專利名稱：8←→8,6←→6和6←→8兒茶素和表兒茶素二聚體及它們的制備方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及合成兒茶素和表兒茶素二聚體，它們的衍生物以及制備和使用它們的方法。
相關(guān)的
背景技術(shù)：
多元酚包括許多種類的化合物(Ferreira，D.，Steynberg，J.P.，Roux，D.G.和Brandt E.V.，Tetrahedron，48，(10)，1743-1803(1992))，它們廣泛發(fā)生在各種植物中，其中某些進入食物鏈。在很多情況下它們代表了人類飲食中的一類重要的化合物。雖然某些多元酚被認為是沒有營養(yǎng)價值的，但是因為它們有可能有利于健康，對于這些化合物的興趣正在提高。
例如五羥黃酮(類黃酮)在試驗動物研究中被證明具有抗致癌活性(Deschner，E.E.，Ruperto，J.，Wong，G.和Newmark，H.L.，Garcinogenesis，7，1193-1196(1991)和Kato，R.，Nakadate，T.，Yamamoto，S.和Sugimura，T.，Carcinogenesis，4，1301-1305(1983))。(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素(黃烷-3-醇)已經(jīng)被證明具有抑制白血病病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性(Chu S.C.，Hsieh，Y.S.和Lim，J.Y.，J.nat.Prod.，55，(2)，179-183(1992))。Nobotanin(低聚的可水解單寧)也被證明具有抗腫瘤活性(Okuda T.，Yoshida，T.，和Hatano，T.，MolecularStructures and Pharmacological Activities of Polyphenols-Oligomeric Hydrolyzable Tannins and Others-Presented at theXVIth International Conference of Groupe Polyphenols，Lisbon，Portugal，July 13-16，1992)。統(tǒng)計學(xué)報告證明胃癌死亡率在日本的產(chǎn)茶區(qū)大大降低。據(jù)報道表兒茶素(epigallocatechin)鞣酸酯是綠茶中的藥理學(xué)活性物質(zhì)，它抑制鼠的皮膚腫瘤(Okuda et al.，ibid.)。鞣花酸在各種動物腫瘤模型中被證明具有抗致癌活性(Boukharta M.，Jalbeft，G.和Castonguay，A.，Efficacy of Ellagitannins和EllagicAcid as Cancer Chemopreventive Agents-Presented at the XVIthInternational Conference of the Groupe Polyphenols，Lisbon，Portugal，July 13-16，1992)。
Kikkoman Corporation公開了前花青素低聚物用作抗變劑(JP 4-190774)。酚類化合物在食品中的用途及能夠在試驗動物模型中調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展最近在美國化學(xué)會第202次會議上被提出(Phenolic Compoundin Food and Their Effects on Health I，Analysis，Occurrence &Chemistry，Ho，C.T.，和Huang，M.T.editors，ACS Symposium Series506，American Chemical Society，Washington D.C.(1992)；PhenolicCompound in Food and Their Effects on Health II.Antioxidants&Cancer Prevention，Huang，M.T.，Ho，C.T.和Lee，C.Y.editors，ACS Symposium Series 507，American Chemical Society，WashingtonD.C.(1992))。最近發(fā)現(xiàn)前花青素，特別是高級前花青素低聚物具有廣譜生理學(xué)活性。
