專利名稱：藥用化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的用于氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙患者的全身用和非全身用的藥物及其組合物。
所謂氧化應(yīng)激反應(yīng)是指自由基或自由基化合物的產(chǎn)生，其造成細(xì)胞和周圍組織的損傷(病理生理學(xué)(Pathophysiology)成人和兒童中疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，McCance & Huether 1998 48-54頁)。
所謂內(nèi)皮機(jī)能障礙是指那些涉及脈管內(nèi)皮的機(jī)能障礙。脈管內(nèi)皮的損傷已知是那些可以引發(fā)一系列影響多種器官和機(jī)體系統(tǒng)的病理過程的重要事件之一，如下文所述(病理生理學(xué)(Pathophysiology)成人和兒童中疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，McCance &Huether 1998 page 1025)。
因此，氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙與多種如下所述的病理學(xué)有關(guān)。許多不同藥物的毒性也可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，這嚴(yán)重影響著它們的效能。
所述的病理事件具有緩慢衰弱的特征，并且常常是老年人的典型特征。如上所述，在這樣的病理情況中，所用藥物表現(xiàn)出非常惡化的效能。
由氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙引起的或在老年中出現(xiàn)的病理學(xué)情形的示例如下所述-對于心血管系統(tǒng)心肌和血管普遍性局部缺血、高血壓、中風(fēng)、動脈粥樣硬化等；-對于結(jié)締組織類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和連接炎性疾病(connectedinflammatory diseases)等；-對于肺系統(tǒng)哮喘和連接炎性疾病等；-對于胃腸道系統(tǒng)潰瘍和非潰瘍性消化不良、腸道炎性疾病等；-對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿耳茨海默氏病等；-對于泌尿生殖系統(tǒng)陽萎、失禁；-對于皮膚系統(tǒng)濕疹、神經(jīng)性皮炎、痤瘡；-常見傳染性疾病(參見Schwarz-KB，Brady“病毒感染中的氧化應(yīng)激反應(yīng)綜述”Free Radical Biol.Med.21/5，641-6491996)。
另外，衰老過程可以被視作為一個(gè)真實(shí)的病理學(xué)狀態(tài)(參見病理生理學(xué)(Pathophysiology)成人和兒童中疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，第71-77頁)。
當(dāng)給患有與氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)的病變的患者用藥時(shí)，已知藥物表現(xiàn)出低活性和/或高毒性。
這出現(xiàn)在藥物中，例如抗炎藥、心血管藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、骨骼系統(tǒng)藥物、抗生素、泌尿生殖藥物、內(nèi)分泌藥物等。
藥物研究的目的在于發(fā)現(xiàn)新的具有改進(jìn)的治療指數(shù)(功效/毒性比)或較低的危險(xiǎn)/效益比且適合上述病情的分子，許多藥物在這些病情中的治療指數(shù)較低。事實(shí)上，在上述氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙的疾病中，許多藥物表現(xiàn)出較低的活性和/或較高的毒性。
譬如，抗炎藥如NSAID類和抗大腸菌(anticolitic)藥物(例如5-氨基水楊酸及其衍生物)表現(xiàn)出本文下面所述的缺陷NSAID導(dǎo)致中毒，特別是當(dāng)機(jī)體衰弱或受到與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病影響時(shí)。所述疾病譬如是衰老、預(yù)先存在的潰瘍、預(yù)先存在的胃出血；衰弱性慢性疾病，例如特別是那些影響心血管、腎臟器官、血液體質(zhì)等的那些衰弱性慢性疾病。(“米索前列醇減輕接受非甾類抗炎藥的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥，隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)”F.E.Silverstein et al.，Ann.Intern.Med.123/4，241-9，1995；Martindale 31a ed.1996，pag.73，Current Medical Diagnosisand Treatment 1998，pages 431 and 794)。
抗炎藥物在上述病理狀況中對患者的給藥只能以低于治療所用的劑量給藥，目的是避免顯著的毒性現(xiàn)象。由此致使抗炎活性差。
用于治療心絞痛、高血壓和心律失常的β-阻斷劑對呼吸器官表現(xiàn)出副作用(呼吸困難、支氣管縮小)，因而它們可能通過使所述器官病變在患者中引起問題(哮喘、支氣管炎)。所以，β-阻斷劑甚至可能惡化呼吸性疾病如哮喘。因此在哮喘患者中必須使用減小劑量的此類藥物，目的在于不危害呼吸機(jī)能。由此極大地降低了β-阻斷劑的效能。
