專利名稱：作為黃體酮受體調節(jié)劑的環(huán)氨基甲酸酯衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及黃體酮受體的拮抗劑、它們的制備和用途。
背景技術：
細胞內受體(IR)形成一類結構相關的基因調節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，并與IR結合產生受體/配體復合物。這種復合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結合。一旦結合于DNA，該復合物就調節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質的產生。
將結合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
PR拮抗劑可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯用(Kekkonen等人，Fertilityand Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如枸櫞酸他莫昔芬)聯用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內膜異位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如枸櫞酸他莫昔芬)聯用治療絕經后的患者(US5719136)。
已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
本發(fā)明的化合物已表現出可作為結合于PR的黃體酮的競爭性抑制劑，且無論在體外和體內的功能性模型中都作為拮抗劑起作用。這些化合物可用于避孕和纖維瘤、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和前列腺癌的治療中，且還可用于絕經期后激素代替治療中。
現有技術中Jones等人(美國專利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗劑二氫喹啉1。 Jones等人(美國專利No.5,693,646)描述了作為PR配體的烯醇醚2。 Jones等人(美國專利No.5,696,127)描述了作為PR配體的化合物3。
Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998).描述了作為PR拮抗劑的內酯4、5和6。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑11(Chen等人POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體12(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Narr等人(德國專利DE 3633861，CA 10922973)公開了咪唑并苯并噁嗪酮，例如A，作為強心劑(Cardotonics)；苯并噁嗪-2-酮如溴苯噁嗪酮(B)，具有Hartmann等人(Proc.West.Pharmacol.Soc.21，51-55(1978))報道的抗焦慮藥的活性；最近一些專利(如Young等人WO95/20389；Christ等人WO98/14436)公開了喹唑啉-2-酮和苯并噁嗪-2-酮如化合物C1和C2，用作HIV逆轉錄酶的抑制劑。
本發(fā)明的化合物含有芳族取代側基。這種芳族取代基已證明對于所形成的化合物具有黃體酮受體調節(jié)劑的活性是關鍵性的且有很廣的結構變化，可以包括芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基基團。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R2各是選自以下的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基；或c)任選取代的3-8元雜環(huán)，含有1-3個選自O、S和N的雜原子；a)、b)和c)的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基、或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)或b)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR6，并含有1-2個各選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括那些式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；
R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；或R1和R2稠合形成螺環(huán)烷基如3-8元螺環(huán)、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的取代螺環(huán)烷基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的取代的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自以下的雜原子O、S和N；由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的取代的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自以下的雜原子O、S和N；由R1和R2稠合形成的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
Y和各是選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的取代基，包括H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基。
其他優(yōu)選的化合物是那些式I的化合物和它們藥學上可接受的鹽 其中R1＝R2且選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成的3-6元螺環(huán)結構的螺環(huán)烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或取代的C1-C3烷氧基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X是選自以下的基團，包括鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、C1-C3硫代烷氧基；Y是選自以下的取代基，包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3硫代烷氧基；或R5是如下結構的5元環(huán) U是O、S、或NR6，R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’是選自以下的基團鹵素、CN、NO2、或C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，條件是當U是NR6時X’不是CN；Y’是選自以下的基團H和C1-C4烷基；或R5是如下結構的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、烷氧基、或NO2。其他優(yōu)選化合物是式I所示的那些化合物和它們藥學上可接受的鹽 其中R1＝R2且是選自如下的基團CH3和由R1和R2稠合形成的6元螺環(huán)結構的螺環(huán)烷基R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或CORC；RC是H、C1-C3烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、NO2、CN、或C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是H或F；或R5是如下結構的5元環(huán) U是O、S、或NH、X’是鹵素、CN、或NO2，條件是當U是NR6時X’不是CN；Y’是H或C1-C4烷基。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學異構體和非對映體。雖然式I并未以立體化學顯示，但本發(fā)明包括此類光學異構體和非對映體；以及外消旋的和拆解的對映體純R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其他混合物和它們藥學上可接受的鹽。
本文所用的術語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的含有1-8個碳原子的脂族烴類基團，優(yōu)選地為含有1-6個碳原子；“鏈烯基”包括含有至少一個碳碳雙鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有2-6個碳原子；“炔基”包括含有至少一個碳碳三鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有2-6個碳原子。
術語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指被至少1-3個選自以下的取代基取代的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團的任何碳原子上，但條件是這種連接構成穩(wěn)定的化學部分。
本文的術語“芳基”指芳族體系，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的單或多芳環(huán)，從而稠合或連接環(huán)的至少一個部分形成共軛的芳系。芳基基團可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術語“取代的芳基”指被1-4個選自以下的基團取代的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的1-4個雜原子構成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)可連接于任何雜原子或碳原子，但所生成的結構必須是化學穩(wěn)定的。這些雜環(huán)包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術語“取代的雜環(huán)”指被以下1-4個取代的取代基上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。本文所用的術語“烷氧基”指OR基團，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術語“芳氧基”指OR基團，其中R是芳基或取代的芳基。本文的術語“烷基羰基”指RCO基團，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術語“烷基羧基”指COOR基團，其中R是烷基或取代的烷基。術語“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個碳原子，可以是相同的或不同的，且連接點是在氮原子上。術語“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明的化合物可以由藥學上或生理學可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限制于)與如下無機酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機酸則指乙酸、草酸、丁二酸和順丁烯二酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當給予這種形式時，在體內可轉化成活性部分)。
本發(fā)明還包括含有一種或多種本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還包括治療方法，該方法包括給予哺乳動物藥學有效量的一種或多種上述的作為黃體酮受體拮抗劑的化合物。
單用或聯用本發(fā)明的黃體酮受體拮抗劑，可用于避孕和治療和/或預防良性和惡性腫瘤的方法中。本發(fā)明的化合物和組合物的特別用途包括治療和/或預防子宮肌層纖維瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大；子宮粘膜、卵巢、乳腺、結腸、前列腺、垂體的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的其他用途包括家畜發(fā)情的同步化。
當本發(fā)明的化合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)等，或以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質中含有約0.05-5％懸浮劑)腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有如與載體混合的約25-90％活性成分，更通常約為5％-60％(重量)間。
所用的活性成分的有效劑量可按所用的化合物、給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而不同。但通常當本發(fā)明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動物體重的劑量給予時能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg，較佳地約為2-80mg。適用于內服的劑量形式包括約0.5-500mg的活性化合物，與固態(tài)或液態(tài)藥學上可接受的載體精細混合?？烧{節(jié)此劑量以得到最佳治療應答。例如，由治療狀況的需要可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例地減少。
可通過口服以及靜脈內、肌內或皮下途徑給予這些活性化合物。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適應于活性成分的特性和所需的給藥形式。可以有利地包含在制備藥物組合物中通常使用的佐劑包括如調味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充的或充液的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內給藥。也可在適當混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體聚乙二醇和它們在油中的混合物中制備分散液。在普通儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器的使用。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。
可按如下流程制備本發(fā)明的化合物 如流程I所示，通常本發(fā)明的化合物可用適當的偶聯反應作為最后一個步驟來制備。在合適的非質子性(nonprotic)溶劑(包括，但不限制于THF或乙醚)，惰性氣氛中(如氬氣或氮氣)-78℃到室溫，將適當取代的鄰-氨基苯甲酸或其衍生物如乙酯(X＝Br、I、Cl或潛在的偶聯前體如烷氧基，可在偶聯反應中轉化成OTf基團)，與合適的有機金屬試劑(如Grignard試劑)反應，得到鄰氨基甲醇2。在合適的非質子性溶劑(如THF)中，溫度范圍為室溫到65℃，通常用縮合劑如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，將甲醇2環(huán)閉合，得到苯并噁嗪-2-酮3。用各種偶聯反應包括Suzuki、Stille反應，可將苯并噁嗪-2-酮3芳基化，得到4。這些反應通常是存在過渡金屬催化劑，如鈀、或鎳通常與膦基配體(如Ph3P、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵、1，2-二(二苯基膦基)乙烷)的復合物、或鈀鹽(如乙酸鈀)存在時進行的。在這種催化條件下，適當取代的親核試劑(如芳基硼酸、芳基錫烷或芳基鋅化合物)與苯并噁嗪酮3偶聯，生成4。如果反應需要堿，通常使用的堿包括(但不限制于)碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇、醋酸鉀或氟化銫。在這些反應中最常用的溶劑包括苯、DMF、異丙醇、甲苯、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶劑與水的混合物。通常在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)中，溫度范圍從室溫到溶劑或溶劑系統或混合物的沸點，進行偶聯反應。
可將苯并噁嗪酮3轉化成親核體如硼酸，它可與合適的親電體(如芳基溴或芳基碘)偶聯，使用上述的偶聯反應條件生成4。在非質子性溶劑如THF或乙醚中，可用有機金屬試劑如n-BuLi處理3，然后在-78℃到回流溫度的溫度范圍，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，用合適的親電試劑如硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯、雙六烷基(bishexalkyl)錫試劑、或氯化鋅淬滅反應溶液，從而將3轉化成5。 流程Ia說明了另一種生成苯并噁嗪酮3的方法。在適合的溶劑(如THF、乙腈)中，存在或不存在堿(作為催化劑或酸清除劑)時，用適當的烷氧基羰基保護基團(包括，但不限制于，烯丙基羰基、叔-丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基)保護合適的苯胺1。然后用適當的有機金屬試劑(如有機鋰試劑或Grignard試劑)，用與制備化合物2相同的方法處理該被保護的苯胺，生成甲醇6。在惰性氣氛(如氮氣或氬氣)下，在室溫至相關溶劑沸點的溫度范圍，在合適的溶劑(如甲苯、THF、乙醇)中，用合適的堿(如叔丁醇鉀、正丁基鋰、氫氧化鉀)處理6，生成苯并噁嗪酮3。
流程II顯示了制備在4位帶有兩個不同取代基的苯并噁嗪酮的方法。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在質子性溶劑(乙醇、異丙醇)中回流，用N-、O-二甲基羥基-胺鹽酸鹽處理適當取代的靛紅酸酐7，可生成Weinreb酰胺8。通過用典型的偶聯反應如Suzuki、Stille偶聯反應，以與制備苯并噁嗪酮4相類似的方式，可將酰胺8與芳基親電試劑(如芳基硼酸或芳基錫烷)偶聯，生成9。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在-78℃到室溫的溫度范圍，在非質子性溶劑(如THF或乙醚)中用有機金屬化合物(如烷基鋰、炔基鋰、芳基鋰或它們的Grignard對應物)處理Weinreb酰胺9，生成氨基酮10。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度范圍，在非質子性溶劑(如THF或乙醚)中用有機金屬試劑(如烷基、炔基或芳基Grignard化合物)處理10，可將酮10轉化成甲醇11。也可在惰性氣氛下，0℃至溶劑沸點的溫度范圍，在合適的溶劑(如THF、乙醚或無水乙醇)中，用適當還原劑(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉)將10的酮基團還原成11的甲醇部分，從而將酮10轉化成甲醇11。在室溫至65℃溫度范圍，在適當的非質子性溶劑(如THF)中，用縮合劑(如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯)將甲醇11環(huán)閉合，可生成本發(fā)明的化合物。 另外，如流程III所示，還可在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫的溫度范圍，用在合適溶劑(THF或乙醚)中，用有機金屬化合物(如有機鋰試劑或Gringard試劑)處理鄰-氨基芐腈14，可輕易地制備鄰-氨基酮10。用合適的偶聯反應(如Stille或Suzuki流程)，以與制備Weinreb酰胺9相似的方式，從適當取代的芐腈(如溴化芐腈13)可制備芐腈14。 流程IV顯示了制備在4位有低級全氟烷基取代基的苯并噁嗪酮(如R6是三氟甲基基團)的方法。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，0℃-70℃溫度范圍中，在適合的溶劑(如乙腈、丙酮、THF、二氯甲烷、或溶劑的混合物如二氯甲烷和水的混合物)中，用適當的保護試劑(如新戊酰氯或焦碳酸二叔丁酯)保護適當取代的氯苯胺15，得到保護的苯胺16。當反應產生副產物酸(如鹽酸)時，可能需要加入適當的堿如碳酸鈉、重碳酸鈉或碳酸鉀。在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，-78℃至室溫，將16與適當的烷基鋰(如正-丁基鋰或仲-丁基鋰)反應，然后在非質子性溶劑(如乙醚或THF)中，用低級全氟羧基衍生物(如三氟乙酰氯、1-(三氟乙?；?-咪唑、或三氟乙酸乙酯)反應，得到保護的鄰氨基酮。然后，0℃至溶劑沸點的溫度范圍，在合適溶劑(如二氯甲烷或水)中，用適當的酸(如TFA、2N鹽酸水溶液)與保護的氨基酮反應，以除去保護基團，得到鄰-氨基酮17。用從酮10合成苯并噁嗪酮12相同的方式從17可制備6-氯苯并噁嗪酮19。如流程IV所示，通過鎳復合物催化的偶聯反應，可將19與芳基偶聯得到本發(fā)明的化合物12。已證明鈀催化劑在該偶聯反應中不是有效的催化劑。存在適當的堿(如磷酸鉀)和鎳(O或II)復合物催化劑(如鎳與dppe、dppf或三苯基膦的復合物)時，可進行19與適當的芳基硼酸的偶聯反應。此反應中最常用的試劑包括二噁烷或THF。通常此偶聯反應在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下室溫至95℃的溫度范圍中進行。 如流程V所示，通過多種方法化合物6或12可在1位進一步衍生，生成各種新的環(huán)氨基甲酸酯衍生物，包括1-烷基、1-取代的烷基、1-羰基、1-取代的羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，通過用在適當溶劑(如DMF)中，用適當堿(如氫化鈉)處理氨基甲酸酯12或6，然后加入適當的親電試劑(如烷基或取代的烷基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯(triflate))，可制得烷基或取代的烷基衍生物20。還可用流程V所示的雙相條件在1位進行12或6的轉化，例如在適當溶劑(如乙腈)中，用雙相催化劑(如三丁基溴化銨)進行烷基化。這種類型的另一個實例包括(但不限制于)如流程V所示用原甲酸三乙酯加熱12或6，生成12或6的1-取代的衍生物。 在惰性氣氛(如氬氣或氮氣)下，在適當的溶劑(如乙腈)中，存在合適的堿性催化劑(如DMAP)時，用合適的?；瘎┗螋然瘎?如焦碳酸二叔丁酯)處理12或6，易在1-位?；螋然衔?2或6，生成化合物21。在適宜的溶劑(如THF或二乙醚)中，在合適的堿如氫化鈉存在下，用合適的胺化劑(如氯胺)將化合物12或6的1-2位胺化，生成化合物22，如參考文獻的流程所述(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))。
實施例12-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇-78℃氮氣下，用甲基溴化鎂的乙醚(3.0M，90ml，270mmol)溶液處理2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的干THF(200ml)溶液。將此反應混合物緩慢升溫至室溫，氮氣下攪拌48小時，然后傾倒入冷的0.5N鹽酸水溶液(300ml)中。用1N氫氧化鈉水溶液中和此混合物，加入乙酸乙酯(300ml)。分開有機層，用乙酸乙酯(3×100ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，在硅膠上快速層析殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固體的2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(6g，57％)mp62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
實施例26-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮氮氣下在2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇的干THF(150ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(15.5g，94mmol)。50℃加熱此反應溶液過夜。真空除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中。用1N鹽酸水溶液(2×40ml)、鹽水(20ml)洗滌此溶液，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑后，得到呈白色固體的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(20g，100％)mp199-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交換的)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，1.61(s，6H)。
實施例36-碘-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用實施例1和2的流程，從2-氨基-5-碘苯甲酸制備此產物，呈白色固體mp196-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H，D2O可交換的)，7.58(m，2H)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，1.58(s，6H).MS(EI)m/z 326([M+Na]+，100％)。C10H10INO2的分析值C，39.63，H，3.33，N，4.62，實測值C，39.25，H，3.24，N，4.49。
實施例4(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸-78℃氮氣下，在6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(2g，7.8mmol)的無水THF(60ml)的溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(10M，2.4ml，24mmol)。-78℃攪拌30分鐘，得到漿液，用硼酸三異丙酯(6.5ml，28mmol)處理。將此反應物緩慢加熱至室溫，用1N鹽水水溶液(60ml)淬滅。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機層，用乙酸乙酯(3×60ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑，用硅膠快速層析純化此殘留物(乙酸乙酯∶己烷/2∶1)，得到呈白色固體的(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.4g，81％)mp249-250℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H，D2O可交換的)，7.90-7.95(brs，2H，D2O可交換的)，7.67(m，2H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，1.61(s，6H)；MS(ESI)m/z 222([M+H]+，87％)。
