專利名稱：用于制備對(duì)映純的吲哚羧酸類及其活性衍生物的中間體的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1997年4月4日，申請(qǐng)?zhí)枮?7110276.7，發(fā)明名稱為“對(duì)映純的吲哚羧酸類及其活性衍生物的制法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及對(duì)映體純的環(huán)烷醇吲哚羧酸和氮雜吲哚羧酸和嘧啶并[1，2a]吲哚羧酸及其活性衍生物(它們是用于合成抗動(dòng)脈粥樣硬化的活性環(huán)烷醇吲哚衍生物和氮雜吲哚衍生物和嘧啶并[1，2a]吲哚衍生物的重要的中間產(chǎn)物)的制備方法。
已知對(duì)映體純環(huán)烷醇吲哚羧酸和氮雜吲哚羧酸以及它們的衍生物可以用常規(guī)方法(例如通過(guò)色譜分離或分步結(jié)晶)通過(guò)非對(duì)映體分離分離成相應(yīng)的對(duì)映體。
該方法有許多缺點(diǎn)非對(duì)映體的色譜分離和非對(duì)映體的分步結(jié)晶都對(duì)設(shè)備要求高。另外，在這種情況下，一般產(chǎn)生50％“錯(cuò)的”非對(duì)映體，它不能夠再循環(huán)到原始制備過(guò)程中。
該產(chǎn)量50％的損失相當(dāng)損害(大)工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益，且不說(shuō)50％“副產(chǎn)物”必須除去。而且，手性附加試劑即使少量也一般非常昂貴，而且通常只能通過(guò)復(fù)雜的合成途徑來(lái)制備。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以用下述方法獲得對(duì)映體純的環(huán)烷醇吲哚羧酸和氮雜吲哚羧酸和嘧啶并[1，2a]吲哚羧酸以及它們的通式(I)活性衍生物及其鹽，式(I)如下 其中A表示下式的原子團(tuán) A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氫、鹵素、三氟甲基、羧基、羥基、至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(它本身可用羥基取代或用至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，其中R1和R2以及包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或吡啶基環(huán)或下式的環(huán) 這里R5表示氫或至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3和R4以及包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或4-8成員的環(huán)烯基或氧代環(huán)烯基，這里列于R1/R2和R3/R4之下的環(huán)狀體系可選地用鹵素、三氟甲基、羧基、羥基、或至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或至多6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基(它本身可用羥基取代或用至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，進(jìn)行相同或不同地至多三取代，T表示具有4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或表示具有至多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，Q表示羥基或活性原子團(tuán)，該方法包括首先通過(guò)將通式(II)化合物 其中R6與氧原子一起表示手性醇基，借助于通式(III)化合物T-Z(III)其中T已定義Z表示典型的諸如溴、氯、碘、甲磺?；?、甲苯磺酰基之類的離去基團(tuán)、或三氟甲基磺?；?，最好是碘或溴，在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過(guò)非對(duì)映選擇性烷基化，轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的通式(IV)化合物 其中T和R6已定義，然后通過(guò)鹵化，將這些化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的通式(V)化合物
其中T和R6已定義，和R7表示諸如氯、溴、碘之類的鹵素，最好是溴，在下一步驟中將這些化合物與通式(VI)化合物A-H(VI)其中R1、R2、R3和R4已定義，反應(yīng)，產(chǎn)生對(duì)映體純的通式(VII)化合物 其中A、T和R6已定義，在Q＝OH的通式(I)化合物的情況下進(jìn)行水解，然后在其中Q＝活性原子團(tuán)的情況下，由對(duì)映體純酸出發(fā)，與活化劑反應(yīng)。
這些化合物可以在下一步驟中與D-或L-苯基甘氨醇(glycinol)反應(yīng)，產(chǎn)生通式(VIII) 化合物，用作藥物的活性化合物。
可以通過(guò)實(shí)施例和以下公式圖描述本發(fā)明方法
令人驚訝的是，本發(fā)明方法產(chǎn)出想要的對(duì)映體純環(huán)烷醇-吲哚羧酸和氮雜吲哚和嘧啶并吲哚羧酸和它們的活性衍生物，同時(shí)對(duì)設(shè)備要求不高，而且產(chǎn)量高，純度高。
