專利名稱：藥物級二硫代氨基甲酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二硫代氨基甲酸鹽類的合成方法。更具體地說，本發(fā)明涉及生產(chǎn)藥物級二硫代氨基甲酸鹽的方法。
二硫代氨基甲酸鹽類的化學(xué)性質(zhì)在酸性條件下是不穩(wěn)定的，需要將它們制備成有機(jī)或無機(jī)鹽(Thorn & Ludwing，7-42頁)。一種生產(chǎn)二硫代氨基甲酸鹽類的合成方法是利用一種過量的有機(jī)胺。然而，有機(jī)胺相對昂貴，使產(chǎn)品成本提高。另外，有機(jī)胺的存在使得所得的二硫代氨基甲酸鹽產(chǎn)物不適合于藥用。
另一種合成方法是設(shè)計為避免使用有機(jī)胺生產(chǎn)堿金屬鹽，如鈉鹽形式的二硫代氨基甲酸鹽。因為鈉鹽通常溶于水，因此選擇水作為通過堿金屬鹽方法制備二硫代氨基甲酸鹽類的溶劑(H.Xian等人，杭州大學(xué)學(xué)報，自然科學(xué)版，981-84，1982(化學(xué)文摘9723417，1982)。然而，在高溫下合成反應(yīng)會產(chǎn)生副產(chǎn)物，需要將合成反應(yīng)的溫度控制在不高于約20℃，最高不超過30℃，以避免產(chǎn)生不想要的副產(chǎn)物。因此，反應(yīng)溫度通?？刂圃?5℃至10℃之間(B.H.Lee等人，J.Med.Chem.373154-3162，1994)。
為了獲得穩(wěn)定固體形式的二硫代氨基甲酸鹽產(chǎn)品，經(jīng)常使用有機(jī)溶劑來引發(fā)最終產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀出來。一般來說，為此使用甲醇、丙酮，或甲醇和乙醇的混合物作溶劑(L.A.Shinobu等人，ActaPharm.Toxicol.54189-194，1984；P.K.Singh等人，Chem.Res.Toxicol.7614-620，1994)。然而，一旦攝入甲醇和丙酮是有毒的，使得由這種方法生產(chǎn)的產(chǎn)物不適合于用作藥物。
盡管在本領(lǐng)域中有生產(chǎn)二硫代氨基甲酸鹽類的方法的知識，但還需要新的和更好的方法來生產(chǎn)細(xì)碎的顆粒狀藥物級和/或無菌的二硫代氨基甲酸鹽類。
在另一實施方案中，本發(fā)明的合成方法包括在惰性氣體氣氛下和適于沉淀二硫代氨基甲酸鹽的條件下，在混合區(qū)中劇烈混合二硫化碳、至少一種仲胺和藥用稀釋劑的混合物，其中的稀釋劑為二硫化碳用溶劑，而不是二硫代氨基甲酸鹽用溶劑。本發(fā)明合成方法進(jìn)一步包括從混合物中分離出沉淀的二硫代氨基甲酸鹽。稀釋劑通常包括乙醇。二硫化碳也可以以液體形式，例如以乙醇溶液加入到混合區(qū)中。仲胺可以以堿性水溶液任意地加入到混合區(qū)中。
本發(fā)明方法可選擇地進(jìn)一步包括在第二混合區(qū)中劇烈地攪拌藥物級水中的沉淀的二硫代氨基甲酸鹽，同時在適于形成含有細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽的懸浮液的條件下向其中加入藥物級乙醇，并從懸浮液中分離出細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀，例如，通過過濾或其他適合的方法分離。
在本發(fā)明中，還提供了從二硫代氨基甲酸鹽中獲得藥物級二硫代氨基甲酸鹽的方法。在該實施方案中，本發(fā)明方法包括劇烈攪拌二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液，同時在適于形成含有細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽的懸浮液的條件下向其中加入藥物級乙醇，并從懸浮液中分離出二硫代氨基甲酸鹽沉淀。細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀優(yōu)選使用乙醇含量在從約70％到無水乙醇的乙醇洗滌而得到藥物級的二硫代氨基甲酸鹽。
依據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供了生產(chǎn)無菌的藥物級二硫代氨基甲酸鹽類的方法。在該實施方案中，本發(fā)明方法包括殺菌二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液，在無菌混合區(qū)劇烈攪拌該溶液，同時在適于形成含有細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀的懸浮液的條件下向其中加入無菌的藥物級乙醇，并在無菌條件下從懸浮液中分離出二硫代氨基甲酸鹽沉淀。二硫代氨基甲酸鹽和乙醇的水溶液可通過殺菌過濾器進(jìn)行殺菌進(jìn)入混合區(qū)。
圖2是引證本發(fā)明的由二硫代氨基甲酸鹽的水溶液，如在

圖1引證的方法中生產(chǎn)的二硫代氨基甲酸鹽的水溶液生產(chǎn)無菌的藥物級二硫代氨基甲酸鹽的方法的示意圖。在持續(xù)攪拌下，將藥物級乙醇和二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液的進(jìn)料流泵入反應(yīng)器中。將在反應(yīng)器中沉淀的二硫代氨基甲酸鹽，通過經(jīng)氮?dú)鉀_洗的分離容器從反應(yīng)混合物中分離。乙醇進(jìn)料流和二硫代氨基甲酸鹽溶液的進(jìn)料流，以及氮?dú)饬髅糠N都要通過殺菌過濾器而得到無菌的藥物級二硫代氨基甲酸鹽產(chǎn)物。
圖3是說明本發(fā)明的由仲胺制備藥物級二硫代氨基甲酸鹽的方法的一個實施方案的流程圖。
圖4是說明本發(fā)明的用于純化二硫代氨基甲酸鹽以得到藥物級的二硫代氨基甲酸鹽的方法的一個實施方案的流程圖。
圖5是說明本發(fā)明的制備無菌藥物級的二硫代氨基甲酸鹽的方法的一個實施方案的流程圖。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法包括在惰性氣體氣氛下和適于沉淀二硫代氨基甲酸鹽的條件下，在混合區(qū)中使二硫化碳、至少一種仲胺和藥用稀釋劑的混合物劇烈接觸，其中的稀釋劑為二硫化碳用溶劑，而不是二硫代氨基甲酸鹽用溶劑。本發(fā)明方法進(jìn)一步包括從混合物中分離出沉淀的二硫代氨基甲酸鹽。用于生產(chǎn)藥用二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明方法可以連續(xù)式或間歇式進(jìn)行。