實施例56-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程A)將DME和水(40ml/10ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，5.9mmol)、3-氯苯基硼酸(1.83g，11.7mmol)、四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.35g，0.3mmol)和碳酸鈉(2.48g，23.4mmol)的混合物脫氣以除去氧氣，然后在85℃氮氣中加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(20ml)淬滅。加入乙酸乙酯(50ml)，分開有機層。用乙酸乙酯(3×15ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，MgSO4干燥。真空除去溶劑，硅膠上快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到呈淺黃色固體的6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.4g，82％)mp158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H，D2O可交換的)，7.75(s，1H)，7.61(m，3H)，7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.0，1.1Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，1.68(s，6H)；C16H14ClNO2·0.1H2O的分析值C，66.37，H，4.94，N，4.84。實測值C，66.14，H，4.61，N，4.71。
實施例66-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮用流程A，從6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-甲氧基苯基硼酸制備。黃色固體mp164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.56(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.89Hz)，7.20(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.13，2.35Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 284([M+H]+，30％)；C17H17NO3的分析值C，72.07，H，6.05，N，4.94。實測值C，70.58，H，5.73，N，4.67。
實施例76-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程A，從6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和2-氯苯基硼酸制備。白色固體mp181-182℃；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2的分析值C，66.79，H，4.90，N，4.87。實測值C，66.78，H，4.82，N，4.55。
實施例86-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮用流程A，從6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和4-氯苯基硼酸制備。白色固體mp255-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.7(d，2H，J＝8.52Hz)，7.55(m，2H)，7.5(d，2H，J＝8.52Hz)，6.96(d，1H，J＝8.52Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2的分析值C，66.79，H，4.90，N，4.87。實測值C，66.34，H，4.76，N，4.75。
實施例96-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮室溫氮氣下，在1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮(見實施例35，0.15g，0.61mmol)的無水甲醇溶液中加入硼氫化鈉(0.07g，1.03mmol)。15分鐘后，用冰水處理此反應混合物。然后加入乙酸乙酯(30ml)，分開有機層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水層。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機層，MgSO4干燥。除去溶劑后，從甲苯結晶得到的殘留物，獲得呈白色固體的1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙醇(0.087g，58％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55(t，1H，J＝1.4Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.31-7.21(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.25(s，2H)，5.20(m，1H)，4.83(m，1H)，1.35(d，3H，J＝8.8Hz)；MS(EI)m/z 247(M+)。
氮氣下，攪拌在干THF(3ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙醇(0.03g，0.13mmol)和三光氣(0.01g，0.04mmol)的混合物10分鐘。除去溶劑得到呈白色固體的6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.031g，91％)mp155-156℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.72(m，1H)，7.62(m，2H)，7.56(m，1H)，7.47(t，1H，J＝8.00Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，5.50(q，1H，J＝6.82Hz)，1.6(d，3H，J＝6.82Hz)；MS(APCI)m/z 274([M+H]+，100％)。
實施例106-(3-氯-苯基)-4-乙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實施例9的流程，用1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-丙醇和三光氣制備。白色固體mp146-148℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，3H)，7.47(t，1H，J＝8.22Hz)，7.39(d，1H，J＝8.28Hz)，6.97(d，1H，J＝8.22Hz)，5.4(t，1H，J＝10.9Hz)，1.9(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.68Hz)；MS(ESI)m/z286([M-H]-，100％)。
實施例116-(3-氯-苯基)-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實施例9的流程，用1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-苯甲醇和三光氣制備?；野咨腆wmp177-178℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.62(t，1H，J＝1.74Hz)，7.54-7.5(m，1H)，7.48-7.34(m，8H)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，6.6(s，1H)；MS(ESI)m/z 336([M+H]+，30％)。
實施例123-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈(流程B)將DME和水(70ml/15ml)中的(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(2.22g，10mmol)、3-溴芐腈(2.18，12mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.6g，0.52mmol)和碳酸鈉(2.2g，21mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，然后在氮氣下85℃加熱3小時。將此反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(20ml)淬滅。加入乙酸乙酯，分開有機層。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，MgSO4干燥。真空除去溶劑，用硅膠快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈灰白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈(0.7g，25％)mp236-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H，D2O可交換的)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60-7.70(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.71(s，6H)；C17H14N2O2·0.1H2O的分析值C，72.89，H，5.11，N，10.00。實測值C，72.75，H，5.05，N，9.65。
實施例134，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程A，從6-碘-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸制備。淺黃色固體mp244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H，D2O可交換的)，8.47(s，1H)，8.14-8.20(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，1.68(s，6H)；MS(EI)m/z 297([M-H]-，100％)。C16H14N2O4的分析值C，64.42，H，4.73，N，9.39。實測值C，63.93，H，4.91，N，8.71。
實施例146-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟化苯制備。白色固體mp182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H，D2O可交換的)，7.78(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.46(m，1F)；MS(CI)m/z 352([M+H]+，78％)，350([M+H]+，75％)。C16H13BrFNO2分析值C，54.88，H，3.74，N，4.00。實測值C，54.83，H，3.82，N，3.95。
實施例153-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈將干DME(20ml)中的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1g，2.8mmol)、氰化鋅(0.2g，1.7mmol)和四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.2g，0.17mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，然后在85℃氮氣下加熱6.5小時。將此反應混合物冷卻至室溫，傾倒入冷的飽和氯化銨水溶液(100ml)中。出現白色沉淀，過濾收集。用蒸餾水(3×20ml)洗滌此白色沉淀，溶解于乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中。將此溶液加到硅膠柱上，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物洗脫。蒸發(fā)后，得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.7g，84％)mp253-254℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H，D2O可交換的)，8.13(s，1H)，7.92(m，1H)，7.82(m，1H)，7.73(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.68(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.25(m，1F)；MS(EI)m/z296(M+，65％)；C17H13FN2O2的分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。實測值C，68.85，H，4.58，N，9.14。
實施例165-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-煙甲腈(nicotinonitrile)用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基吡啶制備?；野咨腆wmp290-291℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H，D2O可交換的)，9.21(d，1H，J＝2.2Hz)，8.97(d，1H，J＝1.7Hz)，8.68(t，1H，J＝2.1Hz)，7.76(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，1.70(s，6H)；MS(ESI)m/z 278(M-H，96％)。C16H13N3O2·0.2H2O的分析值C，67.94，H，4.77，N，14.85。實測值C，68.04，H，4.70，N，14.58。
實施例174-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制備。淺黃色固體mp230-231℃(分解的)；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H，D2O可交換的)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61(d，1H，J＝1.4Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS(EI)m/z 283(M-H，100％)。C15H12N2O2S·0.2H2O的分析值C，62.57，H，4.34，N，9.73。實測值C，62.48，H，4.31，N，9.64。
實施例185-溴-2-噻吩甲腈(carbonitrile)在氮氣下加熱回流5-溴-2-噻吩甲醛(96.0g，500mmol)、鹽酸羥胺(111.9g，500mmol)、吡啶(500ml)和乙醇(500ml)的混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮得到油。用冰水研磨此粗制產物2次，過濾收集得到的固體。將部分上述固體(44.31g，215mmoL)、乙酸銅四一水合物(4.2g，21mmol)在乙腈(1.4L)中的混合物加熱回流3小時。真空除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用5％硫酸(2×30ml)、水(2×30ml)、鹽水(20ml)洗滌此溶液，MgSO4干燥。真空除去溶劑，將殘留物溶解于最小量的氯仿(1L)中，使其結晶。過濾收集得到的晶體，濃縮濾液，層析(硅膠，氯仿)純化得到呈灰白色固體的標題化合物(31.5g合并的，58％)。IR(膜)cm-12200。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z187(M+，98％)189(M+，100％)。
實施例195-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛在二乙胺(28g，0.383mol)的干THF(400ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M，153ml，0.383mol)的己烷溶液。-40℃氮氣下攪拌此溶液30分鐘，冷卻至-78℃，逐滴用2-溴-3-甲基噻吩(45g，0.254mol)的無水THF(450ml)溶液處理。-78℃攪拌此反應溶液30分鐘，用無水DMF(100ml)處理。讓此混合物升溫至室溫，用1N鹽酸水溶液(1L)淬滅。用乙酸乙酯(3×450ml)提取產物。用水、鹽水洗滌提取物，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，得到呈白色固體的標題化合物(46g，88.3％)。從己烷結晶出產物樣品mp63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(S，1H)，7.45(S，1H)，2.26(S，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。C6H5BrOS的分析值C，35.14；H，2.46。實測值C，35.00；H，2.44。
實施例205-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈用實施例18的流程，從5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制備。白色固體mp40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(S，1H)，2.21(S，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；C6H4BrNS的分析值C，35.66；H，1.99；N，6.93。實測值C，36.00；H，2.14；N，6.76。
實施例215-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用流程B，從5-溴-2-噻吩甲腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備。灰白色固體mp264-266℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.66(m，3H)。6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，1.65(S，6H)。MS(APCI)m/z 285(M+H)+，302(M+NH4)+。C15H12N2O2S的分析值C，63.36；H，4.25；N，9.85。實測值C，63.01；H，4.36；N，9.39。
實施例225-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制備?；野咨腆wmp195-200℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.32(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，2.28(S，3H)，1.64(S，6H)；MS(APCI)m/z 299[M+H]+。C16H14N2O2S的分析值；C，64.41；H，4.75；N，8.89。實測值C，64.64；H，4.62；N，9.39。
實施例23
4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-呋喃甲腈制備?；野咨腆wmp255-256℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交換的)，8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/z 269(M+H，72％)。C15H12N2O3的分析值C，67.16，H，4.51，N，10.44。實測值C，67.14，H，4.59，N，10.07。
實施例244，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程A，從4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸制備。灰白色固體mp193-194℃。1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H，D2O可交換的)，8.38(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(m，1H)，7.83(m，1H)，7.61(t，1H，J＝8.0Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，2.09(q，4H，J＝7.4Hz)，0.96(t，6H，J＝8.3Hz)；MS(EI)m/z 325([M-H]-，100％)。C18H18N2O4·0.3H2O的分析值C，65.17，H，5.65，N，8.44。實測值C，65.31，H，5.60，N，8.10。
實施例256-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，從4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-氯苯基硼酸制備。白色固體mp150-151℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H，D2O可交換的)，7.50(s，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.89(d，1H，J＝8.2Hz)，2.03(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(EI)m/z 315(M+，53％)。C18H18ClNO2的分析值C，68.46，H，5.75，N，4.44。實測值C，68.16，H，5.81，N，4.32。
實施例261-(2-氨基-5-溴-苯基)環(huán)己醇用實施例1的流程，從2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard試劑由1，5-二溴戊烷制備。澄清的油體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，5.49(s，2H，D2O可交換的)，5.00(s，1H，D2O可交換的)，2.01(d，2H，J＝1.8Hz)，1.66-1.77(m，2H)，1.44-1.61(m，4H)，1.16-1.34(m，2H)。MS(ESI)m/z 270/272([M+H]+，98％/100％)。
實施例276-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮用實施例2的流程，從1-(2-氨基-5-溴-苯基)環(huán)己醇和羰基二咪唑制備?；野咨腆wmp208-210℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，1.90-1.97(m，2H)，1.80-1.85(m，5H)，1.25-1.35(m，1H)；MS(APC1)m/z 296([M+H]+，68％)。
實施例28螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸用實施例4的流程，從6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮制備?；野咨腆wmp223-225℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H，D2O可交換的)，7.92(s，2H，D2O可交換的)，7.67(S，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，1.96(s，1H)，1.93(s，1H)，1.57-1.88(m，7H)，1.24-1.34(m，1H)；MS(ESI)m/z 262(M+H)+。
實施例296-(3-氯苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮用流程A，從6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮和3-氯苯基硼酸制備?；野咨腆wmp165-168℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(S，1H)，7.74(t，1H，J＝1.9Hz)，7.50-7.67(m，3H)，7.42-7.49(m，1H)，7.35-7.38(m 1H)，6.93-6.95(d，1H，J＝4.2Hz)，1.91-1.98(m，4H)，1.64-1.76(m，3H)，1.60(m，2H)，1.29-1.39(m，1H)；MS(APCI)m/z 328([M+H]+，80％)。
實施例306-溴-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷-2-(1H)-酮用實施例26和27的流程，從2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard試劑由1，4-二溴丁烷制備?；野咨腆wmp180-185℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H，D2O可交換的)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，1.96-2.09(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)；MS(EI)m/z 281(M+，98％)。C12H12BrNO2的分析值C 51.08；H，4.29；N，4.96。實測值C，50.53；H，4.21；N，4.85。
實施例316-(3-氯苯基)-螺-[4H-3，1苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷]-2(1H)-酮用流程A，從6-溴-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷-2-(1H)-酮和3-氯苯基硼酸制備?；野咨腆wmp140-145℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.8Hz)，7.53-7.63(m，3H)，7.44(t，1H，J＝7.9Hz)，7.36(m，1H)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，2.09-2.15(m，4H)，1.81-1.89(m，4H)。MS(ESI)m/z 314[M+H]+。C18H16ClNO2的分析值C，68.90；H，5.14；N，4.46。實測值C，60.94；H，4.94；N，3.78。
實施例326-(3-硝基苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮用流程A，從6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮和3-硝基苯基硼酸制備?；野咨腆wmp245-246℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.39(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(dd，1H，J＝8.2，1.4Hz)，8.11(s，1H，D2O可交換的)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62(t，1H，J＝8.1Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.39(d，1H，J＝1.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.2Hz)，2.25(d，2H，J＝12.7Hz)，1.60-1.99(m，7H)，1.31-1.42(m，1H)；MS(EI)m/z 337([M-H]-，100％)。C19H18N2O4·0.35H2O的分析值C，66.21，H，5.47，N，8.13。實測值C，66.22，H，5.43，N，7.86。
