專利名稱：結(jié)晶化附聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶形式的β-內(nèi)酰胺化合物的附聚物及其制備方法。
目前，所用的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺抗生素是通過(guò)半合成方法制備的。這種β-內(nèi)酰胺抗生素通過(guò)用一種或多種反應(yīng)修飾由發(fā)酵獲得的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)品而制備。
非青霉素和頭孢菌素的另一種類型的β-內(nèi)酰胺抗生素，克拉維酸和它的堿金屬鹽和酯，用作β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能夠增強(qiáng)青霉素和頭孢菌素的效力。因此，克拉維酸已被用于藥物組合物以避免β-內(nèi)酰胺抗生素失活。例如，阿莫西林的抗菌活性分布通過(guò)使用克拉維酸鉀作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑而得到增強(qiáng)。阿莫西林三水合物與克拉維酸鉀奧格門汀的聯(lián)合制劑是公知的。
一般都知道，粉劑形式的抗生素化合物不適于制劑目的，因?yàn)橐话銇?lái)說(shuō)這些粉劑在關(guān)于流動(dòng)性方面很差，這引起在最終劑型，如片劑的制備過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題。需要幾種成分的準(zhǔn)確劑量以保證恒定的終產(chǎn)品質(zhì)量。在流動(dòng)性很差的情況下，這種準(zhǔn)確劑量很難保證。同樣，針形晶體，如克拉維酸鉀，常顯示低的堆積密度。因此，這種晶體對(duì)最終劑型的整個(gè)體積的影響相對(duì)較高。
為了克服這些問(wèn)題，常常在生產(chǎn)最終制劑之前，使化合物，例如克拉維酸鉀與賦形劑(諸如微晶纖維素，如Avicep，或硅石，如Syloid或Aerosil)成顆粒狀，或使組合物，例如克拉維酸鉀與其它活性成分，如阿莫西林三水合物成顆粒狀。有幾種公知的方法用于形成這樣的顆粒。例如，在濕法制粒情況下，克拉維酸鉀可以與例如阿莫西林和粘合劑混合，之后，用溶劑濕潤(rùn)該混合物，制粒并粘合。在用賦形劑使顆粒制成片劑之前，顆粒應(yīng)該過(guò)篩。這種濕法制粒過(guò)程在成本上不具吸引力，因?yàn)樗褂玫娜軇┍仨毣厥蘸?或再循環(huán)。由于有諸如混合、制粒、過(guò)篩、干燥等大量的處理步驟，因此勞動(dòng)強(qiáng)度大、昂貴并耗時(shí)。另外，在不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺化合物，如克拉維酸鉀的情況下，由于使用溶劑和在處理的干燥步驟中的高溫，因此濕法制粒也有問(wèn)題。
另一種用于流動(dòng)性差的粉劑的制粒方法是干法制粒。例如，可以提到的是預(yù)壓片法，如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 9116893和WO 9219227所述。這里，流動(dòng)性差的材料與賦形劑制成片劑，然后又碎裂并過(guò)篩以形成顆粒。干法制粒的另一個(gè)例子是如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 9528927中描述的緊壓法。在該申請(qǐng)中，提到一種方法，其中用滾筒壓緊使β-內(nèi)酰胺抗生素，例如阿莫西林，和活性β-內(nèi)酰胺抗生素與第二種藥用活性成分，例如克拉維酸鉀與賦形劑的混合物制成緊壓顆粒。然后，滾筒緊壓的薄片被碾磨，產(chǎn)生可以與賦形劑混合的顆粒以壓成最終片劑。比濕法制粒有優(yōu)勢(shì)的是不需要溶劑。然而，由于有大量的處理步驟，因此干法制粒比較耗時(shí)。同樣，對(duì)于不穩(wěn)定的產(chǎn)品，由于在處理過(guò)程中的局部高溫，例如由于碾磨，因此不能保證質(zhì)量。在材料是吸濕的情況下，如克拉維酸鉀，還存在的另一個(gè)缺點(diǎn)是在制粒之前和期間干燥的晶體的處理。在這個(gè)處理期間，產(chǎn)品可能吸水，產(chǎn)生不期望的降解反應(yīng)。滾筒緊壓產(chǎn)品的還一個(gè)主要缺點(diǎn)是相對(duì)大量的微粒，需要使用過(guò)篩技術(shù)清除，以改善這種產(chǎn)品的流動(dòng)性。
另外，使用于法制?？赡苡龅降囊粋€(gè)難題是-在預(yù)壓片或滾筒緊壓處理期間和一些情況下，例如阿莫西林，產(chǎn)生大量灰塵，這些灰塵粘附在粗糙質(zhì)粒上，用現(xiàn)有的振蕩過(guò)篩方法不能分離；-灰塵可破壞附聚物的流動(dòng)性；-灰塵是形成空氣中β-內(nèi)酰胺抗生素質(zhì)粒的主要原因，，這可能會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)。
