專利名稱：苯甲酰胺衍生物及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)秀的消化道運動促進作用，作為消化道疾病治療劑，特別是消化道運動機能改善劑是有用的新的苯甲酰胺衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
本申請的申請人在以前公開的特開平5-262724號公報中公開了4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸及其乙酯衍生物具有消化道機能促進作用(上消化道運動促進作用和下消化道運動促進作用)。
雖然已知上述已知化合物對上消化道和下消化道具有運動促進作用，但是4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸在口服吸收方面存在問題，發(fā)現(xiàn)其乙酯衍生物有嘔吐等不希望的副作用，因此不適合口服給藥等，在藥效和安全性方面不一定能滿足需要，現(xiàn)在還存在許多問題。因此，希望開發(fā)改善4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸的口服吸收性，且無其乙酯衍生物那樣的副作用，或副作用少的藥劑。
發(fā)明的公開本發(fā)明者為解決這些問題對上述已知苯甲酰胺衍生物的乙酸酯進行了認真研究，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的新的苯甲酰胺衍生物，即是比已知的苯甲酰胺衍生物碳原子數(shù)大的烷基酯衍生物，它是碳原子數(shù)3-6的烷基酯衍生物，具有意想不到的優(yōu)秀的消化道運動促進作用，且由于減輕或消除了乙酯衍生物可見的誘發(fā)嘔吐作用，是可口服給藥的消化道疾病治療劑，特別是消化道運動機能改善劑，例如作為排便促進劑是極為有用的，并因此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下面通式(I)所示新的化合物或其鹽 (式中，R表示碳原子數(shù)3-6的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)3-6的直鏈或支鏈烷基。)根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，提供了前述通式(I)所示化合物中R是碳原子數(shù)4-5的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)4-5的直鏈或支鏈烷基的化合物，例如，提供了R是正丁基或正戊基的化合物。
另外，本發(fā)明的另一方面提供了含有前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽作為有效成分的藥物。本發(fā)明提供的藥物，例如，作為消化道疾病的治療和/或預(yù)防的藥物，特別是作為為改善消化道運動機能的藥物特別適用。
另外，本發(fā)明的另一方面，提供了前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽在制造上述藥物中的應(yīng)用，提供了消化道疾病的治療和/或預(yù)防方法，該方法包括對包括人在內(nèi)的哺乳動物使用治療和/或預(yù)防有效量的前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽給藥的方法，以及改善消化道運動機能的方法，該方法包括對包括人在內(nèi)的哺乳動物使用治療和/或預(yù)防有效量的前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽給藥的方法。
實施發(fā)明的最佳方案本發(fā)明前述通式(I)中，R所示的碳原子數(shù)3-6的烷基，可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀或它們的任意組合，但優(yōu)選使用直鏈或支鏈的烷基。作為碳原子數(shù)3-6的烷基，可列舉的有，例如，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丁基，環(huán)丙基甲基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-環(huán)丙基乙基，2-環(huán)丙基乙基，2-甲基環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，正己基，異己基，環(huán)戊基甲基等。作為直鏈或支鏈的烷基，可列舉的有，例如，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基等。
本發(fā)明的前述通式(I)所示化合物，可根據(jù)需要轉(zhuǎn)化為鹽，優(yōu)選生理上可接受的鹽，或由生成的鹽轉(zhuǎn)化為游離的堿。作為本發(fā)明化合物的鹽可列舉酸加成鹽，例如，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等無機酸鹽，或甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，三甲基乙酸，三氟乙酸，丙烯酸，油酸，馬來酸，富馬酸，檸檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，蘋果酸，丙二酸，乳酸，戊二酸，癸二酸，葡糖酸，月桂酸，硬脂酸，十一烷酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，苯甲酸，苯二酸，肉桂酸，對甲苯磺酸，煙酸，苦味酸，己二酸，天冬氨酸，谷氨酸，10-樟腦磺酸以及它們的光學(xué)異構(gòu)體等有機酸鹽。