根據(jù)原子團(tuán)R6的構(gòu)型和所用的烷基鹵化物(II)的油脂酯的作用，通式(II)化合物的烷基化首次高產(chǎn)地并且以簡(jiǎn)單的非對(duì)映選擇性方式進(jìn)行。化合物(IV)用高度過(guò)量的非對(duì)映體產(chǎn)生，并從反應(yīng)混合物中直接結(jié)晶出來(lái)，結(jié)果即使只是粗產(chǎn)物簡(jiǎn)單地結(jié)晶，也可產(chǎn)生非對(duì)映體純形式的式(IV)化合物。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點(diǎn)在于，通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇溶劑和堿，可以將不需要的非對(duì)映體差向異構(gòu)化為所需的非對(duì)映體，將其依次直接結(jié)晶出來(lái)。因此，通過(guò)重復(fù)差向異構(gòu)化和結(jié)晶，可以從母液中生產(chǎn)下一步的(所需)非對(duì)映體純的產(chǎn)物。將母液直接加入烷基化步驟可以優(yōu)化整個(gè)循環(huán)過(guò)程。
本發(fā)明方法的再一優(yōu)點(diǎn)在于，將通式(V)鹵代化合物令人驚訝地與通式(VI)化合物反應(yīng)，在羧酸官能的2位碳原子上不進(jìn)行外消旋，產(chǎn)生通式(VII)化合物。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點(diǎn)是，在通式(I)化合物(其中Q＝活性原子團(tuán)，最好是氯)羧酸官能的2位碳原子上無(wú)外消旋的反應(yīng)，以產(chǎn)生通式(VIII)化合物。
而且，本發(fā)明方法的一大優(yōu)點(diǎn)是，起始化合物可非?？焖俚氐玫?。它們可以從相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)單元制備，而且收率高，對(duì)設(shè)備的要求低。而且，本發(fā)明方法能將大量存在的通式(I)化合物的已知外消旋體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映體。本發(fā)明方法能夠用少數(shù)合成階段制備本發(fā)明通式(I)化合物，并且總收率比先有技術(shù)的已知方法高得多。
R6在上述定義的內(nèi)容中表示手性純基，諸如(+)或(-)-基、(+)或(-)-冰片基、(+)或(-)-異冰片基或(-)-8-苯基基之類。R6最好表示(+)或(-)-基。
本

發(fā)明內(nèi)容
中的活性原子團(tuán)(Q)一般表示氯、溴、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟化物。最好是氯。
優(yōu)選通過(guò)本發(fā)明方法制備如下定義的通式(I)化合物及其鹽其中A表示下式的原子團(tuán) 或 其中A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、羥基、至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(它本身可用羥基取代或用至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，R1和R2包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或吡啶基環(huán)或下式的環(huán) 其中R5表示氫或至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3和R4包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或環(huán)戊烯基、環(huán)已烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、氧代環(huán)戊烯基、氧代環(huán)己烯基、氧代環(huán)庚烯基或氧代環(huán)辛烯基，這里所有列于R1/R2和R3/R4之下的環(huán)狀體系可選地用氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、羥基、或至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或至多4個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基(它本身可用羥基取代或用至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)進(jìn)行相同或不同地至多二取代，T 表示環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，或表示具有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，Q 表示羥基或活性原子團(tuán)。
特別優(yōu)選的是，用本發(fā)明的方法制備如下定義的通式(I)化合物及其鹽，其中A表示下式的基團(tuán) 或 其中A、D、E、G、L和M相同或不同，表示氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、羥基、至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或代表至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1和R2以及包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或吡啶基環(huán)或下式的環(huán) 其中R5表示氫或甲基，R3和R4以及包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、氧代環(huán)戊烯、氧代環(huán)己烯、氧代環(huán)庚烯或氧代環(huán)辛烯基團(tuán)，