-在賦形劑存在下的活性成分的顆粒是由上述方法制備的。如可能產(chǎn)生純的活性成分顆粒將是有利的。在那種情況下，制備過(guò)程可以更加靈活，并且可能整個(gè)需要很少的賦形劑。最終劑型的制備也將更加靈活。然而，在吸濕性物質(zhì)，如克拉維酸鉀的情況下，在沒有諸如微晶纖維素或硅石一類的賦形劑存在的情況下使用上述方法之一制粒將很困難，因?yàn)槎贾蕾x形劑具有通過(guò)除去游離水而保護(hù)吸濕性克拉維酸鉀的作用，從而使這種組合物中的水的活性很低。但是，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 9733564里提到的一種方法，其中在沒有賦形劑存在的情況下，通過(guò)擠出法形成純的活性成分的顆粒。這里，通過(guò)在結(jié)晶狀粉末內(nèi)加入粉末不溶或微溶于其中的液體制成糊狀。然后將這個(gè)糊用雙股螺旋壓出機(jī)擠壓，之后將顆粒干燥。這個(gè)方法同樣也不適于不穩(wěn)定產(chǎn)品，因?yàn)樵趬撼鰴C(jī)內(nèi)的局部溫度較高(高達(dá)80℃)。同樣，這種濕性材料還需要在高溫下進(jìn)行干燥。
還有另一種改善針形結(jié)晶的流動(dòng)性的方法，特別是在克拉維酸鉀的情況下，它是在結(jié)晶化期間使化合物集結(jié)成所謂玫瑰花形，如歐洲專利EP 277008 B1中所述。在這種情況下，多個(gè)針形結(jié)晶從普通晶核形成點(diǎn)放射狀伸出。與針形結(jié)晶相比，顯示這種玫瑰花形結(jié)晶的流動(dòng)性增強(qiáng)。然而，這種類型的顆粒的一大缺點(diǎn)是包含有雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品的化學(xué)質(zhì)量降低。同時(shí)，包含的雜質(zhì)還可能增加β-內(nèi)酰胺化合物的降解率，從而導(dǎo)致在儲(chǔ)存期間化學(xué)質(zhì)量更進(jìn)一步退化。
本發(fā)明的目的是提供一種能克服上述大多數(shù)缺點(diǎn)的有價(jià)值的形式的β-內(nèi)酰胺抗生素化合物，和制備這種化合物的方法。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在液相中的新的結(jié)晶形式的β-內(nèi)酰胺抗生素附聚物，通過(guò)在溶劑或溶劑混合物中的至少一種β-內(nèi)酰胺化合物的溶液在攪拌下與一種或多種反溶劑(anti-solvent)混合而產(chǎn)生。優(yōu)選一種或這兩種含水溶液。
附圖
描述圖中顯示了根據(jù)實(shí)施例9制備的克拉維酸鉀附聚物的電鏡照片。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種結(jié)晶形式的附聚物，它包含一種或多種具有至少一種高親水性的β-內(nèi)酰胺化合物的β-內(nèi)酰胺化合物，和選擇性地包含一種或多種賦形劑。優(yōu)選所述附聚物包含克拉維酸或它的可藥用鹽，如克拉維酸鉀。另外，包含克拉維酸鉀的附聚物可包含阿莫西林作為活性β-內(nèi)酰胺抗生素化合物。術(shù)語(yǔ)附聚物是指化合物結(jié)晶簇。
賦形劑是微晶纖維素，優(yōu)選Avicel；或硅石，優(yōu)選Syloid或Aerosil。
所述附聚物也可以是滅菌形式。
新的附聚物的平均粒徑在約1微米到1500微米之間，優(yōu)選500微米到1500微米之間，更優(yōu)選在800微米到1200微米之間，或在1微米到300微米之間，優(yōu)選1微米到200微米之間。
此外，本發(fā)明的附聚物基本上沒有非聚結(jié)的β-內(nèi)酰胺結(jié)晶，例如，非聚結(jié)的結(jié)晶占重量的0-10％之間。
另外，還提供了一種制備所述附聚物的方法。附聚物產(chǎn)生于液相介質(zhì)中，該方法包括將相應(yīng)于準(zhǔn)備以附聚物的形式制備的β-內(nèi)酰胺化合物的至少一種β-內(nèi)酰胺化合物在溶劑或溶劑混合物中的溶液或懸浮液在攪拌下與一種或多種反溶劑混合，由此，至少溶劑和助溶劑兩者中有一種包含有水。包含β-內(nèi)酰胺化合物的溶液與反溶劑的整個(gè)重量比大約0.05到10％。溶劑是例如水或乙醇，反溶劑是酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮；或酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯；或醇，例如1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇或這些溶劑的混合物。β-內(nèi)酰胺化合物的溶液的pH值可以調(diào)到中性。優(yōu)選該溶劑是水或乙醇，反溶劑是丙酮或乙酸乙酯，在至少溶劑或反溶劑中存在有水。也可能在這些液流(溶劑、反溶劑或它們的混合物)的一種之中加入懸浮的或不溶的其它成分。
在制備這種附聚物期間，在一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)容器內(nèi)一批或連續(xù)操作或在一個(gè)一體化的步驟中，使用一種或多種攪拌裝置進(jìn)行結(jié)晶、聚結(jié)和解聚，或結(jié)晶和聚結(jié)，或結(jié)晶和解聚β-內(nèi)酰胺化合物，以及選擇性地分類和與賦形劑和/或另一種β-內(nèi)酰胺化合物混合。另外，通過(guò)在一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)容器內(nèi)應(yīng)用攪拌裝置、在線混合器或它們的組合進(jìn)行操作。再者，在制備這些附聚物期間也可以使用高剪切混合器。也可通過(guò)將帶噴嘴的噴霧器用于包含β-內(nèi)酰胺的溶液來(lái)制備具有各種粒徑的附聚物。