適合用于制備藥用二硫代氨基甲酸鹽的仲胺具有通式R1R2NH，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自C1到C18烷基、取代烷基、，環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳?；⑷〈减；Ⅴ；⑷〈；?，或R1和R2可以結(jié)合形成含有N、R1和R2的5-，6-，或7-元環(huán)，或R1和R2為選自亞烷基、取代亞烷基、氧代亞烷基、取代氧代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基和取代亞芳烷基的二價基團(tuán)，，其中所述的二價基團(tuán)用作兩個二硫代氨基甲酸鹽分子的相同取代基，因此將所述的分子連接在一起形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，等等，及其適合的混合物。
例如，仲胺可具有通式R1R2NH，其中R1和R2各自為C1到C12烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基或取代炔基，其中取代基選自羧基、-C(O)H、氧化?；?、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基、硝基或磺酰。例如R1可以是C2到C8烷基或取代烷基，其中取代基為羥基、乙?；?、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基或硝基，R2為C1到C6烷基或取代烷基，或者R2與R1結(jié)合形成含有N、R2和R1的5-，6-或7-元環(huán)。在用于制備二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明方法的實施中的優(yōu)選的仲胺中，R1為C2到C8烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、乙?；Ⅴ０被蛄u基，并且R2為C1到C4烷基或取代烷基。優(yōu)選將仲胺以堿性水溶液加入到混合區(qū)中。
為了避免二硫代氨基甲酸鹽產(chǎn)品與非藥用溶劑的污染，并且為了輔助二硫代氨基甲酸鹽從反應(yīng)物中沉淀形成穩(wěn)定的固體，稀釋劑通常包含乙醇并且不包含不適宜藥用的溶劑如甲醇或丙酮。例如，乙醇和二硫化碳可以以二硫化碳的乙醇溶液的形式，如二硫化碳的無水乙醇溶液，一起加入到混合區(qū)中。稀釋劑可以進(jìn)一步含水和適合的陽離子，例如鈉離子，以形成二硫代氨基甲酸鹽。因為二硫代氨基甲酸鹽類的堿金屬鹽溶于水，優(yōu)選的陽離子為堿金屬陽離子。
在用于制備藥用二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，二硫化碳被加入到溶解在氫氧化鈉水溶液的反應(yīng)混合物中。另外，可將仲胺以堿性水溶液加入到混合區(qū)中。
在本發(fā)明的方法中，在混合區(qū)中使二硫化碳和仲胺劇烈地接觸。該劇烈接觸可以包含任何一種本領(lǐng)域中已知的方法，例如離心、混合、攪拌、噴射、惰性氣體通過反應(yīng)混合物劇烈鼓泡等，或以上的任意兩種或多種方法的結(jié)合。例如，混合可以通過使用任何能夠劇烈攪拌由反應(yīng)區(qū)中二硫代氨基甲酸鹽的沉淀形成的料漿的磁力或機(jī)械攪拌設(shè)備來完成。在一個實施方案中，攪拌設(shè)備為磁力攪拌，并且攪拌設(shè)備的速度為約10rpm到約200rpm。
通常，適合沉淀二硫代氨基甲酸鹽的條件包括冷卻反應(yīng)混合物，優(yōu)選為在大氣壓下大約-10℃-20℃?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的方法完成反應(yīng)混合物的冷卻，包括但不局限于，將含有混合物的反應(yīng)器浸入到冰水或冰/鹽水浴中。另外，可以使用已知的技術(shù)冷卻反應(yīng)器。
適于從反應(yīng)混合物中沉淀二硫代氨基甲酸鹽的條件還任選地包括使反應(yīng)混合物減壓(也就是，相對于混合區(qū)的壓力減壓)，例如，使反應(yīng)混合物通過維持在降低的壓力下的分離區(qū)，例如分離容器。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明方法制備二硫代氨基甲酸鹽時，二硫代氨基甲酸鹽為固體顆粒的形態(tài)，優(yōu)選細(xì)碎的固體顆粒，其主要的粒徑范圍從約100μm到1cm，或更小?？梢岳脤⒎磻?yīng)混合物通過過濾器、篩子，或其結(jié)合促進(jìn)從反應(yīng)混合物中分離二硫代氨基甲酸鹽的顆粒，從而以濾餅形式收集二硫代氨基甲酸鹽?？讖匠叽绶秶ǔ榧s0.1μm-50μm，例如，典型的范圍為約10μm-50μm，優(yōu)選為約10μm-20μm的篩子或過濾器，特別適用于獲得具有藥效的細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽產(chǎn)品。
用于制備藥物級二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明方法任選地進(jìn)一步包括用乙醇范圍從約70％乙醇到無水乙醇的乙醇洗滌沉淀的二硫代氨基甲酸鹽。例如，在洗滌過程中，所用乙醇的乙醇含量可以從約70％增加到無水乙醇，增加可以是逐級的或漸增的步驟。
在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明的方法還進(jìn)一步包括將惰性氣體，如氮?dú)?、氬氣等或這些氣體的混合氣體引入反應(yīng)區(qū)中。例如，通常惰性氣體可以以每分鐘約0.1立方升到約300立方升的流速加入到混合區(qū)中，典型的流速是每分鐘約30立方升到100立方升，或每分鐘約0.1升到約50升，優(yōu)選的流速為每分鐘約1.0升到約20升?；旌蠀^(qū)任選地基本上關(guān)閉以便于惰性洗滌氣的使用。