另外，本發(fā)明的前述通式(I)所示化合物或其鹽，可根據(jù)制造條件以任意結(jié)晶形式存在，也可作為任意的水合物和溶劑化物存在，這些結(jié)晶形，水合物和溶劑化物以及它們的混合物也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明的前述通式(I)所示化合物，根據(jù)R的種類具有1個或2個以上不對稱碳原子，由于1個或2個以上不對稱碳原子而存在的光學(xué)異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或它們的任意混合物或外消旋體等都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
作為本發(fā)明前述通式(I)所示化合物的具體例，可列舉以下化合物及它們的鹽，但本發(fā)明并不限于這些例子。
(1)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丙酯(2)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸異丙酯(3)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁酯(4)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸異丁酯(5)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正戊酯(6)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸異戊酯(7)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正己酯(8)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸異己酯另外，作為本發(fā)明的優(yōu)選化合物，可列舉以下化合物。
(1)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁酯(2)4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正戊酯本發(fā)明的前述通式(I)所示化合物，例如可用下述方法制備，但該化合物的制備方法并不限于此。
按照本發(fā)明化合物制造方法的第一種方案，前述通式(I)所示化合物可通過將下式(II) 所示胺與下式(III)X-CH2COOR(III)(式中R定義同前，X表示鹵原子或?qū)妆交酋Ｑ趸?，甲磺酰氧基等離去基團)所示化合物在溶劑中在堿存在下反應(yīng)制備。
作為在該制造方法中使用的溶劑，只要是對反應(yīng)無阻礙的都可以，例如，可列舉的有，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，2-甲氧乙醇等醇類，苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類溶劑，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，1，4-二噁烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等非質(zhì)子極性溶劑等，作為使用的堿，可列舉的有，例如，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等無機堿，反應(yīng)可在從室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進行。
按照本發(fā)明化合物制造方法的第二種方案，前述通式(I)所示化合物可通過將下式(IV) 所示羧酸按照常規(guī)方法與羧酸活化劑反應(yīng)衍生為酰氯化物或混合酸酐后與下式(V) (式中R定義同前)所示胺在溶劑中在堿存在下反應(yīng)制備。
作為在該制造方法中使用的酸活化劑，例如，可列舉的有，例如，可列舉的有，亞硫酰氯，草酰氯，氯甲酸乙酯，三甲基乙酰氯，1，1’-羰基二咪唑，1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，丙基膦酸酐等。作為所使用的溶劑，只要是對反應(yīng)無阻礙的都可以，可列舉的有，例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，苯，甲苯，二甲苯等芳香烴類溶劑，乙酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，1，4-二噁烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等非質(zhì)子極性溶劑等。另外，作為使用的堿，可列舉的有，例如，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等有機堿，或碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等無機堿。反應(yīng)可在從0℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進行。