各種粒徑的附聚物再進(jìn)一步通過(guò)使用不同攪拌裝置的組合和置換，和它們的速度、類型以及所用的溶劑的量和溶劑混合的方式來(lái)調(diào)整。
本發(fā)明的克拉維酸鉀附聚物顯示較好水平的穩(wěn)定性和吸濕性。
根據(jù)本發(fā)明的方法制備的附聚物，與一種或多種可藥用賦形劑結(jié)合適合用于藥物制劑。
包含阿莫西林，優(yōu)選阿莫西林三水合物和本發(fā)明的克拉維酸鉀結(jié)晶附聚物，以及選擇性的一種或多種可藥用惰性賦形劑的藥物制劑形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。
還可以制備包含阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀的結(jié)晶化附聚物，以及一種或多種可藥用惰性賦形劑的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法制備的附聚物適合于制備諸如片劑、膠囊、糖漿或囊劑這類口服劑型，干燥快速或準(zhǔn)備用于多或單一劑型。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，包含有或沒有一種或多種賦形劑的阿莫西林附聚物或顆粒的口服機(jī)型，還可包含優(yōu)選為附聚物的形式的β-內(nèi)酰胺抑制劑，諸如克拉維酸鉀。所述附聚物也可用于Dose Sipping裝置。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供一種有經(jīng)濟(jì)效益的結(jié)晶形式的β-內(nèi)酰胺化合物的附聚物。這種β-內(nèi)酰胺化合物可以是例如克拉維酸，但也可以考慮阿莫西林或氨芐西林。這種化合物可以以鹽的形式，如胺或堿金屬鹽。優(yōu)選產(chǎn)生卡拉維酸鉀附聚物。
所述發(fā)明的附聚物具有的平均粒徑在大約1微米到1500微米范圍之間，優(yōu)選500微米到1500微米之間，更優(yōu)選在800微米到1200微米之間，或在1微米到300微米之間，優(yōu)選1微米到200微米之間。
此外，所述附聚物優(yōu)選基本上沒有非聚結(jié)的β-內(nèi)酰胺結(jié)晶，例如，以針的形式?；緹o(wú)非聚結(jié)的結(jié)晶意思是指附聚物中非附聚物占重量的0-10％。
一種制備所述附聚物的方法，其中使用了有或沒有賦形劑的一種或多種β-內(nèi)酰胺化合物，由結(jié)晶過(guò)程組成以制備附聚物。該方法包括將對(duì)應(yīng)于準(zhǔn)備制成附聚物的一種或多種β-內(nèi)酰胺化合物在溶劑或溶劑混合物中的溶液或懸浮液在攪拌下與一種或多種反溶劑混合。溶劑和反溶劑的組合可能產(chǎn)生乳狀液。在溶劑或反溶劑中應(yīng)該有一定量的水，例如有0.05到10％的水。之后，將附聚物濾出、洗滌并干燥。這樣以高產(chǎn)率產(chǎn)生的附聚物，保持設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并高度適合用于進(jìn)一步處理。對(duì)于本發(fā)明的應(yīng)用中，反溶劑被定義為不溶解或溶解很少量β-內(nèi)酰胺化合物的液體。
更詳細(xì)地說(shuō)，β-內(nèi)酰胺化合物，例如克拉維酸鉀溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)娜軇┗?部分)可混溶溶劑的混合物中，例如水，醇類，如乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-丙醇，酮類，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮；或酯類，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯；有至少少量的水存在。有時(shí)在聚結(jié)過(guò)程期間形成乳化液。選擇性的，溶液的pH值可以調(diào)到約中性，即通過(guò)加入酸，例如醋酸或乙基己酸將pH值調(diào)至5.0-7.5。溶解的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，這依賴于溶劑或溶劑物混合中的β-內(nèi)酰胺化合物的穩(wěn)定性。在水作為唯一的溶劑用于溶解克拉維酸鉀的情況下，停留時(shí)間和溫度應(yīng)該盡可能地小，并且有些技術(shù)，如在線混合技術(shù)，例如靜電混合器較有吸引力。如果存在例如丙酮，幾個(gè)小時(shí)的停留時(shí)間是可接受的。
