專利名稱：制備取代的嘧啶的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的制備取代的嘧啶的方法。
嘧啶類化合物，其在4位被烴氧基或烴硫基取代時(shí)是很有商業(yè)價(jià)值的高效殺蟲劑或藥物。美國(guó)專利3498984公開了具有令人關(guān)注的藥理性質(zhì)的2-苯基-4-硫代嘧啶。美國(guó)專利5824624描述含2-苯基-4-氧嘧啶的除草組合物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/40379和WO 98/56789公開了具有除草劑活性的4-氧嘧啶，其中5元芳香雜環(huán)與嘧啶部分的2位相連。
這些化合物可如下制備，例如包括下列步驟的多步方法在強(qiáng)堿的存在下，用取代的乙?；宜狨ヌ幚砥S脒鹽酸鹽形成2-苯基-4-嘧啶酮，隨后用鹵化劑處理，尤其可以用磷酰鹵處理，得到4-鹵代-2-苯基嘧啶，再使其與醇或硫醇反應(yīng)。
但是，該方法不能用于較大產(chǎn)量或者工業(yè)規(guī)模的制備，因?yàn)樵邴u化步驟的水性后處理期間具有無法控制熱生成的高危險(xiǎn)性。
W.Schroth等在Z.Chem.24(1984)，435-436上公開了在三氟硼烷的存在下縮合3，3-二氯丙烯醛和硫代酰胺制備1，3-噻嗪-6-硫酮的方法。
但是還沒有應(yīng)用該反應(yīng)制備取代的嘧啶的提議，特別是因?yàn)槿鹜椴贿m用于大規(guī)模生產(chǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種制備式I的取代的嘧啶化合物的高效方法， 其中R1和R2分別獨(dú)立地表示可選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，R3和R4分別獨(dú)立地表示氫原子或可選擇性取代的烷基或苯基，并且X表示O或S，該方法包括將其中R1具有式I所述含義的式II的脒或其鹽， 與式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物在下列條件下反應(yīng)， 其中R3和R4具有上述含義，并且L表示鹵原子或式-X-R2的基團(tuán)，(a)如果L表示鹵原子，該反應(yīng)在堿和式IV化合物的存在下在惰性溶劑中進(jìn)行，H-X-R2(IV)其中X和R2具有上述含義，或者(b)如果L表示式-X-R2，該反應(yīng)在惰性溶劑中和在堿的存在下進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的制備取代的嘧啶的有效方法。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)通過下列描述和附錄的權(quán)利要求清楚地展現(xiàn)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員面前。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述當(dāng)指定基團(tuán)是可選擇性取代的時(shí)，可任意存在的取代基可以是常用于修飾和/或開發(fā)殺蟲劑/藥物化合物的任何基團(tuán)，尤其是那些保持或增強(qiáng)與本發(fā)明化合物有關(guān)的除草活性的，或者影響作用持久性、土壤或植物滲透性或者這類除草劑化合物的其它所需特性的取代基。在分子的各部分可存在一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基。
上面定義部分可包含選擇性取代的烷基或環(huán)烷基，這類取代基的具體實(shí)例包括苯基、鹵原子、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基和C1-4烷氧羰基。
上面定義部分可包含選擇性取代的苯基或雜芳基，可任選的取代基包括鹵素，尤其是氟、氯和溴原子；以及硝基、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷硫基和鹵代硫烷基，例如SF5。可存在1-5個(gè)取代基，優(yōu)選存在1-2個(gè)取代基。代表性的鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷硫基是三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲硫基。
除非另有說明，通常，本文采用的與基團(tuán)或結(jié)構(gòu)有關(guān)的術(shù)語烷基是指直鏈或支鏈基團(tuán)或結(jié)構(gòu)。原則上，支鏈基團(tuán)具有至多10個(gè)碳原子，尤其是至多6個(gè)碳原子。適宜地，這類烷基具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基是甲基或乙基。
除非另有說明，通常，本文采用的與基團(tuán)或結(jié)構(gòu)有關(guān)的術(shù)語環(huán)烷基是指至多10個(gè)，尤其是8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基宜具有3-6個(gè)碳原子，優(yōu)選具有3或6個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
除非另有說明，通常，本文采用的與基團(tuán)或結(jié)構(gòu)有關(guān)的術(shù)語雜芳基是指含有氮的5或6元雜芳基或結(jié)構(gòu)。原則上，這類基團(tuán)具有至少一個(gè)氮原子，在5元環(huán)的情況下，可任選的具有一個(gè)氧或硫原子；它們優(yōu)選選自5元的吡咯、二唑、三唑、噻唑、異噻唑、噻二唑，特別是吡咯和吡唑；和6元的吖嗪和二嗪，尤其是吡啶、嘧啶、噠嗪和吡嗪。
在一個(gè)優(yōu)選方案中，R1表示可選擇性取代的苯基、吡啶-3-基、噠嗪-2-基、吡嗪-3-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡唑-1-基或C3-6環(huán)烷基。
在一個(gè)優(yōu)選方案中，R2表示可選擇性取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-5-基、噠嗪-2-基或C3-6環(huán)烷基。
基團(tuán)R1和R2各自獨(dú)立地優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)烷基、氟代烷基、烷氧基或氟代烷氧基取代。