實施例332-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺室溫氮氣下，在乙醇和水(100ml/10ml)中的N，O-二甲基羥胺鹽酸(9.42g，96mmol)和三乙胺(13.5ml，96mmol)的混合物中加入乙醇和水(100ml/10ml)配的5-溴N-羧氨基苯甲酸酐(20g，74mmol)的溶液。加熱回流此反應混合物3小時。真空除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用1N NaOH水溶液(2×20ml)、鹽水(30ml)洗滌，MgSO4干燥。除去溶劑后，通過硅膠快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固體的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺(13g，68％)mp80-81℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，4.69(br，2H)，3.58(s，3H)，3.34(s，3H)；C9H11BrN2O2的分析值C，41.72，H，4.28，N，10.81。實測值C，41.99，H，4.16，N，10.82。
實施例344-氨基-3’-氯-聯苯基-3-甲腈用流程A，從2-氨基-5-溴芐腈和3-氯苯基硼酸制備?；野咨腆wmp118-119℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.65-7.72(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.31(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.29(br，2H)；C13H9ClN2的分析值C，68.28，H，3.97，N，12.25。實測值C，67.68，H，4.06，N，11.89。
實施例351-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮將在DME和水(150ml/30ml)中的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺(7.78g，30mmol)、3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(1.73g，1.5mmol)和碳酸鈉(7.63g，72mmol)的混合物脫氣以除去氧氣，在85℃氮氣下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)處理。分開有機層，用乙酸乙酯(3×40ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，MgSO4干燥。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)純化殘留物，得到呈褐色油性的5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺。-78℃氮氣下，在此苯酰胺(5g，17.2mmol)的無水THF溶液中逐滴加入甲基鋰的乙醚(1.4M，28.6ml，40ml)溶液。攪拌30分鐘后，反應混合物在-78℃用飽和氯化銨水溶液(50ml)處理。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水層。洗滌(鹽水)合并的有機層，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)殘留物，得到呈黃色固體的1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮(2g，47％)mp89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z 268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO的分析值C，68.44，H，4.92，N，5.70。實測值C，68.40，H，4.89，N，5.61。
實施例364-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程C)0℃氮氣下，在1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)的無水THF(10ml)溶液中加入烯丙基溴化鎂(1.0M，3ml，3mmol)的乙醚溶液。將此反應溶液緩慢加熱至室溫，在氮氣下攪拌1小時。加入飽和的氯化銨水溶液(10ml)，然后再加入乙酸乙酯(50ml)。分開有機層，用乙酸乙酯(3×10ml)提取水層。用鹽水提取合并的有機層，并用MgSO4干燥。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯3/1)純化殘留物，得到氨基甲醇中間體，其無需進一步純化可直接使用。
室溫氮氣下，在上述氨基甲醇的無水THF溶液中加入CDI(0.38g，2.3mmol)。在55℃加熱此反應溶液12小時，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(兩步得130mg，52％)mp128-129℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H，D2O可交換的)，7.50(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.31-7.40(m，3H)，7.25(d，1H，J＝1.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，5.70-5.85(m，1H)，5.17(m，2H)，2.76(m，2H)，1.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 314([M+H]+，40％)；C18H16ClNO2分析值C，68.90，H，5.14，N，4.46。實測值C，68.90，H，5.18，N，4.43。
實施例376-(3-氯苯基)-4-甲基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮和丙炔基溴化鎂制備然后用CDI處理。白色固體mp184-185℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H，D2O可交換的)，7.53(t，1H，J＝1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.31-7.48(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.02(s，3H)，1.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 304([M-H]-，100％)；C18H14ClNO2的分析值C，69.35，H，4.53，N，4.49。實測值C，69.19，H，4.37，N，4.41。
實施例386-(3-氯苯基)-4-乙炔基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)和乙炔基溴化鎂制備，然后用CDI處理?；野咨腆wmp185-186℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H，D2O可交換的)，7.53(t，1H，J＝1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.31-7.48(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.81(s，1H)，1.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 304([M-H]-，100％)；C17H12ClNO2的分析值C，68.58，H，4.06，N，4.70。實測值C，68.24，H，3.94，N，4.65。
實施例396-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)和苯基溴化鎂制備，然后用CDI處理。白色固體mp179-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H，D2O可交換的)，7.51-7.57(m，2H)，7.28-7.45(m，9H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-，100％)；C21H16ClNO2的分析值C，72.10，H，4.61，N，4.00。實測值C，71.72，H，4.86，N，3.91。
實施例404-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮氮氣下攪拌在干THF(10ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-1-芐基-乙醇(用1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-乙酮和芐基溴化鎂按流程C制備的，0.14g，0.42mmol)和三光氣(0.04g，0.14mmol)的混合物10分鐘。反應結束后，除去THF，用快速層析(硅膠，35％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物得到呈灰白色固體的4-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.045g，30％)mp187-188℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.70(t，1H，J＝2.3Hz)，7.6(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58-7.53(m，2H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.17(m，3H)，7.06-7.0(m，2H)，6.84(d，1H，J＝9.14Hz)，3.24(d，1H，J＝14.3Hz)，3.06(d，1H，J＝14.3Hz)，1.68(s，3H)；MS(ESI)m/z 364([M+H]+，100％)；C22H18ClNO2的分析值C，72.63；H，4.99；N，3.85。實測值C，71.82；H，5.09；N，3.58。
實施例416-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮52℃氮氣下，在環(huán)丙基溴化鎂的無水THF溶液(用環(huán)丙基溴和金屬鎂制備，70mmol)中加入4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-甲腈(5.2g，22.7mmol)。52℃攪拌此反應混合物冷卻1小時，冷卻至室溫，用1N鹽酸水溶液(100ml)淬滅。加入乙酸乙酯(100ml)，用乙酸乙酯(3×40ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，MgSO4干燥。除去溶劑，通過硅膠柱純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/20∶1)，得到(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮(methanone)1H-NMR(鹽酸鹽，DMSO-d6)δ8.30(d，1H，J＝2.1Hz)，7.76(t，1H，J＝1.7Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，7.32(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.7Hz)，4.50(bs，3H)，3.07(m，1H)，0.98(m，4H)；(MS((+)ESI)m/z 272/274(M+)。
-78℃氮氣下，在(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮(0.67g，2.5mmol)的無水THF(10ml)溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，2.5ml，7.5mmol)的溶液。將反應混合物冷卻緩慢加熱至室溫，在氮氣下攪拌12小時，用飽和氯化銨水溶液(40ml)淬滅。加入乙酸乙酯，分開有機層，干燥(MgSO4)。除去溶劑，通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯/7∶1)純化殘留物，得到呈黃色油性的1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-1-環(huán)丙基-乙醇MS(EI)m/z287/289(M+)。
用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-1-氯丙基-乙醇和1，1’-羰基二咪唑制備標題化合物?；野咨腆wmp158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(t，1H，J＝1.71Hz)，7.67-7.57(m，3H)，7.47(t，1H，J＝7.88Hz)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，1H，J＝8.12Hz)，1.7(s，3H)，1.45(m，1H)，0.48(m，2H)，0.28(m，2H)；MS(APCI)m/z 314([M+H]+，100％)；C18H16ClNO2的分析值C，68.9；H，5.14；N，4.46。實測值C，68.13；H，5.01；N，4.36。
實施例426-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用實施例41的流程，用(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮和丙炔基溴化鎂制備1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-1-環(huán)丙基-1-丙炔基-甲醇。
氮氣下攪拌在干THF(10ml)的1-(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-1-環(huán)丙基-1-丙炔基-甲烯酮(0.02g，0.064mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.016g，0.096mmol)的混合物10分鐘。反應完成后，除去THF，通過快速層析(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈淺黃色固體的6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-4-丙-1-炔基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.014g，56％)mp178-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.68(m，2H)，7.64(bs，1H)，7.59(d，1H，J＝7.72Hz)，7.49(t，1H，J＝7.82Hz)，7.42(d，1H，J＝7.95Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，1.86(s，3H)，1.66(m，1H)，0.82(m，1H)，0.66(m，3H)；MS(ESI)m/z 336([M-H]-，100％)。
實施例436-(3-氯-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實施例41流程，用(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮和環(huán)丙基溴化鎂制備(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-二環(huán)丙基-甲醇(mp90-92℃；MS((+)ESI)m/z 314(M+H)+)。
用實施例41的流程，用(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-二環(huán)丙基-甲醇和1，1’-羰基二咪唑制備標題化合物。黃色固體mp198-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.72(bs，1H)，7.67(bs，1H)，7.62(m，2H)，7.48(t，1H，J＝7.88Hz)，7.40(d，1H，J＝8.04Hz)，6.94(d，1H，J＝8.27Hz)，1.55(m，2H)，0.5(m，6H)，0.28(m，2H)；MS(EI)m/z 339(M+，40％)；C20H18ClNO2C，70.69；H，5.34 N，4.12。實測值C，69.38；H，5.07；N，4.02。
實施例446-(3-氯-苯基)-4，4-二丙炔基-1-基-1，4-二炔基苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實施例41的流程，用丙炔基溴化鎂處理(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-丙炔基-甲酮(mp112-114℃；MS((+)ESI)m/z270/272(M+H)+)，得到(4-氨基-3’-氯-聯苯基-3-基)-二丙炔基-甲醇，然后將其與1，1’-羰基二咪唑反應，得到標題化合物。黃色固體mp151℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.52，1.94Hz)，7.69(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.64Hz)，7.50(t，1H，J＝7.85Hz)，7.43(d，1H，J＝7.99Hz)，7.06(d，1H，J＝8.23Hz)，2.0(s，6H)；MS(APCl)m/z 336([M+H]+，20％)。
實施例456-(3-溴-5-氟苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮室溫氮氣下，在6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.34g，0.99mmol)的干DMF(10ml)溶液中一次性加入氫化鈉(80mg，2.0mmol)。室溫攪拌此混合物30分鐘，用碘代甲烷(1ml，過量)處理，攪拌2小時。在此反應混合物冷卻中加入冷的飽和氯化銨(30ml)溶液，過濾收集形成的白色沉淀，用蒸餾水洗滌后得到呈白色固體的標題化合物(0.31g，87％)mp157-158℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(m，2H)，7.53(dt，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，3.33(s，3H)，1.67(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-111.01(m，1F)；MS(APCI)m/z 364([M+H]+，96％)，366([M+H]+，100％)。
實施例461-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮0℃氮氣下，在N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(6.7g，30mmol)的無水THF(100ml)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，30ml，70mmol)的己烷溶液。添加完畢后，0℃攪拌此溶液40分鐘，用1-(三氟乙酰基)咪唑(9ml，78mmol)的無水THF(10ml)溶液處理。將反應混合物冷卻升溫至室溫，并維持18小時。在此反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，然后再加入乙酸乙酯(100ml)。分開有機層，真空除去溶劑。將得到的殘留物懸浮于3N鹽酸水溶液(50ml)中，加熱回流過夜。將此反應溶液冷卻至室溫，用冷氫氧化銨水溶液處理至pH在8以上。用乙酸乙酯(3×50ml)提取此混合水溶液，用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化殘留物，得到呈黃色固體的標題化合物(1g，15％)mp93-94℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(m，1H)，7.33(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)，6.70(d，1H，J＝9.1Hz)，6.45(bs，2H)；MS(ESI)m/z222(M-H，100％)，224(M-H，33％)。
實施例476-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實施例2的流程，通過在1-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮中加入甲基溴化鎂，然后用1，1’-羰基二咪唑處理得到的甲醇來制備。白色固體mp216-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.91(bs，1H，D2O可交換的)，7.64(d，1H，J＝1.6Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，1.91(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-82.0(s，1F)；MS(EI)m/z 264([M-H]-，100％)，266([M-H]-，33％)。C10H7ClF3NO2的分析值C，45.22，H，2.66，N，5.27。實測值C，45.32，H，2.77，N，4.83。
實施例486-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮在氮氣中將無水二噁烷中的6-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.2g，0.75mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.13g，0.9mmol)、磷酸鉀(0.23g，1.1mmol)和二氯化(二苯基膦基)二茂鐵基鎳(II)(52mg，0.076mmol)的混合物用氮氣除去氧氣，氮氣下在95℃加熱48小時。再加入3-甲氧基苯基硼酸(0.13g，0.9mmol)和二氯化(二苯基膦基)二茂鐵基鎳(II)(52mg，0.076mmol)，將此反應溶液在95℃氮氣下加熱48小時。將反應溶液冷卻至室溫。加入飽和的氯化銨(30ml)水溶液和乙酸乙酯(50ml)。分開有機層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的標題化合物(50mg，20％)mp178-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(bs，1H，D2O可交換的)，7.73(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.19(d，1H，J＝1.9Hz)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.2，2.4Hz)，3.88(s，3H)，1.98(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6)-81.88(s，1F)；C17H14F3NO3的分析值C，60.54，H，4.18，N，4.15。實測值C，60.58，H，4.44，N，4.19。
實施例497-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮50℃將二噁烷(10ml)中的7-氯-4，4’-二甲基苯并噁嗪-2-酮(0.197g，0.93mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.21g，1.4mmol)、Ni(dppf)Cl2(0.095g，0.14mmol)和磷酸鉀(0.59g，2.79mmol)的混合物置于氮氣層中15分鐘，然后在95℃加熱48小時。將此反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。此有機層用氯化銨水溶液(30ml)洗滌2次，鹽水(30ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥?？焖賹游?硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈澄清油性的7-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.090g，35％)。用乙醚(25ml)研磨此油體，得到白色固體mp167-168℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.42-7.28(m，3H)，7.14(d，1H，J＝8.11Hz)，7.11(bs，2H)，6.96(dd，1H，J＝8.11Hz)，3.56(s，3H)，1.52(s，6H)；MS(EI)m/z 283([M+H]+，90％)；C17H17NO3的分析值C，72.07，H，6.05，N，4.94。實測值C，71.59，H，6.08，N，4.79。
實施例506-(3-乙?；?苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮將3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈(0.25g，0.9mmol)溶解于THF(10ml)中，冷卻至0℃。在該溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M，在乙醚中，1.8ml，5.4mmol)，氮氣下加熱回流此反應混合物。反應完畢后，用1N HCl水溶液淬滅此反應混合物，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯(100ml)提取此混合物，MgSO4干燥并濃縮。通過層析(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)純化此殘留物得到呈白色固體的6-(3-乙酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.031g，12％)mp178-179℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.15(t，1H，J＝1.71Hz)，8.04(s，1H)，7.95(dt，1H，J＝8.85，1.13Hz)，7.76(dt，1H，J＝7.90，1.43Hz)，7.57(t，1H，J＝7.72Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.28，2.11Hz)，7.39(d，1H，J＝1.81Hz)，6.93(d，1H，J＝8.19Hz)，2.69(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(EI)m/z 295([M+H]+，40％)。
實施例516-(3-苯甲酰-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮用實施例50的流程，從3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈和苯基溴化鎂制備。白色固體mp156-157℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.0-7.96(m，2H)，7.80(m，2H)，7.73-7.56(m，7H)，6.99(d，1H，J＝8.06Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 357([M+H]+，40％)；C23H19NO3的分析值C，77.29，H，5.36，N，3.92。實測值C，75.7，H，5.28，N，3.86。
實施例524，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮氮氣下加熱回流在二噁烷(20ml)中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈(0.77g，2.8mmol)、三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.68g，5.6mmol)和二丁基氧化錫(0.071g，0.28mmol)的混合物。反應完畢后，除去二噁烷，用乙酸乙酯(100ml)提取有機層，NaHCO3(100ml)洗滌。用1N HCl水溶液酸化水層，用乙酸乙酯(100ml)提取。MgSO4干燥有機層，并濃縮。從乙醚(20ml)結晶后得到呈淺黃色固體的4，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.23g，26％)mp238-240℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.3(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝7.66Hz)，7.9(d，1H，J＝7.91Hz)，7.72-7.65(m，3H)，7.03(d，1H，J＝8.75Hz)，1.70(s，6H)；MS(ESI)m/z 320([M-H]-，100％)；C17H15N5O2的分析值C，63.54，H，4.71，N，21.79。實測值C，62.16，H，4.67，N，21.31。
