-236℃EI-MS:m/z 189[M+]1H-NMR(DMSO)δ:1.04(3H,t),2.40(2H,q),12.32(1H),14.02(1H)實(shí)施例8 5-烯丙氧羰基氨基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(56)的合成 在反應(yīng)瓶中加入市售5-氨基-2-巰基-1,3,4-噻二唑(2.68g,0.020mol)，吡啶(8ml)，在0-5℃滴加氯代甲酸烯丙酯(2.33ml,0.022mol)，加完后升至室溫反應(yīng)4小時(shí)，加入冰水，出現(xiàn)沉淀，用濃鹽酸調(diào)PH至2，過濾，用水洗滌，室溫干燥，得產(chǎn)物(56)(4.9g,84.0％)。
EI-MS:m/z 217[M+]1H-NMR(DMSO)δ:4.66(2H,d,J=5.4Hz),5.29(2H,m),5.93(1H,m),12.20(1H),13.92(1H)實(shí)施例9 (1R,5R,6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-硫-]-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(58a)的合成 在反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例3中得到的化合物(51)(0.057g,0.292mmol)，一水合氫氧化鋰(0.013g,0.321mmol)，無(wú)水四氫呋喃(5ml)，反應(yīng)0.5小時(shí)，加入實(shí)施例5中得到的化合物(57)(0.15g,0.292mmol)的四氫呋喃溶液(2ml)，室溫反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸去四氫呋喃，得到油狀物，VLC分離，環(huán)己烷∶乙酸乙酯=12∶1洗脫，得到棕色油狀產(chǎn)物(58a)(0.085g,47.7％)。
EI-MS:m/z 543[M+-CH3]1H-NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.87(9H,s),1.12(3H,d,J=7.5Hz),1.28(3H,d,J=5.7Hz),3.23(1H,dd,J=7.5Hz,2.5Hz),3.78(1H,m),4.24(1H,m),4.36(1H,dd,J=2.5Hz,5.7Hz),4.79(2H,dq),5.31(2H,m),5.95(1H,m),7.39(1H,m),7.89(1H,m),8.29(1H,d,J=7.8Hz),8.64(1H,dd,J=7.8Hz,9.9Hz)實(shí)施例10 (1R,5R,6S)-2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(58b)的合成 以實(shí)施例5中得到的化合物(53)為原料,按照與實(shí)施例9相同的方法操作，得到產(chǎn)物(58b)。
收率46.2％。
EI-MS:m/z 543[M+-CH3]1H-NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.87(9H,s),1.12(3H,d,J=7.5Hz),1.28(3H,d,J=5.7Hz),3.23(1H,dd,J=7.5Hz,2.5Hz),3.78(1H,m),4.24(1H,m),4.36(1H,dd,J=2.5Hz,5.7Hz),4.79(2H,dq),5.31(2H,m),5.95(1H,m),7.39(1H,m),7.89(1H,m),8.29(1H,d,J=7.8Hz),8.64(1H,dd,J=7.8Hz,9.9Hz)實(shí)施例11 (1R,5R,6S)-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(58c)的合成 用市售的5-甲基-2-硫基-1,3,4-噻二唑取代實(shí)施例9中的化合物(51)，按照與實(shí)施例9相同的方法操作，得到產(chǎn)物(58c)。
收率45.3％.
EI-MS:m/z 495[M+]1H-NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.87(9H,s),1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.0Hz),2.81(3H,s),3.25(1H,dd,J=7.2Hz,2.7Hz),3.78(1H,m),4.24(1H,m),4.36(1H,dd,J=2.7Hz,9.4Hz),4.76(2H,dq),5.36(2H,m),5.97(1H,m)實(shí)施例12 (1R,5R,6S)-2-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(58d)的合成 以實(shí)施例6中得到的化合物(54)為原料，按照與實(shí)施例9相同的方法操作，得到產(chǎn)物(58d)。
收率52.5％.
