專利名稱：β－內(nèi)酰胺中間體結晶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式II的β-內(nèi)酰胺類、特別是涉及頭孢泊肟丙酯； 例如The Merck索引第12版1991項中所述；更具體地說，本發(fā)明涉及一種用于調(diào)整(例如改變)兩種存在的非對映異構體的非對映異構體比例的方法，所述的非對映異構體是相對于與環(huán)系4位羧酸酯基上酯基中的氧連接的碳原子(通式II中用星號(*)標記)而言。目前市售的頭孢泊肟丙酯的非對映異構體之比B/(A+B)可以在0.53左右。B在兩種非對映異構體中更具極性。由于這些各個非對映異構體的生物利用度不同，所以用于口服給藥的頭孢泊肟丙酯的商品形式必須在所定義的B/(A+B)比例范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)非對映異構體之比B/(A+B)為0.5-0.6與商品形式具有生物等價性。通過HPLC、例如按照《藥典論壇》(Pharmacopeial Forum)第23卷第4期p.4388ff(1997)中所述的方法來用HPLC測定頭孢泊肟丙酯中非對映異構體A和B的非對映異構體含量，例如可以由此計算非對映異構體之比B/(A+B)和A/(A+B)，將該文獻引入本文作為參考。
可以通過用活化的Z-2-(甲氧基亞氨基)-2-(2-甲?；被邕?4-基)-乙酸酰化通式III的7-氨基-3-甲氧基-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯來實施一種生產(chǎn)頭孢泊肟丙酯的方法， 從而獲得通式I的7-[2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯(N-甲?；^孢泊肟丙酯)。 發(fā)現(xiàn)可以獲得通式I化合物的非對映異構體混合物，其中非對映異構體之比B/(A+B)為0.40至0.50以下。裂解獲得的通式I化合物上的甲?；深^孢泊肟丙酯的反應可能對非對映異構體之比B/(A+B)沒有顯著影響且由此從如上所述方法獲得的頭孢泊肟丙酯中B/(A+B)可以超過0.5-0.6的范圍。
令人意外的是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種簡便的方法，其中可以獲得高純度的頭孢泊肟丙酯，例如非對映異構體的之比為0.4-0.7、例如為0.5-0.6。
例如，可以按照常規(guī)方式產(chǎn)生通式I的化合物，例如方法如下可以使例如通式IV的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(AMCA)的環(huán)系4位上的羧酸基發(fā)生酯化來獲得通式III的化合物，其中通式IV是一種公知化合物且例如可以按照常規(guī)方法獲得。 例如在有溶劑(系統(tǒng))存在的情況下，按照常規(guī)方法、例如通過使AMCA與通式V的化合物反應可以完成上述步驟，X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2V其中X表示離去基團，例如常規(guī)的離去基團，諸如鹵化物、例如碘化物。例如，酯化反應可以在常用溶劑(系統(tǒng))中并且例如在有一種堿或一種胍存在的情況下完成，所述的溶劑(系統(tǒng))例如有機溶劑，諸如酮類，例如丙酮；腈類，例如乙腈；乙酰胺類，例如二甲基乙酰胺；和鹵化烴類，例如二氯甲烷；所述的堿例如是一種脒，諸如1，5-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)；所述的胍例如是一種直鏈胍，諸如四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、四甲基乙基胍和四甲基芐基胍；或環(huán)胍或雙環(huán)胍，例如1，5，7-三氮雙環(huán)-(4，4，0)-癸-5-烯及其7-甲基、7-乙基、7-芐基和7-苯基衍生物。如果需要，例如可以按照常規(guī)方法分離獲得的通式III的化合物。
例如，可以按照常規(guī)方法使例如如上所述從例如相應的反應混合物中進行分離或不進行分離、優(yōu)選不進行分離而獲得的通式III化合物的環(huán)結構7位上的胺基團酰化。例如，該反應可以通過使在酯化反應中獲得的通式III的化合物與活化的Z-(2-甲?；被邕?4-基)-甲氧基亞氨基乙酸反應來完成，所述活化的Z-(2-甲?；被邕?4-基)-甲氧基亞氨基乙酸例如包括一種酯或一種酸性鹵化物，諸如Z-(2-甲?；被邕?4-基)-甲氧基亞氨基酸性氯化物，例如一種鹽的形式，例如鹽酸鹽，包括通過Vilsmeier反應獲得的活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸。例如，按照常規(guī)方式、例如在Vilsmeier反應條件下、例如通過用氧磷基鹵化物、例如氯化物處理Z-(2-甲?；被邕?4-基)-甲氧基亞氨基乙酸可以例如在原位的反應混合物中生產(chǎn)Vilsmeier活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸。