這里所有列于R1/R2和R3/R4之下的環(huán)狀體系可選地用氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、羥基、或至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或至多4個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基(它本身可用羥基、甲氧基或乙氧基取代)，進(jìn)行相同或不同地至多二取代，T 表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，或表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，Q 表示羥基或活性原子團(tuán)。
非常優(yōu)選的是，用本發(fā)明方法制備如下定義的通式(I)的化合物及其鹽，其中A表示下式的原子團(tuán) 或 其中R3和R4＝苯基環(huán)并且在對(duì)位具有*CH-T-COQ基團(tuán)，并且Q＝氯。
適用于通式(II)化合物烷基化的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的通常的有機(jī)溶劑。這些溶劑最好包括諸如乙醚、異丙醚、叔丁甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚之類的醚，或諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分之類的烴，或諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯之類的鹵代烴，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷、甲醇或乙醇。同樣可以使用所述溶劑的混合物。最好是二甲基甲酰胺。
烷基化在上面列出的溶劑中、如果合適在保護(hù)性氣體氛圍下，在-20-+100℃、最好在-10-+30℃在大氣壓下進(jìn)行。
適用于非對(duì)映選擇性烷基化的堿是通常的堿性化合物。這些化合物包括諸如氫化鈉之類的堿金屬氫化物，諸如酰胺鈉之類的堿金屬酰胺，諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀之類的堿金屬醇鹽，或諸如三烷基胺例如三乙胺之類的有機(jī)胺、諸如丁基鋰或苯基鋰之類的有機(jī)鋰化合物。最好是叔丁醇鉀。
在非對(duì)映選擇性烷基化中，堿的用量為1mol通式(II)化合物1-10mol，最好為1.2-3mol。
適用于通式(IV)化合物鹵化的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的通常的有機(jī)溶劑。這些溶劑最好包括四氫呋喃、氯苯、二氯苯、乙腈、乙酸、硫酸、硝基苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷。
對(duì)于鹵化，通常的鹵化劑是合適的，諸如溴、氯、NBS、NCS、二氯二甲基乙內(nèi)酰脲、二溴二甲基乙內(nèi)酰脲、三氯異氰尿酸、氯胺T。
適宜的游離基起動(dòng)劑是例如，AIBN、諸如過(guò)氧化二苯甲酰、氫過(guò)氧化叔丁烷、過(guò)氧化二月桂烷、過(guò)氧化叔丁烷、過(guò)苯甲酸丁酯、過(guò)氧化二叔丁烷之類的過(guò)氧化物以及光化學(xué)方法。
鹵化在上面列出的溶劑中進(jìn)行，如果合適在保護(hù)性氣體氛圍下、在20-+180℃、如果合適在加壓下進(jìn)行。鹵化最好在70-+130℃進(jìn)行。
在鹵化中，鹵化劑的用量為1mol通式(I)化合物0.8-1.7mol活性鹵素。
適用于通式(VI)化合物烷基化的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的通常的有機(jī)溶劑。這些溶劑最好包括諸如乙醚、異丙醚、叔丁甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚之類的醚，或諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分之類的烴，或諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯之類的鹵代烴，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。同樣可以使用所述溶劑的混合物。最好是二甲基甲酰胺、甲苯和四氫呋喃。
烷基化在上面列出的溶劑中進(jìn)行，如果合適在保護(hù)性氣體氛圍下，在-20-+100℃、最好在-10-+30℃大氣壓下進(jìn)行。