為了確定在很多可能區(qū)域和包括任何給定低聚物的立體異構(gòu)體中的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，開發(fā)了許多合成方法，這些方法集中在包括直鏈和支鏈前花青素低聚物的典型的(4→6)，(4→8)，(6→4)和(8→4)鍵合上，除了上述鍵合以外，在C-4位鍵合的立體化學(xué)依賴于包括這些鍵合位置的單體。
例如，當(dāng)(+)兒茶素(本文稱為C)鍵合到另外一個C或(-)-表兒茶素(本文稱為EC)時，(4→6)或(4→8)鍵合是有利的；當(dāng)EC鍵合到C或另外一個EC時，(4β→6)或(4β→8)鍵合是有利的；對于鍵合到支鏈低聚物，立體化學(xué)鍵合是(6→4α)，(6→4β)，(8→4α)和(8→4β)。
但是在包括低聚物的單體中，其它鍵合位置是可能的，它們是以下代表性結(jié)構(gòu)的(88)，(66)和(68)鍵合。因為由這些不尋常鍵合組成的低聚物在自然界或者是很少見的，或者是未知的，這些化合物及其衍生物的類似的或新的用途能夠通過生理學(xué)評價獲得。
因此興趣在于合成包括上述鍵合的這些低聚物。
(88)，(66)和(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體具有以下結(jié)構(gòu)。

(88)，(66)和(68)兒茶素和/或表兒茶素二鞣酸酯二聚體具有以下結(jié)構(gòu)。 制備(88)二聚體的方法包括以下步驟(a)使用第一保護基保護表兒茶素和/或兒茶素單體的酚羥基；(b)使用第二保護基保護上述單體的3-羥基；(c)例如用溴代琥珀酰亞胺鹵代C-8位置，得到8-溴代化合物；(d)用烷基鋰，例如叔丁基鋰或丁基鋰與8-溴代化合物反應(yīng)，得到芳基鋰化合物；(e)通過鹵素金屬交換進行芳基鋰化合物的氧化或還原偶合，其中芳基鋰化合物被加入形成8-鋰化合物，隨后加入氯化鐵，產(chǎn)生(88)偶聯(lián)；及(f)對(88)化合物脫保護。
另一方法包括進行上述(a)-(c)步驟，然后進行鹵代化合物的還原偶聯(lián)，例如使用和相應(yīng)金屬粉末共軛的零價鎳試劑，隨后脫保護。
當(dāng)使用芐基作為酚羥基或3-羥基的保護基時，通過氫化反應(yīng)脫保護；當(dāng)使用四氫吡喃保護3-羥基時，首先除去四氫吡喃保護基，再除去芐基保護基。
制備(66)兒茶素或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法包括以下步驟(a)使用第一保護基保護表兒茶素或兒茶素單體的酚羥基；(b)鹵代C-6和C-8位置；(c)用第二保護基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，保護3-羥基；(d)選擇性地除去8-鹵基團，例如溴基團；(e)進行6-鹵化合物的氧化或還原偶聯(lián)；(f)將3-羥基脫保護；(g)用三-O-芐基鞣酸酰基氯酯化3-位；和(h)在C-3位置脫保護酚羥基，得到(66)游離二聚體的鞣酸酯。
從兒茶素或表兒茶素制備(68)二聚體的方法包括以下步驟(a)將6-溴和8-溴兒茶素或表兒茶素單體的混合物進行氧化偶聯(lián)，得到(88)，(68)和(88)二聚體的混合物；(b)通過HPLC分離混合物。另外(68)二聚體通過以下方法制備，包括步驟(a)用鹵素金屬交換反應(yīng)從6-溴或8-溴兒茶素和/或表兒茶素單體形成芳基硼酸，反應(yīng)用硼酸三甲酯停止，隨后通過含水的酸性處理產(chǎn)生游離酸；(b)將混合物暴露于鈀催化劑進行偶聯(lián)。發(fā)明的詳細描述單體酚羥基使用的合適的保護基包括這樣的保護基，即它們可以引入到單體中，并且能夠在單體不外消旋化和不降解的情況下除去，它們對于氧化或還原偶聯(lián)反應(yīng)的條件是穩(wěn)定的。保護和脫保護羥基的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，并且記載于“Protective Groups inOrganic Synthesis”(T.W.Greene，John Wiley&Sons.)。優(yōu)選的保護基是芐基，它們?nèi)咳菀自谝徊椒磻?yīng)中被除去。
3-羥基的合適的保護基包括芐基，四氫吡喃基等。參考文獻(C.A.Broka，Tetrahedron Lett.32，859(1991))公開了在2芳基到芳基2的氧化偶聯(lián)反應(yīng)中使用氯化鐵。