?；磻梢岳缭谟须婊蛲嬖?、例如在有例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)這樣的酰胺存在、例如在有pH調(diào)節(jié)存在的情況下在有機溶劑(系統(tǒng))中進行，所述的有機溶劑(系統(tǒng))包括例如羧酸酯類，例如乙酸酯類，諸如乙酸乙酯；鹵代烴類，例如脂族烴，諸如二氯甲烷，例如該反應在二氯甲烷中進行。例如，通過添加一種堿或例如每周添加例如一種堿性陰離子交換樹脂可以完成pH調(diào)節(jié)，從而得到pH約為2.5-8.0，所述的堿諸如無機堿，例如碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如鈉鹽和鉀鹽。另一方面，令人意外的是也可以避免使用pH調(diào)節(jié)。在該反應混合物中可以獲得通式I的化合物。按照本發(fā)明可以獲得結晶形式的通式I的化合物。
可以如下生產(chǎn)結晶形式的通式I的化合物可以將N-甲?；^孢泊肟丙酯懸浮于或溶于腈或酮、例如包括其混合物中；且例如可以使N-甲?；^孢泊肟丙酯結晶并可以將水加入到混合物中。
例如(C2-5)腈這樣的腈包括例如乙腈、丙腈或丁腈、優(yōu)選乙腈。例如(C2-4)酮這樣的酮例如包括丙酮或甲基乙基酮、優(yōu)選丙酮。
在結晶過程中的溫度并不嚴格。通式I的化合物可以在室溫以下或室溫以上、例如在室溫下的冰浴上或達到70℃下結晶。優(yōu)選20-40℃的溫度。
通式I的化合物從包括腈或酮的有機溶劑中結晶可以得到非對映異構體之比B/(A+B)為0.4-0.7的通式I化合物的非對映異構體混合物。
我們已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)水可能對N-甲酰基頭孢泊肟非對映異構體的所需非對映異構體比例產(chǎn)生影響且可以通過向含有通式I化合物和腈或酮的混合物中添加適量的水將非對映異構體之比調(diào)整為0.5-0.6。
另一方面，可以將N-甲?；^孢泊肟丙酯懸浮于或溶于、優(yōu)選溶于下列溶劑中有機酰胺或脲，優(yōu)選有機酰胺，例如DMF；或有機酰胺與酮、例如丙酮的混合物；腈，例如乙腈；酯，例如乙酸乙酯；或鹵代烴，例如二氯甲烷，例如二氯甲烷與腈或酮的混合物。否則，可以向獲得的混合物中加入例如腈或酮和水。通式I的化合物可以結晶且可以獲得其結晶形式，例如，可以獲得非對映異構體之比B/(A+B)為0.4-0.7，諸如0.5-0.6的通式I化合物的非對映異構體混合物。
水/有機溶劑之比不僅對結晶而且對所需的非對映異構體之比和對于通式I化合物的高純化作用都是關鍵的。較高量的有機溶劑可以使非對映異構體之比B/(A+B)較高。例如，從作為溶劑的純乙腈中可以獲得非對映異構體之比B/(A+B)為0.63的通式I的化合物。
如果水的含量過高，那么結晶步驟中的純化作用可能不充分。例如，通過測定純度和相對于不同含量的水的非對映異構體之比B/(A+B)可以方便地找到水的合適量。以1g通式I的化合物為基準，優(yōu)選的溶劑比例包括例如2-15ml、優(yōu)選3-10ml的腈(優(yōu)選丙腈)和5-80ml、優(yōu)選10-50ml水。溶劑比例還可以取決于是否含有例如DMF這樣的有機酰胺和其中例如DMF這樣的有機酰胺的含有量。例如，溶劑系統(tǒng)中可以含有DMF，例如1-20ml、優(yōu)選2-15ml的DMF/g通式I的化合物。
如果通式I的化合物從例如丙酮這樣的酮和水中結晶，那么每g通式I的化合物中優(yōu)選量的丙酮和水包括例如3-15ml、優(yōu)選3-10ml的丙酮這樣的酮和10-40ml、優(yōu)選15-20ml的水。
例如，還可以如下從獲得了N-甲?；^孢泊肟的反應混合物中直接產(chǎn)生N-甲酰基頭孢泊肟丙酯向含有例如在相應反應中獲得的通式I化合物的混合物中加入一種有機酰胺、例如DMF或脲，否則例如就是已經(jīng)含有所述溶劑；且例如通過蒸餾、蒸發(fā)來除去所述溶劑。將所得的殘余物與腈或酮和例如水混合。另一方面，如果在二氯甲烷中進行?；磻?，那么可以在除去溶劑后加入腈或酮；且例如可以將水加入獲得的殘余混合物。N-甲?；^孢泊肟丙酯可以結晶且例如可以按照常規(guī)方法分離自該反應混合物。結晶形式的N-甲?；^孢泊肟丙酯結晶是新的。