本發(fā)明的二硫代氨基甲酸鹽的合成方法由下面的實施例的步驟I和圖1更進(jìn)一步說明，其中圖1是說明根據(jù)本發(fā)明合成方法生產(chǎn)藥物級二硫代氨基甲酸鹽的擴(kuò)大實驗的生產(chǎn)和設(shè)備的示意圖。如圖1所示，，溶解于水的仲胺在加入到反應(yīng)器15前一直保存在通風(fēng)櫥17中。通過虹吸作用將二硫化碳的無水乙醇溶液從加料儲存器16中轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器15中。用攪拌器6將反應(yīng)器中的反應(yīng)混合物劇烈攪拌，并將反應(yīng)器15浸漬到冷卻浴9中冷卻，冷卻浴中含有水和冰的漿液。反應(yīng)器持續(xù)地用氮?dú)飧采w，該氮?dú)鈦碜韵礈鞖庠?供給氣體起泡器10。將含有洗滌氣體和沉淀的二硫代氨基甲酸鹽產(chǎn)物的反應(yīng)混合物，通過蠕動泵5從反應(yīng)器泵入分離容器18中。在分離容器18中，通過真空泵1保持減壓狀態(tài)，沉淀的二硫代氨基甲酸鹽通過玻璃過濾器4從反應(yīng)混合物中分離，同時廢濾液經(jīng)過過濾燒瓶2流到廢液儲存器7中。從廢液儲存器放出的洗滌氣體經(jīng)由真空泵1排放到通風(fēng)櫥17。
在另一實施方案中，本發(fā)明方法進(jìn)一步包括對上述的本發(fā)明合成方法合成的二硫代氨基甲酸鹽進(jìn)行純化的純化步驟。在該實施方案中，本發(fā)明合成方法進(jìn)一步包括在第二混合區(qū)劇烈攪拌藥物級水中沉淀的二硫代氨基甲酸鹽，同時在適于形成含有細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀的懸浮液的條件下加入藥物級乙醇，并從懸浮液中分離出細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀。在藥物級水中溶解沉淀物并將該溶液與藥物級乙醇，優(yōu)選無水乙醇接觸，有助于得到無菌產(chǎn)品并從沉淀的二硫代氨基甲酸鹽中除去不希望的副產(chǎn)物。
另外，該純化步驟可以獨(dú)立于上述方法進(jìn)行，以通過使用任何二硫代氨基甲酸鹽顆粒作為原料生產(chǎn)藥物級的二硫代氨基甲酸鹽。當(dāng)獨(dú)立地進(jìn)行時，本發(fā)明純化方法包括在混合區(qū)劇烈攪拌二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液，同時在適于形成含有細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀的懸浮液的條件下加入藥物級乙醇，并從懸浮液中分離出細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀。
適合本發(fā)明純化方法使用的二硫代氨基甲酸鹽原料具有以下通式(I)[R1R2N-C(S)-S-]xM(I)其中每個R1和R2獨(dú)立地選自C1-C18烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳?；?、取代芳?；?、?；⑷〈；騌1和R2可結(jié)合形成包含N、R1和R2的5-，6-，或7-元環(huán)，或R1和R2為選自亞烷基、取代亞烷基、氧代亞烷基、取代氧代亞烷基、環(huán)亞烷基、取代環(huán)亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基的二價基團(tuán)，其中所述二價基團(tuán)用作兩個二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，因此將所述結(jié)構(gòu)連接在一起形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)，x為1或2并且M為合適的相反離子及類似物，及其適合的結(jié)合。
本發(fā)明具有通式I的優(yōu)選的二硫代氨基甲酸鹽化合物中R1和/或R2是選自亞烷基、取代亞烷基、氧代亞烷基、取代氧代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基的二價部分，其中所述二價部分用作兩個二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，因此將所述結(jié)構(gòu)連接在一起形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)類。
另外具有通式I的優(yōu)選的二硫代氨基甲酸鹽化合物中R1和/或R2為多價基團(tuán)，其中所述多價基團(tuán)用作多個二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同的取代基，因此連接所述結(jié)構(gòu)形成多(二硫代氨基甲酸鹽)物質(zhì)。
具有通式I的更進(jìn)一步優(yōu)選的二硫代氨基甲酸鹽化合物中R1和R2各自為C1-C12烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基或取代炔基，其中取代基選自羧基、-C(O)H、氧化酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基、硝基或磺酰，和M＝Fe+2或Fe+3。
另外具有通式I的優(yōu)選的二硫代氨基甲酸鹽化合物中R1選自C2-C8烷基或取代烷基，其中取代基為羧基、乙?；?、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基或硝基，和R2選自C1-C8烷基或取代烷基，和M＝Fe+2。
具有通式I的更進(jìn)一步優(yōu)選的二硫代氨基甲酸鹽化合物中R1選自C2-C6烷基或取代烷基，其中的取代基為羧基、乙?；?、酰氨基或羥基，和R2選自C1-C6烷基或取代烷基，和M＝Fe+2。
按照通式I預(yù)期的一價陽離子包括H+、Na+、NH4+、四烷基銨等，盡管本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為H+通常不是優(yōu)選，這是因為在水介質(zhì)中所得的二硫代氨基甲酸鹽相對不穩(wěn)定。按照通式預(yù)期的生理相容的二價或三價過渡金屬陽離子包括的鐵、鈷、銅、錳、銣等的帶電形式(例如，F(xiàn)e+2、Fe+3、Co+2、Co+3、Cu+2、Mn+2、Mn+3或Ru+3)。依據(jù)本發(fā)明，二硫代氨基甲酸鹽類與相反離子M的比例可以大范圍的變化。因此，不含金屬相反離子的二硫代氨基甲酸鹽(也就是，M＝H+，或過渡金屬陽離子對二硫代氨基甲酸鹽物質(zhì)的比為零)、過渡金屬陽離子與二硫代氨基甲酸鹽類的比例接近約1∶2(也就是，2∶1二硫代氨基甲酸鹽∶過渡金屬陽離子配合物)的二硫代氨基甲酸鹽類是預(yù)期的。