按照本發(fā)明化合物制造方法的第三種方案，前述通式(I)所示化合物可通過將下式(VI) 所示羧酸與下式(VII)
Y-R (VII)(式中R定義同前，Y表示鹵原子或?qū)妆交酋Ｑ趸?，甲磺酰氧基等離去基團)所示化合物在溶劑中在堿存在下反應(yīng)制備。
作為在該制造方法中使用的溶劑，只要是對反應(yīng)無阻礙的都可以，例如，可列舉的有，乙酸乙酯，四氫呋喃，1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等非質(zhì)子極性溶劑。作為使用的堿，可列舉的有，例如，氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等無機堿，或三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，甲醇鈉，乙醇鈉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等有機堿。反應(yīng)可在從0℃至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進行。
按照本發(fā)明化合物制造方法的第四種方案，前述通式(I)所示化合物可通過將前述通式(VI)所示羧酸與下式(VIII)HO-R (VIII)(式中R定義同前)所示醇在酸催化劑存在下反應(yīng)制備。
作為在該制造方法中使用的酸催化劑，例如，可列舉的有，氯化氫，硫酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等。另外，所用前述通式(VIII)所示醇也可兼作反應(yīng)溶劑大量過量地使用，反應(yīng)可在從室溫至溶劑回流溫度范圍內(nèi)進行。
另外，在本發(fā)明化合物的制造方法中使用的原料化合物，除一部分是已知化合物外，關(guān)于新的化合物，其制造方法以參考例形式記載了。
以本發(fā)明前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽作為有效成分的藥物，通?？芍瞥赡z囊劑，片劑，細粒劑，顆粒劑，散劑，糖漿劑等口服給藥制劑或栓劑等非口服給藥制劑給藥。這些制劑可通過向本發(fā)明前述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的鹽中加入藥理學(xué)、制劑學(xué)中允許的添加物，按照常規(guī)方法制備。作為口服給藥制劑或栓劑中使用的藥理學(xué)、制劑學(xué)中允許的添加物，可使用例如，賦形劑(乳糖，D-甘露糖醇，白糖，玉米淀粉，結(jié)晶纖維素等)，崩解劑(羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，部分α化淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮等)，粘合劑(羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮等)，潤滑劑(硬脂酸鎂，滑石，硬化油，二甲基聚硅氧烷，含水二氧化硅，輕質(zhì)硅酸酐，巴西棕櫚蠟等)，增塑劑(檸檬酸三乙酯，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇等)，包衣劑(羥丙基甲基纖維素，白糖，二氧化鈦等)，基劑(聚乙二醇，硬酯等)等制劑用組分。
本發(fā)明藥物的給藥量可根據(jù)患者的癥狀、年齡等變化，通常對于成人可以是口服給藥0.1-500mg，非口服給藥0.01-300mg，一天一次或分多次給藥。
實施例下面，用實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例的特定細節(jié)。
實施例14-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁基酯·甲磺酸鹽將4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸68.0g，碳酸鉀27.5g和無水N，N-二甲基甲酰胺510ml的混合物在外溫60℃攪拌1.5小時，滴加入正丁基溴22.4ml的無水N，N-二甲基甲酰胺26ml的溶液，再在同溫下攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水依次洗凈，脫水后蒸除溶劑。向殘渣中加入正丁烷，過濾析出的結(jié)晶，得到無色結(jié)晶57.6g。用常規(guī)方法制成甲磺酸鹽，用異丙醇重結(jié)晶，得到熔點為209-211.5℃的無色結(jié)晶。