以溶解或懸浮，或兩者都有的形式存在于溶劑中的β-內(nèi)酰胺化合物，例如克拉維酸鉀，與反溶劑接觸，所述反溶劑例如酮類如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮，或酯類，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或它們的混合物，或醇類，如1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-丙醇，其中選擇性地包含一種用于β-內(nèi)酰胺化合物的溶劑，如水或醇類，如用于克拉維酸鉀的甲醇或乙醇。包含β-內(nèi)酰胺化合物的溶液與反溶劑的總重量比依賴于溶劑的組合和所需的附聚物的直徑，但一般在0.05-10％范圍。也可以在處理之前或期間，通過(guò)在結(jié)晶體內(nèi)加入一些溶劑來(lái)調(diào)節(jié)該比例。這個(gè)比例將影響附聚物的平均直徑溶劑的相對(duì)體積越高，附聚物就越大。
可以應(yīng)用多種混合方法，這些方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。例如，β-內(nèi)酰胺化合物，如克拉維酸鉀溶液和反溶劑可以同時(shí)加入到結(jié)晶體中，或者β-內(nèi)酰胺化合物的溶液，如克拉維酸鉀溶液可以加入到反溶劑中，或?qū)⒎慈軇┘尤氲溅?內(nèi)酰胺化合物的溶液，如克拉維酸鉀溶液中。溫度應(yīng)該保持在50°以下。使用晶種材料可有利于促進(jìn)聚結(jié)過(guò)程。
經(jīng)特殊設(shè)備，如噴霧嘴或毛細(xì)管可控制含克拉維酸鉀的溶液與反溶劑的接觸的方法。這個(gè)接觸可發(fā)生于容器內(nèi)，或在線，或在容器的循環(huán)回路中。也可以首先形成一定直徑的溶液滴，之后該溶液滴與反溶劑接觸。
諸如噴嘴的量、它們的直徑、通過(guò)噴嘴的流量和混合器的旋轉(zhuǎn)速度這些參數(shù)可用來(lái)控制平均粒徑和密度。在該方法中，可以產(chǎn)生具有不同物理特性的幾級(jí)附聚物。
攪動(dòng)的方法由所需的β-內(nèi)酰胺化合物的附聚物的大小來(lái)決定。在相對(duì)大的附聚物(1000微米數(shù)量級(jí))的情況下，應(yīng)該用中度攪動(dòng)。例如可以用普通的渦輪攪拌器或斜葉片攪拌器(pitched blade agitator)。這里，攪拌一般應(yīng)用按比例增加的參數(shù)葉片直徑對(duì)容器的直徑應(yīng)該在0.2-0.9，優(yōu)選0.2-0.5，這依賴于所用的攪拌器類型。旋轉(zhuǎn)速度(剪切)、尖端速率、噴霧嘴的尺寸和輸入功率決定附聚物的大小和密度，并可用作控制參數(shù)。在所需附聚物直徑較小的情況下，例如50-100微米，可使用有多級(jí)混合/剪切作用的高速攪拌器，如齒狀盤或轉(zhuǎn)子-定子混合器。還可以使用在線高剪切混合器，有利于縮短停留時(shí)間。如果需要，可以在這種在線系統(tǒng)中應(yīng)用循環(huán)回路。還有一個(gè)可能是結(jié)合中度剪切混合器與高速剪切混合器或研磨機(jī)。例如，數(shù)量級(jí)在1000微米直徑的附聚物在結(jié)晶期間可以用高速剪切混合器進(jìn)行解聚，其中的高速剪切混合器位于同一個(gè)結(jié)晶器內(nèi)(如安裝在底部)或作為一個(gè)獨(dú)立單元安裝在結(jié)晶器之后。還可以在結(jié)晶器之后安裝一個(gè)膠體研磨機(jī)用于同一目的。此外，可使用超聲結(jié)晶結(jié)合同步結(jié)晶/聚結(jié)技術(shù)。該技術(shù)例如在Pharmaceutical Technology Europe，9(9)，78(1997)中有過(guò)描述。以這種方法，可以很容易地獲得關(guān)于粒徑分布、密度、多孔性和流動(dòng)性的不同級(jí)別。
總的來(lái)說(shuō)，在結(jié)晶器和/或解聚器內(nèi)的停留時(shí)間由所需的附聚物的平均直徑?jīng)Q定。為了沉淀/結(jié)晶的目的，不需要較長(zhǎng)的成熟時(shí)間，因?yàn)樵诮佑|反溶劑之后立即形成結(jié)晶。然而，對(duì)于聚結(jié)和解聚，一定的最大和最小停留時(shí)間是有效的，這依賴于諸如混合時(shí)間和容器的體積這類參數(shù)。
本發(fā)明的實(shí)施方案之一是通過(guò)在沉淀和/或聚結(jié)之前、之后或期間加入賦形劑，而使賦形劑包含于附聚物中，所述賦形劑例如為纖維素，優(yōu)選微晶纖維素，更優(yōu)選帶有在25℃水活性＜0.2的微晶纖維素，最優(yōu)選Avicel PH112。無(wú)定型硅石(Syloid)或膠狀二氧化硅(Aerosil)也可用作賦形劑?？墒褂酶鞣N混合方法例如可以在向結(jié)晶器內(nèi)加入β-內(nèi)酰胺化合物溶液或(部分)懸浮液之前、同時(shí)或之后加入賦形劑。賦形劑可以是干物質(zhì)、懸浮或溶解于溶劑中，其中的溶劑優(yōu)選已經(jīng)用于聚結(jié)處理中的溶劑(或其混合物)之一。加入這種賦形劑的一個(gè)額外的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)附聚物的形成起積極作用，因?yàn)樗鼈兛勺鳛槟承┓N類的晶種材料。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是可以在有除了克拉維酸鉀之外的其它活性β-內(nèi)酰胺化合物，例如阿莫西林三水合物存在的情況下發(fā)生結(jié)晶和聚結(jié)。阿莫西林可作為導(dǎo)致共結(jié)晶的溶液或懸浮液加入，與有賦形劑存在時(shí)的聚結(jié)類似。