適宜的堿是弱的有機(jī)堿或無機(jī)堿，優(yōu)選堿性碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉；堿性碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸鈉；和叔胺，如吡啶或三乙胺。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選方案是下列方法，其中·反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，所述堿選自堿性碳酸鹽和叔胺，尤其是碳酸鉀或碳酸鈉。·式II的脒與式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物的摩爾比為1∶5-1∶0.5，尤其是1∶1.5-1∶0.7，最優(yōu)選1∶1.1-1∶0.9；·反應(yīng)步驟還包括在0-150℃，優(yōu)選60-145℃，特別是80-140℃，最優(yōu)選大約在稀釋劑的沸點(diǎn)溫度下攪拌基本上由式II的脒、式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物、惰性稀釋劑、堿和可選擇性取代的醇、硫醇、苯酚或苯硫酚組成的混合物；·惰性稀釋劑選自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、2，2-二甲氧基丙烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜和二噁烷，及其混合物，特別是甲苯、二甲氧基乙烷或乙腈；·R1表示被至少一個(gè)鹵原子或至少一個(gè)烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的苯基，特別是被一或兩個(gè)氯或氟原子或者一或兩個(gè)C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基或C1-4氟代烷氧基取代的苯基；R1最優(yōu)選表示4-三氟甲基苯基、二氟甲氧基吡啶-2-基或1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基；·R1和R2各自獨(dú)立地表示被至少一個(gè)鹵原子，和/或至少一個(gè)烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的苯基；X表示0；并且包括在苯酚存在下的反應(yīng)步驟，該苯酚被至少一個(gè)鹵原子，和/或至少一個(gè)烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代，特別是被一或兩個(gè)氯或氟原子或者一或兩個(gè)C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基或C1-4氟代烷氧基取代的苯酚，最優(yōu)選3-三氟甲基苯酚；·其中式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物是3，3-二氯丙烯醛。
式II化合物或其鹽優(yōu)選是可選擇性取代的芐脒或芐脒的鹽，最優(yōu)選4-三氟甲基芐脒，該化合物可由市售的選擇性取代的芐腈，尤其是4-三氟甲基芐腈通過加入氨或銨鹽制備。
優(yōu)選的芐脒鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和羧酸鹽，尤其是乙酸鹽和硫基乙醇酸鹽。
其中L表示鹵原子的式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物有市售或者可通過四鹵代甲烷與乙烯基醚的反應(yīng)制備。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，將該反應(yīng)得到的1，1，1，3-四鹵代-3-烷氧基丙烷可被就地水解，獲得相應(yīng)的式III的乙烯基羰基化合物，隨后，優(yōu)選在無需進(jìn)一步分離和/或純化步驟的情況下，將式III化合物與式II化合物反應(yīng)，即一步合成法。
其中L表示式-X-R2的式III的3，3-二取代基的乙烯基羰基化合物可如下制備在有或沒有堿的存在下，將其中L表示鹵原子的式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，H-X-R2(IV)原則上，式II的脒、式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物與可任選的醇、苯酚、硫醇或苯硫酚之間的反應(yīng)在升高的溫度，優(yōu)選35-150℃，特別是80-145℃，最優(yōu)選在稀釋劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
得到的粗產(chǎn)物可采用標(biāo)準(zhǔn)方法純化，例如通過真空蒸餾、色譜方法或結(jié)晶法。
原則上，該反應(yīng)在5-50小時(shí)，特別是10-25小時(shí)內(nèi)完成。
在本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選方案中，將可任選用惰性稀釋劑，尤其是乙腈稀釋的3，3-二氯丙烯醛(1摩爾)加到在回流下攪拌的由下列成分組成的混合物中其中R1是可選擇性取代的苯基的式II的芐脒，特別是4-三氟甲基芐脒(1摩爾)；可選擇性取代的苯酚，特別是3-三氟甲基苯酚(1.1摩爾)；碳酸鉀(3-5摩爾)和稀釋劑。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌10-40小時(shí)，隨后冷卻到室溫，并過濾。有機(jī)相真空濃縮。殘余物用有機(jī)溶劑洗滌并蒸除該溶劑。殘余物經(jīng)色譜純化。
通過本發(fā)明方法獲得的式I化合物，部分是已知的，部分是新化合物。本發(fā)明還涉及式IA的新化合物， 其中R3和R4具有式I所述含義，并且R1表示可選擇性取代的C3-8環(huán)烷基或吡嗪-2-基，R5表示鹵原子或鹵代烷基或鹵代烷氧基，并且W-V表示N-CH、S-CH、N-CH-CH、CH-CH-CH或N-N(R6)，其中R6是C1-4烷基。
為有助于對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，下列給出說明性實(shí)施例。本發(fā)明并不限于描述或說明的特定實(shí)施方案，而是包括附錄權(quán)利要求書的全部范圍。