用于預(yù)防血栓現(xiàn)象的抗血栓形成藥(如潘生丁、阿司匹林等)具有相同的缺陷。在受到與氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)的病變影響的患者中，這些藥物的治療作用和耐受性如同在阿司匹林的情況中一樣明顯降低。
支氣管擴(kuò)張藥(如沙丁胺醇等)應(yīng)用在哮喘和支氣管炎的治療中，而且作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物被應(yīng)用于如尿失禁的病變中。其給藥可以產(chǎn)生影響心血管器官的類似副作用，會對心臟病患者和高血壓患者引發(fā)問題。如上所述，心臟病和高血壓是與氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)的病變。這些藥物也表現(xiàn)出與上述相同的缺點(diǎn)。
在呼吸器官炎癥狀態(tài)的治療中所用的祛痰藥和粘液溶解藥表現(xiàn)出上述影響患者的缺點(diǎn)。其給藥可以導(dǎo)致胃灼熱和胃刺激，特別是在老年人中。
骨再吸收抑制劑如二磷酸(如阿侖膦酸鹽(alendronate)等)是具有高度胃腸毒性的藥物。所以，這些藥物也表現(xiàn)出上述缺點(diǎn)。
在心血管和呼吸系統(tǒng)疾病中所使用的磷酸二酯酶(如sildenafil，、扎普司特)在耐受性和/或效能上的特點(diǎn)具有類似于上述氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙的病理學(xué)情況。
抗變態(tài)反應(yīng)藥物(如西替利嗪、孟替司特(montelukast)等)也在上述病理學(xué)疾病中顯示出相同的問題，特別是其效能。
抗血管緊張素，例如ACE抑制劑(如依那普利、卡托普利等)和受體抑制劑(如洛沙坦等)被應(yīng)用在心血管疾病的治療中。其缺點(diǎn)在于在上述病理學(xué)疾病中對呼吸器官產(chǎn)生副作用(即咳嗽等)，。
抗糖尿病藥，胰島素敏感型和降血糖型的藥物(如磺酰脲(sulphonylurea)、甲苯磺丁脲、格列力特(glypiride)、格列齊特(glyclazide)、格列本脲、煙酰胺等)在糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防中無效。其給藥可能產(chǎn)生副作用，例如胃損傷。這些現(xiàn)象在上述病理學(xué)疾病中變得更加嚴(yán)重。
抗生素(如氨芐青霉素、克拉霉素等)和抗病毒藥物(無環(huán)鳥苷等)在其耐受性上表現(xiàn)出問題，例如它們引起胃腸刺激。
抗腫瘤藥物(如阿霉素、柔紅霉素、順鉑等)對于不同器官具有高毒性，其中包括胃和腸道。這種毒性在上述氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙的病變中更加惡化。
抗癡呆藥物如煙堿和colinomimetic的特點(diǎn)在于耐受性差，尤其是在上述病變中。
急性(哮喘等)或慢性疾病(腸、肝臟、呼吸疾病、女性生殖器官疾病、皮膚疾病等)中所用的具有甾體結(jié)構(gòu)的藥物的特征在于對多種器官具有明顯的毒性，特別是在上述氧化應(yīng)激反應(yīng)疾病中。
在甾類藥物的種類中，氫化可的松、考的松、潑尼松、潑尼松龍、氟氫可的松、去氧皮質(zhì)酮、甲潑尼龍、曲安西龍、對氟米松、倍他米松、地塞米松、曲安德、氟西奈德、倍氯米松、乙酰氧基孕烯醇酮等對不同器官具有顯著的藥物毒物學(xué)效應(yīng)，并且出于這種原因其臨床應(yīng)用及其中斷會引起一系列的副作用，一些副作用非常嚴(yán)重。參見例如，Goodman & Gilman，“治療的藥學(xué)基礎(chǔ)(The pharmaceutical Basis ofTherapeutics)”9 ed.，pag.1459-1465，1996。
在所述的毒性作用中可以提及那些影響骨組織導(dǎo)致細(xì)胞代謝改變和高骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的副作用；那些影響心血管系統(tǒng)、造成高血壓反應(yīng)的副作用；那些作用于胃腸器官導(dǎo)致胃損傷的副作用。參見例如Martindale的“The extrapharmacopoeia”，30th ed.，pag.712-723，1993。
膽酸類化合物也屬于甾類藥物，它們業(yè)已被應(yīng)用在肝功能障礙和膽絞痛的治療中。熊去氧膽酸也用于某些肝臟功能障礙(膽汁源的肝硬化等)。其耐受性在胃腸并發(fā)癥的存在下極度惡化(慢性肝損傷，消化性潰瘍、腸炎等)。另外在膽酸類物質(zhì)的情況中，氧化應(yīng)激反應(yīng)非常影響藥物的性能鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸類化合物的效能和耐受性明顯降低。特別是意外發(fā)現(xiàn)了對肝臟的不良作用增加。在所述甾類化合物中還可以提及用于治療異常脂血癥(dislipidaemia)、激素功能障礙、雌性器官腫瘤的治療的雌激素類化合物。所述的甾類化合物也表現(xiàn)出上述副作用，特別是在肝臟水平上。
根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)，看似幾乎不可能將治療活性與副作用分開，參見上述Goodman等的文獻(xiàn)第1474頁。
需要發(fā)現(xiàn)具有改進(jìn)的治療性能的可利用藥物，即提供較低的毒性和/或較高的功效，使它們能夠施用給處于氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮功能障礙的病癥下的患者，而且不具有現(xiàn)有藥物的缺陷。