以下參考文獻公開了通過零價鎳試劑完成2芳基到芳基2的還原偶聯(lián)反應(yīng)(在多數(shù)情況下，零價鎳是從Ni(II)鹽/配合物和還原劑就地產(chǎn)生)。，包括以下參考文獻R.H.Mitchell et al.，J.Am.Chem.Soc.106，7776(1984)；H.Matsumoto et al.，J.Org.Chem.48，840(1983)；S.Inaba et al.，Tetrahedron Lett. 23，4215(1982)；S.Knapp et al.，J.Org.Chem.58，997(1993)；K.Takagi et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.57，1887(1984)；M.Iyoda et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.63，80(1990)(the most important reference)K.Takagi et al.，Chem.Lett.，917(1979)；M.A.Fox et al.，J.Org.Chem.56，3246(1991)；Y.Rollin et al.，J.Organomet.Chem.303，131(1986)；R.Vanderesse et al.，J.Organomet. Chem. 264，263(1984)；B.Loubinouxet al.，Tetrahedron Lett.，3951(1977)；參考文獻公開了在鈀(Pd)化合物作為催化劑存在下，合成非對稱的雙芳基的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的方法(芳基Br+芳基’B(OH)2到ArAr’)，包括以下文獻R.B.Miller and S.Dugar，Organometallics 3，1261(1984)；M.A.F.Brandao et al.，Tetrahedron Lett. 34，2437(1993)；M.Sato et al.，Chem. Lett.，1405(1989)；S.P.Maddaford andB.A.Keay，J.Org.Chem.59，6501-3(1994)(a key reference)；M.J.Burk et al.，J.Am.Chem.Soc.116，10847-8(1994)；S.W.Wright et al.，J.Org.Chem.59，6095-7(1994)(a key reference)；G.B.Smith et al.，J.Org.Chem.59，8151-6(1994)；T.I.Wallow and B.M.Novak，J.Org.Chem.59，5034-7(1994)(a key reference)；X.Yue et al.，Tetrahedron Lett.37，8213-6(1996)；J.W.Benbow and B.L.Martinez，Tetrahedron Lett.37，8829-32(1996)；M.Beller et al.，Angew.Chem.107，1992-3(1995)，(有時用硼酸酯而不用游離硼酸)二聚體的立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。二聚體的多元酚單體單元上的取代基的立體化學(xué)以其相關(guān)的立體化學(xué)術(shù)語描述，例如“α/β”或“順/反”或者絕對立體化學(xué)的術(shù)語“R/S”。術(shù)語“α”是指在黃烷環(huán)平面以下定向的取代基，而“β”是指在在該環(huán)平面以上定向的取代基，術(shù)語“順”是指兩個取代基在環(huán)的同側(cè)定向，而術(shù)語“反”是指兩個取代基在環(huán)的不同側(cè)定向；術(shù)語R和S用于指出手性中心周圍取代基的排列方式，是根據(jù)和手性中心直接連接的基團的排列順序。在取代的芳香環(huán)之間的黃烷鍵(interflavan bond)構(gòu)成了手性軸，由此可以得到兩個阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.25(m，20H)，7.03(s，1H)，6.95(s，2H)，6.27，6.21(ABq，2h，J＝2Hz)，5.18(s，2H)，5.17(narrow ABq，2H)，5.03(s，2H)，4.99(s，2H)，4.63(d，1H，J＝8.5Hz)，4.00(m，1H)，3.11，2.65(ABq，2H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 9Hz，resp.)，1.59(d，1H，J＝3.5Hz)；IR(film)3440(br)，1618，1593，1513，1499，1144，1116，733，696cm-1；MS m/z 650(M+，0.5％)，319，181，91.