FAB-MS:m/z 539[M++1]
1H-NMR(CDCl3)δ0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),2.49(3H,s),3.24(1H,dd,J=7.2Hz,2.1Hz),3.29(1H,m),4.11(1H,m),4.24(1H,dd,J=2.1Hz,12.4Hz),4.78(2H,dq),5.36(2H,m),5.93(1H,m)實(shí)施例13 (1R,5R,6S)-2-(5-丙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(58e)的合成 以實(shí)施例7中得到的化合物(55)為原料，按照與實(shí)施例9相同的方法操作，得到產(chǎn)物(58e)。
收率62.0％.
FAB-MS:m/z 553[M++1]1H-NMR(CDCl3)δ0.06(6H,s),0.86(9H,s),1.12(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.32(3H,t),2.76(2H,q),3.25(1H,m),3.35(1H,m),4.18(1H,m),4.32(1H,m),4.78(2H,dq),5.36(2H,m),5.93(1H,m),12.87(1H)實(shí)施例14 (1R,5R,6S)-2-(5-烯丙氧羰基氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(58f)的合成 以實(shí)施例8中得到的化合物(56)為原料，按照與實(shí)施例9相同的方法操作，得到產(chǎn)物(58f)。
收率37.1％.
FAB-MS:m/z 581 [M++1 ]1H-NMR(CDCl3)δ0.06(6H,s),0.87(9H,s),1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),3.24(1H,m),3.37(1H,m),4.21-4.28(2H,m),4.79(4H,m),5.36(4H,m),5.93(2H,m)實(shí)施例15 (1R,5R,6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-硫-]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(59a)的合成 在反應(yīng)瓶中加入實(shí)施例9中得到的化合物(58a)(0.47g,0.843mmol)，二甲基甲酰胺(3.38ml)和N-甲基吡咯烷酮(1.27ml)，加入氟化氫胺(0.185g,3.39mmol)，反應(yīng)120小時(shí)，加入磷酸緩沖液(5ml)稀釋，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有機(jī)相用緩沖液(1ml×2)洗滌，飽和食鹽水(20ml×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到油狀物，VLC分離，環(huán)己烷∶乙酸乙酯=2∶1洗脫，得到油狀產(chǎn)物(59a)(0.17g,45.8％)。
FAB-MS:m/z445[M++1]1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H,d,J=7.5Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz),3.30(1H,dd,J=6.3Hz,2.7Hz),3.81(1H,m),4.27(1H,m),4.34(1H,dd,J=2.7Hz,6.3Hz),4.79(2H,dq),5.29(2H,m),5.98(1H,m),7.40(1H,dd,J=6.0,1.5Hz),7.88(1H,dq,J=7.8Hz),8.31(1H,d,J=7.8Hz),8.65(1H,d,J=4.5Hz)實(shí)施例16 (1R,5R,6S)-2-(5-(2-苯基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(59b)的合成 以實(shí)施例10中得到的化合物(58b)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(59b)。
收率34.4％.
FAB-MS: m/z 444[M++1]1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H,d,J=6.3Hz),1.28(3H,d,J=6.3Hz), 3.33(1H,dd,J=6.3Hz,3.0Hz),3.75(1H,m),4.27(1H,m),4.34(1H,dd,J=3.0Hz,9.9Hz),4.79(2H,dq),5.47(2H,m),5.97(1H,m),7.52(3H,m),7.94(2H,dd,J=1.5,5.4Hz)實(shí)施例17 (1R,5R,6S)-2-(5-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(59c)的合成 以實(shí)施例11中得到的化合物(58c)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(59c)。
收率75.0％.