目前令人驚奇和意外地發(fā)現(xiàn)，下面描述的一類新的藥物可以解決上述在對受氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙影響的患者或一般對老年人施用藥物時(shí)表現(xiàn)出的問題。
本發(fā)明的一個(gè)目的是具有下面通式(I)的化合物或其鹽A-B(I)其中A＝R-T1-，其中R是藥物基團(tuán)和T1＝(CO)t或(X)t’，其中X＝O、S、NR1c，R1c是H或具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或自由價(jià)，t和t’是整數(shù)并且等于0或1，條件是當(dāng)t’＝0時(shí)t＝1；當(dāng)t’＝1時(shí)t＝0；B＝-TB-X2其中當(dāng)t＝0時(shí)TB＝(CO)，當(dāng)t’＝0時(shí)TB＝X，X如上述定義；單價(jià)基團(tuán)X2是符合試驗(yàn)5和/或試驗(yàn)4的B的相應(yīng)前體；所述的式-TB-X2的前體，其中TB自由價(jià)用-OZ或Z飽和，其中Z＝H或R1a，R1a是C1-C10＝直鏈或可能時(shí)支鏈的烷基，優(yōu)選C1-C5烷基，或具有 ZI和ZII相同或不同且Z值取決于TB＝CO或是X，與t、t’值有關(guān)；條件是藥物A＝R-T1-，其中所述的自由價(jià)按照下文所述飽和-當(dāng)t’＝0時(shí)用-O-Z，其中Z＝H或如上定義的R1a，或用 ZI和ZII定義如上，-當(dāng)t＝0時(shí)用X-Z，其中X和Z如上定義，從而符合至少下列試驗(yàn)1-3之一；
-其中試驗(yàn)1(NEM)是一個(gè)在四組大鼠(每組10只大鼠組成)上進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)；在對照組(2組)和被處理組(2組)中，一個(gè)對照組和一個(gè)被處理組分別皮下(s.c.)給予劑量為25mg/kg的N-乙基馬來酰亞胺(NEM)，對照組用載體處理，同時(shí)被處理組用載體+式A＝R-T1-的藥物處理，其中所述的自由價(jià)如上所述被飽和；藥物是以等于可被未接受NEM的大鼠最大耐受的劑量給藥，即可以施用給動物的、在該劑量下無表觀毒性的最高劑量，表觀也就是在癥狀上可觀察到的；當(dāng)用NEM+載體+藥物處理的大鼠組中表現(xiàn)出胃腸損傷時(shí)，或在用NEM+載體+藥物處理的組中觀察到比用載體處理的組、用載體+藥物處理的組或用載體+NEM處理的組中更強(qiáng)的胃腸損傷時(shí)，所述藥物符合試驗(yàn)1，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物；其中試驗(yàn)2(CIP)是一個(gè)體外試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中在標(biāo)準(zhǔn)條件下由臍靜脈收獲人內(nèi)皮細(xì)胞，隨后分為2組(每組平行5次)，其中一組用在培養(yǎng)基中濃度為10-4M的藥物的混合物處理，另一組用載體處理；此后將在培養(yǎng)基中濃度為5mM的氫化過氧化枯烯(CIP)加入這兩組的各組中；如果對于用載體和CIP處理的組來說對CIP所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(細(xì)胞損傷)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制作用沒有獲得p＜0.01，該藥物符合試驗(yàn)2，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物；其中試驗(yàn)3(L-NAME)是一個(gè)在四組大鼠(每組由10只大鼠組成)上進(jìn)行4周且接受飲用水的體內(nèi)試驗(yàn)，對照組(2組)和被處理組(2組)中，其中一個(gè)對照組和一個(gè)被處理組分別在4周內(nèi)接受加入了濃度為400mg/L的N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的飲用水，對照組在這4周內(nèi)給予載體，同時(shí)被處理組在這4周內(nèi)接受載體+藥物，載體或藥物+載體每天施用一次，所述藥物是以可被未用L-NAME預(yù)處理大鼠組耐受的最大劑量給藥，即可施用給動物的無表觀毒性的，也就是在癥狀上觀察不到的最高劑量；4周后，停止供水24小時(shí)，隨后處死動物，處死之前1小時(shí)測量血壓，并且在處死大鼠后測定處死后的血漿谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)，并檢查胃組織；當(dāng)在用L-NAME+載體+藥物處理的大鼠組中，在分別與用載體單獨(dú)處理的組、用載體+藥物處理的組或用載體+L-NAME處理的組對比時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷更加嚴(yán)重(測出較高的GPT值)和/或胃和/或心血管損傷更高(測定出血壓值更高)時(shí)，該藥物符合試驗(yàn)3，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物；其中試驗(yàn)4是一個(gè)分析測定試驗(yàn)，該試驗(yàn)通過向DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由基)的甲醇溶液中加入多份的濃度為10-4M的B的前體的甲醇溶液進(jìn)行的；此后室溫下避光保持該溶液30分鐘，在517nm波長下讀取該試驗(yàn)溶液的吸光度以及只含有與試驗(yàn)溶液中等量的DPPH的溶液的吸光度；并且隨后通過下式以百分率計(jì)算出該前體所誘導(dǎo)的由DPPH產(chǎn)生的自