本發(fā)明的附聚物不是玫瑰型的它們包括以隨機(jī)的方式(見附圖)集簇在一起的小晶體。根據(jù)攪拌的方法、加入方法和水的含量，附聚物的大小可以很容易地調(diào)節(jié)到約1至1500微米之間。也可以制備平均粒徑為100微米的相對(duì)小的質(zhì)粒，或具有平均粒徑為1000微米的相對(duì)大的質(zhì)粒。例如，與干的壓實(shí)狀態(tài)相比，必須被排除或再循環(huán)的微粒的量很小。附聚物可以例如用過(guò)濾或離心的方法很容易被分離，然后用常規(guī)方法，例如翻轉(zhuǎn)干燥的方法進(jìn)行干燥。也可能包括分類處理。例如，所需大小的附聚物可以用重力和/或篩分的方法選擇性地從結(jié)晶器中選出?？梢杂煤Y分方法分離的微?；虼筚|(zhì)粒，可以通過(guò)加入到下一批懸浮液或溶液中進(jìn)行再循環(huán)。
如果需要，可進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)，從而在接觸含β-內(nèi)酰胺化合物的溶劑和反溶劑的液流之前，在溶液或反溶劑內(nèi)加入酸或堿，以獲得適于終產(chǎn)品的pH值。酸或堿也可以在沉淀/結(jié)晶/聚結(jié)過(guò)程期間，甚至在該過(guò)程后加入。
令人驚奇的是，本發(fā)明的方法產(chǎn)生具有高堆積密度、改進(jìn)的流動(dòng)性和較小的可壓縮性的附聚物，這些參數(shù)是可以調(diào)節(jié)的。例如，產(chǎn)生的克拉維酸鉀附聚物可具有大約0.2到0.6的松散堆積密度，和約0.50到0.90克/毫升的振實(shí)堆積密度，并且可壓縮性在約10-40％。
由于用上述方法制備的附聚物具有良好的流動(dòng)性，它們可以不需要進(jìn)一步的預(yù)制顆粒處理而直接用于壓縮片劑。另外，由于附聚物的表面積降低，由在表面上的化學(xué)反應(yīng)(例如與水)引起的降解可以減少。附聚物中的雜質(zhì)含量也等于甚至小于常規(guī)的針形結(jié)晶的狀況。由于堆積密度顯著升高，可獲得在運(yùn)輸和片劑處理方面較大的優(yōu)勢(shì)。與用針形結(jié)晶相比，使用附聚物時(shí)能顯著減小終片劑的體積。
本方法的能量損耗也很低，因?yàn)榻Y(jié)晶過(guò)程通常存在于藥物的下游的過(guò)程，它可以與聚結(jié)過(guò)程結(jié)合。此外，也可在一個(gè)單元內(nèi)結(jié)合通常的操作，包括純化、通過(guò)沉淀進(jìn)行分離、或結(jié)晶、聚結(jié)和解聚、分類和與例如賦形劑混合。在完全聚結(jié)過(guò)程期間，溫度可保持在50℃以下。在顆粒沒有形成以前，可產(chǎn)生沒有賦形劑的附聚物并處理干固體，這對(duì)于用吸濕材料的情況下是一個(gè)很重要的優(yōu)勢(shì)?？赡苁怯捎诓恍枰兓木壒?，聚結(jié)所需要的溶劑可以很容易地再循環(huán)。另外，有可能制備不穩(wěn)定的純的附聚物和諸如克拉維酸鉀一類吸濕性產(chǎn)品，這一點(diǎn)很有吸引力。
本發(fā)明的附聚物可用于所有制劑，以生產(chǎn)各種尺寸、形式和重量的咀嚼、吞服、分散、泡騰或標(biāo)準(zhǔn)片劑。也可以用于填充硬明膠膠囊，和制成干糖漿和用劑量吸取(dose sipping)裝置輔助給藥。這些附聚物也可用于，例如作為從阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀附聚物生產(chǎn)的阿莫西林三水合物片劑的藥用組合物。關(guān)于無(wú)菌附聚物的制備，β-內(nèi)酰胺化合物溶液、溶劑和反溶劑在結(jié)晶/聚結(jié)之前除菌過(guò)濾，無(wú)菌的附聚物也基本上沒有非附聚物，形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。
本發(fā)明將參考下列實(shí)施例進(jìn)行描述。它們不是對(duì)本發(fā)明的限制，純粹是為了說(shuō)明的目的。
實(shí)施例1克拉維酸鉀附聚物的制備(批處理)在配置有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诘?升的燒瓶中，放入4升丙酮。在20℃和攪拌下，30分鐘內(nèi)加入溶解于水/丙酮(120克，1∶1w/w)混合液中的克拉維酸鉀溶液(60克)。
濾出固體材料，并在真空、30℃下干燥2-3小時(shí)，以給出平均直徑范圍為100-1000微米的克拉維酸鉀附聚物，產(chǎn)率為98％。
實(shí)施例2克拉維酸鉀附聚物的制備(半連續(xù)處理)在配置有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诘?升的燒瓶中，放入丙酮(1000毫升)和水(10毫升)。在攪拌下，1小時(shí)內(nèi)同時(shí)加入溶解于水/丙酮(120克，1∶1w/w)混合液中的克拉維酸鉀溶液(60克)和丙酮(4000毫升)。