FAB-MS: m/z 382[M++1]1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,d,J=7.5Hz),1.30(3H,d,J=5.7Hz),2.83(3H,s,),3.25(1H,dd,J=5.7Hz,2.7Hz),3.63(1H,m),4.22(1H,m),4.29(1H,dd,J=2.7Hz,9.4Hz),4.79(2H,m),5.36(2H,m),5.97(1H,m)實(shí)施例18 (1R,5R,6S)-2-(5-(2-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(59d)的合成 以實(shí)施例12中得到的化合物(58d)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(59d)。
收率61.7％.
FAB-MS:m/z 425[M++1]
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H,d,J=7.2Hz),1.37(3H,d,J=7.2Hz), 2.48(3H,s),3.28(1H,dd,J=2.7Hz,7.2Hz),3.34(1H,m),4.21(1H,m),4.28(1H,dd,J=2.7,6.6Hz),4.79(2H,m),5.36(2H,m),5.93(1H,m),12.94(1H)實(shí)施例19 (1R,5R,6S)-2-(5-(2-丙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(59e)的合成 以實(shí)施例13中得到的化合物(58e)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(59e)。
收率49.2％.
EI-MS:m/z423[M+-CH3],57[-OCH2CH=CH2]1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=7.5Hz),1.28(3H,d,J=5.7Hz),1.32(3H,t),2.73(2H,q),3.28(1H,dd,J=5.7Hz,3.0Hz),3.63(1H,m),4.22(1H,m),4.29(1H,dd,J=3.0,6.6Hz),4.79(2H,m),5.36(2H,m),5.97(1H,m),12.73(1H)實(shí)施例20 (1R,5R,6S)-2-(5-(2-烯丙氧羰基氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(59f)的合成 以實(shí)施例14中得到的化合物(58f)為原料，按照與實(shí)施例15相同的方法操作，得到產(chǎn)物(59f)。
收率50.4％.
FAB-MS:m/z 467[M++1]1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.18(3H,d,J=6.6Hz),3.27(1H,dd,J=7.2,2.7Hz),3.43(1H,m),4.21-4.28(2H,m),4.78(4H,m),5.38(4H,m),5.97(2H,m)實(shí)施例21 (1R,5R,6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-硫-]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(60a)的合成 在反應(yīng)瓶中，加入實(shí)施例15中得到的化合物(59a)(0.086g,0.194mmol)，二氯甲烷(0.35ml，三苯膦(0.0045g,0.017mmol)，三苯膦鈀[Pd(PPh3)4](0.0045g,0.0038mmol)，加入0.5M的2-乙基己酸鉀的乙酸乙酯溶液(0.35ml)，避光反應(yīng)1小時(shí)，加入乙酸乙酯(5ml)，用水萃取(3ml×2)，合并水相，減壓除去溶劑，上大孔樹脂柱層析分離，水∶丙酮=2∶1洗脫，冷凍干燥，得到白色粉末狀的目的產(chǎn)物(0.025g,29.1％)。
HRFAB-MS: m/z 443.020420[M++1]，元素組成: C17H16N4O4S2K1H-NMR(D2O):1.13(3H,d,J=7.5Hz),1.29(3H,d,J=6.5Hz),3.43(1H,dt,J=7.5,10.0Hz),3.56(1H,dd,J=6.0,3.0Hz), 4.27(1H,p,J=6.5,6.0Hz),4.35(1H,dd,J=10.0,3.0Hz),7.59(1H,t,J=6.5,4.5Hz),8.02(1H,t,J=6.5,7.5Hz),8.09(1H,d,J=7.5Hz),8.56(1H,d,J=4.5Hz)實(shí)施例22 (1R,5R,6S)-2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(60b)的合成 以實(shí)施例16中得到的化合物(59b)為原料，按照與實(shí)施例20相同的方法操作，得到目的產(chǎn)物。
白色粉末，收率31.2％。
HRFAB-MS:m/z 442.028000[M++1]，元素組成C18H17N3O4S2K1H-NMR(D2O): 0.98(3H,d,J=7.0Hz),1.13(3H,d,J=6.5Hz),3.21(1H,p,J=7.0,8.5Hz),3.39(1H,dd,J=6.0,3.0Hz),4.12(1H,p,J=6.5,6.0Hz),4.17(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),7.43(2H,t,J=7.5,7.5Hz),7.49(1H,t,J=7.5,7.5Hz),7.73(2H,d,J=3.0,7.5Hz).
