專利名稱：制備l(－)－肉毒堿非吸濕性鹽的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及L(-)-肉毒堿非吸濕性鹽的制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及通過“濕溶法”(下面將作進(jìn)一步描述)制備L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)和L(-)-肉毒堿L(+)-酒石酸鹽(2∶1)的改進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
由于L(-)肉毒堿內(nèi)鹽具有高吸濕性，因此在原料和終產(chǎn)品的操作、穩(wěn)定性和儲(chǔ)存時(shí)將帶來復(fù)雜的問題。例如，需要把L(-)-肉毒堿內(nèi)鹽片劑包裝于泡罩中以防止其接觸空氣，否則，即使在正常濕度下，它們也會(huì)發(fā)生變化和膨脹，并且變成糊狀和發(fā)粘。然而，優(yōu)選的產(chǎn)品形式為固體口服組合物，因?yàn)檫@樣的形式特別易于被使用者采用，并易于采取最佳劑量方案。
迄今為止，通過把L(-)-肉毒堿內(nèi)鹽轉(zhuǎn)變成與可藥用酸的鹽，其吸濕性問題得到了解決，前提是這些可藥用酸的鹽具有同內(nèi)鹽相同的治療/營養(yǎng)活性，并且沒有不希望的毒性或副作用。
目前有許許多多文獻(xiàn)特別是專利文獻(xiàn)記載了穩(wěn)定的L(-)-肉毒堿非吸濕性鹽的制備。
US 4,602,039(Sigma-Tau)公開了L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)作為非吸濕性的可藥用L(-)-肉毒堿鹽。EP 0,434,088(Lonza)公開了L(-)-肉毒堿酒石酸鹽(2∶1)(其制備和理化特性被D.Muller和E.Strack公開于1972年4月出版的Hoppe Seyler’s Z.Physiol.Chem.第353卷，第618-622頁中)用于制備口服固體劑型例如片劑、膠囊、粉劑或粒劑，因?yàn)樗鳆}能夠抵抗約60％相對(duì)溫度的環(huán)境。
上述兩種鹽(目前已開發(fā)出并已經(jīng)市售的僅有產(chǎn)品)傳統(tǒng)工業(yè)生產(chǎn)方法具有明顯的缺陷，因?yàn)檫@些方法需要應(yīng)用大量水或醇水溶液，以便L(-)-肉毒堿和合適的酸溶解于其中進(jìn)行鹽化，并需要應(yīng)用大量有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇和異丁醇)以便接著進(jìn)行結(jié)晶。例如，按照前述EP0,434,088公開的方法，把L(-)-肉毒堿內(nèi)鹽加入到L(+)酒石酸在90％乙醇-水的沸溶液中。這需要在減壓(約200Torr，26664帕)和50-60℃溫度下濃縮含所需L(-)肉毒堿的大量溶液以便進(jìn)行結(jié)晶，這樣造成明顯的能源浪費(fèi)，并且沒有產(chǎn)量。
為了顯著降低能耗并避免應(yīng)用有機(jī)溶劑，WO93/38157公開了這樣一種方法在室溫下，把L(-)-肉毒堿內(nèi)鹽和必須的最少量的水混合，得到一種半液體/糊狀稠度的漿狀物，然后在室溫下加入相當(dāng)于L(-)-肉毒堿內(nèi)鹽等摩爾當(dāng)量的富馬酸或1/2摩爾當(dāng)量的L(+)-酒石酸(在L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽中，L(-)肉毒堿/富馬酸的摩爾比為1∶1；而在L(-)-肉毒堿酒石酸鹽中，L(-)肉毒堿/酒石酸的摩爾比為2∶1)，把上述糊狀混合物(含10-30％重量的水)在室溫下混合，形成含所需鹽(100％產(chǎn)率)的固體塊，然后將其研磨到所需粒子大小。