適宜的堿是通常的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。這些堿最好包括堿金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀之類)、堿土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鋇之類)，、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀之類)、堿土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣之類)、或堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽(諸如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀之類)、諸如三乙胺之類的有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)胺)或雜環(huán)(諸如1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十二-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉之類)。也可以使用諸如鈉之類的堿金屬或諸如氫化鈉之類的堿金屬氫化物作為堿。最好是碳酸氫鈉、碳酸鉀和叔丁醇鉀、DBU或DABCO。
在烷基化中，堿的用量為lmol通式(II)化合物1-10mol，最好為1.2-3mol。
要消除通式(VII)化合物中的手性原子團(tuán)R6，通常的有機(jī)酸是合適的，諸如乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸，或是諸如氫溴酸、鹽酸或硫酸之類的無(wú)機(jī)酸或所述酸的混合物。最好是乙酸、甲酸、氫溴酸和/或硫酸。特別好的是混合物乙酸/硫酸，也可以是混合物甲酸/氫溴酸和混合物甲酸/硫酸。
酸或它們的混合物可同時(shí)用作溶劑，并且可大量過(guò)量。
消除步驟的溫度范圍為0-+150℃，最好為40-100℃。
消除步驟一般可以在大氣壓下進(jìn)行，但或者可選地在高于或低于大氣壓下進(jìn)行(例如0.5-3巴)。
用堿在水中或在一種上面列出的溶劑中，特別是在水/甲苯、水/異丙醇或水/甲醇或水/乙醇混合物中進(jìn)行中和后，酸用常規(guī)方法處理。
適用于中和的堿是諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物。最好是氫氧化鈉。
適用于通式(I)化合物活化的溶劑是在反應(yīng)條件下不改變的通常的有機(jī)溶劑。這些溶劑最好包括諸如乙醚、異丙醚、叔丁甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚之類的醚，或諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分之類的烴，或諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯之類的鹵代烴，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。同樣可以使用所述溶劑的混合物。最好是二甲基甲酰胺、甲苯和二氯甲烷。
對(duì)于活化，常規(guī)的活化劑是合適的，例如草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氰尿酸、亞硫酰氯、三溴化磷、五溴化磷、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、光氣、三氟甲烷磺酰氯、磺酰氯。最好是亞硫酰氯、草酰氯和光氣。
活化在上面列出的溶劑中進(jìn)行，如果合適在保護(hù)性氣體氛圍下，在-20-+120℃、可選地在加壓下進(jìn)行?；罨詈迷?20-80℃下進(jìn)行。
在活化中，活化劑的用量為1mol通式(I)化合物1-10mol，或可選地用作溶劑。
可選地加入堿進(jìn)行活化，這些堿為諸如三乙胺之類的有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)胺)或雜環(huán)(諸如1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十二-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉之類)。如果合適，可以由堿金屬羧酸鹽和堿土金屬羧酸開(kāi)始，通過(guò)與例如草酰氯反應(yīng)，制備活性衍生物。
通式(II)化合物 其中，R6表示手性醇基，可以按照文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法用手性醇基酯化通式(IX)化合物 而獲得。
通式(IX)化合物本身是已知的，或可以通過(guò)常規(guī)方法制備。
對(duì)映體純通式(I)化合物(其中Q表示叔丁醇)是新的，而且可以首先通過(guò)在惰性溶劑中與(R)-或(S)-苯乙胺反應(yīng)，隨后結(jié)晶苯乙銨鹽，再水解鹽，將通式(X)外消旋羧酸 其中，T已定義，轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的通式(XI)化合物 其中，T已定義，在下一步驟中，在惰性溶劑中與酸的存在下用異丁烯將其轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的酯(XII)
其中，T已定義，然后通過(guò)鹵化，將酯(IXII)轉(zhuǎn)化為對(duì)映體純的通式(XIII)化合物 其中T已定義，且R7表示典型的離去基團(tuán)，諸如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯之類，最好是溴，化合物；在下一步驟中，通過(guò)與通式(VI)化合物A-H (VI)其中，A已定義，反應(yīng)，制備對(duì)映體純的通式(I)化合物 其中A和T已定義，Q表示叔丁基，然后在Q＝OH的通式(I)化合物的情況下，進(jìn)行水解。