實(shí)施例23 (1R,5R,6S)-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(60c)的合成 以實(shí)施例17中得到的化合物(59c)為原料，按照與實(shí)施例20相同的方法操作，得到目的產(chǎn)物。
白色粉末，收率53.2％。
IR(KBr)cm-1:3414(-OH),1759(β-Lactam),1606(C=N)HRFAB-MS:m/z 380.017100[M++1]，元素組成C13H15N3O4S2K1H-NMR(D2O): 1.11(3H,d,J=7.0Hz),1.29(3H,d,J=6.5Hz),2.80(3H,s),3.31(1H,dt,J=7.0,10.0Hz),3.53(1H,dd,J=6.0,2.5Hz),4.26(1H,dd,J=6.5,6.0Hz),4.31(1H,dd,J=10.0,2.5Hz).
實(shí)施例24 (1R,5R,6S)-2-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(60d)的合成 以實(shí)施例18中得到的化合物(59d)為原料，按照與實(shí)施例20相同的方法操作，得到目的產(chǎn)物。
淡黃色粉末，收率33.2％。
HRFAB-MS:m/z 423.021182[M++1]，元素組成C14H16N4O5S2K1H-NMR(D2O):1.11(3H,d,J=7.0Hz),1.28(3H,d,J=6.5Hz), 2.34(3H,s),3.23(1H,p,J=7.0,6.5Hz),3.50(1H,dd,J=6.0,2.0Hz),4.26(1H,p,J=6.5,6.0Hz),4.27(1H,dd,J=6.5,2.0Hz).
實(shí)施例25 (1R,5R,6S)-2-(5-丙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(60e)的合成 以實(shí)施例19中得到的化合物(59e)為原料，按照與實(shí)施例20相同的方法操作，得到目的產(chǎn)物。
淡黃色粉末，收率33.2％。
HRFAB-MS:m/z 437.036094[M++1]，元素組成C15H18N4O5S2K1H-NMR(D2O): 1.11(3H,d,J=7.0Hz),1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.28(3H,d,J=6.5Hz),2.63(2H,q,J=7.0Hz),3.21(1H,dt,J=7.0,6.5Hz),3.50(1H,dd,J=6.0,3.0Hz),4.26(1H,p,J=6.5,6.0Hz),4.27(1H,dd,J=6.5,3.0Hz).
實(shí)施例26 (1R,5R,6S)-2-(5-烯丙胺基-1,3,4-噻二唑-2-硫-)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鉀(60f)的合成 以實(shí)施例20中得到的化合物(59f)為原料，按照與實(shí)施例20相同的方法操作，得到目的產(chǎn)物。
淡黃色粉末，收率11.8％。
HRFAB-MS:m/z 421.036554[M++1]，元素組成C15H18N4O4S2K1H-NMR(D2O):1.11(3H,d,J=7.0Hz),1.27(3H,d,J=6.0Hz),3.18(1H,p,J=7.0,6.5Hz),3.47(1H,dd,J=6.0,2.5Hz),3.99(2H,d,J=5.0Hz),4.22(1H,p,J=6.5,6.0Hz),4.24(1H,dd,J=6.5,2.5Hz),5.25(2H,m),5.94(1H,m).實(shí)施例27 凍干粉針劑的制備化合物60a 475mg碳酸鉀25mg500mg按照上述配方，將滅菌后的化合物60a和碳酸鉀放入18ml的玻璃瓶中，加入2ml注射用水，溶解后冷凍干燥，得到粉針劑。
權(quán)利要求
1.1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物，其在1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的C-2位連接有5-位取代的2-巰基-1,3,4-噻二唑側(cè)鏈，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ) 其中，R1選自吡啶基、一個(gè)或多個(gè)取代的吡啶基、苯基、一個(gè)或多個(gè)取代的苯基、氫、低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷胺基、酰胺基、低級(jí)烷基羰基或芳基羰基、巰基、低級(jí)烷硫基或芳基硫基、羥基、低級(jí)烷氧基或芳基氧基；R2為氫、堿金屬或在生物體內(nèi)水解的酯殘基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為一個(gè)或多個(gè)取代的吡啶基時(shí)，取代基可以是鹵素、硝基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、巰基、低級(jí)烷硫基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷胺基、酰胺基、低級(jí)烷基羰基、芳基羰基或芳基