另外，四-O-芐基(+)兒茶素使用H.Kawamoto等人描述的方法，用碳酸鉀和DMF中的芐基溴制備(Mokazai Gakkaishi，37，(5)488-493，1991)，在2-和3-位的部分外消旋化兒茶素被M.-C.Pirre等人觀察到(Tetrahedron Lettes，38，(32)5639-5642，1997)。
mp144-144.5℃；[α]D+38.5°，[α]546+48.7°(chloroform，c20.8g/L)；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.26(m，20H)，6.96(s，1H)，6.88，6.86(ABq 2H，J＝8Hz，B part d with J＝1.5Hz)，6.35(narrow ABq，2H)，5.24(s，1H)，5.14(s，2H)，5.10(narrow ABq，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s，2H)，3.61，3.45(ABq，2H，J＝21.5Hz)。
Mp 137.5℃；αD-50.4°，α546-60.7°(c17.3g/L，EtOAc)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.5-7.25(m，20H)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.03，6.98(ABq，2H，J＝8.5Hz，A part d with J＝1Hz)，6.25(s，1H)，5.22(s，2H)，5.19(s 2H)，5.11(s，2H)，5.02，4.96(ABq，2H，J＝9Hz)，4.98(s，1H)H，J＝9Hz)，4.27(br s，1H)，3.04，2.90(ABq，2H，J＝17.5Hz，both parts d with J＝1.5 and 4Hz，resp.)，1.58(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3，δ156.86，154.79，151.65，149.09，148.73，137.31，137.15，136.77，136.72，130.82，128.67，128.65，128.58，128.56，128.09，127.98，127.87，127.50，127.31，127.25，127.13，118.91，115.17，113.07，102.85，93.07，78.62，71.35，71.20，70.31，65.92，28.00；IR(mineral oilsuspension)3571，1606，1581，1518，1184，1129，771，732，694 cm-1；MS m/z 399/397(1/1％)，332(1％)，181(8％)，91(100％). Anal. calcd. for C43H37O6BrC，70.78；H，5.11. Found C，70.47；H，5.10。
方法B室溫下往于5ml二氯甲烷中的563mgg(771μmol)5，7，3’，4’-四-O-芐基-8-溴兒茶素(實施例1制備的)中一次加入425mg(1.00mmol)Dess-Martin高碘烷，在40分鐘內(nèi)滴加水-飽和的二氯甲烷，得到稍混濁的產(chǎn)品。20分鐘以后，加入飽和NaHCO3溶液20ml和10％Na2S2O3.5H2O水溶液(20ml)，相分離，水相用3×15ml乙醚萃取，濃縮合并的有機相，殘留物用硅膠過濾(20×2.5cm，乙醚/己烷1∶1)，蒸發(fā)洗脫液，真空干燥，得到522mg(93％)的酮，為無色泡沫狀物。
1HNMR(CDCl37.47-7.25(m，20H)，7.04(d，1H，J＝1Hz)，6.85，6.81(ABq，2H，J＝8.5Hz，Bpart d with＝8.5Hz)，3.52，3.48(ABq，2H，J-21.5Hz)；13C NMR(CDCl3203.99，155.55，155.40，150.68，148.98，137.06，136.90，136.28，136.04，128.64，128.62，128.46，128.41，128.22，128.05，127.78，127.76，127.35，127.17，127.13，127.08，126.99，118.86，114.59，112.43，103.54，93.96，93.87，82.91，71.25，71.04，70.98，70.38，33.30；IR(film)1734，1605，1513，1099，737696cm-1。
在10分鐘內(nèi)往于8.2ml無水THF中的598mg(822μmol)上述粗酮中滴加1.23mL的1M的三仲丁基氫硼化鋰(L-SelectrideR)，于-78℃攪拌3小時，在反應(yīng)混合物中的原料通過薄層色譜仍然可以檢測出來(TCL，SiO2，EtOAc/己烷1∶3)。再加入另一份還原劑1.23mL，繼續(xù)攪拌4小時，允許溫度升高到-4℃，在繼續(xù)冷卻下，加入氫氧化鈉水溶液(NaOH，2.5M，6ml)和4ml 35％過氧化氫(H2O2)，放熱使浴溫升到+12℃，在水浴中繼續(xù)攪拌過夜，部分蒸發(fā)混合物，加入20ml乙醚和10ml乙酸乙酯(EtOAc)，相分離，水相用50ml乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)合并的有機相，殘留物用硅膠色譜法提純(23×2.5cm，EtOAc/己烷1∶3)得到327mg(55％)產(chǎn)品，為淡黃色泡沫。