實施例534-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用實施例1、2和4的流程，用2-氨基-5-溴苯甲酸制備(4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。白色固體mp240-242℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.01(s，2H)，7.85(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，6.77(d，1H，J＝7.9Hz)，1.38(m，2H)，0.52(m，2H)，0.39(m，4H)，0.22(m，2H)。
按流程B，用(4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制備標題化合物。白色固體mp244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.49(d，1H，J＝0.87Hz)，8.33(s，1H)，7.74(d，1H，J＝1.44Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.28，1.54Hz)，6.90(d，1H，J＝8.28Hz)，1.53(m，2H)，0.59-0.41(m，6H)，0.31-0.24(m，2H)；MS(ESI)m/z 335([M-H]-，100％)；C19H16N2O2S的分析值C，67.84，H，4.79，N，8.33。實測值C，64.92，H，4.66，N，7.71。
實施例546-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟化苯制備。白色固體mp228-229℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.65(dd，1H，J＝8.32，1.74Hz)，7.60(d，1H，J＝10.36Hz)，7.51(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(d，1H，J＝8.31Hz)，1.63-1.54(m，2H)，0.58-0.41(m，6H)，0.30-0.28(m，2H)；MS(APCI)m/z 402/404([M-H]-，100％)；C20H17BrFNO2的分析值C，58.48，H，4.17，N，3.41。實測值C，58.77，H，4.23，N，3.32。
實施例553-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]二氫-6-基)-5-氟-芐腈50℃將DMF(20ml)中的6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.4g，1.0mmol)、Zn(CN)2(0.71g，0.61mmol)和四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.07g，0.06mmol)的混合物置于氮氣層中15分鐘，然后在85℃加熱1小時。冷卻至室溫后，將反應混合物傾倒入NH4Cl(100ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥并濃縮。用乙醚研磨得到的清澈的油體，獲得白色固體。從乙酸乙酯重結晶得到3-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈(0.016g，4.6％)mp250-252℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(d，1H，J＝10.54Hz)，7.81-7.79(m，2H)，7.73(dd，1H，J＝8.3，1.59Hz)，6.94(d，1H，J＝8.34Hz)，1.59(m，2H)，0.58-0.42(m，6H)，0.30-0.28(m，2H)；MS(ESI)m/z 347([M-H]-，100％)；C21H17FN2O2分析值C，72.4，H，4.92，N，8.04。實測值C，72.4，H，4.74，N，7.61。
實施例56
6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴甲苯制備。白色固體mp231-233℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.67Hz)，2.37(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(ESI)m/z 344/346([M-H]-，100％)；C17H16BrNO2的分析值C，58.98，H，4.66，N，4.05。實測值C，58.82，H，4.62，N，3.94。
實施例576-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-三氟甲氧基苯制備。白色固體mp214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，1.68(s，6H)；MS(ESI)m/z 414([M-H]-，100％)；C17H13BrF3NO3的分析值C，49.06，H，3.15，N，3.37。實測值C，49.16，H，3.05，N，3.30。
實施例583-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-芐腈按實施例55的流程，用6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備。白色固體mp256-258℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.67-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.11Hz)，2.42(s，3H)，1.68(s，6H)；MS(APCI)m/z 293([M+H]+，100％)；C18H16N2O2的分析值C，73.96，H，5.52，N，9.58實測值C，73.26，H，5.46，N，9.24。
實施例593-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-三氟甲氧基-芐腈按實施例55的流程，用6-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備。白色固體mp227-228℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75-7.72(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.11Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 363([M+H]+，80％)；C18H13F3N2O3的分析值C，59.67，H，3.62，N，7.73。實測值C，59.63，H，3.55，N，7.58。
實施例606-(3，5-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二氟苯制備。白色固體mp218-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.49(d，2H，J＝7.73Hz)，7.19(t，1H，J＝9.29Hz)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 290([M+H]+，100％)；C16H13F2NO2的分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84。實測值C，66.01，H，4.46，N，4.67。
實施例616-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3，5-二氯苯基硼酸制備。白色固體mp245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.77(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56(bs，1H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 321([M+H]+，40％)；C16H13Cl2NO2的分析值C，59.32，H，4.11，N，4.32。實測值C，59.13，H，4.29，N，4.17。
實施例626-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和二-三氟甲基苯基硼酸制備。白色固體mp258-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.35(s，2H)，8.05(s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.01Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 390([M+H]+，20％)；C18H13F6NO2的分析值C，55.54，H，3.37，N，3.6。實測值C，55.5，H，3.54，N，3.47。
實施例633-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-芐腈50℃，將在DME(50ml)和水(25ml)中的(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(4.2g，19.0mmol)、3-氰基-5-甲氧基苯基三氟甲烷磺酸酯(triflate)(5.1g，19.0mmol)、四(三苯基膦)合-鈀(O)(1.1g，0.95mmol)、碳酸鈉(4.0g，38.0mmol)和溴化鋰(5g，57mmol)混合物置于氮氣層上15分鐘，然后在85℃加熱1小時。將此反應物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。用氯化銨(100ml)水溶液洗滌有機層2次，用鹽水(100ml)洗滌1次，硫酸鎂干燥，并濃縮。通過層析(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純化得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-芐腈(0.69g，53％)mp254-255℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.4(bs 1H)6.99(d，1H，J＝7.94Hz)，3.88(s，3H)，1.67(s，6H，)；MS(EI)m/z 308([M+H]+，30％)；C18H16N2O3的分析值C，68.13，H，5.40，N，8.83。實測值C，68.03，H，5.22，N，8.46。
實施例646-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氟化苯制備。淺黃色固體mp181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.44(m，5H)，7.16(t，1H，J＝2.22Hz)，6.97(d，1H，J＝8.83)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 271([M+H]+，40％)；C16H14FNO2的分析值C，69.91，H，5.3，N，5.1。實測值C，70.0，H，5.32，N，4.92。
實施例656-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氯-4-氟苯制備。白色固體mp211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝7.13，2.19Hz)，7.71-7.66(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.49(t，1H，J＝8.95Hz)，6.96(d，1H，J＝8.01Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 305([M+H]+，20％)；C16H13ClFNO2的分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。實測值C，62.52，H，4.45，N，4.42。
實施例663-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈在160℃加熱3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈(0.25g，0.84mmol)和原甲酸三乙酯(50ml)12小時。真空除去過量的原甲酸三乙酯，層析(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體的3-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈(0.116g，33％)mp123-124℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，1H，J＝8.68Hz)，7.66(bs，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，6.65(s，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，1.77(s，6H)，1.27(t，6H，J＝7.05Hz)；MS(ESI)m/z 295([M-H]-，100％，較低的MW離子，與失去二乙基縮醛相一致)；C22H23FN2O4的分析值C，66.32，H，5.82，N，7.03。實測值C，65.89，H，5.92，N，6.66。
實施例673-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈室溫用氫化鈉(0.061g，1.53mmol)處理3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.150g，0.51mmol)的DMF(5ml)溶液。攪拌此混合物30分鐘，用氯甲基甲基醚(0.062g，7.7mmol)處理。反應完畢后，用水(25ml)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，MgSO4干燥，并濃縮。層析(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈(0.11g，65％)mp169-171℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(bs，1H)，8.03(dt，1H，J＝10.4，2.13Hz)，7.85-7.77(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8.49Hz)，5.33(s，2H)，3.35(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 341([M+H]+，50％)；C19H17FN2O3的分析值C，65.32，H，5.19，N，8.02。實測值C，64.92，H，4.96，N，7.73。
實施例68磷酸6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基酯二乙基醚在3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.25g，0.84mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％，在油中，0.101g，2.53mmol)。攪拌30分鐘后，用氯代磷酸二乙酯(0.22ml，1.52mmol)處理反應混合物。反應完畢后，用水(25ml)淬滅反應溶液，用乙酸乙酯(2×50ml)提取產物，MgSO4干燥并濃縮。通過層析(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的磷酸6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基酯二乙基醚(0.064g，18％)mp196-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝10.4Hz)，7.9-7.8(m，3H)，7.51(d，1H，J＝8.41Hz)，4.33-4.41(m，4H)，1.76(s，6H)，1.27(t，6H，J＝7.05Hz)；MS(APCI)m/z 433([M+H]+，80％)；C21H22FN2O5P的分析值C，58.33，H，5.13，N，6.48。實測值C，58.1，H，5.11，N，6.25。
實施例693-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-芐腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-2-氟芐腈制備。白色固體mp229-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.39，2.12Hz)，7.95-7.89(m，1H)，7.59-7.48(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2的分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。實測值C，68.74，H，4.83，N，9.10。
實施例708-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用三氟乙酸將N-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氟苯甲酸(Takagishi等人.Synlett4，360-2(1992)；mp159-161℃)去保護得到鄰氨基苯甲酸，用甲基溴化鎂處理得到的鄰-氨基苯甲酸，生成鄰-氨基二甲基甲醇。50℃用1，1’-羰基二咪唑(2.8g，17.2mmol)的THF(20ml)溶液處理此鄰-氨基二甲基甲醇(2.23g，13.2mmol)12小時。反應完畢后，將其冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。用10％HCl水溶液(2×25ml)洗滌有機層，MgSO4干燥，并濃縮。層析(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.3g，50％)mp127-128℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.22-7.12(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，1.6(s，6H)；MS(APCI)m/z 196([M+H]+，100％)；C10H10FNO2的分析值C，61.53，H，5.16，N，7.18。實測值C，61.27，H，5.37，N，7.02。
實施例716-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮室溫氮氣下，在8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.15g，0.77mmol)的乙酸(5ml)溶液中逐滴加入溴(0.37g，2.31mmol)的乙酸(5ml)溶液。攪拌10分鐘后，濃縮此混合物，硅膠柱純化得到的殘留物(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)，獲得呈灰白色固體的6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.176g，84％)，無需進一步純化可直接用于下一步驟。
50℃，將DME(10ml)和水(5ml)中的6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.176g，0.64mmol)、4-氟-3-氯苯基硼酸(0.15g，0.84mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.04g，0.032mmol)和碳酸鈉(0.20g，1.92mmol)的混合物置于氮氣層15分鐘，然后在85℃加熱1小時。將此反應混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。有機層用氯化銨水溶液(100ml)洗滌2次，用鹽水(100ml)洗滌1次，硫酸鎂干燥，并濃縮。層析(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.13g，66％)mp246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝7.09，2.32Hz)，7.78-7.73(m，1H)，7.62(dd，1H，J＝11.86，1.77Hz)，7.7(t，2H，J＝9Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 324([M+H]+，100％)；C16H12F2NO20.5H2O的分析值C，57.76，H，3.94，N，4.21。實測值C，57.49，H，3.69，N，4.03。
實施例726-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴苯制備。白色固體mp174-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.88(bs，1H)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.6-7.51(m，3H)，7.4(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.57Hz)，1.64(s，6H)；MS(EI)m/z 331([M+]，60％)，333([M+]，60％)；C16H14BrNO2的分析值C，57.85，H，4.25，N，4.22。實測值C，57.7，H，4.36，N，4.09。
實施例734，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮80℃氮氣下加熱在三乙胺(20ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.8g，2.4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1g，10mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.17g，0.24mmol)和碘化亞銅(I)(0.05g，28mmol)的混合物3小時。將此反應混合物冷卻至室溫，除去溶劑。用乙酸乙酯(50ml)提取殘留物，用1NHCl(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。分開有機層，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的標題化合物(0.77g，92％)mp240-242℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.67(s，6H)，0.25(s，9H)；MS(EI)m/z 349([M+]，50％)；C21H23NO2Si·0.2EtOAc的分析值C，71.32，H，6.75，N，3.82。實測值C，71.08，H，6.64，N，3.82。
實施例746-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮室溫氮氣下，攪拌在無水甲醇中的4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.7g，2mmol)和碳酸鉀(2g，過量)的混合物4小時。用冰水(100ml)處理此混合物，并用乙酸乙酯(2×80ml)提取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥。除去溶劑，得到呈灰白色固體的標題化合物(0.4g，72％)mp171-172℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3，(s，1H)，7.78(bs，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.6-7.57(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，6.97(d，1H，J＝7.98Hz)，4.25(s，1H)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 277([M+]，100％)；C18H15NO2·0.2EtOAc的分析值C，76.56，H，5.67，N，4.75。實測值C，76.34，H，5.4，N，4.7。
實施例753-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苯基]-丙炔腈室溫氮氣下，在DMSO、乙腈和水(9ml/3ml/0.5ml)的攪拌混合物中加入氰化亞銅(0.193g，2.2mmol)、碘化鈉(11mg，0.072mmol)和6-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.2g，0.72mmol)。然后在上述混合物中逐滴加入氯代三甲基甲硅烷。添加完畢后，在50℃加熱此混合物72小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，用0.5N HCl冷水溶液(50ml)處理。過濾收集得到的沉淀，用水洗滌。在硅膠柱上純化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)此固體，得到呈灰白色固體的標題化合物(10mg，4.6％)mp212-213℃；1H-NMR(CHCl3-d6)δ7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，J＝7.69Hz)，7.51(d，1H，J＝7.77Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.67，2.21Hz)，7.31(d，1H，J＝1.55Hz)，6.91(d，1H，J＝8.19Hz)，1.8(s，6H)；MS(EI)m/z 302([M+]，30％)。
實施例766-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-硝基苯制備。白色固體mp260-261℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.37(bs，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.77-7.74(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.94Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 315([M-H]-，100％)；C16H13FN2O4的分析值C，60.76，H，4.14，N，8.86。實測值C，60.34，H，4.2，N，8.61。
實施例776-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯-5-氟苯制備。白色固體mp193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.64(m，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.72Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 306([M+H]+，100％)；C16H13ClFNO2的分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。實測值C，62.98，H，4.1，N，4.6。