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是吡啶基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為一個(gè)或多個(gè)取代的苯基時(shí)，取代基可以是鹵素、硝基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、巰基、低級(jí)烷硫基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷胺基、酰胺基、低級(jí)烷基羰基、芳基羰基或芳基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是苯基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是乙酰胺基或丙酰胺基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是氨基或烯丙基氨基。
8.權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物的制備方法，其包括使2-位具有離去基團(tuán)并在羥基和羧基上均帶有保護(hù)基的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核，以通式(Ⅱ)表示的碳青霉烯化合物與以通式(Ⅲ)表示的巰基-1,3,4-噻二唑衍生物反應(yīng)來(lái)制備， 式中，R3為離去基團(tuán)，R4、R5為保護(hù)基 式中，R1的定義同權(quán)利要求1。
9.權(quán)利要求8所述的制備方法，其還包括將側(cè)鏈5-位取代的2-巰基-1,3,4-噻二唑(Ⅲ)制成硫醇?jí)A金屬鹽，該鹽與所述2-位具有離去基團(tuán)并在羥基和羧基上均帶有保護(hù)基的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核(Ⅱ)在溶劑中反應(yīng)，在所述1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的2-位引入5-位取代的2-巰基-1,3,4-噻二唑側(cè)鏈，然后分別脫去羥基和羧基上的保護(hù)基。
10.權(quán)利要求8、9所述的合成方法，其中，羥基保護(hù)基R4為叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三己基硅基、烯丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基。
11.權(quán)利要求10所述的合成方法，其中，羥基保護(hù)基R4為叔丁基二甲基硅基。
12.權(quán)利要求8、9所述的合成方法，其中，羧基保護(hù)基R5為烯丙基、叔丁基、芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基。
13.權(quán)利要求12所述的合成方法，其中，羧基保護(hù)基R5為烯丙基或?qū)ο趸S基。
14.權(quán)利要求8、9所述的合成方法，其中，1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核(Ⅱ)的離去基團(tuán)R3為二苯基磷酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
15.權(quán)利要求8、9所述的合成方法，化合物(Ⅱ)由中間體化合物(Ⅳ)通過分子內(nèi)Dieckmann環(huán)合反應(yīng)制備，其中，R4、R5是保護(hù)基。
16.權(quán)利要求1所述1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物在制備抗生素藥物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中所述1,3,4-噻二唑碳青霉烯化合物用于制備可抗甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌的抗生素藥物。
18.抗金黃色葡萄球菌組合物，該組合物中含有權(quán)利要求1-7的1,3,4-噻二唑碳青霉烯衍生物的可藥用酸、鹽或酯作為活性成分。
19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述衍生物的可藥用鹽為鈉鹽或鉀鹽。
20.權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述衍生物的可藥用酯為可在生物體內(nèi)水解成相應(yīng)羧酸的酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的1,3,4－噻二唑碳青霉烯化合物,其中,R
文檔編號(hào)C07D477/00GK1298878SQ0013265
公開日2001年6月13日 申請(qǐng)日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月21日
發(fā)明者劉浚, 胡來(lái)興, 金潔, 武燕彬 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所