αD-75.2°，α546-91.4°(EtOAc，c18.3gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.20(m，40H)，6.90(d，2H，J＝1Hz)，6.75，6.67(ABq，4H，J＝8H)，6.28(s，2H)，5.03(s，4H)，5.00-4.85(m，12H)，4.59(d，2H，J＝8.5Hz)，3.84(m，2H)，2.95，2.66(ABq，4H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 8Hz，resp.)，1.67(br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ156.64，156.45，153.02，148.78，148.68，137.85，137.22，137.05，131.80，128.38，128.31，128.22，127.71，127.67，127.58，127.26，127.17，127.09，126.58，119.88，114.44，113.19，105.46，102.61，92.51，80.64，71.14，71.10，69.78，68.11，27.20；IR(film)3563，3440(br)，1602，1264，1120，736，697cm-1；MS(Electrospray，0.1％HCOOH inCH3CN)m/z 1323.1/1322.0(M+Na)+；calcd. for13C12C85H74O12Na/12C86H74O12Na1322.5/1321.5)，968.8/967.8(M+H)+，then retro-Diels-Alder reaction；calcd.for13C12C63H55O9/12C64H55O9968.4/967.4)。
δD-31.4，δ546-36.9(EtOAc，c15.4gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.15(m，70H)，6.85(s，2H)，6.68，6.36(ABq，4H，J＝8.5Hz)，6.34(s，2H)，5.25(m，2H)，5.05(s，4H)，5.03-4.92(m，10H)，4.84(s，8H)，4.83(s，4H)，4.77，4.71(ABq，4H，J＝11.5Hz)，2.87，2.78(ABq，4H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 4.5Hz，resp.)；13C NMR(CDCl3)δ164.84，156.63，156.46，153.16，152.24，148.65，148.41，142.52，137.82，137.64，137.30，137.06，137.02，136.69，131.90，128.46，128.39，128.31，128.20，128.11，127.80，127.74，127.60，127.53，127.31，127.13，127.06，126.47，124.99，119.19，114.34，112.39，109.08，105.40，102.00，91.93，75.06，70.98，70.89，70.02，69.94，23.02；IR(film)1714，1596，1428，1125，735，696cm-1. Anal. Calcd.for C142H118O20C，79.42；H，5.81. FoundC，79.53；H，5.55。
1H NMR(acetone-d6/D2O 3∶1v/v)7.06(s，4H)，7.03(d，2H，J＝2Hz)，6.86，6.76(ABq，4H，J＝8Hz，A part d with J＝1.5Hz)，6.19(s，2H)，5.23(m，2H)，4.99(d，2H，J＝8Hz)，3.05，2.64(ABq，4H，J＝16Hz，both parts d with J＝5.5 and 8Hz，resp.)；13CNMR(acetone-d6/D2O 3∶1v/v)166.59，155.92，155.59，154.26，145.81，145.27，145.19，139.00，131.30，121.08，119.58，115.74，114.76，109.95，100.89，99.41，96.08，78.89，71.36，25.97；MS(Electrospray，McOH/CH3CN)m/z 906.4/905.4(M+Na+；calcd. for13C12C43H34O20Na/12C44H34O20Na906.2/905.2)，735.6(M+Na+-gallic acid；calcd.for12C37H28O15Na735.1)，601.7(M+Na)+，then retro-Diels-Alder reaction；calcd for12C29H22O13Na601.1)。