由基的抑制作用(1-AS/AC)×100其中As和Ac分別是含有試驗(yàn)化合物+DPPH的溶液的吸光度值和只含有DPPH的溶液的吸光度值；按照本試驗(yàn)該化合物的可被接受標(biāo)準(zhǔn)是如果上述抑制百分率高于或等于50％，B前體化合物符合試驗(yàn)4；其中試驗(yàn)5如下所述它是一個(gè)分析測定試驗(yàn)，是通過將等份的具有如上述飽和的自由價(jià)的B前體的10-4M甲醇溶液加入到通過混合2mM脫氧核糖水溶液與100mM磷酸鹽緩沖液和1mM的鹽FeII(NH4)2(SO4)2制成的溶液中；該溶液在37℃下恒溫1小時(shí)后，依次加入三氯乙酸2.8％水溶液和硫代巴比妥酸0.5M水溶液的等份試樣，在100℃下加熱15分鐘，此后在532nm下讀取該試驗(yàn)溶液的吸光度；由B或B1的前體或C＝-Tc-Y-H在抗FeII產(chǎn)生的自由基中所引起的抑制作用按照下式計(jì)算百分率(1-As/Ac)×100其中AS和AC分別是含有試驗(yàn)化合物和鐵鹽的溶液的吸光度值和只含有鐵鹽的溶液的吸光度值，當(dāng)B的前體的如上定義的抑制百分率高于或等于50％時(shí)該化合物符合試驗(yàn)5。
優(yōu)選的符合試驗(yàn)5的B的前體化合物選自下列化合物-氨基酸類天冬氨酸(PI)、組氨酸(PII)、5-羥色氨酸(PIII)、4-噻唑烷甲酸(PIV)、2-氧代-4-噻唑烷甲酸(PV)； 一元或多元醇或硫醇類2-巰基尿嘧啶(QI)、2-巰基乙醇(QII)、埃司利定(esperidine)(QIII)、司骨化醇(QIV)、1-α-OH維生素D2(QV)、氟卡骨化醇(flocalcitriol)(QVI)、22-氧骨化醇(oxacalcitriol)(QVII)、用維生素A基團(tuán)酯化的維生素D3(QVIII)、式(QIX)的化合物、24，28-亞甲基-1α-羥基維生素D2(QX)，由1α，25-二羥基維生素D2衍生的化合物(QXI)、2-巰基咪唑(QXII) 其中n03彼此相同或不同，是等于0或1的整數(shù)；n3彼此相同或不同，是0-3的整數(shù)；W彼此相同或不同，選自下列HX，X如上定義，COOH、R’、OR’，其中R’是直鏈或可能時(shí)為支鏈的具有1-20個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子；Rf，ORf，其中Rf如R’但含有至少一個(gè)取代H的鹵素原子，優(yōu)選為F；當(dāng)所述的藥物反應(yīng)官能團(tuán)是羧基時(shí)，至少一個(gè)W基團(tuán)是XH；或當(dāng)所述的藥物反應(yīng)性官能團(tuán)為XH時(shí)，是COOH；當(dāng)n03＝0時(shí)，如果n3不是0，則n3基團(tuán)的自由價(jià)被下列取代基之一飽和R’、OR’、Rf、ORf、H；當(dāng)n03＝0且n3＝0時(shí)，該自由價(jià)被H飽和。
優(yōu)選的符合試驗(yàn)4的B的前體化合物選自下列種類的化合物-氨基酸，選自下列L-肌肽(式CI)、鵝肌肽(CII)、硒代半胱氨酸(CIII)、硒代蛋氨酸(CIV)、青霉胺(CV)、N-乙酰青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰半胱氨酸(CVIII)、谷胱甘肽(CIX)或其酯，優(yōu)選乙酯或丙酯 對于化合物(CV)、(CVI)、(CVII)和(CVIII)其中存在SH，相應(yīng)化合物SN(O)s，其中s是1或2，也可以用來代替SH；-羥基酸類化合物，選自下列沒食子酸(式DI)、阿魏酸(DII)、龍膽酸(DIII)、檸檬酸(DIV)、咖啡酸(DV)、氫咖啡酸(DVI)、p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、綠原酸(DIX)、犬尿喹啉酸(DX)、丁香酸(DXI) -芳族和雜環(huán)一元-和多元醇，選自下列去甲二氫愈創(chuàng)木酸(EI)、五羥黃酮(EII)、兒茶素(EIII)、莰非醇(EIV)、硫乙炔(sulphurethyne)(EV)、抗壞血酸(EVI)、異抗壞血酸(EVII)、氫醌(EVIII)、棉子酚(EIX)、還原酸(EX)、甲氧基氫醌(EXI)、苯偏三酚(EXII)、沒食子酸丙酯(EXIII)、蔗糖(EXIV)、維生素E(EXV)、維生素A(EXVI)、8-喹諾醇(quinolol)(EXVII)、3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(EXVIII)、3-羥基黃酮(EXIX)、3，5-叔丁基-對羥基甲苯(EXX)、對叔丁基苯酚(EXXI)、噻嗎洛爾(EXXII)、希波酚(EXXIII)、3，5-二叔丁基-4-羥芐基-硫基乙醇酸酯(EXXIV)、4’-羥基丁酰苯胺(EXXV)、愈創(chuàng)木酚(EXXVI)、母育酚(EXXVII)、異丁子香酚(EXXVIII)、丁子香酚(EXXIX)、胡椒基醇(EXXX)、別嘌呤醇(EXXXI)、conyferyl alcohol(EXXXII)、4-羥基苯乙醇(4-hydroxyphenetylalcohol)(EXXXIII)、對香豆醇(EXXXIV)、姜黃(EXXXV) -芳族和雜環(huán)胺類，選自下列N，N’-二苯基-對苯二胺(MI)、乙氧喹(MII)、硫堇(MIII)、羥基脲(MIV)
-含有至少一個(gè)游離酸官能團(tuán)的化合物，選自下列3，3’-硫代二丙酸(NI)、富馬酸(NII)、二羥基馬來酸(NIII)、硫辛酸(NIV)、乙二胺四乙酸(NV)、膽紅素(NVI)、3，4-亞甲基二氧基肉桂酸(NVII)、胡椒基酸(NVIII) 所述的藥物和B前體化合物按照現(xiàn)有技術(shù)和“默克索引(The MerkIndex)，第12a版，(1996)”所述的已知方法制備，其在此引入作為參考。