然而，沒有吸濕性以及合適的粒子大小分布仍然不足以使所述化合物能夠在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備中被良好地加工以制備完成的藥物形式，因?yàn)樯鲜龇椒ú荒芤恢碧峁┛稍佻F(xiàn)的、穩(wěn)定的和最佳密度值的產(chǎn)品。事實(shí)上，如果產(chǎn)品的密度非常低(例如對(duì)于L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽來說，振實(shí)密度小于0.7g/mL)，則產(chǎn)品太輕，同時(shí)產(chǎn)品呈鱗片狀，因而加工時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重問題。堆積密度并不是粒狀或粉狀產(chǎn)品的可靠參數(shù)，因?yàn)榧词股晕_亂測試產(chǎn)品也可能引起堆積密度的明顯變化。如果定性所述物質(zhì)的密度，振實(shí)密度是優(yōu)選的，其是通過由下列方法得到的極限密度輕輕撞擊含有顆?；蚍勰┑膸Э潭攘客?，即把該量筒升至固定高度，然后放下，如此進(jìn)行固定的次數(shù)，這樣使所述物質(zhì)振實(shí)。
通常按照美國藥典，全國處方集，補(bǔ)編，USP23，NF18，1997年11月15日第3976-3977頁描述的方法測定振實(shí)密度。所述方法在此引入作為參考。
把該物質(zhì)通過1mm(約18篩)篩網(wǎng)以粉碎在儲(chǔ)存期間形成的任意聚合物。在不振實(shí)的狀態(tài)下，把約100g(M)測試物質(zhì)置于250ml帶刻度量筒中。
應(yīng)用合適的設(shè)備，把該量筒升高，然后讓其在自身重力下從14＋2mm高度處降落，降落頻率為300次/分鐘。首先降落500次后，測定物質(zhì)的體積。然后再降落750次，再次測量物質(zhì)的體積，如果同第一次體積相差不超過2％，則將其認(rèn)定為最終體積(Vf)，否則需要將其再降落1250次，直至最終體積同前一次的值相差不超過2％時(shí)為止。以公式M/Vf表示振實(shí)密度，單位為g/mL。
現(xiàn)有方法不能提供具有可再現(xiàn)的振實(shí)密度值以及能夠適合在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備中進(jìn)行滿意加工的上述L(-)-肉毒堿鹽特別是L-(-)肉毒堿酸式富馬酸鹽的顆?；蚍勰?，但本發(fā)明方法能夠達(dá)到所述目的并且克服其它缺陷，這一點(diǎn)將在下面詳細(xì)描述。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的方法用于制備穩(wěn)定的非吸濕性L(-)-肉毒堿鹽，所述鹽選自L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)和L(-)肉毒堿L(+)酒石酸鹽(2∶1)，該方法包括(a)按照任意所需的順序，在室溫下混合(1)L(-)肉毒堿內(nèi)鹽，(2)富馬酸或L(+)酒石酸，其用量分別相當(dāng)于L(-)-肉毒堿內(nèi)鹽的等摩爾當(dāng)量或1/2摩爾當(dāng)量，和(3)基于(1)＋(2)＋(3)混合物總重的5-9％、優(yōu)選6-8％重量比的水；(b)攪拌下在100-120溫度下加熱上述混合物，獲得一種基本上無色的透明熔融狀物質(zhì)；(c)冷卻該熔融狀物質(zhì)直至其完全固化；和(d)粉碎該固體物質(zhì)，得到具有所需顆粒大小的粒子或粉末。
在步驟(a)中，水的用量僅僅為(1)＋(2)＋(3)混合物總重的5-9％、優(yōu)選6-8％。按照WO93/38157的教導(dǎo)，這種用量的水不能認(rèn)為是“獲得半固體/糊狀稠度的、由L(-)肉毒堿內(nèi)鹽和富馬酸或L(+)-酒石酸組成的混合物所需的最少量的水”(事實(shí)上，步驟(a)中的混合物也不是這樣的形式)；同樣，這種用量的水更不能作為所述試劑的溶劑。在本發(fā)明的方法中，水是作為隨后的熔融步驟(b)的輔助劑，由于水的存在，熔融步驟(b)在低于試劑和終產(chǎn)物鹽的熔點(diǎn)的溫度發(fā)生(100-120℃)。因此，本發(fā)明的方法可以定義為“濕溶法”。同時(shí)考慮到步驟(c)中液體物質(zhì)(熔融)的固化模式，在第一次固化期間，其作為玻璃狀固體固化，可以檢測出許多晶種。
