專利名稱：噻唑烷的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備噻唑烷堿及其鹽的方法，該方法簡單而且在技術上易于操作。
噻唑烷可用作合成氨基?；?和肽基-thiazolidides的中間產(chǎn)物，后者作為酶抑制劑具有診斷和治療價值(H.-U.DEMUTH，J.EnzymeInhibition 3，249(1990))。
因為氨基?；鵷hiazolidides特別適合于調節(jié)哺乳動物的血糖水平，成本低而且可工業(yè)應用的制備這些化合物以及它們的母體化合物的方法在醫(yī)藥、制藥和經(jīng)濟方面都是令人感興趣的(參見DE 19 616 486)。
已知噻唑烷和噻唑烷衍生物可如下制得在水溶液中使醛與硫酸氨基乙酯或者氨基乙基鹵及硫化鈉回流，其中輸入過量的能量，時間為幾個小時。產(chǎn)率約為理論值的60％(參見US 4 584 407)。
本發(fā)明的目的是提供一種制備噻唑烷堿或其鹽的方法，其中不需要輸入過量的能量。
本發(fā)明現(xiàn)提供制備噻唑烷堿及其鹽的方法，其特征在于，使式(I)的六亞甲基四胺 與式(II)的半胱胺或其鹽反應 其中X(-)代表酸殘基，并優(yōu)選為鹵離子或者硫酸根。
非常令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，上述方法以非常高的純度和產(chǎn)率形成游離堿噻唑烷及其鹽，而且在反應期間不需要施加過量的熱量。這使得本發(fā)明的方法具有成本和技術上的優(yōu)勢，特別是作為制備噻唑烷的工業(yè)方法(參見EP 0 054 409)。
在本發(fā)明中，反應例如在極性溶劑中進行，如醇。優(yōu)選的溶劑是甲醇和/或乙醇。
本發(fā)明的方法在工業(yè)制備噻唑烷時還具有經(jīng)濟和技術方面的優(yōu)勢，六亞甲基四胺可作為噻唑烷副產(chǎn)物的藥物用途，這是因為其是藥物學上可以接受的許多年來，已使用該物質作為尿消毒劑和食品防腐劑(參見Mutschler，Arzneimittelwirkungen，第572頁以及隨后頁，StuttgartWissenschaftliche Verlagsges.(1986))。
優(yōu)選的是，使用氨作為初始物和/或在反應期間添加。通過這種方法，可在單個步驟中進行至游離堿的合成(參見S.Ratrner，H.T.Clarke，J.Am.Chem.Soc.59，200-206(1937))，使得可省略復雜而且昂貴的額外反應步驟。
本發(fā)明的方法可設計成用于實驗室和商業(yè)規(guī)模，例如如下進行一次性或者分批將六亞甲基四胺添加在優(yōu)選半胱胺鹽的甲醇溶液中，該半胱胺鹽可為固體形式或者溶解在溶劑中。在室溫下攪拌該混合物幾個小時，或者在約30-35℃的溫度下攪拌。如果需要，所述添加步驟可按照相反的順序進行。
本發(fā)明的方法并不需要象其他方法那樣在惰性氣體環(huán)境中進行(參見EP 0 695 744)。
根據(jù)本發(fā)明的方法制得的噻唑烷可用作制備藥物活性物質的起始物。以下將參考實施例來描述本發(fā)明。
定量沉淀的氯化銨可作為反應進程的指示劑。真空過濾氯化銨，并用反應溶液洗滌濾餅。在溶液中加入30ml的氨基乙基乙醇胺作為Sumpfbildner。蒸餾純制噻唑烷，bp60-70℃，8-10mbar。得到非常純的物質，產(chǎn)率為88-93％。1H NMR(200MHz，D2O)δ(ppm)＝2.80-2.83(t，3J＝6.45Hz，2H，NCH2CH2)，3.04-3.19(t，3J＝6.45Hz，2H，CH2CH2S)，4.05(s，2H，NCH2S)13C NMR(100.5MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝30.69(s，NCH2CH2)，47.31(s，CH2CH2S)，47.95(s，NCH2S)MS(MALDI-TOF)89(M+H)EAC3H7NS理論C＝40.44％ 實測C＝40.27％H＝7.91％ H＝8.02％N＝15.72％ N＝15.90％S＝35.91％ S＝35.73％
權利要求
1.制備噻唑烷堿及其鹽的方法，其特征在于，使式(I)的六亞甲基四胺 與式(II)的半胱胺或其鹽反應 其中X(-)代表酸殘基。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于X(-)是鹵離子或者硫酸根。
3.如前述權利要求之一所述的方法，其特征在于反應是在極性溶劑中進行的。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于所述溶劑是醇。
5.如權利要求3或4所述的方法，其特征在于所述溶劑是甲醇或乙醇。
6.如權利要求3或4所述的方法，其特征在于在反應之前或者反應期間添加氨。
7.如前述權利要求之一所述的方法，其特征在于分離銨鹽和/或蒸餾產(chǎn)物。
全文摘要
制備噻唑烷堿及其鹽的方法,其特征在于,使式(I)的六亞甲基四胺與式(II)的半胱胺或其鹽反應,其中X
文檔編號C07D277/04GK1355795SQ00808725
公開日2002年6月26日 申請日期2000年4月11日 優(yōu)先權日1999年6月10日
發(fā)明者漢斯-烏爾里?！さ履绿? 蘇珊·科魯伯 申請人:前體生物藥物開發(fā)有限公司