在此使用的“取代烷基”包括進(jìn)一步含有一個或多個取代基的烷基，該取代基選自羥基、烷氧基(低級烷基的烷氧基)、巰基(低級烷基的巰基)、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、亞硝基、氨基、酰氨基、-C(O)H、?；⒀趸；?、羧基、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲?；⒘蝓?、氨磺酰、磺酰等。
在此使用的“環(huán)烷基”指含約3-8個碳原子的含環(huán)基團(tuán)，“取代環(huán)烷基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的環(huán)烷基。
在此使用的“環(huán)亞烷基”指含約3-8個碳原子的二價含環(huán)基團(tuán)，“取代環(huán)亞烷基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的環(huán)亞烷基。
在此使用的“亞烷基”指一般含有約2-12個碳原子的飽和的、二價直鏈或支鏈烴基，“取代亞烷基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的亞烷基。
在此使用的“鏈烯基”指具有至少一個碳-碳雙鍵，并具有約2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，“取代鏈烯基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的鏈烯基。
在此使用的“亞烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵，并典型地含約2-12個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基，“取代亞烯基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的亞烯基。
在此使用的“炔基”指含有至少一個碳-碳三鍵，并含約2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，“取代炔基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的炔基。
在此使用的“芳基”指含有6-14個碳原子的芳基，“取代芳基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的芳基。
在此使用的“烷芳基”指烷基取代的芳基，“取代烷芳基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的烷芳基。
在此使用的“芳烷基”指芳基取代的烷基，“取代芳烷基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的芳烷基。
在此使用的“芳烯基”指芳基取代的鏈烯基，“取代芳烯基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的芳烯基。
在此使用的“芳炔基”指芳基取代的炔基，“取代芳炔基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的芳炔基。
在此使用的“亞芳基”指典型地含有6-14個碳原子的二價芳香，“取代芳基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的亞芳基。
在此使用的“亞烷芳基”指典型地含有7-16個碳原子烷基取代的二價芳基，“取代亞烷芳基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的亞烷芳基。
在此使用的“亞芳烷基”指典型地含有7-16個碳原子的芳基取代的二價烷基，“取代亞芳烷基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的亞芳烷基。
在此使用的“亞芳烯基”指典型地含有8-16個碳原子的芳基取代的二價鏈烯基，“取代亞芳烯基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的亞芳烯基。
在此使用的“亞芳炔基”指典型地含有8-16個碳原子的芳基取代的二價炔基，“取代亞芳炔基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的亞芳炔基。
在此使用的“雜環(huán)基”指含有一個或多個雜原子(例如，N、O、S等)作為部分環(huán)狀結(jié)構(gòu)并且含有3-14個碳原子的環(huán)狀(也就是，含環(huán)的)基團(tuán)，“取代雜環(huán)基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的雜環(huán)基。
在此使用的“雜環(huán)亞烷基”指含有一個或多個雜原子(例如，N、O、S等)作為部分環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并且含有3-14個碳原子的二價環(huán)狀(也就是，含環(huán)的)基團(tuán)，“取代雜環(huán)亞烷基”表示進(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的雜環(huán)亞烷基。
在此使用的“芳?；敝阜蓟?羰基類，例如苯甲?；?，“取代芳?；北硎具M(jìn)一步含有一個或多個上述取代基的芳酰基。
在此使用的“?；敝竿榛?羰基類。
在此使用的“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
(在適合于形成含有細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀的懸浮液的條件下)攪拌和在降低壓力下的分離通常利用如上所述關(guān)于生產(chǎn)藥物級二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明合成方法的相同技術(shù)。本發(fā)明的純化方法和/或在合成方法中的純化步驟在下面的實施例的步驟II中說明。