在步驟(c)中，“冷卻”包括兩層意思一方面，“冷卻”是一種簡單促進(jìn)液體物質(zhì)冷卻的過程，例如把所述物質(zhì)傾到冷表面(即使是室溫也可以稱為冷表面)；另一方面，“冷卻”還可以指通過應(yīng)用合適通風(fēng)方式或者把液體物質(zhì)轉(zhuǎn)移到裝有冷卻套的容器中以誘導(dǎo)冷卻(因此其為加速的冷卻過程)。這一點(diǎn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
“完全固化”可以是上述冷卻(促進(jìn)冷卻或加速冷卻)形成的直接結(jié)果，或者其可以通過在仍然為液體的物質(zhì)中加入結(jié)晶引發(fā)劑來誘導(dǎo)(然后，相對(duì)于簡單的冷卻步驟，其進(jìn)一步加速)。對(duì)于L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)或L(-)肉毒堿L(+)-酒石酸鹽(2∶1)的微粉物質(zhì)，在攪拌下分別加入優(yōu)選1-2％重量的結(jié)晶引發(fā)劑。優(yōu)選在冷卻物質(zhì)的溫度約60-90℃時(shí)進(jìn)行加入過程。按照上述兩種不同的固化方法操作時(shí)，固化步驟的持續(xù)時(shí)間可以合適地為約60分鐘(不加入結(jié)晶引發(fā)劑)至約1-5分鐘。
可以按照單一步驟或分成(d1)和(d2)兩個(gè)步驟進(jìn)行粉碎步驟(d)在步驟(d1)中，首先進(jìn)行粗略的粉碎，目的是促進(jìn)固化物質(zhì)的干燥(通過將得到的顆粒保存在真空環(huán)境和50-60℃溫度下，干燥過程非常迅速)；在步驟(d2)中，繼續(xù)粉碎干燥產(chǎn)品直至達(dá)到所需顆粒大小。
根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法加工決不會(huì)得到振實(shí)密度至少為0.8g/mL的L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽的顆粒或粉末，因此本發(fā)明還涉及作為新產(chǎn)品的這樣的顆粒或粉末。優(yōu)選地，其振實(shí)密度為0.82-0.86g/mL。當(dāng)通過本發(fā)明方法得到時(shí)，所述振實(shí)密度值總是能再現(xiàn)的，因此其最適合提供具有優(yōu)良加工性能的相關(guān)顆粒或粉末。
具體實(shí)施例方式
該液體在數(shù)分鐘內(nèi)固化成玻璃狀固體，其中在很短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)晶種(crystallization germ)，把該物質(zhì)放置40-50分鐘，直至完全固化得到不透明的白色固體，可以立即將其粉碎。
把粉碎的產(chǎn)品置于靜止的干燥器中，在真空和50-60℃溫度下進(jìn)行干燥。此過程進(jìn)行非常迅速，因?yàn)楣袒磻?yīng)的溫度已經(jīng)使得到的產(chǎn)品在粉碎后含水量非常低。產(chǎn)率是定量的。
進(jìn)一步粉碎標(biāo)題化合物，使其具有所需粒子大小，其為可流動(dòng)的非吸濕性顆粒，在一定時(shí)間內(nèi)保持不會(huì)發(fā)生變化，不會(huì)堆集和/或聚集。
該顆粒的振實(shí)密度(按照上述的美國藥典方法進(jìn)行測定)為0.84g/mL。
最終化合物的理化特性同實(shí)施例1中制備得到的化合物相同。
同以前的已知方法相比，本發(fā)明方法具有顯著優(yōu)點(diǎn)。
更具體地說，與基于溶液的固化和隨后的結(jié)晶的現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)如下(a)不應(yīng)用有機(jī)溶劑，因此明顯降低了產(chǎn)品成本，避免了任何環(huán)境污染，避免了再回收、著火和爆炸問題；(b)產(chǎn)率基本上是定量的；(c)粉碎能得到所需粒子大小的終產(chǎn)品；和(d)工廠規(guī)?？梢钥s小，得到的量是相同的。