實施例783-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯芐腈制備。白色固體mp256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.98(bs，1H)，7.74-7.71(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.09Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 311([M-H]-，100％)；C17H13ClN2O2的分析值C，65.29，H，4.19，N，8.96。實測值C，65.25，H，3.92，N，8.71。
實施例796-(3，5-二硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二硝基苯制備。黃色固體mp297-298℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.88(d，2H，J＝1.98Hz)，8.78(bs，1H)，7.78-7.82(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.23Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 343([M-H]-，100％)；C16H13N3O6的分析值C，55.98，H，3.82，N，12.24。實測值C，55.65，H，3.7，N，11.92。
實施例805-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-間苯二氰制備。白色固體mp288-289℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.58(s，2H)，8.40(d，1H，J＝0.77Hz)，7.80-7.75(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 303([M+]，20％)；C18H13N3O2·1.65H2O的分析值C，64.92，H，4.93，N，12.62。實測值C，64.74，H，4.69，N，12.32。
實施例814，4-二甲基-6-(3-噻唑-2-基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將DMF(5ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.25g，0.75mmol)、三-正-丁基-噻唑-2-基錫(0.5g，1.3mmol)的混合物脫氣以除去氧氣，然后在氮氣下90℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用冰水(70ml)處理。加入乙酸乙酯，分開有機層，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。除去溶劑，在硅膠柱上純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈白色固體的標題化合物(60mg，23％)mp223-224℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.13(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(bs，1H)，7.67-7.61(m，4H)，7.53(t，1H，J＝7.68Hz)，7.00(d，1H，J＝8.81Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 337([M+H]+，100％)；C19H16N2O2S·0.25H2O的分析值C，66.94，H，4.88，N，8.22。實測值C，66.57，H，4.65，N，7.92。
實施例826-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟苯甲醚制備。白色固體mp181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.89Hz)，6.80(dt，1H，J＝10.95，2.12Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C17H16FNO3·0.1H2O的分析值C，67.36，H，5.39，N，4.62。實測值C，67.11，H，5.44，N，4.48。
實施例836-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-三氟甲基苯制備。白色固體mp207-208℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.94-7.9(m，2H)，7.73-7.7(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.58Hz)，6.99(d，1H，J＝8.68Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 339([M+]，60％)；C17H13F4NO2的分析值C，60.18，H，3.86，N，4.13。實測值C，59.9，H，3.99，N，4.06。
實施例846-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴吡啶制備。白色固體mp211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.92(d，1H，J＝1.9Hz)，8.66(d，1H，J＝2.09Hz)，8.40(t，1H，J＝2.02Hz)，7.72-7.68(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 333([M+H]+，100％)，335([M+H]+，100％)；分析值C15H13BrN2O2C，54.07，H，3.93，N，8.41。實測值C，54.15，H，3.89，N，8.31。
實施例856-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將乙酸(5ml)中的6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.34g，1mmol)、過氧化氫(30％，5ml)的混合物在60℃加熱3小時。將此反應混合物冷卻至室溫，加入冷的飽和重碳酸鈉溶液中和。過濾收集形成的白色沉淀，用蒸餾水洗滌，干燥得到呈白色固體的標題化合物(0.35g，100％)mp157-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.69(s，1H)，8.53(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.18Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z349([M+H]+，100％)，351([M+H]+，100％)；C15H13BrN2O3·2.5H2O的分析值C，45.70，H，4.60，N，7.11。實測值C，45.34，H，4.64，N，7。
實施例866-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯室溫氮氣下，攪拌在無水乙腈中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.3g，～1mmol)、焦碳酸二叔丁酯(0.33g，1.5mmol)和DMAP(50mg)的混合物4分鐘。用1N HCl水溶液、鹽水洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，得到呈白色固體的標題化合物(0.25g，63％)mp139-140℃；1H-NMR(CDCl3-d6)δ7.66-7.63(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，1.79(s，6H)，1.62(s，9H)；MS(APCI)m/z 289([M-H]-，100％)；C22H21FN2O4的分析值C，66.66，H，5.34，N，7.07。實測值C，66.7，H，5.41，N，7。
實施例875-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟芐腈制備。白色固體mp255-256℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝6.15，2.41Hz)，8.12-8.07(m，1H)，7.76-7.58(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.22Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2·0.1H2O的分析值C，68.50，H，4.46，N，9.40。實測值C，68.27，H，4.81，N，9.1。
實施例884-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用實施例4的流程，用6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。
按流程B，用8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-氰基噻吩制備標題化合物。白色固體mp250-251℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.54(d，1H，J＝1.42Hz)，8.43(d，1H，J＝1.35Hz)，7.69(dd，1H，J＝11.71，1.54Hz)，7.58(bs，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 302([M+]，50％)；C15H11FN2O2S·0.45H2O的分析值C，58.04，H，3.86，N，9.02。實測值C，58.4，H，3.89，N，8.63。
實施例893-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈按流程B，用8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6基)硼酸和5-溴-3-氟芐腈制備。白色固體mp256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.20(bs，1H)，8.06(dt，1H，J＝10.48，2.16Hz)，7.85-7.82(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝11.89，1.81Hz)，7.63(s，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 314([M+]，60％)。
實施例905-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-4-噻吩甲腈制備?；野咨腆wmp255-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.1Hz)，7.88-7.87(d，1H J＝1.3Hz)，7.63(d，1H J＝1.9Hz)，7.56-7.54(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，1.64(s，6H).MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
實施例912-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈按流程B，從(1，4-二氫-4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-噻吩甲腈制備?；野咨腆wmp200-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.75(m，1H)，7.63(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)；MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
實施例926-(1，2，4-噻二唑(thiadiazol)-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將在鄰二甲苯(500ml)中的5-[3-溴-苯基]-[1，3，4]氧雜噻唑-2-酮(21.25g，82.3mmol)、氰基甲酸乙酯(32.5ml，329mmol)的混合物在150℃加熱60小時。從反應混合物中除去溶劑后，從乙醇重結晶產物得到呈白色晶體的3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(17.5g，68％)mp87-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.53(t，1H，J＝1.76Hz)，8.28(dt，1H，J＝5.4，1.2Hz)，7.62(dq，1H，J＝5.1，1.0Hz)，7.36(t，1H，J＝7.9Hz)，4.55(q，2H，J＝7.1Hz)，1.48(t，3H，J＝7.1Hz)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 313/315。C11H9BrN2O2S的分析值C，42.19，H，2.90，N，8.94。實測值C，41.81，H，3.08，N，8.78。
將3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(16.8g，53.5mmol)、氫氧化鈉(2.4g，58.8mmol)、蒸餾水(120ml)和乙醇(20ml)的混合物加熱至100℃2小時。將此反應混合物冷卻至室溫。加熱濃鹽酸(5.1ml)，將此反應混合物再加熱至100℃3小時。將此溶液冷卻至室溫，用乙醚(3×150ml)提取。用蒸餾水(3×100ml)洗滌合并的有機層，MgSO4干燥。除去溶劑后，得到呈白色針狀物的3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑(12.7g，99％)mp69-71℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.52(t，1H，J＝1.8Hz)，8.28(dt，1H，J＝5.2，1.3Hz)，7.61(dq，1H，J＝4.9，1.1Hz)，7.35(t，1H，J＝7.9Hz)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 241/243。C8H5BrN2S的分析值C，39.85，H，2.09，N，11.62。實測值C，39.82，H，2.43，N，11.33。
按流程B，將(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸偶聯于3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑，得到呈灰白色固體的6-(1，2，4-噻二唑-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.5g，35％)mp214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，10.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.83(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66-7.61(m，3H)，7.02(t，1H，J＝4.4Hz)，1.70(s，6H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 338。
實施例936-(3-氟-5-噻吩-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-噻吩硼酸制備。棕色-橙色固體mp200-203℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.53(q，1H，J＝1.4Hz)，7.50(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45-7.40(m，1H)，7.35(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27-7.24(m，2H)，7.15(dt，1H，J＝5.8，2.0Hz)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，1.80(s，6H)；MS((-)APCI)[M-H]-@ m/z352。C20H16FNO2S·0.50H2O的分析值C，66.28，H，4.73，N，3.87。實測值C，66.54，H，5.03，N，3.52。
實施例942-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮氣流下，攪拌在甲苯(40ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.87g，3.4mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(96mg，0.08mmol)的溶液25分鐘。在該溶液中順序加入1-叔-丁氧基羰基吡咯-2-硼酸(1.4g.7.0mmol)的無水乙醇(10ml)溶液和碳酸鉀(0.94g，7.0mmol)的水溶液(10ml)。在80℃加熱此混合物16小時，然后冷卻至室溫。將此反應混合物傾倒入飽和的重碳酸鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有機層，用水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥。將此溶液過慮，在硅膠上快速層析純化殘留物(30％乙酸乙酯/己烷)，得到呈灰白色粉末的標題化合物(0.7g，62％)mp176℃.1HNMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.73(s，6H)，6.17(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝1.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，7.69(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 341[M-H]-。C19H22N2O4的分析值C，66.65；H，6.48；N，8.18。實測值C，65.46；H，6.51；N，7.74。
實施例952-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯室溫，在2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.0mmol)的乙腈(25ml)和二氯甲烷(1ml)溶液中加入硝酸銀(0.37g.2.1mmol)。5分鐘后，加入乙腈(3ml)配的乙酰氯(0.15ml，2.0mmol)，攪拌此溶液2小時。將此反應混合物傾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有機層，用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥。將溶液過濾，真空濃縮，并在硅膠使快速層析殘留物(30％乙酸乙酯/己烷)，將得到的黃色油體在5％乙酸乙酯/己烷中重結晶，獲得呈亮黃色粉狀的標題化合物(350mg，45％)mp125℃。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.75(s，6H)，6.26(d，1H，J＝4.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝4.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2Hz)，7.4(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，8.17(bs，1H).MS((+)APCI)m/z 388[M+H]+。C19H21N3O6的分析值C，58.91；H，5.46；N，10.85。實測值C，58.4；H，5.55；N，10.18。
實施例964，4-二甲基-6-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.8mmol)置于25ml圓底燒瓶中，該燒瓶用橡皮薄膜塞住并且還帶有氮氣入口和讓氣體流出的噴針。當將燒瓶置于油浴中時維持劇烈的氮氣流，并加熱至180℃。在此溫度10分鐘后，將此燒瓶從油浴中移出，冷卻至室溫。用二氯甲烷/乙酸乙酯將褐色殘留物沖洗入一個更大的燒瓶中，吸收到少量的硅膠上。在硅膠上快速層析純化(60％乙酸乙酯/己烷)得到呈褐色粉末的標題化合物(200mg，40％)mp265℃(dec)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，6H)，6.81(d，1H，J＝4.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝4.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝2，8.3Hz)，7.91(d，1H，J＝2Hz)，10.37(s，1H)，13.17(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 286[M-H]-。C14H13N3O4的分析值C，58.53；H，4.56；N，14.63。實測值C，58.25；H，5.10；N，12.57。
實施例97
4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮將2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.5g，10mmol)置于25ml圓底燒瓶中，該燒瓶用橡皮薄膜塞住并且還帶有氮氣入口和讓氣體流出的噴針。當將燒瓶置于油浴中時維持劇烈的氮氣流，并加熱至180℃。在此溫度10分鐘后，將此燒瓶從油浴中移出，冷卻。用二氯甲烷/乙酸乙酯將褐色殘留物沖洗入一個更大的燒瓶中，吸收到一少量的硅膠上。在硅膠上快速層析純化(60％乙酸乙酯/己烷)得到呈綠色固體的標題化合物(2g，80％)mp202℃(dec).1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，6H)，6.30(m，1H)，6.45(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，6.86(m，1H)，7.24(d，1H，J＝2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.4Hz)，8.44(bs，1H)，8.66(s，1H).MS((+)APCI)m/z 243[M+H]+。C14H14N2O2的分析值C，69.41；H，5.82；N，11.56。實測值C，69.20；H，5.96；N，11.29。
實施例984，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮室溫在二甲基甲酰胺(20ml)中的4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，6.2mmol)的混合物中順序加入碳酸鉀(4.28g，31mmol)和碘化鉀溶液(1.16ml，19mmol)(在二甲基甲酰胺(5ml)中)。1小時后，將此反應混合物沸騰。將反應物冷卻至室溫，傾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有機層，用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上進行開始柱層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到呈灰白色粉末的標題化合物(0.5g，31％)mp230℃。1H NMR(CDCl3)δ1.71(s，6H)，3.42(s，3H)，6.31(dd，1H，J＝2.9，5.9Hz)，6.47(m，1H)，6.88(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.6Hz)，7.26(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，8.43(bs，1H).MS((-)ESI)m/z255[M-H]-。C15H16N2O2的分析值C，70.29；H，6.29；N，10.93。實測值C，68.59；H，6.16；N，10.49。
實施例994，4-二甲基-6-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮在4，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.3g，1.2mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入硝酸銀(0.21g，1.26mmol)。將此溶液冷卻至-78℃，用乙酰氯(0.08ml，1.2mmol)的乙腈(1m)溶液處理。將此反應混合物升溫至室溫。1小時后，將反應混合物傾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有機層，用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上快速柱層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到呈黃色固體的標題化合物(5mg，1％)，mp180-185℃。1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，6H)，3.45(s，3H)，6.57(dd，1H，J＝2.9，4.3Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，7.36(d，1H，J＝2.1Hz)，7.56(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，9.67(bs，1H)。MS((+)APCI)m/z 302[M+H]+。
實施例1005-溴-4-乙基噻吩-2-甲醛按與實施例19類似的方法，用2-溴-3-乙基噻吩制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.82(S，1H)，7.81(S，1H)，2.5(q，2H，J＝7.4Hz)，1.15(t，3H，J＝7.5Hz)。
實施例1015-溴-4-乙基噻吩-2-甲腈按與實施例18類似的流程，用5-溴-4-乙基噻吩-2-甲醛制備。IR(KBr)2221cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.55(q，2H，J＝7.3Hz)，1.18(t，3H，J＝7.6Hz).MS(EI)m/z 215/217(M+)。
實施例1025-溴-4-正-丙基噻吩-2-甲醛按與實施例19類似的方法，用2-溴-3-正-丙基噻吩制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.82(S，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.0(t，3H，J＝4.7Hz)。
實施例1035-溴-4-正丙基噻吩甲腈按與實施例18相類似的方法，用5-溴-4-正-丙基噻吩-2-甲醛制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.5(t，2H，J＝5.2Hz)，1.64-1.5(m，2H)，1.91(t，3H，J＝5.1Hz).MS(EI)m/z 229-231(M+)。
實施例104
5-溴-4-正丁基噻吩甲醛按與實施例19相類似的方法，用2-溴-3-正-丁基噻吩制備。IR(KBr)1660cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(S，1H)，7.85(S，1H)，2.57-2.53(m，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，0.88(t，3H，J＝5.2Hz).MS(EI)m/z 246(M+)。