叔丁酯一般用酸例如鹽酸或三氟乙酸，在上面指定的一種溶劑和/或水或它們的混合物中進(jìn)行皂化，最好用二噁烷或四氫呋喃進(jìn)行皂化。
通式(X)化合物由文獻(xiàn)中公開(kāi)的相應(yīng)的酯按照文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法進(jìn)行水解來(lái)制備。 實(shí)施例I2(R/S)-2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸 在40l裝有附帶的洗滌塔的攪拌容器中將2.0kg(7.2mol)2(R/S)-2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸叔丁酯溶于4l二噁烷中。加入4.5l濃鹽酸后，混合物在50℃攪拌以完成轉(zhuǎn)化(3h)。將反應(yīng)混合物與冰混合，用濃氫氧化鈉溶液調(diào)至pH＝12。加入水使固體成為溶液后，混合物用乙酸洗滌，有機(jī)相用稀氫氧化鈉溶液洗滌；一邊冷卻，一邊用濃鹽酸將合并的水相調(diào)至pH＝1?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ礈靸纱危昧蛩徕c干燥并濃縮。
產(chǎn)量1.27kg；理論值的81％。
熔點(diǎn)92℃Rf＝0.20(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)1H-NMR(CDCl3，200MHz，TMS)δ＝0.98(m，1H)；1.20-1.71(m，6H)；1.82-2.05(m，1H)；2.31(s，3H)；2.52(m，1H)；3.21(d，1H)；7.10(m，2H)；7.21(m，2H)；11.90(br，s，1H)ppm。實(shí)施例II(S)-2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸 一邊攪拌，一邊將2.4l THF和129.7g(1.28mol)三乙胺加入含有560g(2.57mol)實(shí)施例I化合物在4.8l水中的懸浮液中。將產(chǎn)生的溶液加熱至60℃，加入155.4g(1.28mol)(S)-(-)-苯乙胺，在60℃攪拌產(chǎn)生的懸浮液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，抽濾出沉淀，用2.4l水/THF(2∶1)洗滌，然后減壓干燥。
產(chǎn)量360g苯乙銨鹽；理論值的41.3％。
將745g(2.2mol)苯乙銨鹽懸浮于3l水中，用稀鹽酸(1∶1)酸化(pH＝1)，然后攪拌30分鐘。油狀懸浮液用二氯甲烷洗滌3次，每次11，合并的有機(jī)相現(xiàn)在用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，將殘留物結(jié)晶出來(lái)。
產(chǎn)量745g；理論值的37.3％(基于實(shí)施例I的外消旋體計(jì))。
ee96.3％(HPLC)熔點(diǎn)66℃按照上述方法從THF中結(jié)晶苯乙胺，獲得純對(duì)映體ee＞99.5％(HPLC)比旋[α]D20＝+59.55(乙醇/c＝0.85)確定ee值的HPLC方法如下柱Chiracel OJ(Daicel)顆粒大小10μ
裝柱 250×2mm(Gron)流動(dòng)相正庚烷2-丙醇＝97.3流率 0.2ml/min入口壓力22巴實(shí)施例III(S)-2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸叔丁酯 將6ml濃硫酸加入含有465g(2.13mol)實(shí)施例II化合物的1.4l二氯甲烷溶液中，溫度大約為10℃。在真空燒瓶中冷凝550ml(5mol)異丁烯，然后將一部分加入原料溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。再加入6ml濃硫酸和500ml異丁烯，然后攪拌過(guò)夜以完成反應(yīng)。加入40g碳酸鉀后，混合物攪拌3小時(shí)，然后加入21水，開(kāi)始產(chǎn)生大量氣體?；旌衔镉枚燃淄橄礈?次，每次21，合并的有機(jī)相用51氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，產(chǎn)生油，慢慢地將其結(jié)晶。
產(chǎn)量480g；理論值的82％。
熔點(diǎn)45℃Rf＝0.90(甲苯∶乙酸乙酯＝8∶2)實(shí)施例IV(S)-2-(4-溴甲基苯基)-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯 在10l燒瓶中，將480g(1.75mol)實(shí)施例III化合物回流溶于3.41四氯化碳中，加入70gNBS(總量為311g(1.75mol))和14g(0.085mol)AIBN。在回流大約1小時(shí)后開(kāi)始反應(yīng)；反應(yīng)逐漸減弱后，再加入50gNBS。回流5小時(shí)后以及隨后在室溫靜置過(guò)夜，對(duì)于處理，將混合物冷卻至0℃，抽濾出琥珀酰亞胺，用600ml四氯化碳洗滌。將合并的濾液濃縮，減壓除去殘留的溶劑至恒重。