元素分析值C19H28ClN3O4·CH4O3S理論值C，48.63；H，6.53；N，8.51實驗值C，48.37；H，6.81；N，8.44按照實施例1的方法，得到實施例2-7的化合物實施例24-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丙基酯·甲磺酸鹽性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點209～210℃元素分析值C18H26ClN3O4·CH4O3S理論值C，47.54；H，6.30；N，8.75實驗值C，47.47；H，6.41；N，8.69實施例34-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸異丙基酯·鹽酸鹽性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點125～130℃元素分析值C18H26ClN3O4·HCl·2H2O理論值C，47.37；H，6.85；N，9.21實驗值C，47.46；H，6.67；N，9.14實施例44-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸異丁基酯·甲磺酸鹽性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點207～208℃元素分析值C19H28ClN3O4·CH4O3S·1/4H2O理論值C，48.19；H，6.57；N，8.43實驗值C，48.14；H，6.80；N，8.36實施例54-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正戊基酯<甲磺酸鹽>
性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點202.5～203℃元素分析值C20H30ClN3O4·CH4O3S理論值C，49.65；H，6.75；N，8.27實驗值C，49.46；H，6.98；N，8.22<L-酒石酸鹽>
性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點155.5～156.5℃元素分析值C20H30ClN3O4·C4H6O6理論值C，51.29；H，6.46；N，7.48實驗值C，51.13；H，6.30；N，7.40實施例64-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸異戊基酯·甲磺酸鹽性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點199.5～201℃元素分析值C20H30ClN3O4·CH4O3S·3/4H2O理論值C，48.36；H，6.86；N，8.06實驗值C，48.24；H，6.64；N，8.02實施例74-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正己基酯·鹽酸鹽性狀無色板狀結(jié)晶(異丙醇)熔點133～137℃元素分析值C21H32ClN3O4·HCl·1/2H2O理論值C，53.50；H，7.27；N，8.91實驗值C，53.26；H，7.27；N，8.82實施例84-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁基酯·鹽酸鹽向4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸5.00g的正丁醇75ml懸浮液中加入硫酸1.80g，將混合物回流3小時。蒸除反應(yīng)混合物的溶劑，向殘渣中加入碳酸鉀水溶液調(diào)至pH9-10，用二氯甲烷萃取。萃取液用飽和食鹽水洗凈，脫水后蒸除溶劑。向殘渣中加入10％鹽酸將液體調(diào)至pH2，過濾析出的結(jié)晶，用水和異丙醚依次洗凈，得到淡黃色結(jié)晶5.51g。用正丁醇重結(jié)晶，得到熔點為133-136.5℃的褐色針狀結(jié)晶。進一步用異丙醇重結(jié)晶，得到熔點為141-144℃的無色針狀結(jié)晶。
元素分析值C19H28ClN3O4·HCl·H2O理論值C，50.45；H，6.91；N，9.29實驗值C，50.37；H，6.58；N，9.26參考例14-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯將4-叔丁氧羰基氨基1-哌啶1.00g和三乙胺0.72ml的無水N，N-二甲基甲酰胺6ml的懸浮液在內(nèi)溫50℃條件下攪拌，滴加入氯乙酸正丁基酯的無水N，N-二甲基甲酰胺4ml的溶液，在同溫下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入水，過濾析出的結(jié)晶，用水和正庚烷依次洗凈，得到熔點為115.5-116.5℃的無色鱗片狀結(jié)晶1.46g。
元素分析值C16H30N2O4理論值C，61.12；H，9.62；N，8.91實驗值C，60.90；H，9.60；N，8.88參考例24-氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯向4-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯1.35g中加入氯化氫的異丙醇溶液6ml，在室溫攪拌15分鐘。蒸除溶劑，向殘渣中加入四氫呋喃5ml和三乙胺1.3ml，濾除析出的固體，蒸除濾液的溶劑，得到1.04g無色液體。
質(zhì)譜m/z214(M+)IR光譜(liq.)cm-12960，2940，1746NMR譜δ(CDCl3)ppm0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37(2H，sex，J＝7.5Hz)，1.45-1.55(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.86(2H，d，J＝12Hz)，2.02(2H，brs)，2.20-2.30(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.90(2H，d，J＝12Hz)，3.21(2H，s)，4.12(2H，t，J＝7.5Hz)實施例94-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸正丁基酯<甲磺酸鹽>