實施例1055-溴-4-正-丁基噻吩甲腈按與實施例18相類似的方法，用5-溴-4-正-丁基噻吩甲醛制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.58-2.44(m，2H)，1.65-1.48(m，2H)，1.38-1.23(m，2H)，0.89(t，3H，J＝5.3Hz)。MS(EI)m/z 243(M+)。
實施例1063-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-芐腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴芐腈制備。褐色粉末mp245-247℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(S，1H)，8.21(S，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68-7.61(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，1.98-1.96(m，4H)，1.75-1.64(m，5H)，1.40-1.32(m，1H).MS(EI)m/z 318[M+]。C20H18N2O2·1/2H2O的分析值C 73.38；H，5.85；N，8.56。實測值C，73.86；H，5.81；N，8.22。
實施例1073-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-5-氟芐腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟芐腈制備。白色粉末mp250-253℃。IR(KBr)2220cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(S，1H)，8.13(S，1H)，8.0(d，1H，J＝10.6Hz)，7.80-7.7(m，3H)，6.98-6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.97(m，4H)，1.76-1.65(m，6H)，1.37-1.33(m.1H)。MS(EI)m/z 336(M+)。C20H17FN2O2H2O的分析值C，67.78；H，5.40；N，7.90。實測值C，67.9；H，4.93；N，7.67。
實施例1084-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基噻吩制備。白色晶體mp230-232℃.IR(KBr)2200cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(S，1H)，8.49(S，1H)，8.33(S，1H)，7.69-7.63(m，2H)，6.93-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.87(m，4H)，1.73-1.64(m，5H)，1.38-1.31(m，1H).MS(+)APCIm/z 325(M+H)+。C18H16N2O2S1/4H2O的分析值C，65.73；H，5.06；N，8.52。實測值C，65.55；H，5.06；N，8.22。
實施例1095-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-5-氰基噻吩制備。褐色粉末mp243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.98-7.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.67-7.60(m，3H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，1.98-1.92(m，4H)，1.74-1.64(m，5H)，1.45-1.21(m，1H)。MS(EI)m/z324(M+)。C18H16N2O2S1/2H2O的分析值C，65.08；H，5.04；N，8.18。實測值C，64.84；H，5.09；N，8.40。
實施例1105-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-甲基-5-氰基噻吩制備。白色粉末mp200-203℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.85(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.8Hz)，2.27(s，3H)，2.00-1.62(m，9H)，1.42-1.23(m，1H)。MS(EI)m/z 338(M+)。C19H18N2O2S的分析值C，67.43；H，5.36，N，8.28。實測值C，67.12；H，5.45；N，8.05。
實施例1115-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-乙基-噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-乙基-5-氰基噻吩制備。白色晶體mp160-162℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.96(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.02-6.99(d，1H，J＝8.8Hz)，2.61(q，2H，J＝7.5Hz)，1.64(s，6H)，1.16(t，3H，J＝7.6Hz)。MS(+)APCIm/z[M+H]+313。C17H16N2O2S·1/4H2O的分析值C，64.43；H，5.25；N，8.84。實測值C，64.77；H，5.23；N，8.68。
實施例1125-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丙基-噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)烷基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丙基-5-噻吩甲腈制備。白色晶體mp160-162℃。IR(KBr)2220cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59-2.48(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz).MS(-ESI)m/z[M-H]-325。C18H18N2O2S·3/4H2O的分析值C，63.60；H，5.78，N，8.24。實測值C，63.48；H，5.59；N，8.04。
實施例1135-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丁基-噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1，-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丁基-5-噻吩甲腈制備。白色晶體mp167-168℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59(t，2H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)，1.58-1.51(m，2H)，1.48-1.17(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz).MS(-ESI)m/z[M-H]-339。C19H20N2O2S·1/4H2O的分析值C，66.16；H，5.99；N，8.12。實測值C，66.33；H，5.92；N，7.85。
實施例1146-(4-氰基-3-氟)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮氮氣下，攪拌4-氰基-3-氟-溴化苯(0.6g，3.0mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.2g)的乙二醇二甲醚(20ml)溶液20分鐘。在此混合物中加入(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.0g，4.5mmol)和碳酸鈉(1.1g，10.6mmol)(在5ml水中)。讓此溶液回流18小時，然后冷卻至室溫，傾倒入2N NaOH中，用EtOAc(3×50ml)提取。用水、鹽水洗滌合并的提取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。柱層析純化殘留物(SiO2，EtOAc∶己烷＝1∶2)得到呈灰白色固體的標題化合物(0.05g，6％)mp272-275℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.0(t，1H，J＝7.7Hz)，7.9(dd，1H，J＝10.3，1.3Hz)，7.8(dd，1H，J＝6.8，1.4Hz)，7.7(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.9Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)M+@m/z296。
實施例1156-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-4-氟苯制備?；野咨wmp232-233℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(m，2H)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，1.63(s，6H)。
實施例1166-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，4-二氟苯制備?；野咨wmp207-208℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.79(m，1H)，7.40-7.63(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，1.62(s，6H)。
實施例1176-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟苯制備。灰白色晶體mp164-165℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.56(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，1.64(s，6H)。
實施例1183-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈用3-溴苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp188-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.00Hz)，7.33(d，1H，J＝7.57Hz)，6.99(d，1H，J＝8.81Hz)，4.09(s，2H)，1.67(s，6H)；MS m/z 291(M-H)。C18H16N2O2·0.3H2O分析值C，72.61，H，5.62，N，9.41。實測值C，73.00，H，5.43，N，8.81。
實施例119
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)呋喃-2-甲腈按流程B，用2-溴-5-氰基呋喃(1.0g，5.6mmol)(J.Med.Chem.(1997)，40(23)，3804-3819)和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.8g，8.18mmol)制備標題化合物，白色固體(0.39g，1.45mmol，17％)mp.257-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)10.48(s，1H)，7.73-7.70(m，3H)，7.19(d，1H，J＝3.8Hz)，6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，1.66(s，6H)；MS((+)-APCI)m/z＝269(M+H)+。
實施例1203-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈氮氣下，用原甲酸三甲酯(0.22ml，2mmol)和對甲苯磺酸(催化量)處理干甲醇(5ml)中的3-溴-2-氟苯甲酸(0.219g，1mmol)，然后加熱回流。，16小時后，蒸發(fā)此混合物，殘留物在水和Et2O間分層。用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(0.195g，0.84mmol，84％)1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.0，1.0Hz)，3.94(s，3H)MS(EI)232(M+)。
-78℃氮氣下，將在干甲苯(80ml)中的上述化合物(3.077g，13.2mmol)的溶液用在甲苯中的二-異-丁基氫化鋁(1M，15.7ml，15.7mmol)處理。在-78℃1小時后，用HCl水溶液(3M，16ml)淬滅混合物。將此混合物升溫至室溫，在EtOAc/H2O間分層，用EtOAc提取水層，用水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-溴-2-氟苯甲醛(2.63g，12.9mmol，98％)，其無需進一步純化可直接用于下一步驟1H-NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.82(m，2H)，7.18(t，7.8Hz)。
將上述化合物(2.63g，12.9mmol)、鹽酸羥胺(1.0g，14mmol)和乙酸鉀(1.37g，14mmol)的混合物置于乙醇/H2O(60ml，8∶2)中，加熱回流此混合物。30分鐘后，冷卻此混合物，蒸發(fā)，在EtOAc和水間分層。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到3-溴-2-氟苯甲醛肟，其無需進一步鑒定可直接用于下一步驟。
室溫氮氣下，攪拌上述化合物(0.75g，3.43mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.2g)在二甲氧基乙烷(30ml)中的溶液。15分鐘后，加入(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.1g，5.0mmol)和碳酸鈉(1.35g)的水溶液(10ml)，加熱回流此混合物。16小時后，冷卻此混合物，其在水和EtOAc間分配，用飽和碳酸鈉溶液、鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后將殘留物溶解于乙腈(50)中，用乙酸酮(0.2g)處理，加熱回流。16小時后，將混合物冷卻并蒸發(fā)。殘留物在水和EtOAc間分配，然后用稀硫酸(1N)、水、鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物進行柱層析(SiO2，EtOAc/己烷，梯度洗脫)，然后從EtOAc-己烷重結晶，得到呈白色固體的標題化合物(0.176g，0.59mmol)mp.192-198℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.15(s，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.42-7.31(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS((+)ESI)297[M+H]+。
實施例121藥理學將本發(fā)明的化合物用如下所述的相關試驗進行測試，在體外試驗中它們的效力范圍為0.01nM到5μM，體內試驗中為0.001到300mg/kg。
表1在以下體外和體內模型中選定的環(huán)氨基甲酸酯衍生物作為PR拮抗劑的效力 hPR蛻膜化 CV-1化合物R1R2R3IC50(nM) IC50(mg/kg)1 3-氰基-4-氟苯基MeMe55 80％@1**2 3-氟-5-三氟甲基-苯基 MeMe54 50％@13 3-氟苯基 MeMe6 80％@34 3，5-二氯-苯基 MeMe134 60％@15 5-氰基-2-氟苯基MeMe68 60％@16 3-氟-5-硝基苯基MeMe11.550％@17 4-(2-氰基-呋喃基) MeMe30 75％@38 3-溴-5-氟苯基 MeMe11 50％@39 3-氰基-4-氟苯基MeMe13 6.96±0.8410 5-(2-氰基-4- 螺環(huán)己基 2.750％@10甲硫基苯基)11 5-(2-氰基硫代-苯基)螺環(huán)己基 12 50％@1012 5-(2-氰基硫代-苯基) MeMe 19 3.34±0.2213 3-溴苯基 MeMe 11.5 314 3-氯-5-氟-苯基 MeMe 22 50％@315 3-氰基-5-氟-苯基 環(huán)丙基環(huán)丙基 22 316 5-(3-溴-吡啶基) MeMe 26 50％@317 4-(2-氰基硫代-苯基) MeMe 12.7 2.3±0.4618 5-(2-氰基-4- MeMe 5.23 1.5甲硫基代苯基)19 3-氰基-5-氟-苯基 MeMe 13.8 0.3520 3-氯-4-氟-苯基 MeMe 37 1ND，未測定；**在所定劑量的抑制百分比A.體外生物學通過以下方法測定體外生物學(1)競爭性放射性配體結合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉染試驗，可提供以促效劑EC50和拮抗劑IC50值表達的功能性活力；(3)T47D細胞增殖，這是提供促效劑和拮抗劑數據的另一種功能性試驗；和(4)T47D細胞堿性磷酸酯酶試驗，這也是一種提供促效劑和拮抗劑數據的功能性試驗。
1.hPR結合試驗參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“來自海藻cymoplia barbata的非甾類人黃體酮受體調制劑”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進行。
2.CV-1細胞中的PRE-熒光素酶試驗本試驗的目的是基于化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質粒共轉染的CV-1細胞中對PRE-熒光素酶報道分子活性的影響，確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗中所用的材料如下a.培養(yǎng)基生長培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。試驗培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
b.細胞的培養(yǎng)、轉染、處理和熒光素酶試驗將CV-1細胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細胞、5mg pLEM質粒(在Sph1和BamH1位點插入hPR-B)、10mg pGL3質粒(在熒光素酶序列上游有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進行共轉染。
用Biorad Gene PulserII在260V和1,000mF進行電穿孔。電穿孔后，將細胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個細胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗培養(yǎng)基。然后在試驗培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細胞。在3nM黃體酮的存在下測定化合物的避孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細胞3次。各孔加入50μl細胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab LineInstrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
c.結果分析各種處理重復至少4次。用對數換算的數據分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應答曲線。用Huber加權法降低非正常值(outlier)的影響。用重新換算的數值計算EC50或IC50。在方差和非線性應答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和曲美孕酮(trimegestone)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都在全劑量應答曲線中進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表2.三個獨立研究中對照孕激素的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC50 95％CI化合物實驗(nM) SE 下限上限黃體酮 1 0.616 0.026 0.509 0.7462 0.402 0.019 0.323 0.5013 0.486 0.028 0.371 0.637曲美孕酮 1 0.00750.0002 0.0066 0.00852 0.00810.0003 0.0070 0.00943 0.00670.0003 0.0055 0.0082
表3.三個獨立研究中抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI化合物實驗(nM) SE 下限 上限RU486 1 0.0280.0020.019 0.0422 0.0370.0020.029 0.0483 0.0190.0010.013 0.027促孕活性與對照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認為是有活性的。
抗孕活性顯著降低3nM黃體酮誘導的PRE-熒光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為“nM”)及標準偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導的PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為“nM”)及標準偏差。
3.T47D細胞的增殖實驗本實驗的目的是用T47D細胞的細胞增殖實驗來測定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細胞中DNA合成的作用。以下為本實驗所用的材料和方法a.生長培養(yǎng)基補充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEMEF12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細胞培養(yǎng)將T47D細胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。對BrdU摻入實驗而言，將細胞以10,000個細胞/孔的量(在生長培養(yǎng)基中)將細胞置于96孔板(Falcon，BectonDickinson Labware)中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細胞24小時。將化合物原液溶解于適當的載體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細胞。孕激素和抗孕激素對照化合物均以全劑量-響應曲線方式進行試驗。載體的終濃度為0.1％。在對照孔中，細胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(對照孕激素促效劑)存在下測定抗孕激素。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標記細胞4小時。
d.細胞增殖實驗當BrdU標記結束時，棄去培養(yǎng)基，按供應商的說明，用細胞增殖ELISA試劑盒(#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡而言之，將細胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低背景。將過氧化物酶標記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應，5分鐘內在450nm處用平板讀數儀讀取光密度。
e.結果分析平方根換算的數據，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應答曲線。用Huber加權法降低非正常值的影響。由重新換算的數值計算EC50或IC50。在方差和非線性劑量應答分析的單劑量和劑量應答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和甲羥孕酮醋酸酯(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物以全劑量應答曲線方式進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表4.各研究中的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗(nM) SE 下限 上限曲美孕酮1 0.017 0.003 0.0070.0402 0.014 0.001 0.0110.0173 0.019 0.001 0.0160.024MPA 1 0.019 0.001 0.0130.0272 0.017 0.001 0.0110.024表5.抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI化合物 實驗 (nM) SE下限 上限
RU4861 0.011 0.001 0.008 0.0142 0.016 0.001 0.014 0.0203 0.018 0.001 0.014 0.022EC50能增加BrdU摻入量最大值一半時化合物的濃度和標準偏差；IC50能使0.1曲美孕酮誘導的BrdU摻入量減少最大值一半時化合物的濃度和標準偏差。
4.T47D細胞堿性磷酸酶實驗本實驗的目的是通過測定化合物對T47D細胞中堿性磷酸酶酶活性的作用，來鑒定孕激素或抗孕激素。以下為本實驗所用的材料和方法。
a.培養(yǎng)基補充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEMF12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.堿性磷酸酶實驗緩沖液I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％Triton X-100II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸對-硝基苯酯(Sigma)c.細胞培養(yǎng)和處理將冷凍的T47D細胞在37℃水浴中解凍，并用培養(yǎng)基稀釋至280,000個細胞/ml。在96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀釋的細胞懸浮液。然后在各孔中加入20μl以培養(yǎng)基稀釋的對照或測試化合物。當測試孕激素拮抗劑活性時，在1nM黃體酮存在下加入對照抗孕激素或測試化合物。在37℃，5％CO2/濕潤氣氛中培養(yǎng)這些細胞24小時。
d.堿性磷酸酶酶實驗在處理結束時，棄去平板中的培養(yǎng)基，在各孔中加入50μl實驗緩沖液I。將這些平板在滴定板振蕩器上振蕩15分鐘。然后將150μl實驗緩沖液II加到各孔中。在405nM測試波長，以5分鐘為間隔測定光密度共30分鐘。