與視黃酸衍生的維生素D3衍生物(QVIII)如JP 93039261(參見C.A.119 117617)所述制備；式(QIX)的化合物按照EP 562497；24，28-亞甲基-1α-羥基維生素D2(QX)按照EP 578494；脫羥基維生素D2的衍生化合物(QXI)按照EP 549318制備。
優(yōu)選的B化合物是那些符合試驗(yàn)4的化合物。
鑒定式(I)的R基團(tuán)的藥物前體的試驗(yàn)詳細(xì)如下所述試驗(yàn)1(NEM)對由N-乙基馬來酰亞胺(NEM)給藥后所生成的自由基誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的胃腸損傷的評估(H.G.Utley，F(xiàn).Bernheim，P.Hochstein“Sulphydril試劑對微粒體中過氧化作用的影響”Archiv.Biochem.Biophys.118，29-32 1967)。
動物(大鼠)分為下列組(各組10只動物)A)對照組10組處理只用載體(1％w/v羧甲基纖維素的水混懸液，劑量5ml/Kg，當(dāng)藥物經(jīng)口服(os)給藥時(shí)；或當(dāng)非腸道給藥時(shí)，即皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)途徑，用生理溶液)，20組處理定義如上的載體+NEM，B)用藥物處理的組I組處理載體+藥物，II組處理載體+藥物+NEM。
給藥途徑是那些藥物所采用的已知給藥途徑，并且可以是經(jīng)口服或皮下、非腸道、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)途徑給藥。
NEM的劑量是在生理溶液中25mg/kg(皮下給藥)并且在懸浮于載體中1小時(shí)后藥物以單劑量給藥，所述的劑量相當(dāng)于可以被未用NEM預(yù)處理大鼠組的動物耐受的最大或最高劑量，即該組動物中沒有出現(xiàn)表觀中毒的最高可施用劑量，所謂中毒是指可以清楚地辨認(rèn)其癥狀。24小時(shí)后處死動物，此后評估對胃腸粘膜的損傷。
當(dāng)用NEM+載體+藥物處理的大鼠組表現(xiàn)出胃腸損傷，或在該組中觀察到胃腸損傷比用載體單獨(dú)處理組、或用載體+藥物處理組、或用載體+NEM處理組的胃腸損傷更加嚴(yán)重，即使利用其他特定試驗(yàn)測定的藥物的藥學(xué)治療功效沒有明顯降低時(shí)，藥物符合試驗(yàn)1，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物。
試驗(yàn)2(CIP)內(nèi)皮細(xì)胞抗由氫過氧化枯烯(CIP)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)參數(shù)。
按照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方法制備人臍靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。向新制臍靜脈中加入0.1％(重量)膠原酶溶液并且在37℃下培育5分鐘。
此后，靜脈用培養(yǎng)基M 199(GIBCO，Grand Island，NY)pH 7.4灌注，該培養(yǎng)基中按照實(shí)施例所述加入了其他物質(zhì)。通過離心從灌注液收集細(xì)胞并且收獲在培養(yǎng)瓶T-75中，用纖連蛋白預(yù)處理。隨后將細(xì)胞收獲在相同的培養(yǎng)基中，進(jìn)一步加入10ng/ml的牛下丘腦生長因子。當(dāng)初級細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞(即直接得自離體物)形成單層融合細(xì)胞(約8,000,000個(gè)細(xì)胞/瓶)時(shí)，停止培養(yǎng)并且洗滌各層，胰蛋白酶消化。將細(xì)胞混懸液轉(zhuǎn)移到24孔細(xì)胞培養(yǎng)平板的孔中，隨后其中半數(shù)加入同樣的培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基中含有濃度為10-4M的藥物，在37℃、恒定濕度的恒溫器中收獲。只取源自第一傳代培養(yǎng)的細(xì)胞用于用氫過氧化枯烯(CIP)的試驗(yàn)。細(xì)胞通過形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)并通過其對第VIII因子的特異性免疫學(xué)反應(yīng)來鑒定為內(nèi)皮細(xì)胞；該培養(yǎng)物沒有表現(xiàn)出任何被肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞污染。
試驗(yàn)開始之前，除去細(xì)胞培養(yǎng)基，細(xì)胞層仔細(xì)地用37℃的生理溶液洗滌。培養(yǎng)平板的孔隨后于5mM的CIP在培養(yǎng)基中培育1小時(shí)。通過相對于對照組(用CIP單獨(dú)處理)測定DNA片段化的百分變化率進(jìn)行細(xì)胞損傷(細(xì)胞凋亡)的評估，評價(jià)波長405-450nm下的熒光變異。每種樣本按一式五份進(jìn)行。
當(dāng)相對于用CIP單獨(dú)處理的組而言對CIP所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(細(xì)胞損傷)沒有獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的明顯抑制(p＜0.01)時(shí)，藥物符合該試驗(yàn)，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物。