在另一實施方案中，提供了生產(chǎn)無菌二硫代氨基甲酸鹽的方法。該方法包括將二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液殺菌，在無菌混合區(qū)劇烈攪拌該溶液，同時在適于形成含有細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀懸浮液的條件下加入無菌藥物級乙醇，然后在減壓和無菌條件下從懸浮液中分離二硫代氨基甲酸鹽沉淀物。
在實施本發(fā)明獲得無菌藥物級二硫代氨基甲酸鹽類的過程中，分離可以包括在保持減壓的條件下使沉淀物通過一個分離區(qū)。如上述本發(fā)明的合成方法，此分離區(qū)可以進(jìn)一步包括將含有沉淀的懸浮液(例如，在分離區(qū))通過過濾器、篩子或它們的結(jié)合。
生產(chǎn)無菌的二硫代氨基甲酸鹽的方法可以進(jìn)一步包括洗滌分離出的沉淀，例如，在分離區(qū)，使用無菌洗滌乙醇(其乙醇含量從含70％乙醇到無水乙醇)洗滌。在一實施方案中，在用乙醇洗滌的過程中，洗滌乙醇的含量是從70％乙醇到無水乙醇遞加的，例如，可以是逐漸的或以一步或多步漸增的步驟。洗滌乙醇有助于殺菌和干燥二硫代氨基甲酸鹽產(chǎn)物。
為了進(jìn)一步有助于獲得無菌的產(chǎn)物，二硫代氨基甲酸鹽溶液和乙醇溶液可以各自經(jīng)由殺菌過濾器進(jìn)行殺菌進(jìn)入混合區(qū)，該殺菌過濾器如本領(lǐng)域已知的纖維素酯和聚砜混合的膜濾器(微孔過濾器，Bedford，MA)。這種殺菌過濾器的孔徑通常小到足以阻止微生物通過過濾器，而允許溶解的小分子，如乙醇和此處公開的二硫代氨基甲酸鹽通過，例如孔徑范圍通常在0.2μm到75μm。洗滌乙醇也可以經(jīng)由這種殺菌過濾器進(jìn)入分離區(qū)進(jìn)行殺菌。
生產(chǎn)無菌的二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括干燥分離出的沉淀至恒重，例如使無菌惰性氣體通入分離區(qū)中分離的沉淀物。此惰性氣體可以經(jīng)殺菌過濾器殺菌進(jìn)入分離區(qū)。
生產(chǎn)無菌二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明方法也可以進(jìn)一步包括無菌的轉(zhuǎn)移，例如在100級無菌室中，將單位劑量的干燥無菌二硫代氨基甲酸鹽裝入到單獨(dú)的無菌瓶中。通常，單位劑量的藥物級二硫代氨基甲酸鹽的范圍是約100mg-10克，典型的單位劑量范圍是約200mg-3克。
生產(chǎn)無菌藥物級二硫代氨基甲酸鹽的本發(fā)明方法可以進(jìn)一步分別由下面的實施例1中的步驟III和由圖2和圖5說明，其分別地說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案生產(chǎn)無菌二硫代氨基甲酸鹽的擴(kuò)大實驗的生產(chǎn)和設(shè)備的流程圖，其中用殺菌過濾器來消毒二硫代氨基甲酸鹽溶液原料、乙醇原料和惰性氣體。在圖2說明的實施方案中，二硫代氨基甲酸鹽原料溶解在藥物級水中并且保存在通風(fēng)條件下的通風(fēng)櫥20中。通過蠕動泵22將二硫代氨基甲酸鹽水溶液由通風(fēng)櫥20經(jīng)過殺菌過濾器24泵入到反應(yīng)器26中。同時通過蠕動泵30將乙醇從乙醇儲存器28中、殺菌過濾器32，和硅管2，泵入到反應(yīng)器26中。用攪拌器34劇烈攪拌反應(yīng)器26中的反應(yīng)混合物然后通過閥門13進(jìn)入分離容器36。在分離容器36中，通過使反應(yīng)混合物經(jīng)玻璃過濾器42從反應(yīng)混合物中收集二硫代氨基甲酸鹽的懸浮顆粒，其中，該分離容器用真空泵14保持在減壓狀態(tài)并且由來自氣源9的氮?dú)鉀_洗。
現(xiàn)在，通過結(jié)合下面的非限制性實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
根據(jù)圖3中所示方法的流程圖，使用圖1中說明的方法制備藥物級MGD。制備注射用含0.6kg的氫氧化鈉溶解在7.5升的水中的溶液(WFI)，并注入到27升的反應(yīng)器中(圖1)。用冰/鹽浴將反應(yīng)器中的氫氧化鈉溶液冷卻至室溫，然后將3kg的N-甲基-D-葡糖胺(NMG)加入到堿溶液中并攪拌溶解，得到NMG與NaOH的比例為1∶1的溶液。繼續(xù)將此溶液冷卻到-10℃至10℃之間。用氮?dú)庀礈旆磻?yīng)器，并且在此合成過程的剩余過程中保持恒定的氮?dú)鈿夥铡?br> 制備1.5升的二硫化碳的4.5升的無水乙醇的單獨(dú)溶液，并冷卻到-10℃-10℃。在20到25分鐘時間內(nèi)冷卻的二硫化碳溶液在攪拌下緩慢加入到反應(yīng)器中冷的NMG的NaOH溶液中。當(dāng)所有的CS2溶液都加入到反應(yīng)器中后，再繼續(xù)冷卻并攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。然后向反應(yīng)器中加入15升的乙醇并且繼續(xù)攪拌兩小時。為了得到固體的二硫代氨基甲酸鹽，將含MGD沉淀的反應(yīng)混合物通過一個過濾器進(jìn)行收集，同時真空抽吸過濾器并用逐漸增加乙醇含量的洗滌乙醇洗滌濾餅首先，用5升70％乙醇，然后用10升95％乙醇，再用4升無水乙醇。為了干燥收集到的固體，繼續(xù)抽真空3小時，然后MGD在空氣中干燥以確保干燥。
步驟IIMGD的純化。將上述步驟I中制備的MGD根據(jù)圖4所示方法的流程圖使用圖1中說明的方法純化。將MGD轉(zhuǎn)移到干凈的反應(yīng)器中并且溶解到8升的WFI中。為了得到MGD固體沉淀，加入19升95％的乙醇并連續(xù)攪拌25分鐘。然后將沉淀的MGD通過過濾器進(jìn)行收集，同時真空抽吸過濾器并用逐漸更純的洗滌乙醇洗滌濾餅首先，用5升70％乙醇，然后用10升95％乙醇，再用4升無水乙醇。為了干燥收集到的固體，繼續(xù)抽真空3小時，然后MGD在空氣中干燥以確保干燥。