向4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸1065g的無水四氫呋喃11L懸浮液中加入三乙胺821ml，在冰冷卻下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中滴加入氯甲酸乙酯526ml，在冰冷卻下攪拌1.5小時后，滴加入4-氨基-1-哌啶乙酸正丁基酯1260g的無水四氫呋喃2.4L溶液，在冰冷卻下攪拌2小時。濾除析出的固體，蒸除濾液的溶劑。向殘渣中加入碳酸鉀水溶液，用甲基異丁酮萃取。萃取液用飽和食鹽水洗凈，脫水后，蒸除溶劑，殘渣用異丙醚洗凈，得到無色結(jié)晶(游離堿)1759g。按照常規(guī)方法制成甲磺酸鹽，用含水異丙醇重結(jié)晶，得到熔點209-211.5℃的無色結(jié)晶。所得化合物與實施例1得到的化合物的IR光譜和NMR譜一致。使用上述游離堿，按照常規(guī)方法合成下述酸加成鹽。<氫溴酸鹽>
性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點198～201℃元素分析值C19H28ClN3O4·HBr·H2O理論值C，45.93；H，6.29；N，8.46實驗值C，45.85；H，6.09；N，8.41<硝酸鹽>
性狀黃色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇)熔點168～170℃元素分析值C19H28ClN3O4·HNO3理論值C，49.51；H，6.34；N，12.16實驗值C，49.52；H，6.20；N，12.10<硫酸鹽>
性狀無色針狀結(jié)晶(含水異丙醇)熔點220～223℃(分解)元素分析值C19H28ClN3O4·H2O4S理論值C，46.01；H，6.10；N，8.47實驗值C，45.99；H，5.93；N，8.38<磷酸鹽>
性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點100～104℃元素分析值C19H28ClN3O4·H3O4P·1/4H2O理論值C，45.60；H，6.35；N，8.40實驗值C，45.54；H，6.08；N，8.40<富馬酸鹽>
性狀無色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇)熔點178～180℃元素分析值C19H28ClN3O4·C4H4O4理論值C，53.75；H，6.28；N，8.18實驗值C，53.49；H，6.09；N，8.15<馬來酸鹽>
性狀無色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇)熔點124～126℃元素分析值C19H28ClN3O4·C4H4O4·1/2H2O理論值C，52.82；H，6.36；N，8.03實驗值C，52.60；H，6.19；N，8.07<對甲苯磺酸鹽>
性狀無色針狀結(jié)晶(異丙醇)熔點208～211℃元素分析值C19H28ClN3O4·C7H8O3S理論值C，54.78；H，6.36；N，7.37實驗值C，54.55；H，6.34；N，7.35<L-酒石酸鹽>
性狀無色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇)熔點186～187℃(分解)元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O6理論值C，50.41；H，6.25；N，7.67實驗值C，50.14；H，6.13；N，7.57<丙二酸鹽>
性狀無色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇-異丙醚)熔點105～106℃元素分析值C19H28ClN3O4·C3H4O4·1/2H2O理論值C，51.71；H，6.51；N，8.08實驗值C，51.41；H，6.24；N，8.18<琥珀酸鹽>
性狀無色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇-異丙醚)熔點110～111℃元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O4理論值C，53.54；H，6.64；N，8.14實驗值C，53.34；H，6.50；N，8.11<D-(+)-蘋果酸鹽>
性狀無色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇-異丙醚)熔點111～112℃元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O5理論值C，51.93；H，6.44；N，7.90實驗值C，51.76；H，6.28；N，7.93<L-(-)-蘋果酸鹽>
性狀無色棱柱狀結(jié)晶(異丙醇-異丙醚)熔點111～112℃元素分析值C19H28ClN3O4·C4H6O5理論值C，51.93；H，6.44；N，7.90實驗值C，51.71；H，6.30；N，7.87
制劑例1(片劑)按照常規(guī)方法將下列組分混合，制成片劑。