類似地，制備3-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶，5-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶，4-苯氧基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶實(shí)施例2-84-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶的制備類似于實(shí)施例1，在3-三氟甲基苯酚的存在下，在不同的溶劑中和不同的溫度下，將4-三氟甲基芐脒或其鹽與3，3-二氯丙烯醛反應(yīng)。
下表1列出了反應(yīng)物和溶劑、反應(yīng)溫度和產(chǎn)率，其中使用下列縮略語TFBA 4-三氟甲基芐脒TFBA*HCl 4-三氟甲基芐脒鹽酸鹽TFBA*Ac4-三氟甲基芐脒乙酸鹽TFBA*TG4-三氟甲基芐脒硫基乙醇酸鹽TBME 叔丁基甲基醚DME二甲氧基乙烷表1 實(shí)施例2-8
實(shí)施例94-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶的制備將3，3-二-(3-三氟甲基苯氧基)-丙烯醛(10mmol)、4-三氟甲基芐脒(10mmol)、碳酸鉀(10mmol)和乙腈(100ml)的混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濾過硅石。有機(jī)相用乙酸乙酯洗滌并真空濃縮。殘余物經(jīng)Al2O3色譜純化(石油醚/乙酸乙酯2/1)，得到3.06g(80％)的純凈產(chǎn)物，熔點(diǎn)66℃。
將水(20mmol)加到1，1，1，3-四氯-3-乙氧基丙烷(10mmol)在二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌6.5小時(shí)。將所得混合物緩慢地加到4-氟芐脒鹽酸鹽(10mmol)、4-三氟甲基-2-甲基吡唑-1-酮(11mmol)、碳酸鉀(60mmol)和二甲氧基乙烷(50ml)組成的混合物中，回流下攪拌該混合物。當(dāng)添加完3，3-二氯丙烯醛溶液時(shí)，再加入另外的4-氟芐脒鹽酸鹽(0.5mmol)。該反應(yīng)混合物回流攪拌2小時(shí)后，冷卻到室溫，濾過硅石并真空濃縮有機(jī)相。殘余物經(jīng)Si2O色譜純化(石油醚/乙酸乙酯2/1)，得到1.40g(46％)棕米色結(jié)晶，熔點(diǎn)101-102℃。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供一種制備式I的取代的嘧啶化合物的方法， 其中R1和R2分別獨(dú)立地表示可選擇性取代的烷基、環(huán)烷基、苯基或雜芳基，R3和R4分別獨(dú)立地表示氫原子或可選擇性取代的烷基或苯基，并且X表示O或S，該方法包括將其中R1具有式I所述含義的式II的脒或其鹽， 與式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物在下列條件下反應(yīng)， 其中R3和R4具有上述含義，并且L表示鹵原子或式-X-R2的基團(tuán)，(a)如果L表示鹵原子，該反應(yīng)在堿和式IV化合物的存在下在惰性溶劑中進(jìn)行，H-X-R2(IV)其中X和R2具有上述含義，或者(b)如果L表示式-X-R2，該反應(yīng)在惰性溶劑中和在堿的存在下進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1的方法，包括反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，所述堿選自堿性碳酸氫鹽、堿性碳酸鹽和叔胺。
3.權(quán)利要求1的方法，其中式II的脒與式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物的摩爾比為1∶5-1∶0.5。
4.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟還包括在0-150℃下攪拌基本上由式II的脒、式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物、惰性稀釋劑、堿和可選擇性取代的醇、硫醇、苯酚或苯硫酚組成的混合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中的惰性稀釋劑選自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、2，2-二甲氧基丙烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜和二噁烷，及其混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R1表示被至少一個(gè)鹵原子或者至少一個(gè)烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1表示4-三氟甲基苯基。
8.用于制備式I的4-苯氧基-2-芳基嘧啶的權(quán)利要求1的方法，R1和R2各自獨(dú)立地表示被至少一個(gè)鹵原子，和/或至少一個(gè)烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的苯基；并且X表示0；該方法包括在苯酚存在下的反應(yīng)步驟，該苯酚被至少一個(gè)鹵原子，和/或至少一個(gè)烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的反應(yīng)步驟在3-三氟甲基苯酚的存在下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其中3，3-二取代的乙烯基羰基化合物是3，3-二氯丙烯醛。
11.權(quán)利要求10的方法，其中3，3-二氯丙烯醛通過就地水解1，1，1，3-四氯-3-烷氧基丙烷制備。
12.式IA的化合物， 其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義，并且R1表示可選擇性取代的C3-8環(huán)烷基或吡嗪-2-基，R5表示鹵原子或鹵代烷基或鹵代烷氧基，并且W-V表示N-CH、S-CH、N-CH-CH、CH-CH-CH或N-N(R6)，其中R6是C1-4烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的取代嘧啶的方法,其中R
文檔編號(hào)C07D403/12GK1355792SQ00807931
公開日2002年6月26日 申請(qǐng)日期2000年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月15日
發(fā)明者O·枚伊爾, D·谷賽爾 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司