1H NMR(CDCl3)7.47-7.25(m，20H)，7.03(s，1H)，6.95(s，2H)，6.27，6.21(ABq，2H，J＝2Hz)，5.18(s，2H)，5.17(narrow ABq，2H)，5.03(s 2H)，4.99(s 2H)，4.63(d，1H，J＝8.5Hz)，4.00(m，1H)，3.11，2.65(ABq，2H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and9Hz，resp.)，1.59(d，1H，J＝3.5Hz)；IR(film)3440(br)，1618，1593，1513，1499，1144，1116，733，696cm1；MS m/z 650(M+，0.5％)，319，181，91。
另外，四-O-芐基(+)-兒茶素可以使用H.Kawamoto等人(MokuzaiGakkaishi 37(5)488-493，1991)所述的方法制備，使用二甲基甲酰胺中的碳酸鉀和芐基。溴兒茶素在2-位和3-位的部分外消旋化被M.-C.Pierre等人觀察到(Tetrahedron Letters，38(32)5639-5642，1997)。
mp 129.5-130℃(from EtOAc/EtOH)；αD-27.7°，546-33.4°(EtOAc，c21.6g/L)；1H NMR(CDCl3)7.48-7.25(m，20H)，7.14(s，1H)，7.00，6.97(ABq，2H，J＝8.5Hz，A part d withJ＝1.5Hz)，6.27(s，2H)，5.19(s，2H)，5.18(s，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s2H，4.91(s，1H)，4.21(br s，1H)，3.00 2.92(ABq，2H，J＝17.5Hz，both parts d with J＝1.5 and 4Hz，resp.)，1.66(d，1H，J＝5.5Hz)；Anal.Calcd.for C43H48O6C，79.36；H，5.89. FoundC，79.12；H，5.99.
于冰冷卻下往10ml無水二氯甲烷中的334mg(914mol)5，7，3’，4’-四-O-芐基-表兒茶素溶液中一次加入192mg(1.08mmol)的重結(jié)晶的N-溴化琥珀酰亞胺(NBS)，0℃攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，室溫攪拌17小時。加入5ml水中的200mg Na2S2O3.5H2O溶液，簡短攪拌后，進行相分離，水相用5ml二氯甲烷萃取，合并的有機相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，用硅膠色譜法提純(30×2.6cm)，乙酸乙酯/氯仿/己烷，1∶12∶7洗脫除去微量的付產(chǎn)物，然后是3∶12∶7，蒸發(fā)，真空干燥，得到362mg(87％)二溴化物，為無色泡沫。
546-58.2°(EtOAc，c13.5gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝7Hz)，7.52-7.26(m，18H)，7.17(s，1H)，7.03，6.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，5.01，4.97(ABq，2H，J＝11Hz)，4.99(s，1H)，4.19(narrowm，1H)，3.04，2.87(ABq，J＝17.5Hz，bothparts d with J＝1.5 and 3.5Hz，resp.)，1.55(d，1H，J＝3.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ154.43，152.57，151.09，149.03，148.82，137.10，136.94，136.50，136.37，130.13，128.52，128.50，128.48，128.47，128.43，128.35，128.32，128.16，127.82，127.81，127.36，127.20，118.81，115.06，112.91，112.30，105.23，103.25，78.80，74.61，74.55，71.24，71.14，65.33，28.75；IR(film)1734，1606，1513，1369，1266，1184，1113，1083，735，697cm-1. Anal.Calcd.for C43H36O6Br2C，63.88；H，4.49. Found C，64.17；H，4.45。
權(quán)利要求
1.(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體。
2.(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體。
3.(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體。
4.(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯。