試驗(yàn)3(L-NAME)通過給藥L-NAME(NW-硝基-L-精氨酸-甲酯)誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙的評價(jià)J.Clin.Investigation 90，278-281，1992。
通過測定L-NAME給藥對胃腸粘膜的損傷、肝損傷和高血壓來評估內(nèi)皮功能障礙。
動物按照下面所述分組。接受L-NAME的組用所述化合物處理4周，該化合物以400mg/L的濃度溶于飲用水中。下列組包括(組中10只動物)A)對照組10組只用載體(1％w/v羧甲基纖維素的水混懸液，劑量當(dāng)藥物經(jīng)口服(os)給藥時(shí)，劑量為5ml/Kg；當(dāng)非腸道給藥時(shí)用生理溶液)處理，20組定義如上的載體+L-NAME，B)用藥物處理的組30組載體+藥物，40組載體+藥物+L-NAME。
給藥途徑是那些藥物所采用的已知給藥途徑，并且可以是經(jīng)口服或皮下、腹膜內(nèi)(intraperiteneal)、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)途徑。藥物是以可以被未用L-NAME預(yù)處理的大鼠組的動物仍然耐受的最高的劑量給藥，即該組的動物中沒有出現(xiàn)明顯中毒的最高可施用劑量，所謂中毒是指可以清楚地辨認(rèn)其癥狀。該藥物每天給藥1次共4周。
在4周處理結(jié)束時(shí)，禁水并且在24小時(shí)后處死動物。
處死之前1小時(shí)測量血壓，采用血壓增量作為對血管內(nèi)皮損傷的評估。對胃粘膜的損傷如試驗(yàn)1中所述評估(參見實(shí)施例F1)。處死后通過評價(jià)谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT增量)檢測肝損傷。
當(dāng)用L-NAME+藥物+載體處理的大鼠組中發(fā)現(xiàn)比在單獨(dú)用載體處理的組、用載體+藥物處理的組中或在用載體+L-NAME處理的組中更高的肝損傷(GPT)和/或更高的胃損傷和/或更高的心血管(血壓)損傷；即使藥物的通過特定試驗(yàn)分析的藥學(xué)治療功效沒有明顯降低時(shí)，藥物符合試驗(yàn)3，也就是，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物。
在上面體內(nèi)試驗(yàn)1和3中指出的條件下，藥物的治療指數(shù)有所降低，因?yàn)樗幬镲@效的常規(guī)劑量不再被耐受。
試驗(yàn)4是一種比色試驗(yàn)，其能夠確定B的前體是否能夠抑制DPPH(2，2-二苯基-1-苦基-偕腙肼)自由基的產(chǎn)生(M.S.Nenseter etAl.，Atheroscler.Thromb.15，1338-1344，1995)。制備試驗(yàn)物質(zhì)在甲醇中的100μM溶液，將各種這樣的等份溶液加入DPPH在甲醇中的0.1M溶液中。室溫下將溶液避光保存30分鐘后，讀取其在517nm波長的吸光度，以及相同濃度下相應(yīng)DPPH溶液的吸光度。相對于DPPH的溶液測定相同濃度下試驗(yàn)溶液的吸光度的減小量。試驗(yàn)化合物抑制DPPH形成自由基的有效性用下式表示(1-AS/Ac)×100其中AS和AC分別是含有試驗(yàn)化合物和DPPH的溶液和只含有DPPH的溶液的吸光度值。
當(dāng)DPPH產(chǎn)生自由基的百分抑制率(按照上述公式表示為百分比)高于或等于50％時(shí)，B的化合物前體符合試驗(yàn)4。
試驗(yàn)5是一個(gè)比色試驗(yàn)，其中把0.1ml等份的10-4M試驗(yàn)產(chǎn)物的甲醇溶液加入試管中，該試管含有由0.2ml的2mM脫氧核糖、0.4ml的100mM磷酸鹽緩沖液pH 7.4和0.1ml的1mM FeII(NH4)2(SO4)2的2mM HCl溶液。隨后試管在37℃下保持1小時(shí)。隨后向該各個(gè)試管中順序加入0.5ml的2.8％三氯乙酸水溶液和0.5ml的0.1M硫巴比妥酸水溶液。通過向只含有上述反應(yīng)物的水溶液的試管內(nèi)加入0.1ml的甲醇來制備參比空白。密封試管并且在100℃的油浴內(nèi)加熱15分鐘。顯出粉色，其強(qiáng)度與經(jīng)過自由基氧化降解的脫氧核糖的量成比例。使溶液冷卻至室溫并相對于空白讀取溶液在532nm下的吸光度。通過下面的公式確定由B的前體所引起的對FeII控制的自由基產(chǎn)生的抑制作用(1-AS/Ac)×100其中AS和AC分別是含有試驗(yàn)化合物+鐵鹽的溶液的吸光度值和只含有該鐵鹽的溶液的吸光度值；當(dāng)B的前體對上述自由基產(chǎn)生的抑制百分率高于或等于50％時(shí)，化合物符合試驗(yàn)5。
意外地，本發(fā)明的式(I)的產(chǎn)物在氧化應(yīng)激反應(yīng)條件下與前體藥物相比具有改進(jìn)的治療指數(shù)。
出于舉例說明的目的，上述試驗(yàn)涉及下列化合物。參見表格。試驗(yàn)1前體藥物吲哚美辛-對大鼠的最大可施用劑量7.5mg/Kg p.o.通過施用一個(gè)更高劑量，表現(xiàn)出毒性，特征在于腸病、震顫、鎮(zhèn)靜直至死亡(24小時(shí)內(nèi))。
-用上述劑量的NEM+吲哚美辛處理的大鼠組表現(xiàn)出胃腸損傷。
由于吲哚美辛在用NEM處理的組中引起胃腸損傷，它符合試驗(yàn)1。因此，吲哚美辛可以用作制備本發(fā)明的化合物(I)和(II)的藥物。試驗(yàn)2前體藥物吲哚美辛、對乙酰氨基酚和氨基水楊酸吲哚美辛和對乙酰氨基酚符合試驗(yàn)2，因?yàn)閷τ蒀IP引起的細(xì)胞損傷(細(xì)胞凋亡)的抑制作用與對照物沒有明顯區(qū)別。
所以，上述藥物可以作為藥物用來制備本發(fā)明的化合物(I)和(II)。