步驟IIIMGD殺菌。將上述步驟II中制備的MGD根據(jù)圖5所示方法的流程圖使用圖2中說明的方法殺菌。將純化的MGD溶解到7升水中并通過孔徑為0.2μm的殺菌過濾器傳送到無菌的沉淀容器中(圖2)。為了沉淀MGD，將高達(dá)20升的95％乙醇通過孔徑為0.2μm的殺菌過濾器后傳送到無菌的沉淀器中。然后將沉淀的MGD通過孔徑為50到70μm的玻璃過濾器過濾，同時在如上述的步驟I和II的真空下洗滌濾餅，不同的是乙醇經(jīng)由一個孔徑為0.2μm的殺菌過濾器傳送到沉淀/過濾系統(tǒng)。通過施加經(jīng)過殺菌過濾器的氮?dú)饬鲗⒊恋淼臒o菌MGD濾餅干燥到恒重(確保完全干燥)。產(chǎn)量為2.4kg的無菌的，藥物級的MGD。
干燥的MGD在無菌的條件下轉(zhuǎn)移到100級無菌室中，以無菌轉(zhuǎn)移單位劑量(100mg到10克)到單獨(dú)的無菌玻璃瓶中并且在室溫下儲存。
對那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，對本發(fā)明作出各種改變而不背離其精神和范圍是顯而易見的，因此，本發(fā)明除了包括那些在說明書中具體公開的實施方案，還包括那些在所附權(quán)利要求中表明的實施方案。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)藥物級二硫代氨基甲酸鹽的方法，所述方法包括在惰性氣體氣氛下，在混合區(qū)使二硫化碳、至少一種仲胺和藥用稀釋劑的混合物劇烈接觸，其中所述稀釋劑為二硫化碳用溶劑，而不是二硫代氨基甲酸鹽用溶劑，冷卻混合物，從其中沉淀出二硫代氨基甲酸鹽，和從冷卻的混合物中分離出沉淀的二硫代氨基甲酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述稀釋劑包括乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述將乙醇和所述二硫化碳以二硫化碳的乙醇溶液一起加入到混合區(qū)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述仲胺以堿性水溶液加入到混合區(qū)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法是在無菌條件下進(jìn)行的。
6.生產(chǎn)藥物級二硫代氨基甲酸鹽的方法，所述方法包括在惰性氣體氣氛下和適合二硫代氨基甲酸鹽沉淀的條件下，在混合區(qū)使二硫化碳、至少一種仲胺和藥用稀釋劑的混合物劇烈接觸，其中所述稀釋劑為二硫化碳用溶劑，而不是二硫代氨基甲酸鹽用溶劑，和從混合物中分離出沉淀的二硫代氨基甲酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中將所述二硫化碳以液體形式加入到混合區(qū)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述稀釋劑包含乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述乙醇為無水乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述稀釋劑進(jìn)一步包括水。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中將所述乙醇和所述二硫化碳以二硫化碳的乙醇溶液形式一起加入到混合區(qū)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述乙醇為無水乙醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中將所述仲胺以堿性水溶液形式加入到混合區(qū)。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述方法是在無菌條件下進(jìn)行的。
16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述仲胺具有通式R1R2NH，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自C1-C18烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳?；?、取代芳?；Ⅴ；⑷〈；?，或R1和R2可以結(jié)合形成含有N、R1和R2的5-，6-，或7-元環(huán)，或R1和R2為選自亞烷基、取代亞烷基、氧代亞烷基、取代氧代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基的二價基團(tuán)，其中所述的二價基團(tuán)用作兩個二硫代氨基甲酸鹽分子的相同取代基，因此將所述的分子連接在一起形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)類。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中R1和R2各自為C1-C12烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基或取代炔基，其中取代基選自羧基、二硫代氨基甲?；?、-C(O)H、氧化?；?、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基、硝基或磺酰。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中R1選自C2-C8烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、二硫代氨基甲?；⒁阴；?、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基或硝基，和R2選自C1-C6烷基或取代烷基，或R2可以與R1結(jié)合形成含有N、R2和R1的5-，6-，或7-元環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中R1是C2-C8烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、二硫代氨基甲?；⒁阴；被蛄u基，R2是C1-C4烷基或取代烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，進(jìn)一步包括用乙醇含量范圍從約70％乙醇到無水乙醇的乙醇洗滌沉淀的二硫代氨基甲酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20方法，其中在所述洗滌過程中所述乙醇的含量是從約70％乙醇增加到無水乙醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述沉淀的二硫代氨基甲酸鹽的平均粒徑范圍為約100μm-1cm。