在加入過(guò)程中，通過(guò)定期的從出口移出懸浮液而使容器中的內(nèi)容物保持在1800毫升。之后，濾出固體材料，用干丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥2-3小時(shí)，以生成平均直徑范圍為500-1500微米的克拉維酸鉀附聚物。
實(shí)施例3通過(guò)在反應(yīng)容器中使用沒有擋板的渦輪攪拌器制備克拉維酸鉀附聚物將丙酮(300毫升)和水(3毫升)放入配置有渦輪攪拌器(40毫米直徑)、兩個(gè)滴液漏斗和氮?dú)馊肟诘牟Ａ?100毫米直徑，150毫米高)中。在保持?jǐn)嚢?900rpm)下，同時(shí)加入溶解于水/丙酮(60克，1∶1w/w)混合液中的克拉維酸鉀溶液(30克)和丙酮(2000毫升)。
在加入過(guò)程中，通過(guò)從出口移出一部分內(nèi)容物而使容器中的內(nèi)容物保持在900毫升。在完成加入后，濾出固體材料，用干丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥。獲得平均粒徑范圍為1000微米的克拉維酸鉀附聚物，產(chǎn)率為98％。
實(shí)施例4通過(guò)在反應(yīng)容器中使用有擋板的渦輪攪拌器制備克拉維酸鉀附聚物除了在容器中配置4個(gè)寬度10毫米的擋板之外，其它按照實(shí)施例3描述的方法重復(fù)試驗(yàn)?？色@得平均直徑范圍為500-1000微米的克拉維酸鉀附聚物。
實(shí)施例5通過(guò)使用Ultra-Turra混合器制備克拉維酸鉀附聚物丙酮(500毫升)和水(5毫升)放入配置有溫度計(jì)、Ultra-Turrax混合器(型號(hào)T25，軸S25N-18G)、兩個(gè)滴液漏斗和氮?dú)馊肟诠艿?-頸圓底燒瓶中。
在保持混合(8000rev/min)下，在15-20℃、1小時(shí)內(nèi)同時(shí)加入溶解于水/丙酮(60克，1∶1w/w)混合液中的克拉維酸鉀溶液(30克)和丙酮(2000毫升)。在加入過(guò)程中，通過(guò)從出口移出一部分內(nèi)容物而使容器中的內(nèi)容物保持在700和800毫升之間。
在完成加入后，濾出固體材料，用丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥。獲得平均直徑范圍為50-250微米的克拉維酸鉀附聚物。
實(shí)施例6通過(guò)使用Silverson L4RT混合器制備克拉維酸鉀附聚物除了使用轉(zhuǎn)子-定子型高剪切混合器(帶有乳液篩網(wǎng)，即具有大約1.5毫米圓孔的篩網(wǎng)的Silverson混合器)，3000rev/min之外，其它按照實(shí)施例5描述的方法重復(fù)試驗(yàn)。
獲得平均直徑范圍為10-200微米的克拉維酸鉀附聚物。
實(shí)施例7在乙酸乙酯中的克拉維酸鉀附聚物的制備將乙酸乙酯(400毫升)和水(1毫升)放入配置有渦輪攪拌器(40毫米直徑)、兩個(gè)滴液漏斗和氮?dú)馊肟诘牟Ａ?100毫米直徑，150毫米高)中。在攪拌(900rpm)下，同時(shí)加入溶解于水(10毫升)和乙酸乙酯(600毫升)中的克拉維酸鉀溶液(10克)。
在完成加入后，濾出固體，用干乙酸乙酯洗滌，并在真空、30℃下干燥。獲得平均直徑范圍為500-1500微米的附聚物。
實(shí)施例8附聚物與針形克拉維酸鉀的比較，選擇性地與Avicel PH112混合除了使用具有一般目的的分散篩，即具有直徑約2.5毫米的方形篩孔的篩網(wǎng)的Silverson混合器以外，按照實(shí)施例6描述的方法制備克拉維酸鉀附聚物。在配置有Silverson混合器、溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诘?升燒瓶中放入丙酮(1000毫升)和水(10毫升)。在混合(3400rev/min)下，在15-20℃下同時(shí)加入溶解于水/丙酮(240克，1∶1w/w)混合液中的克拉維酸鉀溶液(120克)和丙酮(8000毫升)。在加入過(guò)程中，通過(guò)從出口移出一部分內(nèi)容物而使容器中的溶液保持在約1800毫升。在完成加入后，濾出固體材料，用丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥2-3小時(shí)，可獲得平均直徑范圍為40-200微米的附聚物。
用于丙酮(3350毫升)和水(50毫升)中的二(2-二甲氨基乙基)醚的二克拉維酸鹽懸浮液制備針形克拉維酸鉀。在攪拌，5-10℃下加入溶解于丙酮中的2-乙基己酸鉀溶液(1450毫升，0.34M)。攪拌1個(gè)小時(shí)后，混合物過(guò)濾，用干丙酮洗滌，并在真空、室溫下干燥18小時(shí)，可獲得81.2克的針形克拉維酸鉀。
對(duì)選擇性地與Avicel PH112以70∶30w/w的比率混合的克拉維酸鉀附聚物和針形克拉維酸鉀的物理性狀進(jìn)行比較，結(jié)果如表1所述。
表1選擇性地與Avicel PH112混合的克拉維酸鉀附聚物和針形克拉維酸鉀的物理性狀的比較