相反，氨基水楊酸不符合試驗(yàn)2，因?yàn)樗种艭IP引起的細(xì)胞凋亡。所以，氨基水楊酸按照試驗(yàn)2無法作為前體用來制備本發(fā)明的化合物(I)和(II)。然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氨基水楊酸符合試驗(yàn)1引起胃腸損傷。
所以，氨基水楊酸也可以作為前體用來制備本發(fā)明的化合物(I)和(II)。試驗(yàn)3(L-NAME)前體藥物對乙酰氨基酚、辛伐他汀、奧美拉唑。
對乙酰胺基酚和辛伐他汀符合試驗(yàn)3，因?yàn)樗鼈円鸬奈负透闻K損傷比通過L-NAME+載體和通過藥物+載體引起的損傷更加嚴(yán)重。
所以，它們可以作為前體用來制備本發(fā)明的化合物(I)和(II)。
相反，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑既不引起胃損傷也不引起肝臟損傷，另外對血壓無影響。按照試驗(yàn)3，奧美拉唑不能作為前體用來制備本發(fā)明的化合物(I)和(II)。試驗(yàn)4(用于B的前體化合物的試驗(yàn))N-乙酰半胱氨酸在該試驗(yàn)中可以100％的抑制有DPPH引起的自由基的產(chǎn)生。因?yàn)樵摪俜致矢哂?0％的限度，該藥物無法在本發(fā)明中用作B的前體。
4-噻唑烷-甲酸不能以任何程度抑制由DPPH引起的自由基的產(chǎn)生(表V)。因此，該藥物不符合本發(fā)明所要求的試驗(yàn)4，但如果它符合試驗(yàn)5就可以作為B的前體。試驗(yàn)5(用于B的前體化合物的試驗(yàn))涉及該試驗(yàn)的表III顯示4-噻唑烷甲酸符合試驗(yàn)5，因?yàn)榘俜忠种坡蕿?00％。所以該化合物可以用作B的前體。
優(yōu)選在本發(fā)明的式(I)的化合物中，B含有游離反應(yīng)性官能團(tuán)，優(yōu)選選自下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)XZ和 其中X、Z、ZI和ZII定義如上，或COOH、＝NH。
當(dāng)B含有游離反應(yīng)性官能團(tuán)時(shí)，它可以適當(dāng)?shù)嘏c具有式(III)的化合物反應(yīng)，其中自由價(jià)被反應(yīng)性基團(tuán)飽和，由此能夠與B的游離反應(yīng)性官能團(tuán)反應(yīng) 其中nIX是0至3的整數(shù)，優(yōu)選1；RTIX、RTIX’彼此相同或不同，是H或直鏈或支鏈C1-C4烷基；優(yōu)選RTIX、RTIX’是H。
Y3是含有至少一個(gè)氮原子，優(yōu)選含有1或2個(gè)氮原子的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，該環(huán)具有5或6個(gè)原子。Y3環(huán)可以任選地具有取代基，例如CH2OH。
Y3在式(III)中優(yōu)選選自下列 首選的Y3是Y12(吡啶基)。
通過在有機(jī)溶劑如乙腈、四氫呋喃中與等摩爾量的相應(yīng)有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)可以得到式(I)化合物的鹽。
有機(jī)酸的實(shí)例是草酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸。
無機(jī)酸的實(shí)例是硝酸、鹽酸、硫酸、磷酸。
按照本發(fā)明的衍生物可以用于前體藥物的治療適應(yīng)癥中，由此獲得一些組的這些藥物下文所例舉的優(yōu)點(diǎn)-抗炎藥NSAID本發(fā)明的化合物產(chǎn)生非常良好的耐受性和有效性，甚至當(dāng)生物體衰弱時(shí)和發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激反應(yīng)的條件下。所述藥物也可以用于那些其中炎癥發(fā)揮顯著致病作用的病變，例如但不限于癌癥、哮喘、心肌梗塞。
-腎上腺素能阻斷劑，α-或β-阻斷劑型式(I)化合物的作用譜比起始藥物的作用譜寬直接作用于平滑肌，與對神經(jīng)β-腎上腺素能信號控制的血管收縮的抑制作用有關(guān)。降低了影響呼吸器官的副作用(呼吸困難、支氣管收縮)。
-抗血栓藥物具備抗血小板活性并且在阿司匹林的情況中改進(jìn)了胃的耐受性。
-支氣管擴(kuò)張藥和作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物降低了影響心血管器官的副作用(心動過速、高血壓)。
-祛痰藥和粘液溶解劑藥物改進(jìn)了胃腸耐受性。
-二磷酸鹽大大地降低了與胃腸道有關(guān)的毒性。
-磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(支氣管擴(kuò)張藥)當(dāng)劑量相等時(shí)，提高了治療功效；因此可以利用本發(fā)明的化合物施用較低劑量的藥物并且減少副作用。
-抗白三烯藥物功效更好。
-ACE抑制劑療效更好且影響呼吸器官的副作用(呼吸困難、咳嗽)較低。
-抗糖尿病藥物(胰島素敏感性和降血糖性)、抗生素、抗病毒藥、抗腫瘤藥物、抗結(jié)腸炎(anticolitic)藥物、癡呆治療的藥物療效和/或耐受性更好。