粗產(chǎn)量570g；大約理論值的100％如PLC68.8％(15.5％原料，10.1％二溴化合物)通過(guò)柱色譜分離獲得純物質(zhì)Rf＝0.20(石油醚∶乙酸乙酯＝20/1)1H-NMR(CDCl3，200MHz，TMS)δ＝0.98(m，1H)；1.20-1.71(m，6H)；1.40(s，9H)；1.90(m，1H)；2.47(m，1H)；3.16(d，1H)；4.49(s，2H)；7.32(m，4H)ppm。實(shí)施例V2-(4-甲苯基)-乙酸(L)-酯 導(dǎo)入3.15kg對(duì)甲苯乙酸和9.45l甲苯。一邊攪拌冷卻，一邊加入3.115kgL-薄荷腦和21.4ml甲磺酸。然后將混合物加熱至回流溫度，16-20小時(shí)內(nèi)，通過(guò)水分離器分離出相應(yīng)量的水。冷卻至室溫后，再用4.41l飽和碳酸氫鈉溶液攪拌1次，用水?dāng)嚢?次(每次4.41l)。從溶劑中釋放有機(jī)相，產(chǎn)出5.725kg想要的化合物(GC99.9％，保留時(shí)間為19.49min)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)7.05-7.15(4H，m)；4.55(1H，txd)；3.5(2H，s)；2.8(3H，s)；0.65(3H，s)。
實(shí)施例VI2-(S)-2-環(huán)戊基-2-(4-甲苯基)-乙酸(L)-酯 在室溫下將1.575kg叔丁醇鉀溶于3.75l DMF中。將混合物在45分鐘內(nèi)冷卻至10℃，在該溫度下注入2.678kg實(shí)施例V化合物，用0.375l DMF沖洗。然后，完全冷卻，在1-2小時(shí)內(nèi)泵入1.658kg環(huán)戊基溴。懸浮液不用冷卻再攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-7℃。當(dāng)達(dá)到-10℃時(shí)，混合物中放入正確的非對(duì)映體晶種，然后冷卻至-7℃。當(dāng)達(dá)到-7℃時(shí)，混合物在該溫度下再攪拌3-4小時(shí)。反應(yīng)懸浮液通過(guò)將其引入1.5kg冰和6kg水的混合物中進(jìn)行處理。然后配合料在0-2℃攪拌過(guò)夜。通過(guò)抽濾懸浮液以及用總量為2.5l水洗滌晶體進(jìn)行處理。晶體在45℃真空干燥箱中進(jìn)行干燥。獲得3.289kg 85-15種非對(duì)映體混合物。
將按上述制備的4.345kg混合物在30-35℃溶于21.75l中。放入正確的非對(duì)映體晶種并冷卻至室溫后，混合物攪拌過(guò)夜，在下一個(gè)早晨冷卻至0-5℃。在該溫度下1-2小時(shí)后，抽濾出晶體，干燥或重結(jié)晶。重復(fù)甲醇結(jié)晶一次或兩次，可以制備具有非對(duì)映體純度≥99.5％的材料(GC保留時(shí)間為22.61min)。
結(jié)束環(huán)戊基化和純結(jié)晶階段時(shí)，非對(duì)映體純的標(biāo)題化合物的收率為65-70％，并且通過(guò)重結(jié)晶和通過(guò)用叔丁醇鉀在DMF中將母液差向異構(gòu)化以及非對(duì)映體化合物粗品重結(jié)晶，可以提高至75-80％。
13C-NMR(CDCl3，CH-信號(hào)，ppm)128.90；128.92；73.96；57.85；46.92，42.13；31.28；25.96。實(shí)施例VII2-(S)-2-(4-溴甲基-苯基)-2-環(huán)戊基-乙酸(L)-酯 將1.40kg實(shí)施例V化合物在13.74l氯苯中加熱至80℃。然后加入0.618kg 1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，將混合物再加熱至85℃。然后在該溫度下加入20.4g AIBN開(kāi)始反應(yīng)。在反應(yīng)起始后將溫度提高至90-105℃，但隨后再降低至大約85℃。讓混合物再反應(yīng)總共2小時(shí)。然后將容器的內(nèi)容物冷卻至室溫，再攪拌1小時(shí)。抽濾出沉淀的晶體，從溶劑中釋放濾液。按HPLC分析，留下的油是61.2％純的(保留時(shí)間14.68min)。得到1.69kg。在下面的烷基化中混合物可以以粗品狀態(tài)使用。色譜分離和隨后的結(jié)晶產(chǎn)生熔點(diǎn)為57-58℃、CH分析正確的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，ppm)7.3(4H，s)；4.65(1H，txd)；4.45(2H，s)；3.35(1H，d)；0.65(3H，d)。
實(shí)施例VIII2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯基-乙酸(L)-酯 反應(yīng)在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行。將480g(2.44mol)咔啉懸浮于4.13l二甲基甲酰胺中，一邊攪拌，一邊加入溶于1l二甲基甲酰胺中的287.7g叔丁醇鉀。將反應(yīng)混合物加熱至30℃。30分鐘后，將配合料冷卻至20℃。然后滴加溶于1.56l二甲基甲酰胺中的1.707kg(2.69mol)69％強(qiáng)度的溴化酯，使得內(nèi)部溫度不超過(guò)35℃。再反應(yīng)15分鐘后，將反應(yīng)溶液注入1.8l 10％強(qiáng)度的氯化鈉溶液和13l乙酸乙酯的混合物中。20分鐘后，一邊攪拌，一邊分離出乙酸乙酯相，用10％強(qiáng)度的氯化鈉溶液提取兩次，每次3l。用硫酸鈉干燥有機(jī)相后，在大約40℃減壓餾出乙酸乙酯。將糖漿殘留物吸收于4.4l甲醇中，回流攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。抽濾出沉淀的晶體，用甲醇洗滌，在40℃減壓干燥。