本發(fā)明的一個方面提供了一種結晶形式的通式I的化合物。
例如，在由AMCA到N-甲?；^孢伯肟的(部分)生產(chǎn)程序中，結晶形式的通式I化合物的生產(chǎn)可能具有高度純化作用。
我們又令人意外地發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明生產(chǎn)的N-甲?；^孢伯肟可以以0.5-0.6的非對映異構體之比B/(A+B)結晶。
本發(fā)明的另一個方面提供了一種用于生產(chǎn)結晶形式的通式I化合物、例如通式I化合物的非對映異構體混合物的方法，該方法包括下列步驟例如，在有水存在的情況下，在包括例如(C2-4)腈這樣的腈或例如(C3-5)酮這樣的酮的有機溶劑中使通式I的化合物結晶，例如，其中非對映異構體之比B/(A+B)為0.5-0.6，其中B在兩種非對映異構體中更具極性，所述非對映異構體是相對于通式I中用星號標記的碳原子而言。
本發(fā)明的另一個方面提供了結晶N-甲?；^孢泊肟丙酯在純化例如通式I化合物的非對映異構體混合物形式的頭孢泊肟丙酯中的應用，其中非對映異構體之比B/(A+B)為0.5-0.6，其中B在兩種非對映異構體中更具極性，所述非對映異構體是相對于通式I中用星號標記的碳原子而言。
本發(fā)明的另一個方面提供了一種用于調(diào)節(jié)例如頭孢泊肟丙酯非對映異構體混合物中非對映異構體之比B/(A+B)變化的方法，例如，將非對映異構體之比B/(A+B)調(diào)整為0.5-0.6，其中B在兩種非對映異構體中更具極性，所述非對映異構體是相對于通式I中用星號標記的碳原子而言；該方法包括下列步驟使通式I的化合物從包括水和例如(C2-5)腈這樣的腈或例如(C3-5)酮這樣的酮、例如包括其混合物的混合物中結晶并將獲得的通式I化合物的結晶轉化成頭孢泊肟丙酯。
本發(fā)明的另一個方面提供了一種用于純化頭孢泊肟丙酯的方法，該方法包括生產(chǎn)如權利要求1所述的通式I的化合物和在有腈或酮存在的情況下使之結晶并將通式I化合物的結晶轉化成頭孢泊肟丙酯的步驟。
本發(fā)明的另一個方面提供了一種用于按非對映異構體之比B/(A+B)為0.5-0.6生產(chǎn)通式II頭孢泊肟丙酯的非對映異構體混合物的方法，其中B在兩種非對映異構體中更具極性，所述非對映異構體是相對于通式II中用星號標記的碳原子而言；該方法包括下列步驟通過用活化的Z-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸?；ㄊ絀II的化合物來生產(chǎn)通式I化合物的非對映異構體混合物；從獲得的反應混合物中除去溶劑；在有腈或酮存在、例如在有水存在的情況下使通式I的化合物在獲得的殘余物中結晶；分離結晶形式的通式I的化合物；并通過從與噻唑基連接的氨基上裂解甲?；鶃磙D化通式I的化合物，從而得到B/(A+B)為0.5-0.6的非對映異構體混合物形式的通式I的化合物；例如，其中通過用通式V的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基亞氨基-3-頭孢烯-4-羧酸來生產(chǎn)通式III的化合物，其中X表示離去基團。
本發(fā)明方法的優(yōu)點包括，例如-可以按照本發(fā)明方法令人意外地進行的對N-甲?；^孢泊肟丙酯的結晶例如在由例如AMCA或AMCA酯作為原料生產(chǎn)頭孢泊肟丙酯的部分生產(chǎn)程序中可以具有高度純化作用；-可以將按照本發(fā)明的方法的工藝用于工業(yè)規(guī)模；-可以在生產(chǎn)頭孢泊肟丙酯的過程中調(diào)整所需的非對映異構體的比例B/(A+B)，例如，將其調(diào)整為4-7，諸如5-6。
本發(fā)明的另一個方面提供了一種作為通式I(*表示不對稱中心)的非對映異構體混合物的通式I的7-[2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯結晶和一種通式I的非對映異構體混合物的生產(chǎn)方法，其中用(2-N-甲?；被邕?4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酸的反應衍生物酰化通式III的化合物并使通式I的化合物在水和(C1-4)腈或水和(C3-5)酮中結晶，例如，其中在有一種堿存在的情況下，通過用通式V的化合物酯化式IV的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸來生產(chǎn)通式III的化合物，其中X表示離去基團。
在下列實施例中所有溫度均按攝氏溫度計。