23.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述惰性氣體以流速為每分鐘約0.1立升到約300立升加入到混合區(qū)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述惰性氣體以流速為每分鐘約30立升到約100立升加入到混合區(qū)。
25.根據(jù)權(quán)利要求11方法，其中所述溶液以流速為每分鐘約0.1升到約50升加入。
26.根據(jù)權(quán)利要求11方法，其中所述溶液以流速為每分鐘約1.0升到約20升加入。
27.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述混合區(qū)基本上關(guān)閉的。
28.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述接觸是通過選自混合、攪拌、離心和噴射的方法進(jìn)行的。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述接觸是通過離心法進(jìn)行的。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述接觸是通過用攪拌設(shè)備攪拌進(jìn)行的。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中攪拌設(shè)備的攪拌速度從約10rmp到約200rmp。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述攪拌設(shè)備為磁力攪拌。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中攪拌設(shè)備為機(jī)械攪拌。
34.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述混合物在大氣壓下冷卻到溫度范圍為約-10℃-20℃。
35.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中適合于沉淀二硫代氨基甲酸鹽條件包括減壓。
36.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述分離包括通過過濾器、篩子或它們的結(jié)合。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述過濾器的孔徑范圍從約0.1μm到約50μm。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述過濾器的孔徑范圍從約10μm至約50μm。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述過濾器的孔徑范圍從約10μm到約20μm。
40.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述方法為間歇式操作。
41.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述方法為連續(xù)式操作。
42.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，進(jìn)一步包含在混合區(qū)劇烈攪拌沉淀二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液，同時在適于形成含細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀的懸浮液的條件下加入藥物級乙醇，和從懸浮液中分離出細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，進(jìn)一步包括用乙醇含量范圍從70％乙醇到無水乙醇的乙醇洗滌細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀。
44.生產(chǎn)藥物級二硫代氨基甲酸鹽顆粒的方法，所述方法包括劇烈攪拌二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液，同時在適于形成含細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀的懸浮液的條件下加入藥物級乙醇，和在減壓下，從懸浮液中分離出二硫代氨基甲酸鹽沉淀。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述二硫代氨基甲酸鹽原料具有以下通式(I)[R1R2N-C(S)-S-]xM(I)其中R1和R2獨(dú)立地選自C1-C18烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳?；?、?；⑷〈；?，或R1和R2可以結(jié)合形成含N、R1和R2的5-，6，或7-環(huán)，或R1和R2為選自亞烷基、取代亞烷基、氧代亞烷基、取代氧代亞烷基、亞烯基、取代亞烯基、亞芳基、取代亞芳基、亞烷芳基、取代亞烷芳基、亞芳烷基、取代亞芳烷基的二價基團(tuán)，，其中所述二價基團(tuán)用作兩個二硫代氨基甲酸鹽結(jié)構(gòu)的相同取代基，因此將所述的結(jié)構(gòu)連接在一起形成雙(二硫代氨基甲酸鹽)類，x為1或2，M為合適的相反離子。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中R1和R2各自為C1-C12烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基或取代炔基，其中取代基選自羧基、二硫代氨基甲酰基、-C(O)H、氧化?；⒈椒?、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基、硝基或磺酰。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中R1選自C2-C8烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、二硫代氨基甲?；?、乙?；?、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基或硝基，和R2選自C1-C6烷基或取代烷基，或R2可以與R1結(jié)合形成含N、R2和R1的5-，6-，或7-元環(huán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中R1為C2-C8烷基或取代烷基，其中取代基選自羧基、二硫代氨基甲?；⒁阴；Ⅴ０被蛄u基，R2為C1-C4烷基或取代烷基。