e.結果分析分析劑量應答數據對參考和測試化合物，以劑量(X-軸)對酶反應的速度(斜率)(Y-軸)繪制劑量應答曲線。平方根換算的數據，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應答曲線。用Huber加權法降低非正常值的影響。由重新換算的數值計算EC50或IC50。在方差和非線性應答分析的單劑量和劑量應答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都以全劑量應答曲線方式進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表6.三次獨立實驗中對照孕激素的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC50 95％CI化合物 實驗 (nM) SE 下限上限黃體酮 1 0.839 0.030 0.7060.9962 0.639 0.006 0.6110.6693 1.286 0.029 1.1581.429曲美孕酮 1 0.084 0.002 0.0760.0912 0.076 0.001 0.0720.0803 0.160 0.004 0.1410.181表7.三次獨立實驗中對照抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI化合物實驗(nM) SE 下限 上限RU486 1 0.1030.0020.0920.1152 0.1200.0010.1150.1263 0.0940.0070.0660.134B.體內生物學用大鼠蛻膜化模型進行最初的體內實驗，它可用于測定促效劑和拮抗劑的促孕作用。二級體內實驗是用大鼠排卵抑制模型，由于該模型尚還處于開發(fā)階段因此未能獲得流程。
1.大鼠蛻膜化實驗本流程的目的是評估孕激素和抗孕激素對大鼠子宮蛻膜化的作用，并對各種測試化合物的相對效力進行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過加熱(～80℃)此混合物以蒸發(fā)掉乙醇，從而制備在油(MazolaTM)中的測試化合物原液。隨后在處理動物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀釋測試化合物。當這兩種載體相比較時，未發(fā)現蛻膜應答間的差異。
b.動物(RACUC流程#5002)在手術后，從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天進行卵巢切除以降低循環(huán)系統中的性類固醇。將這些動物關養(yǎng)在12小時光亮/黑暗循環(huán)的房間內，并喂以標準大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前將大鼠稱重并隨機分組，每組4或5只。用含有測試化合物的0.2ml載體皮下注射大鼠的頸背，或以管飼法用0.5ml載體進行。每天處理這些動物1次，共7天。在測試抗孕激素時，在處理的前3天動物接受測試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6mg/kg)。在蛻膜刺激后，動物依舊接受黃體酮直至4天后解剖尸體。
d.劑量按基于mg/kg平均組體重制備劑量。在所有研究中，包括僅接受載體的對照組。用半對數增加值確定劑量應答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蛻膜誘發(fā)第三次注射約24小時，通過用21G針刮擦反子宮膜(antimesometrial)腔內皮，從而在子宮的一個角誘發(fā)蛻膜。對角不進行刮擦從而作為未受刺激的對照。在最終處理約24小時后，通過CO2窒息處死大鼠，測量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜(D-角)和對照(C-角)子宮角。
f.結果分析由D-角/C-角計算蛻膜子宮角重量的增加，并用對數轉換使方差的正態(tài)性和同質性最大化。用HuberM-估計量來降低劑量應答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的非正常的轉換值的影響。在單向ANOVA和非線性應答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
g.對照化合物將所有孕激素對照化合物都以全劑量應答曲線方式進行試驗，并計算對于子宮濕重的EC50值。
表8.各實驗的預計EC50、標準偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實驗(mg/kg，s.c.)SE下限 上限黃體酮 1 5.50 0.77 4.21 7.202 6.21 1.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯 1 0.11 0.02 0.07 0.162 0.10 0.05 0.11 0.253 0.06 0.03 0.03 0.14左炔諾孕酮 1 0.08 0.03 0.04 0.162 0.12 0.02 0.09 0.173 0.09 0.02 0.06 0.134 0.09 0.02 0.06 0.14MPA1 0.42 0.03 0.29 0.602 0.39 0.05 0.22 0.673 0.39 0.04 0.25 0.61表9.三種對照化合物的劑量應答曲線中的預計平均EC50、標準偏差和95％置信區(qū)間EC5095％CI化合物(mg/kg，s.c.) SE 下限 上限黃體酮5.62 0.62 4.55 7.003-酮去氧孕烯(3- 0.10 0.02 0.07 0.14Ketodesogestrel)左炔諾孕酮 0.10 0.01 0.08 0.12表10.抗孕激素RU486的預計IC50、標準偏差和95％置信區(qū)間IC50 95％CI化合物實驗 (mg/kg，p.o.) SE 下限 上限RU486 10.21 0.07 0.05 0.9620.14 0.02 0.08 0.27濃度實驗中化合物的濃度(默認為mg/kg體重)給藥路徑給予動物化合物的路徑。
體重動物的平均總體重(默認為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認為mg)。
C-角對照子宮角的濕重(默認為mg)。
蛻膜應答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對照載體相比，能顯著(p＜0.05)誘發(fā)蛻膜作用的化合物被認為是有活性的。
抗孕活性顯著降低EC50黃體酮所誘發(fā)的蛻膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宮重量的EC50使蛻膜應答最大值增加一半時的化合物濃度(默認為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘發(fā)的蛻膜應答最大值減小一半時的化合物濃度(默認為mg/kg)。
實施例1226-(3-甲氧基苯基)螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁烷]-2(1H)-酮-78℃氮氣下，用叔丁基鋰(7.4ml，12.5mmol)處理在無水THF中的Boc保護的4-氯苯胺(1.15g，5mmol)。然后將此溶液緩慢升溫至-20℃，攪拌1.5小時，用環(huán)丁酮(1ml，13.4mmol)處理。將混合物升溫至室溫，用鹽水(30ml)淬滅，加入1N鹽酸水溶液(10ml)。加入乙酸乙酯，分開有機層，并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化殘留物，得到的醇無需進一步純化可直接用于下一步驟。
在乙醇中的上述產物的溶液中加入氫氧化鉀(2g)。室溫攪拌此反應混合物18小時，然后加入鹽水(20ml)和1N冷的鹽酸水溶液(20ml)。過濾收集沉淀，用水相洗滌，得到呈白色固體的6-氯螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁]-2(1H)-酮(0.13g，12％，兩步)mp 183-184℃；MS(ESI)m/z 222[M-H]-。
將二噁烷(5ml)中的6-氯螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁]-2(1H)-酮(0.1g，0.45mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.1g，0.66mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鎳(II)(50mg，0.073mmol)、磷酸鉀(0.35g，1.7mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，在氮氣下85℃加熱72小時。讓此反應混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(30ml)和鹽水(20ml)。分開有機層并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固體的6-(3-甲氧基-苯基)螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁]-2(1H)-酮(18mg，14％)mp145-146℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.69(d，1H，J＝1.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.2，1.5Hz)，7.36(d，1H，J＝7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，3.83(s，3H)，2.45-2.62(m，4H)，1.81-2.12(m，2H))；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+。
實施例1238-溴-6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮室溫氮氣下，在乙酸(5ml)中的6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.2g，0.65mmol)和乙酸鈉(0.1g，1.2mmol)的混合物中加入溴(0.04ml，0.78mmol)。攪拌此反應混合物20小時，傾倒入冰水(30ml)中。過濾收集沉淀，用水(3×5ml)洗滌，得到呈灰白色固體的8-溴-6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18，72％)mp194-195℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.02(dd，1H，J＝7.10，1.81Hz)，7.92(s，1H)，7.77(m，1H)，7.66(s，1H)，7.47-7.53(m，1H)，1.71(s，6H).MS(ESI)m/z 384，386[M-H]-。
實施例1243-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈用上述流程，從3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.5g，1.7mmol)制備，得到灰白色固體(0.48g，5％)mp216-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.18(t，1H，J＝1.6Hz)，8.02-8.08(m，2H)，7.81(m，1H)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，1.66(s，6H)。MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
實施例1255-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟芐腈按上述流程，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟芐腈(0.2g，0.67mmol)制備得灰白色固體(0.18g，72％)mp235-236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.38(dd，1H，J＝6.1，2.4z)，8.14-8.20(m，1H)，7.98(d，1H，J＝1.9Hz)，7.71(d，1H，J＝1.8Hz)，7.62(t，1H，J＝9.1Hz)，1.69(s，6H)。MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
實施例1266-(3-溴苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮室溫氮氣下，在無水DMF中的6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(1g，3.0mmol)的溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中，0.24g，6.0mmol)。攪拌20分鐘后，用碘代甲烷處理反應溶液，攪拌1.5小時。將此混合物傾倒入飽和的硫酸銨水溶液(40ml)中，加入乙酸乙酯(40ml)。分離有機層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得到呈灰白色固體的6-(3-溴苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.75g，72％)mp142-143℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t1H，J＝7.7Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，3.35(s，3H)，1.67(s，6H).MS(ESI)m/z 368，370[M+Na]+。
實施例1276-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮按流程A，用3-氟苯基硼酸和2-氨基-5-溴芐腈制備4-氨基-3’-氟[1，1’-聯苯基]-3-甲腈。室溫氮氣下在4-氨基-3’-氟[1，1’-聯苯基]-3-甲腈(6.65g，31.3mmol)的無水THF(100ml)溶液中逐滴加入甲基溴化鎂(3.0M在乙醚中，21ml，63mmol)。添加完畢后，將此反應混合物加熱緩慢回流1.5小時，冷卻至室溫，用3N鹽酸水溶液(30ml)處理。加熱回流此混合物3小時，冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液將pH調節(jié)至5-6。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機層，用乙酸乙酯(3×50ml)提取水層。干燥合并的有機層(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯苯基]-3-基)乙酮(3.1g，43％)mp156-157℃。
室溫氮氣下，用硼氫化鈉(分次加入)處理在無水甲醇(60ml)中的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯苯基-3-基]乙酮(3g，13mmol)。添加完畢后，攪拌此反應混合物4小時，用飽和硫酸銨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)處理。分開有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在硅膠上柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶ 1)得到呈白色固體的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯苯基]-3-基)乙醇(2g，67％)mp136-137℃。
室溫氮氣下攪拌在無水THF(20ml)中的上述醇(0.2g，0.87mmol)和三光氣的混合物。15分鐘后，用飽和重碳酸鈉水溶液(30ml)和乙酸乙酯(40ml)處理此混合物。分開有機層，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)得到呈白色固體的6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18g，81％)mp160-161℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.57(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.13-7.20(m 1H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，5.57(q，1H，J＝6.6Hz)，1.63(d，3H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 256[M-H]-。
實施例1283-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈室溫氮氣下，在無水THF(100ml)中的2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(5g，30mmol)的溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M在THF中，50ml，150mmol)。在50℃加熱此反應混合物18小時，冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(50ml)處理。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物溶解于無水THF(100ml)中，室溫氮氣下用1，1’-羰基二咪唑(4.5g，33mmol)處理。24小時后，用1N鹽酸水溶液(30ml)淬滅混合物。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固體的8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(3.5g，56％)MS(ESI)m/z 208[M+H]+。
室溫在乙酸(30ml)中的8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(2.1g，10.1mmol)、乙酸鈉(1.5g，18mmol)的混合物中加入溴(0.62ml，12mmol)。30分鐘后，用濃氫氧化銨溶液(50ml)處理此溶液。過濾收集沉淀，用水(3×20ml)洗滌得到呈灰白色固體的6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(2.7g，93％)MS(ESI)m/z286，288[M+H]+。
將DMF(30ml)中的6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(1.6g，5.6mmol)、二(嚬哪醇根合(pinacolato))二硼(1.6g，6.3mmol)、乙酸鉀(1.5g，15.3mmol)和氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷的復合物，0.5g，0.6mmol)的混合物通入正氮氣流，以除去氧氣，然后在氮氣下85℃加熱18小時。讓此反應混合物冷卻至室溫，用在水中的3-溴-5-氟-芐腈(1.2g，6mmol)、氯化[1，1’-二(二苯基膦)-二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷的復合物，0.5g，0.6mmol)和碳酸鈉(2g，19mmol)處理。氮氣下將得到的溶液在85℃加熱3小時，冷卻至室溫，用鹽水(50ml)處理。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(THF∶己烷/2∶3)得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.6g，33％)mp252-253℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，1H，J＝10.6Hz)，7.82(m，1H)，7.39(s 1H)，7.36(s，1H)，3.93(s，3H)，1.66(s，6H)。MS(ESI)m/z 325[M-H]-。
實施例1293-(4，4-二甲基-8-羥基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈氮氣下加熱回流在2，4，6-可力丁中的3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.1g，0.31mmol)、碘化鋰(0.3g，2.24mmol)的混合物5小時。真空除去溶劑，將殘留物吸收到鹽水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。分開有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)得到呈白色片狀的標題化合物(0.03mg，31％)mp197-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.55(s，1H)，8.01(s，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.20(s，1H)，7.08(d，1H，J＝1.0Hz)，1.65(s，6H)。MS(ESI)m/z 311[M-H]-。
實施例1306-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2，3-二氟芐基三氟甲烷磺酸酯制備。黃色固體mp166-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.5-7.2(m，5H)，7.0(m，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z289([M+H]+)；C16H13F2NO2的分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84。實測值C，66.15，H，4.37，N，4.64。
實施例1313-(1-乙基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈按實施例125的流程，用3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈制備。白色固體mp154-155℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝10.5Hz)，7.84-7.77(m，3H)，7.27(d，1H，J＝8.54Hz)，3.97(q，2H，J＝6.89Hz)，1.67(s，6H)1.21(t，3H，J＝6.95Hz)；MS(EI)m/z 324([M+H]+)；C19H17FN2O2的分析值C，70.36，H，5.28，N，8.64。實測值C，70.33，H，5.51，N，8.48。
實施例132[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和(6-溴-2-吡啶基)乙腈(J.Org.Chem.1988，53，786-790)制備。灰白色固體mp210-212.5℃。1H NMR(DMSO-d6)1.68(s，6H)，4.27(s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.89-7.96(m，2H)，8.00-8.05(m，2H)，10.42(s，1H).MS(ESI)[M-H]-＝292。C17H15N3O2的分析值C，69.61；H，5.15；N，14.33。實測值C，68.49；H，5.19；N，13.74實施例1333-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-5-氟-苯基乙腈室溫在甲醇中的3-溴-5-氟苯甲醛(22.25g，0.11mol)的溶液中加入NaBH4(2.07，0.055mol)，室溫攪拌2小時。用H2O淬滅反應物，并濃縮。用乙醚稀釋殘留物，用1N HCl、鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。收集呈無色油體的3-溴-5-氟苯甲醇(14.6g，65％)。1H NMR(DMSO-d6)4.50(m，2H)，5.44(t，3H，J＝5.93Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.09，8.79Hz)，7.36(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝2.99，6.15Hz)；C7H6Br2FO的分析值C，41.01，H，2.95。實測值C，41.30，H，3.01。
在CH2Cl2(15ml)中的3-溴-5-氟苯甲醇(2.3g，0.011mol)的溶液中加入12.4ml0.1M PBr3(3.33g，0.0123mol)(CH2Cl2中)溶液，攪拌3小時，用乙醚(100ml)稀釋，用H2O(50ml，3X)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。用1∶9乙酸乙酯/己烷作為洗脫溶劑洗脫進行柱層析純化。得到呈晶體物質的3-溴-5-氟芐基溴，mp41-43℃。1HNMR(DMSO-d6)4.69(s，2H)，7.52(d，1H，J＝1.76Hz)7.54(d，1H，J＝1.91Hz)，7.56(s，1H)；MS(EI)M+.m/z 266；C7H5Br2F的分析值C，31.38，H，1.88。實測值C，31.75，H，1.78。
在1，4-二噁烷(20ml)中的3-溴-5-氟芐基溴(3.2g，0.0112mol)的溶液中加入H2O(5ml)和EtOH(5ml)中的KCN(0.82g，0.013mol)的溶液，回流2小時。用乙醚提取，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。用己烷/乙酸乙酯(19∶1)進行柱層析。得到無色油狀的3-溴-5-氟苯基乙腈1H NMR(DMSO-d6)d4.15(s，2H)，7.29(d，1H，J＝9.37Hz)，7.47(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.45Hz)；MS(EI)M+m/z213；C8H5BrFN的分析值C，44.89，H，2.35，N，6.54。實測值C，44.88，H，2.32，N，6.46。
按流程B，用3-溴-5-氟苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備標題化合物。從乙醇/乙醚重結晶后得到白色固體mp218-220。1H NMR(DMSO-d6)1.67(s，6H)，4.11(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.92Hz)，7.18(d，1H，J＝9.26)，7.52-7.62(m，3H)，10.37(s，1H)；MS(EI)(M-H)-m/z 309；C18H15FN2O2的分析值C，69.67，H，4.87，N，9.03。實測值C，69.78，H，4.97，N，8.36。
實施例1343-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-4-氟-苯基乙腈在CCl4(150ml)中的5-溴-2-氟甲苯(15g，0.079mol)的溶液中加入NBS(14.2g，0.080mol)。加熱回流此溶液，起始物反應完全需要2小時。減壓下除去CCl4，將殘留物稀釋溶解于乙醚中，用鹽水(3X)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。層析/己烷得到5-溴-2-氟溴化芐。此產物可直接用于以下的反應。
將5-溴-2-氟溴化芐(8.0g，0.03mol)溶解于1，4-二噁烷(60ml)，加入到水(20ml)和乙醇(20ml)中的KCN(2.04g，0.031mol)溶液?；亓骷訜岬玫降幕旌衔?5小時)。冷卻至室溫，用乙醚(200ml)提取產物，用鹽水洗滌，MgSO4干燥。從乙醚/己烷結晶得到呈白色晶體的5-溴-2-氟苯基乙腈(5.6g，88％)mp55-58℃；1H NMR(DMSO-d6)4.07(s，2H)，7.29(t，1H，J＝9.23Hz)，7.60-7.69(m，2H)；MS(EI)M+.m/z 213；C8H5Br2FN的分析值C，44.89，H，2.35，N，6.54。實測值C，44.90，H，2.24，N，6.43。
用5-溴-2-氟苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備標題化合物。白色固體mp184-187℃；1H NMR(DMSO-d6)1.67(s，6H)，4.11(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.92Hz)，7.36(t，1H，J＝9.13Hz)7.54(d，2H，J＝7.91Hz)，7.67-7.75(m，2H)，10.37(s，1H)；MS(EI)(M-H)-m/z309；C18H15FN2O2的分析值C，69.67，H，4.87，N，9.03。實測值C，68.71，H，4.80，N，8.54。