使用如下的縮寫DMFN，N-二甲基甲酰胺AMCA7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸DBU1，8-二氮雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯AMCA酯7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯N-甲?；^孢泊肟丙酯7-[2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯頭孢泊肟丙酯7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯在預結晶試驗中獲得晶種。
-用再加入30ml水替換40ml得到結晶形式的N-甲?；^孢泊肟丙酯，包括非對映異構體混合物，非對映異構體之比B/(A+B)＝0.56。HPLC純度為98.7％。
b)如實施例2a中所述進行，區(qū)別如下-用3ml DMF和10ml乙腈替換6ml DMF和15ml丙酮-用12ml水替換20ml水-用再加入38ml水替換40ml得到結晶形式的N-甲?；^孢泊肟丙酯，包括非對映異構體混合物，非對映異構體之比B/(A+B)＝0.53。HPLC純度為98.1％。
b)(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酸的活化溶液B)在約-10℃下，將21.4ml乙酸乙酯、5.8ml DMF、1.13ml磷酰氯和2.82g(2-N-甲?；被邕?4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酸的混合物攪拌約1小時。將獲得的溶液冷卻至約-25℃。
c)N-甲?；^孢泊肟丙酯的制備按照將混合物的溫度保持在約5℃下這樣一種方式向4.29g KHCO3溶于41.1ml的冰冷水中得到的溶液中加入93ml含有0.0124mol AMCA酯的溶液A)和溶液B)。將得到的混合物于5℃攪拌約30分鐘。分離獲得的兩相系統(tǒng)中的各相。向有機相中加入20ml水并用KHCO3將pH調(diào)節(jié)至7.1，同時攪拌。分離獲得的兩相系統(tǒng)中的各相。向有機相中加入水并用5m H2SO4將pH調(diào)節(jié)至約1.3。將獲得的混合物攪拌、分離兩相系統(tǒng)中的各相并用水洗滌和用6.3ml DMF處理有機相。從獲得的混合物中除去乙酸乙酯并將蒸發(fā)殘余物與23ml乙腈混合。將獲得的混合物加熱至40℃并逐滴加入27ml水。在添加晶種后在40℃下再加入90ml水，同時攪拌。從反應混合物中過濾出獲得的結晶沉淀并干燥。得到結晶形式和非對映異構體混合物形式的N-甲?；^孢泊肟丙酯，其中非對映異構體之比B/(A+B)＝0.50且HPLC純度為97.8％。
在預結晶試驗中獲得晶種。
b)鹽酸鹽形式的(2-N-甲?；被邕?4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酸氯化物在約-5℃的溫度以下，用60g的PCl5處理冷卻至約-10℃的60g(2-N-甲?；被邕?4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酸溶于600ml二氯甲烷所得到的混懸液，同時攪拌。在約-5℃-0℃下將獲得的混懸液攪拌約90分鐘。在獲得的反應混合物中形成沉淀并將其濾出、洗滌和干燥。獲得鹽酸鹽形式的固體(2-N-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酸氯化物。
c)N-甲酰基頭孢泊肟丙酯向2.73g KHCO3溶于46.6ml的冰冷水中得到的溶液中加入89.2ml含有0.0124mol AMCA酯的溶液A)。將獲得的混合物用8.6ml乙酸乙酯稀釋并按照使混合物的溫度不超過約5℃下這樣一種方式加入按照實施例4b)生產(chǎn)的3.45g(2-N-甲?；被邕?4-基)甲氧基亞氨基)-乙酸氯化物鹽酸鹽。將獲得的混合物在約5℃下攪拌約30分鐘。分離獲得的兩相系統(tǒng)中的各相。向有機相中加入23.3ml水和0.5ml DMF并用KHCO3將pH調(diào)節(jié)至約7.5。分離獲得的兩相系統(tǒng)中的各相，向有機相中加入23.3ml水和0.5ml DMF并用5m H2SO4將pH調(diào)節(jié)至1.5。分離兩相系統(tǒng)中的各相并用水和DMF洗滌有機相。向獲得的有機相中加入6.3ml DMF并通過蒸發(fā)除去乙酸乙酯。將獲得的蒸發(fā)殘余物與6.3ml DMF和45ml乙腈混合。將獲得的混合物加熱至約35℃并在40分鐘的過程中逐滴放入晶種后進一步加入179ml水。從獲得的混懸液中過濾出結晶沉淀、用水洗滌并干燥。得到非對映異構體混合物形式的N-甲?；^孢泊肟丙酯，其中非對映異構體之比B/(A+B)＝0.51且HPLC純度為98.0％。