產(chǎn)量947g(理論值的70.6％)熔點(diǎn)142℃實(shí)施例IX2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯乙酸 將947g(1.72mol)實(shí)施例VIII化合物與2.4l甲酸混合。一邊攪拌，一邊滴加1.21l水合氫溴酸(48％強(qiáng)度)。將產(chǎn)生的懸浮液在95-98℃攪拌6小時(shí)，然后冷卻至室溫。一邊攪拌，一邊將反應(yīng)混合物與1.61異丙醇和3.2l水混合。一邊緩慢冷卻，一邊用45％強(qiáng)度氫氧化鈉溶液調(diào)至pH5(氫氧化鈉溶液的消耗量5.2kg)。抽濾出沉淀，用5.7l水洗滌兩次并吸干。然后在室溫下在2.6l異丙醇中攪拌水濕潤(rùn)的產(chǎn)物2小時(shí)。抽濾出晶體，用2.8l異丙醇洗滌，在60℃減壓干燥。
產(chǎn)量574g(理論值的81％)熔點(diǎn)197-199℃實(shí)施例X2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯乙酰氯 一邊攪拌，一邊將含有350g(0.85mol)實(shí)施例IX化合物的3l二氯甲烷懸浮液加熱至回流。在1小時(shí)內(nèi)，滴加95ml(155g，1.3mol)亞硫酰氯，再在回流溫度攪拌混合物2小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，在25-30℃減壓濃縮，直至開(kāi)始結(jié)晶，然后與2.5l甲苯混合。在30-40℃，再減壓餾出2.3l溶劑。冷卻至大約20℃后，將1.2l甲苯加入配合料中。將懸浮液冷卻至0-5℃，在該溫度下攪拌1小時(shí)，抽濾，用1.4l甲苯洗滌并吸干。甲苯濕潤(rùn)的產(chǎn)物不用進(jìn)一步表征而進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例XIN-[2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-α-咔啉-9-基)甲基]苯乙?；?-(R)-苯基甘氨醇 將458g甲苯濕潤(rùn)的?；取?25g R-苯基甘氨醇和8.5l甲苯導(dǎo)入20l法蘭燒瓶中進(jìn)行攪拌。在20℃開(kāi)始，在15分鐘內(nèi)滴加235ml(171g，17mol)三乙胺。然后混合物在60-65℃攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，在該溫度下攪拌8小時(shí)。抽濾出沉淀的晶體，用甲苯洗滌并吸干。甲苯濕潤(rùn)的晶體在11乙醇中加熱至沸騰15分鐘后，餾出7.5l乙醇，然后在蒸發(fā)熱下，加入8l水。在回流溫度下再攪拌混合物15分鐘。將燒瓶?jī)?nèi)容物冷卻至20℃。抽濾出晶體，用水洗滌三次，每次3.5l，在80℃減壓干燥。干燥的粗產(chǎn)物從大約4l甲乙酮中重結(jié)晶。
產(chǎn)量383g(理論值的85％)熔點(diǎn)221℃
實(shí)施例XII2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酸L-酯 將41.9g(0.2mol)2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]吲哚和33.6g碳酸氫鈉引入300ml二甲基甲酰胺中。將混合物加熱至120℃，在30-70℃，在10分鐘內(nèi)滴加含有128.1g(0.2mol，68％強(qiáng)度)的實(shí)施例XII化合物(溴化物)的135ml二甲基甲酰胺溶液。在120℃攪拌混合物40分鐘，在室溫下將反應(yīng)混合物注入2.2l半濃縮的氯化鈉溶液中。用2.2l乙酸乙酯提取后，有機(jī)相用半濃縮的氯化鈉溶液洗滌3次，用硫酸鈉干燥并在50℃濃縮。
產(chǎn)量165.4g(理論值的70.4％)HPLC46.9％
實(shí)施例XIII氯化2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酸酯 在50℃將165.4g(0.14mol)實(shí)施例XII粗產(chǎn)物溶于1.6l丙酮中。在10分鐘內(nèi)，在15-20℃滴加80ml(0.48mol)半濃縮的鹽酸，在大約10℃攪拌混合物2小時(shí)。抽濾出沉淀的固體，用少量的丙酮洗滌，并在50℃減壓干燥。
產(chǎn)量60.7g(理論值的39.3％)HPLC76.1％
實(shí)施例XIV2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酸 將60.7g(0.10mol，76.1％純)實(shí)施例XII化合物溶于146ml甲酸和43ml 48％強(qiáng)度的氫溴酸中，回流(109℃)攪拌6小時(shí)，反應(yīng)混合物開(kāi)始大量起泡。在1小時(shí)內(nèi)，在室溫一邊冷卻，一邊加入94ml異丙醇和187ml水，通過(guò)加入190ml濃氫氧化鈉溶液將混合物調(diào)至pH5?；旌衔飻嚢?小時(shí)，抽濾出固體，用異丙醇洗滌三次，每次100ml，用水洗滌三次，每次100ml。用310ml異丙醇攪拌殘留物1小時(shí)，將其抽濾出，用少量的異丙醇洗滌，并在50℃減壓干燥。
產(chǎn)量36.9g(大約理論值的100％)HPLC92.1％