實施例1354-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟苯基乙腈按流程B，用4-溴-2-氟苯基乙腈(T.Alessi A.H.P.美國專利No4895862)和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備。灰色固體mp253-256°C1HNMR(DMSO-d6)10.35(s，1H)7.67-7.49(m，5H)，6.97(d，1H；J＝8.6Hz)4.09(s，2H)1.67(s，6H)；MS[M-H]-m/z309。C18H15N2FO2.0.15H2O的分析值C，69.07，H，4.93，N，8.95。實測值C，69.27，H5.05，N，8.50。
實施例136
2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈按流程B，用2-溴苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備。白色固體mp176-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)，10.31(s，1H)，7.53(m，1H)，7.48(m，2H)，7.22-7.32(m，3H)，6.98(d，1H；J＝8.0Hz)，3.90(s，2H)，1.64(s，6H).MS(+)APCI[M+H]+m/z＝293。C18H16N2O2的分析值C，73.95，H，5.52，N，9.58。實測值C，73.51，H，5.70，N，9.39。
實施例137N-[4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟-苯基]-乙酰胺按流程B，用4’-溴-2’-氟乙酰苯胺和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備?；野咨腆wmp245-247℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，9.79(s，1H)，7.95(t，1H；J＝8.4Hz)，7.56-7.63(m，3H)，7.47(dd，1H J＝1.64，8.47Hz)，6.95(d，1H；J＝8.9Hz)，2.1(s，3H)，1.67(s，6H)；MS+APCI[M+H]+m/z 329。C18H17N2FO3的分析值C，65.85，H，5.22，N，8.53。實測值C，65.46，H，5.24，N，8.12。
實施例1386-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用4-溴-2-氟苯甲醚和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備。白色固體mp210-211℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ10.27(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(t，1H；J＝8.9Hz)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(s，3H)，1.66(s，6H)。MS[M-H]-m/z＝300。C17H16FNO3的分析值C，67.76，H，5.35，N，4.65。實測值C，67.88，H，5.39，N，4.70。
實施例1393-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈按流程B，用3-溴苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp188-190℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(m，2H)，7.48(d，1H J＝8.00Hz)，7.33(d，1H，J＝7.57Hz)，6.99(d，1H，J＝8.81Hz)4.09(s，2H)，1.67(s，6H)；MS m/z 291(M-H)。C18H16N2O2)2.0.3H20的分析值C，72.61，H，5.62，N，9.41。實測值C，73.00，H，5.43，N，8.81。
實施例1403-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯磺胺按流程B，用3-溴苯磺胺和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp242-244℃(dec)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.28(s，寬1H)，8.07(s，1H)，7.9(d，1H，J＝7.80Hz)，7.78(d，1H J＝7.86Hz)，7.64(t，1H，J＝7.79Hz)，7，59(m，2H)，7.42(s，寬2H)，7.02(d，1H，J＝8.86Hz)，1.68(s，6H)；MS m/z331(M+H)。C16H16N2O4S)的分析值C，57.82，H，4.85，N，8.43。實測值C，57.49，H，5.08，N，8.05。
實施例1415-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-噻吩-2-磺胺按流程B，用5-溴噻吩-2-磺胺和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp258-260℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.71(s，2H)，7.58(m，2H)，7.52(d，1H，J＝3.9Hz)，7.48(d，1H J＝8.16Hz)，6.95(d，1HJ＝8.16)，1.66(s，6H)；MS m/z 337(M-H)。C14H14N2O4S2)的分析值C，49.69，H，4.17，N，8.28。實測值C，49.90，H，4.28，N，8.12。
實施例1426-(6-氨基-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用2-氨基-5-溴吡啶和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色晶體mp257-259℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.20(S，1H)，8.22(d，1H，J＝2.38Hz)7.69，7.66(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz)，7.42(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，6.49(d，1H，J＝8.64Hz)，6.02(s，2H)，1.64(s，6H)；MS m/z 269 M+。C15H15N3O2.17H2O的分析值C，66.15，H，5.68，N，15.43。實測值C，66.10，H，5.81，N，15.02。
實施例1436-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-硼酸和3-溴-5-二乙氧基甲基呋喃制備。褐色膠狀物1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.12(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，5.56(s，1H)，3.60-3.38(m，4H)，1.67(s，6H)，1.2-1.14(m，6H)。MS(ESI)m/z 344[M-H]-。 C19H23NO5·1/2H2O的分析值C，64.39；H，6.77；N，3.95。實測值C，64.90；H，6.79；N，3.78。
實施例1444-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲醛在THF(20ml)和2N HCl(2ml)中攪拌6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.1g，3mmol)1小時。過濾晶狀產物，并干燥(0.52g，69％)mp262-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，9.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04(s，1H)，7.65-7.64(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61-7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.59-7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，6.94-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)。MS(ESI)m/z 270[M-H]-。
實施例1454-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲醛肟在80％乙醇(25ml)中加熱回流4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲醛(2.7g，10mmol)、鹽酸羥胺(0.75g，10.6mmol)和乙酸鈉(0.87g，10.6mmol)的混合物2小時。從冷卻的反應混合物結晶出呈褐色晶體的標題化合物(1.5g，52.4％)mp236-238℃。1H NMR(DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，10.26(s，1H)，8.2(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56-7.52(m，3H)，6.91-6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，1.66(s，6H)。MS ESI m/z 285[M-H]-。C15H14N2O4C，62.93；H，4.93；N，9.79。實測值C，62.77；H，5.00；N，9.79。
本文將所有引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實施例進行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進。這些改進是在本發(fā)明所附的權利要求范圍內的。
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其特征在于，其中R1和R2各是選自以下的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)任選取代的3-8元雜環(huán)，含有1-3個選自O、S和N的雜原子；a)、b)和c)的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基、或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)或b)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR6，并含有1-2個各選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上接受的鹽，其特征在于，具有如下結構 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下部分 X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和各是選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的獨立的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有如下結構 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R1和R2稠合形成螺環(huán)烷基如3-8元螺環(huán)、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的取代的螺環(huán)烷基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的取代的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自O、S和N的雜原子；由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結構的取代的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自O、S和N的雜原子；由R1和R2稠合形成的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的獨立的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基。
4.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有如下的結構 其中R1＝R2且選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、3-6元螺環(huán)烷基環(huán)；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或取代的C1-C3烷氧基；R5選自a)、b)或c)a)R5是如下部分 X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；Y是H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是如下結構的5元環(huán) U是O、S、或NR6，X’是選自以下的基團鹵素、CN、NO2、或C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’是選自以下的基團H和C1-C4烷基；或c)R5是如下結構的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、烷氧基、或NO2R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基。
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的R5選自
6.一種呈式I的化合物或其藥學上可接受的鹽 其特征在于，其中R1和R2是CH3或R1和R2稠合形成6元螺環(huán)烷基環(huán)；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或-COH、CO(C1-C3烷基)、CO(C1-C4烷氧基)；R4是H、鹵素、NO2、CN、或C1-C3烷基；R5是如下部分 X選自鹵素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是H或F。
7.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其特征在于，其中R1和R2是CH3或R1和R2稠合形成6元螺環(huán)烷基環(huán)；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或-COH、CO(C1-C3烷基)、CO(C1-C4烷氧基)；R4是H、鹵素、NO2、CN、或C1-C3烷基；R5是如下結構的5元環(huán) U是O、S、或NH、X’是鹵素、CN、或NO2，條件是當U是NR6時X’不是CN；Y’是H或C1-C4烷基。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；c)6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)6-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；e)6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f) 6-(3-氯-苯基)-4-乙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或g)6-(3-氯-苯基)-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；b)4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；c)6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈；e)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-煙甲腈；f)4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；g)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；h)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈；i)4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；或j)4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
10.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)6-(3-氯苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮；c)6-(3-氯苯基)-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷]-2(1H)-酮；d)6-(3-硝基苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮；e)4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或g)6-(3-氯苯基)-4-乙炔基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)4-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)6-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)6-(3-氯-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氯-苯基)-4，4-二丙炔-1-基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)6-(3-溴-5-氟苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；h)6-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或j)7-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)6-(3-乙?；?苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；b)6-(3-乙?；?苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；c)6-(3-苯甲酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；d)4，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)4-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；f)6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)3-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈；h)6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；j)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-芐腈；或它們藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-三氟甲氧基-芐腈；b)6-(3，5-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-芐腈；f)6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；g)6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；h)3-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈；i)3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；j)3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；或它們藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基磷酸酯二乙基醚；b)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-芐腈；c)6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；d)6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；e)4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；g)3-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苯基]-丙炔腈；h)6-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；b)6-(3，5-二硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；c)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-間苯二腈；d)4，4-二甲基-6-(3-噻唑-2-基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；h)6-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯；j)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈；或它們藥學上可接受的鹽。
16.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)4-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；b)3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；c)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈；d)2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈；e)6-(1，2，4-噻二唑-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氟-5-噻吩-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；h)2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯；i)4，4-二甲基-6-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；j)4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
17.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)4，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)4，4-二甲基-6-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；c)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-芐腈；d)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-5-氟芐腈；e)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈；f)5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈；g)5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈；h)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-乙基-噻吩-2-甲腈；i)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-n-丙基-噻吩-2-甲腈；或它們藥學上可接受的鹽。
18.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自a)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-n-丁基-噻吩-2-甲腈；b)6-(4-氰基-3-氟)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；c)6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；d)6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；f)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈；g)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；h)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；i)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈；或它們藥學上可接受的鹽。
19.一種藥物組合物，其特征在于，含有如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑。
20.一種引發(fā)哺乳動物避孕的方法，其特征在于，所述的方法包括給予有此需要的哺乳動物藥物有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
21.一種治療哺乳動物激素依賴性腫瘤病的方法，其特征在于，所述的方法包括給予有此需要的哺乳動物藥物有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.如權利要求21所述的方法，其特征在于，所述的激素依賴性腫瘤病是以下疾病子宮肌層纖維瘤、子宮內膜異位、良性前列腺肥大；子宮粘膜、卵巢、乳腺、結腸、垂體的癌和腺癌和腦膜瘤。
23.一種使哺乳動物同步的發(fā)情的方法，其特征在于，所述的方法包括給予有此需要的哺乳動物藥物有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物,其中R
文檔編號C07D265/18GK1349517SQ00807100
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權日1999年5月4日
發(fā)明者張普文, E·A·捷烈弗柯, H·弗萊徹三世, A·芬森, J·E·弗羅貝爾, 智林, T·K·瓊斯, C·M·特格利, J·P·愛德華茲 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司