5.(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯。
6.(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯。
7.制備權(quán)利要求1的(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護基保護表兒茶素和/或兒茶素單體的酚羥基；(b)使用第二保護基保護步驟(a)化合物的C-3羥基；(c)鹵化步驟(b)化合物的C-8位置；(d)用烷基鋰化合物和步驟(c)化合物反應(yīng)，在C-8位引入鋰；(e)氧化或還原偶聯(lián)步驟(d)的化合物，形成保護的二聚體；及(f)對步驟(e)化合物脫保護，得到(88)二聚體。
8.制備權(quán)利要求2的(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護基保護兒茶素和/或表兒茶素單體的酚羥基；(b)鹵化步驟(a)的化合物，在C-6位和C-8位引入鹵素；(c)用第二保護基保護步驟(b)化合物的C-3-羥基；(d)選擇性地除去步驟(c)化合物C-8-位的鹵素；(e)用烷基鋰化合物和步驟(d)化合物反應(yīng)，在C-8位引入鋰；(f)氧化或還原偶聯(lián)步驟(e)的化合物，形成保護的二聚體；及(g)對步驟(f)化合物脫保護，得到(66)二聚體。
9.制備權(quán)利要求3的(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體的方法，包括以下步驟(a)鹵化第一兒茶素或表兒茶素單體，形成8-鹵化合物；(b)鹵化第二兒茶素或表兒茶素單體，形成6-鹵化合物；(c)氧化或還原偶聯(lián)步驟(a)的化合物和步驟(b)的化合物；及(d)分離(88)，(66)和(68)二聚體。
10.制備權(quán)利要求4的(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護基保護兒茶素和/或表兒茶素單體的C-3羥基；(b)使用第二保護基保護步驟(a)化合物酚羥基；(c)鹵化步驟(b)化合物，在C-8位引入鹵素；(d)用芳基鋰化合物和步驟(c)化合物反應(yīng)，在C-8位引入鋰；(e)氧化或還原偶聯(lián)步驟(d)的化合物；(f)對步驟(e)化合物的3-羥基脫保護；(g)用三-O-芐基鞣酸?；u酯化步驟(f)化合物，形成保護的二聚體鞣酸酯；(h)對步驟(g)化合物脫保護，形成(88)二聚體鞣酸酯。
11.制備權(quán)利要求5的(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護基保護第一和第二兒茶素和/或表兒茶素單體的C-3羥基；(b)使用第二保護基保護步驟(a)化合物的酚羥基；(c)鹵化步驟(b)化合物，在C-6位引入鹵素；(d)用芳基鋰化合物和步驟(c)化合物反應(yīng)，在C-6位引入鋰；(e)氧化或還原偶聯(lián)步驟(d)的化合物；(f)對步驟(e)化合物的3-羥基脫保護；(g)用三-O-芐基鞣酸?；u酯化步驟(f)化合物，形成保護的二聚體鞣酸酯；及(h)對步驟(g)化合物脫保護，形成(66)二聚體鞣酸酯。
12.制備權(quán)利要求6的(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法，包括以下步驟(a)鹵化第一兒茶素或表兒茶素單體，形成8-鹵化合物；(b)鹵化第二兒茶素或表兒茶素單體，形成6-鹵化合物；(c)氧化或還原偶聯(lián)步驟(a)的化合物和步驟(b)化合物；(d)分離(88)，(66)和(68)二聚體；(e)保護步驟(d)分離的(68)二聚體的酚羥基；(f)用三-O-芐基鞣酸?；u酯化步驟(e)化合物，形成保護的二聚體鞣酸酯；(g)對步驟(f)化合物脫保護，形成(68)二聚體鞣酸酯。
13.按照權(quán)利要求7，8，9，10，11或12的方法，其中的偶聯(lián)反應(yīng)是氧化偶合。
14.按照權(quán)利要求9或12的方法，其中第一和第二保護基是芐基或芐基和四氫吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
15.按照權(quán)利要求7，8，9，10，11或12的方法，其中的鹵化試劑是N-溴代琥珀酰亞胺，其中的烷基鋰是叔丁基鋰或正丁基鋰，其中的脫保護步驟通過催化氫化完成。
16.按照權(quán)利要求13的方法，其中的氧化偶聯(lián)使用氯化鐵。
17.按照權(quán)利要求10，11或12的方法，其中的三-O-芐基鞣酸酰鹵是三-O-芐基鞣酸酰氯。
全文摘要
制備了新的(8←→8)(6←→6)(6←→8)偶聯(lián)的兒茶素和表兒茶素二聚體及其鞣酸酯二聚體,公開了制備這些化合物的新方法,包括氧化或還原偶聯(lián)保護的單體。
文檔編號C07D311/62GK1354743SQ00808666
公開日2002年6月19日 申請日期2000年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月9日
發(fā)明者W·圖克曼特爾, A·P·科茲科維斯基, L·J·羅曼茨克 申請人:瑪爾斯有限公司