同WO98/38157所述方法相比，本發(fā)明的方法具有下列優(yōu)點(diǎn)(e)應(yīng)用傳統(tǒng)設(shè)備例如在加熱步驟(b)中，應(yīng)用裝有攪拌器和加熱套的常規(guī)反應(yīng)器；(f)在短時(shí)間內(nèi)試劑能夠達(dá)到完全充分的混合；(g)每批可以加工大量物質(zhì)；(h)由于起始混合物中含水量低，干燥步驟時(shí)間縮短；(i)能夠在任意所需容器中進(jìn)行固化；和(j)可以按照需要改變固化時(shí)間。
同任意已知的方法相比，本發(fā)明方法的一個(gè)最顯著的優(yōu)點(diǎn)是能夠以完全再現(xiàn)的方式制備振實(shí)密度至少為0.8g/mL的所述L(-)-肉毒堿鹽顆?；蚍勰?，并且所述顆粒或粉末具有可變通的顆粒大小分布，從而能夠克服在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備例如常規(guī)壓片設(shè)備等設(shè)備中加工所述物質(zhì)所出現(xiàn)的問題。
這種結(jié)果對(duì)于L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)是非常重要的，因?yàn)楫?dāng)用常規(guī)方法制備時(shí)，得到的物質(zhì)振實(shí)密度是不符合要求的，由于批次不同，其振實(shí)密度范圍是0.4-0.6g/mL，并且粒子分布也不均勻，因此在加工以至轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)生難以克服的問題。
權(quán)利要求
1.制備穩(wěn)定的L(-)-肉毒堿非吸濕性鹽的方法，所述鹽選自L(-)-肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)和L(-)-肉毒堿L(+)-酒石酸鹽(2∶1)，該方法包括(a)按照任意所需的順序，在室溫下混合(1)L(-)肉毒堿內(nèi)鹽，(2)富馬酸或L(+)酒石酸，其用量分別相當(dāng)于L(-)-肉毒堿內(nèi)鹽的等摩爾當(dāng)量或1/2摩爾當(dāng)量，和(3)基于(1)＋(2)＋(3)混合物總重的5-9％、優(yōu)選6-8％重量比的水；(b)攪拌下在100-120溫度下加熱上述混合物，獲得一種基本上無色的透明熔融狀物質(zhì)；(c)冷卻該熔融狀物質(zhì)直至其完全固化；和(d)粉碎該固體物質(zhì)，得到具有所需顆粒大小的粒子或粉末。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(c)中，往冷卻物質(zhì)中加入基于該物質(zhì)重量1-2％重量的結(jié)晶引發(fā)劑，所述引發(fā)劑包括分別的L(-)肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)或L(-)肉毒堿L(+)酒石酸鹽(2∶1)的微粉。
3.權(quán)利要求2的方法，其中結(jié)晶引發(fā)劑是在冷卻物質(zhì)溫度為60-90℃時(shí)加入的。
4.權(quán)利要求1-3的方法，其中粉碎步驟(d)包括步驟(d1)首先進(jìn)行粗略的粉碎，任選地在真空和50-60℃溫度的環(huán)境下，目的是促進(jìn)固化物質(zhì)的干燥；和步驟(d2)繼續(xù)粉碎該干燥的產(chǎn)品直至獲得所需粒徑大小的顆粒或粉末。
5.振實(shí)密度為至少0.8克/毫升、基本上含有L(-)肉毒堿酸式富馬酸鹽(1∶1)的顆?；蚍勰?br> 6.權(quán)利要求5所述的顆?；蚍勰?，其振實(shí)密度為0.82-0.86克/毫升。
全文摘要
制備L(－)－肉毒堿的非吸濕性鹽的改進(jìn)方法,其中的特征步驟包括加熱含有L(－)肉毒堿內(nèi)鹽和富馬酸或酒石酸的混合物。
文檔編號(hào)C07C229/00GK1339023SQ00803400
公開日2002年3月6日 申請(qǐng)日期2000年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月19日
發(fā)明者C·卡瓦扎 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司