實(shí)施例9在攪拌器3000RPM的速率下于丙酮/水中制備克拉維酸鉀附聚物將5公斤克拉維酸鉀溶解于10升含水丙酮(丙酮∶水＝50∶50w/w)中得到克拉維酸鉀溶液。該溶液保持在5℃下，經(jīng)0.9毫米噴嘴泵出到配置有高剪切混合器并包含50升丙酮的結(jié)晶器中。同時(shí)，以與該溶液體積比約為21的比率將丙酮加入到結(jié)晶器中。在處理期間，攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度是3000RPM，溫度約15℃。聚結(jié)的懸浮液連續(xù)地從結(jié)晶器中移出，離心，用干丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥。以這種方式，制備出如圖所示的附聚物，其松散堆積密度為0.22克/毫升，振實(shí)堆積密度為0.30克/毫升，壓縮性為27％。表2給出了粒徑分布，附圖中顯示了克拉維酸鉀的電鏡照片。
表2粒徑分布(體積％)
實(shí)施例10在聚結(jié)期間攪拌器速率對(duì)附聚物的物理性狀的影響將10公斤克拉維酸鉀溶解于20升含水丙酮(丙酮∶水＝50∶50w/w)中得到克拉維酸鉀溶液。該溶液保持在5℃下，經(jīng)2.5毫米噴嘴泵出到配置有高剪切混合器并包含40升丙酮的結(jié)晶器中。同時(shí)，以與該溶液體積比約為22的比率將丙酮加入到結(jié)晶器中。在處理期間，攪拌器的旋轉(zhuǎn)速率從1000RPM增加到2000RPM，溫度約15℃。用泵將懸浮液連續(xù)地從結(jié)晶器中移出。制成的兩種聚結(jié)的懸浮液離心，用干丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥。其物理性狀見表3。
表3
實(shí)施例11
加入到結(jié)晶器中的流速對(duì)附聚物的物理性狀的影響在除了向結(jié)晶器中加入溶液和丙酮的流速之外，所有參數(shù)都保持恒定的情況下進(jìn)行兩種試驗(yàn)。在兩個(gè)試驗(yàn)中，將5公斤克拉維酸鉀溶解于10升含水丙酮(丙酮∶水＝50∶50w/w)中得到克拉維酸鉀溶液。該溶液保持在5℃下，經(jīng)0.9毫米噴嘴泵出到配置有高剪切混合器并包含30升丙酮的結(jié)晶器中。同時(shí)，以與該溶液體積比約為21的比率將丙酮加入到結(jié)晶器中。在處理期間，攪動(dòng)器的旋轉(zhuǎn)速率為3000RPM，溫度約15℃。在第一個(gè)試驗(yàn)中，溶液流速是15升/小時(shí)，丙酮的流速是312升/小時(shí)。在第二個(gè)試驗(yàn)中，流速降低2個(gè)因數(shù)。用泵將懸浮液連續(xù)地從結(jié)晶器中移出。制成的兩種聚結(jié)的懸浮液離心，用干丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥。其物理性狀見表4。
表4物理性狀粒徑分布(體積％)
實(shí)施例12泵出克拉維酸鉀溶液的噴嘴直徑對(duì)附聚物的物理性狀的影響除了經(jīng)其將克拉維酸鉀溶液加入到結(jié)晶器里的噴嘴直徑以外，所有參數(shù)都保持恒定的情況下進(jìn)行兩個(gè)試驗(yàn)。在兩個(gè)試驗(yàn)中，將5公斤克拉維酸鉀溶解于10升含水丙酮(丙酮∶水＝50∶50w/w)中得到克拉維酸鉀溶液。該溶液保持在5℃下，經(jīng)0.9毫米或1.2毫米噴嘴泵出到配置有高剪切混合器并包含50升丙酮的結(jié)晶器中。同時(shí)，以與該溶液體積比約為21的比率將丙酮加入到結(jié)晶器中。在處理期間，攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度為3000RPM，溫度約15℃。用泵將懸浮液連續(xù)地從結(jié)晶器中移出。制成的兩種聚結(jié)的懸浮液離心，用干丙酮洗滌，并在真空、30℃下干燥。其物理性狀見表5。
表5物理性狀粒徑分布(體積％)
權(quán)利要求
1.包含一種或多種β-內(nèi)酰胺化合物的結(jié)晶形式的附聚物，其中至少一種β-內(nèi)酰胺化合物具有高度親水性，并且選擇性地包含一種或多種賦形劑，其條件是克拉維酸鉀的玫瑰花形結(jié)晶除外。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的附聚物，其中附聚物基本上沒有非聚結(jié)的β-內(nèi)酰胺晶體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的附聚物，其中至少一種β-內(nèi)酰胺化合物是克拉維酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的附聚物，其中β-內(nèi)酰胺化合物是克拉維酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的附聚物，僅由克拉維酸鉀組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的附聚物，還包括阿莫西林。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4或6中任意一項(xiàng)的附聚物，其中賦形劑是微晶纖維素，優(yōu)選Avicel，或硅石，優(yōu)選Syloid或Aerosil。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的附聚物，其中附聚物具有平均粒徑在大約1微米到1500微米范圍之間，優(yōu)選500微米到1500微米之間，更優(yōu)選在800微米到1200微米之間，或優(yōu)選在1微米到300微米之間，更優(yōu)選1微米到200微米之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的附聚物，為無(wú)菌形式。