實(shí)施例XV2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯基]乙酰氯 在39℃在10分鐘內(nèi)將10ml(0.14mol)亞硫酰氯滴加到含有37.1g(0.09mol)實(shí)施例XIV化合物的306ml二氯甲烷溶液中，讓產(chǎn)生的氣體通過(guò)洗滌塔?；亓鲾嚢杌旌衔?小時(shí)，在40℃浴溫度減壓餾出揮發(fā)性部分。留下的濃懸浮液在室溫與270ml甲苯混合，在50℃加壓濃縮，然后在室溫下用270ml甲苯攪拌2小時(shí)。抽濾出產(chǎn)物，用少量的甲苯洗滌，并減壓干燥。
產(chǎn)量47g(甲苯濕潤(rùn)的)
實(shí)施例XVIN-[2-(S)-2-環(huán)戊基-2-[4-(2，4-二甲基-嘧啶并[1，2-a]-吲哚-9-基)甲基]苯乙酰基]-(R)-苯基甘氨醇 將實(shí)施例XV甲苯濕潤(rùn)的粗產(chǎn)物(47g，大約0.08mol)懸浮于810ml甲苯中。加入11.8g(0.086mol)D-苯基甘氨醇和23ml(0.166mol)三乙胺，混合物在61-63℃攪拌1小時(shí)。在室溫抽濾出固體，用500ml水和50ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌2小時(shí)。抽濾出固體，用150ml水洗滌，并在50℃減壓干燥。
將粗產(chǎn)物(32.3g)在蒸發(fā)熱下溶于1l甲乙酮，再?gòu)牟蝗苄圆糠譄岢闉V出，將濾液濃縮至大約200ml，用冰浴冷卻。抽濾出結(jié)晶出的產(chǎn)物，在50℃減壓干燥，然后在蒸發(fā)熱下溶于2l甲醇中，再熱抽濾并濃縮至150ml。在室溫下抽濾出來(lái)沉淀出的產(chǎn)物，用150ml甲醇洗滌，并在50℃減壓干燥。
產(chǎn)量14.9(理論值的34.6％)HPLC99.9％熔點(diǎn)195-200℃
權(quán)利要求
1.通式(IV)的中間產(chǎn)物 其中T表示具有4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或表示具有至多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6表示D-或L-基或叔丁基，T＝異丙基的化合物除外。
2.通式(V)中間產(chǎn)物 其中R6表示D-或L-基或叔丁基，T表示具有4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或表示具有至多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以及R7表示溴。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的中間產(chǎn)物在制備對(duì)映體純通式(I)化合物中的用途， 其中A表示下式的原子團(tuán) 或 J、D、E、G、L和M相同或不同，表示氫、鹵素、三氟甲基、羧基、羥基、至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(它本身可用羥基取代或用至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，其中R1和R2以及包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或吡啶基環(huán)或下式的環(huán) 這里R5表示氫或至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3和R4以及包括連接它們的雙鍵一起形成苯基環(huán)或4-8成員的環(huán)烯基或氧代環(huán)烯基，這里列于R1/R2和R3/R4之下的環(huán)狀體系可選地用鹵素、三氟甲基、羧基、羥基、或至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、或至多6個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基(它本身可用羥基取代或用至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代)，進(jìn)行相同或不同地至多三取代，T表示具有4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或表示具有至多12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，Q表示苯基甘氨醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備對(duì)映體純的環(huán)烷醇吲哚羧酸和氮雜吲哚羧酸和嘧啶并[1,2－a]－吲哚羧酸以及它們的活性衍生物的方法和中間產(chǎn)物,其特征在于,甲苯乙酸首先用手性醇酯化,然后進(jìn)行α－碳原子的非對(duì)映選擇性取代,將產(chǎn)物在甲苯基團(tuán)上鹵化,然后與適宜的環(huán)烷醇吲哚、環(huán)烷醇氮雜吲哚或嘧啶并[1,2－a]－吲哚反應(yīng)。通過(guò)該方法可以專一性地、高純度地制備對(duì)映體純的用于有價(jià)值藥物的中間產(chǎn)物的羧酸。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1330065SQ0013310
公開(kāi)日2002年1月9日 申請(qǐng)日期2000年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月4日
發(fā)明者J·B·倫弗斯, P·費(fèi)伊, P·納布, K·范拉克 申請(qǐng)人:拜爾公司