實施例1(或9)的化合物 5mg乳糖 適量玉米淀粉 15mg聚乙烯基吡咯烷酮 2mg硬脂酸鎂 1mg羥丙基甲基纖維素 4mg聚乙二醇 0.5mg二氧化鈦 0.5mg100mg制劑例2(膠囊劑片劑)按照常規(guī)方法將下列組分混合，填充至硬膠囊中，制成膠囊劑。
實施例9的化合物 10mg乳糖 適量羧甲基纖維素鈣5mg羥丙基纖維素 1mg硬脂酸鎂 1mg80mg制劑例3(散劑)按照常規(guī)方法將下列組分混合，制成粉末劑。
實施例9的化合物 10mg乳糖 適量D-甘露糖醇500mg羥丙基纖維素 20mg滑石 2mg1000mg制劑例4(栓劑)按照常規(guī)方法將下列組分混合，制成栓劑。
實施例9的化合物 5mg硬脂 1295mg1300mg下面，作為本發(fā)明化合物具有優(yōu)秀作用的例子，顯示對無麻醉狗的結(jié)腸運動的作用，另外，作為副作用，顯示在白鼬中誘發(fā)嘔吐作用的各試驗結(jié)果。試驗化合物使用實施例5化合物的甲磺酸鹽，另外，作為對照化合物使用特開平5-262724號公報中公開的4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸·鹽酸鹽(對照化合物1)和4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰胺)-1-哌啶乙酸乙酯·鹽酸鹽(對照化合物2)。
試驗例1對無麻醉狗的結(jié)腸運動作用按照伊藤等的方法“日本平滑肌學(xué)會雜志，13卷，33頁(1976年)或ガストロェンテロロジァ·ジャポニヵ(GastoroenterologiaJaponia)，12卷，4號，18頁(1977年)”，將體重7.9-12.0kg的雌雄小獵犬在全身麻醉下，將張力轉(zhuǎn)換器延從盲腸開始10cm肛門側(cè)的上行結(jié)腸中可測定環(huán)狀肌收縮運動的方向慢慢縫合。另外，將硅橡膠軟管植入十二指腸，用作十二指腸內(nèi)給藥用導(dǎo)管。經(jīng)過手術(shù)2周以上的小獵犬，在進食2小時以上之后，用溶解在含有1％乳酸的生理鹽水中的被驗化合物十二指腸內(nèi)給藥(i.d.)，觀察給藥后40分鐘的上行結(jié)腸的巨大收縮運動的發(fā)現(xiàn)情況。結(jié)果如表1所述。
表1

本發(fā)明化合物與對照化合物1相比，十二指腸內(nèi)給藥時的結(jié)腸收縮作用極強，與對照化合物2顯示基本相同程度的結(jié)腸收縮作用。
試驗例2對白鼬的嘔吐誘發(fā)作用將體重0.9-1.3kg的雄性白鼬絕食16小時后，使用溶解在10％二甲基亞砜水溶液中的被驗化合物口服給藥(p.o.)，觀察給藥后2小時有無嘔吐。結(jié)果如表2所示。
表2

本發(fā)明化合物與對照化合物2相比所觀察到的口服給藥時的嘔吐現(xiàn)象是極弱的。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的新的苯甲酰胺化合物及其鹽，具有優(yōu)秀的消化道運動促進作用，且副作用少，可口服給藥，因此，作為消化道疾病的治療和/或預(yù)防用藥物，或消化道運動機能改善劑，例如排便促進劑是極為有用的。
權(quán)利要求
1.如下通式所示化合物或其鹽 式中，R代表碳原子數(shù)3-6的烷基。
2.權(quán)利要求1中記載的化合物或其鹽，其中R是碳原子數(shù)3-6的直鏈或支鏈烷基。
3.權(quán)利要求1中記載的化合物或其鹽，其中R是碳原子數(shù)4-5的直鏈或支鏈烷基。
4.權(quán)利要求1中記載的化合物或其鹽，其中R是正丁基或正戊基。
5.含有權(quán)利要求1-4中任一項中記載的化合物或其生理上可接受的鹽作為有效成分的藥物。
6.權(quán)利要求5記載的藥物，用于消化道疾病的治療和/或預(yù)防。
7.權(quán)利要求5記載的藥物，用于改善消化道運動機能。
8.含有權(quán)利要求1-4中任一項中記載的化合物或其生理上可接受的鹽作為有效成分的消化道運動機能改善劑。
9.權(quán)利要求1-4中任一項中記載的化合物或其生理上可接受的鹽在制造權(quán)利要求6-7中記載的藥物中的應(yīng)用。
10.消化道疾病的治療和/或預(yù)防方法，包括將治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-4中任一項中記載的化合物或其生理上可接受的鹽對包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥。
11.消化道運動機能的改善方法，包括將治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-4中任一項中記載的化合物或其生理上可接受的鹽對包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥。
全文摘要
如右式:(式中,R代表碳原子數(shù)3－6的烷基。)所示新的苯甲酰胺衍生物或其鹽,以及含有該衍生物作為有效成分的藥物。上述藥物具有優(yōu)秀的消化道運動促進作用,且副作用少,可口服給藥,因此,作為消化道疾病的治療劑或消化道運動機能改善劑是極為有用的。
文檔編號C07D211/58GK1339026SQ00803383
公開日2002年3月6日 申請日期2000年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月4日
發(fā)明者加藤日出男, 加戶典幸, 坂口順 申請人:北陸制藥株式會社