10.一種用于制備權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)定義的結(jié)晶的附聚物的方法，其中附聚物通過(guò)應(yīng)用攪拌裝置在液相中產(chǎn)生的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中的液相包括至少一種相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺化合物在溶劑或溶劑混合物中的溶液或懸浮液以及一種或多種反溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中含β-內(nèi)酰胺化合物的溶液與反溶劑的重量比約為0.05到10％wt％。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12方法，其中的溶劑選自下組，包括水、醇、酮和酯或它們的混合物，還含有水。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任意一項(xiàng)的方法，其中的反溶劑是酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮；或酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯；或醇例如1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇或這些溶劑的混合物，選擇性地包含水。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任意一項(xiàng)的方法，其中一種或多種攪拌裝置被用于在一批或連續(xù)操作，一或多個(gè)單元中，以結(jié)晶、聚結(jié)和/或解聚β-內(nèi)酰胺化合物，和選擇性地分類以及與賦形劑和/或另一種β-內(nèi)酰胺化合物混合。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中通過(guò)在一個(gè)或多個(gè)容器、在線混合器或它們的組合中應(yīng)用攪拌裝置來(lái)進(jìn)行該方法。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中高剪切混合器被用作攪拌裝置。
18.根據(jù)權(quán)利要求10-17中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于具有各種粒徑的附聚物的制備，進(jìn)一步通過(guò)使用組合和置換不同的攪拌裝置和它們的速度、型號(hào)以及所用溶劑的量，和一種或多種溶劑與反溶劑的混合方式來(lái)進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于還使用用于溶液的噴霧嘴來(lái)制備具有各種粒徑的附聚物。
20.根據(jù)權(quán)利要求10-19中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于通過(guò)將一種或多種相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺化合物溶解于溶劑中，調(diào)節(jié)pH值到大約中性，并與反溶劑混合。
21.一種藥物制劑，含有權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的附聚物和一種或多種可藥用賦形劑。
22.一種藥物制劑，含有阿莫西林，優(yōu)選阿莫西林三水合物和如權(quán)利要求5中定義的克拉維酸鉀結(jié)晶附聚物，以及選擇性地一種或多種可藥用惰性賦形劑。
23.一種藥物制劑，含有阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀結(jié)晶附聚物混合物，以及一種或多種如權(quán)利要求4中所定義的可藥用惰性賦形劑。
24.一種藥物劑型，含有權(quán)利要求21-23中任意一項(xiàng)的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的β－內(nèi)酰胺化合物的結(jié)晶形式的附聚物。還涉及制備所述附聚物的方法,其中至少一種于溶劑中的β－內(nèi)酰胺化合物的溶液或懸浮液與一種或多種已經(jīng)描述過(guò)的反溶劑混合。
文檔編號(hào)C07D499/00GK1345231SQ00805711
公開日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2000年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月1日
發(fā)明者J·布伊杰, A·G·萊費(fèi)爾茨 申請(qǐng)人:Dsm公司