在預結晶試驗中獲得晶種。
權利要求
1.一種結晶形式的通式I的化合物。
2.一種如權利要求1所述的結晶形式的通式I化合物的非對映異構體的混合物，其中所述非對映異構體之比B/(A+B)為0.5-0.6，其中在兩種非對映異構體中B更具非極性，所述非對映異構體是相對于通式I中用星號標記的碳原子而言。
3.一種用于生產(chǎn)結晶形式的通式I化合物的方法，該方法包括使通式I的化合物在含有腈或酮的有機溶劑中結晶的步驟。
4.一種用于生產(chǎn)如權利要求1所述的結晶形式的通式I化合物的非對映異構體的混合物的方法，其中所述非對映異構體之比B/(A+B)為0.5-0.6，其中在兩種非對映異構體中B更具非極性，所述非對映異構體是相對于通式I中用星號標記的碳原子而言；該方法包括使通式I的化合物在含有腈或酮的有機溶劑、或其混合物與水中結晶的步驟。
5.結晶N-甲酰基頭孢泊肟丙酯在純化頭孢泊肟丙酯中的應用。
6.一種用于純化頭孢泊肟丙酯的方法，該方法包括生產(chǎn)如權利要求1所述的通式I化合物并使其在有腈或酮存在的情況下結晶和將通式I的結晶化合物轉化成頭孢泊肟丙酯的步驟。
7.一種用于調(diào)節(jié)頭孢泊肟丙酯的非對映異構體混合物的非對映異構體之比B/(A+B)的方法，其中在兩種非對映異構體中B更具非極性，所述非對映異構體是相對于通式I中用星號標記的碳原子而言；該方法包括使通式I的化合物從含有水和腈或酮或其混合物的混合物中結晶并將通式I的結晶化合物轉化成頭孢泊肟丙酯的步驟。
8.一種用于生產(chǎn)通式II的頭孢泊肟丙酯的非對映異構體的混合物的方法， 在非對映異構體中，B/(A+B)之比為0.5-0.6，其中B在兩種非對映異構體中更具極性，所述的非對映異構體是相對于通式II中用星號標記的碳原子而言；該方法包括下列步驟通過用活化的Z-(2-甲?；被邕?4-基)-甲氧基亞氨基乙酸?；ㄊ絀II的化合物 來生產(chǎn)通式I化合物 的非對映異構體混合物；從獲得的反應混合物中除去溶劑；在有腈或酮存在的情況下、例如在有水存在的情況下使在獲得的殘余物中的通式I化合物結晶；分離結晶形式的通式I的化合物并通過從連接噻唑基的氨基上裂解甲酰基來轉化通式I的化合物，從而獲得非對映異構體混合物形式的通式I化合物，其中非對映異構體B/(A+B)之比為0.5-0.6。
9.一種根據(jù)權利要求8的方法，其中通過用通式V的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸來生產(chǎn)通式III的化合物，X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2V其中X表示離去基團。
10.一種根據(jù)權利要求3-9中任意一項的方法，其中腈是乙腈。
11.一種根據(jù)權利要求3-9中任意一項所述的方法，其中酮是丙酮。
12.作為通式I的非對映異構體混合物的通式I結晶7-[2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯(*表示不對稱中心)。
13.用于生產(chǎn)通式I的非對映異構體混合物的方法，其中用(2-N-甲?；被邕?4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酸的反應衍生物?；ㄊ絀II的化合物； 并在水和(C1-4)腈或水和(C3-5)酮中使通式I的化合物結晶，例如，其中在有堿存在的情況下通過用通式V的化合物X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2V酯化通式IV 的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸來生產(chǎn)通式III的化合物；其中在通式V中，X表示離去基團。
全文摘要
本發(fā)明公開了結晶7－[2－(2－甲?；被邕颍?－基)－2－(Z)－(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]－3－甲氧基－甲基－3－頭孢烯－4－羧酸－1－(異丙氧基羰基氧基)乙酯及其應用。
文檔編號C07D501/18GK1349539SQ00807217
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月3日 優(yōu)先權日1999年5月5日
發(fā)明者J·格雷爾, J·魯?shù)率? K·托茨尼格, S·沃爾夫 申請人:生物化學有限公司