49.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中乙醇為無水乙醇。
50.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中進(jìn)一步包括用乙醇含量范圍從約70％乙醇到無水乙醇的乙醇洗滌細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀。
51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述分離在分離區(qū)進(jìn)行并且該方法進(jìn)一步包括將惰性氣體引入到分離區(qū)。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述惰性氣體通過殺菌過濾器引入。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?br> 54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，進(jìn)一步包括將溶液通過殺菌過濾器通入混合區(qū)。
55.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述方法是在無菌條件下進(jìn)行的，因此生產(chǎn)出無菌二硫代氨基甲酸顆粒。
56.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述方法是間歇式操作。
57.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述方法是連續(xù)式操作。
58.生產(chǎn)無菌二硫代氨基甲酸鹽的方法，所述方法包括對二硫代氨基甲酸鹽的藥物級水溶液殺菌，在無菌混合區(qū)劇烈攪拌所述溶液，同時在適于形成含細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀的懸浮液的條件下加入無菌的藥物級乙醇，和在減壓和殺菌條件下從懸浮液中分離出細(xì)碎的二硫代氨基甲酸鹽沉淀。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述分離包括使沉淀通過分離區(qū)。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，進(jìn)一步包含用乙醇含量范圍從約70％乙醇到無水乙醇的殺菌的洗滌乙醇洗滌分離的沉淀物。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中在洗滌過程中洗滌乙醇中的乙醇含量是從約70％乙醇增加到無水乙醇。
62.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述二硫代氨基甲酸鹽溶液和乙醇都通過殺菌過濾器殺菌通入混合區(qū)。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述洗滌乙醇通過殺菌過濾器殺菌。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述分離包括經(jīng)過過濾器、篩子，或它們的結(jié)合。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，進(jìn)一步包括干燥分離的沉淀至恒重。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述干燥包括將無菌惰性氣體通過分離的沉淀。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述惰性氣體通過殺菌過濾器殺菌。
68.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，進(jìn)一步包括在無菌條件下將單位劑量的沉淀的二硫代氨基甲酸鹽分別放到多個瓶中。
69.由權(quán)利要求5所述方法生產(chǎn)的無菌藥物級二硫代氨基甲酸鹽。
70.由權(quán)利要求15所述方法生產(chǎn)的無菌藥物級二硫代氨基甲酸鹽。
71.由權(quán)利要求55所述方法生產(chǎn)的無菌藥物級二硫代氨基甲酸鹽。
72.由權(quán)利要求58所述方法生產(chǎn)的無菌藥物級二硫代氨基甲酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了由促胺制備藥物級顆粒二硫代氨基甲酸鹽的方法,其通過在惰性氣體氣氛下,使至少一種仲胺和藥用稀釋劑的混合物劇烈接觸,其中稀釋劑為二硫化碳用溶劑,而不是二硫代氨基甲酸鹽用溶劑,冷卻所述混合物得到沉淀的二硫代氨基甲酸鹽,和從冷卻的混合物中分離出沉淀的二硫代氨基甲酸鹽。優(yōu)選的溶劑含有無水乙醇。在另一個實施方案中,本發(fā)明進(jìn)一步提供了純化二硫代氨基甲酸鹽的方法,以由二硫代氨基甲酸鹽原料獲得藥物級二硫代氨基甲酸鹽顆粒,還提供了由二硫代氨基甲酸鹽原料生產(chǎn)無菌藥物級二硫代氨基甲酸鹽的方法。
文檔編號C07C333/00GK1346236SQ00805896
公開日2002年4月24日 申請日期2000年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月18日
發(fā)明者V·P·瓦西萊弗, W－C·利奧, 賴青山 申請人:麥地諾克斯公司