可以在本發(fā)明的通式中用作前體的藥物是所有符合至少一個(gè)上述試驗(yàn)的那些藥物?？梢允褂玫那绑w藥物的實(shí)例如下所述對于抗炎/止痛藥物，例如可以提及下列藥物抗炎藥醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水楊酸、5-氨基-乙酰水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、芐達(dá)酸、柏莫洛芬、α-沒藥醇、溴芬酸、溴水楊醇、布氯酸、布替巴芬、卡洛芬、桂美辛、環(huán)氯茚酸、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、地他唑、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬替酸、非普地醇、氟芬那酸、氟尼辛、氟諾洛芬、氟比洛芬、葡美新、水楊酸羥乙酯、布洛芬、異丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、氨基水楊酸(mesalamine)、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、尼氟酸、奧沙西羅、奧沙普秦、羥布宗、帕沙米特、哌立索唑、乙酰水楊酸苯酯、奧沙拉嗪、吡唑(pyrazolac)、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸、水楊酸硫酸酯、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、替諾昔康、噻洛芬酸、噻拉米特、替諾立定、托芬那酸、托美丁、托普辛(tropesin)、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、托莫普羅；鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚、醋氨沙洛、氨氯苯嗪、乙酰水楊酸2-氨基-4-吡啶甲酸、乙酰水楊酰水楊酸、阿尼利定、苯噁洛芬芐嗎啡、5-溴水楊酰乙酸、布西汀、丁丙諾非、布托啡諾、辣椒辣素(capsaicine)、辛可芬、西拉馬朵、氯美辛、氯尼辛、可待因、地索嗎啡、地佐辛、二氫可待因、雙氫嗎啡、地美庚醇、地匹乙酯、依他佐辛、依托沙秦、乙基嗎啡、丁香酚、夫洛非寧、磷柳酸、格拉非寧、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、對乳酰乙氧苯胺、左啡諾、美普他酚、美他佐辛、美托酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、非諾考(phenocoll)、苯哌利定、保泰松、水楊酸苯酯、苯拉米度(phenylramidol)、水楊甙、水楊酰胺、醋托啡烷(tiorphan)、曲馬朵、雙醋瑞因、阿克他利；作用于呼吸和泌尿生殖器官的藥物(支氣管擴(kuò)張藥和對膽堿能系統(tǒng)具有活性的藥物、祛痰藥/粘液溶解劑、抗哮喘/抗變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥物)，可以提及下列藥物支氣管擴(kuò)張藥和作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物茶堿乙酸、沙丁胺醇、班布特羅、巴米茶堿、甲硫貝弗寧、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、氯喘通、二羥西君、山荷葉素、麻黃素、腎上腺素、依普羅醇、乙他定(etafredine)、乙基去氧腎上腺素、乙羥茶堿、非諾特羅、氟托溴胺(flutoprium bromide)、海索那林、異丙托溴銨、異他林、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧西那林、奧昔布寧、氧托溴銨、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托醇、丙羥茶堿、瑞普特羅、利米特羅、沙美特羅、索特瑞醇、特布他林、1-替溴(teobromine)乙酸、噻托溴銨、曲托喹酚、妥洛特羅、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基甲基)乙酰胺；祛痰藥/粘液溶解劑藥物氨溴索、溴己新(bromexine)、多米奧醇、厄多司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)甘油醚、碘甘油、來托司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替羅寧、萜品醇、硫普羅寧；抗哮喘/抗變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥物阿伐斯汀、阿洛拉胺、氨來呫諾、西替利嗪、氯苯西泮、色糖酯(chromoglycate)、色林(chromolyn)、依匹斯汀、非索那定(fexofenadine)、福莫特羅、組胺、羥嗪、左卡巴斯汀、洛度沙胺、馬布特羅、異丙辛胺、孟替司特(montelukast)、萘多羅米、瑞吡司特、塞曲司特、甲磺司特、特非那定、噻拉米特、漆兒茶酚、溴己新；對于心血管藥物(ACE抑制劑、β-阻斷劑、抗血栓和血管擴(kuò)張藥物、抗糖尿病藥和降血糖藥物)，可以提及下列藥物ACE抑制劑阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、氯沙坦、莫維普利、萘托地爾(naphthopidil)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、烏拉地爾；β-阻斷劑醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、丁非洛爾(butofilol)、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛(nipridalol)、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾、希苯洛爾；抗血栓和血管作用藥物醋托啡(acetorphan)、乙酰水楊酸、阿加曲班、巴美生、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、倍他司汀、溴長春胺、丁苯碘胺、胞磷膽堿、氯苯呋醇、氯吡格雷、環(huán)扁桃酯、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、依諾肝素、芬地林、艾芬地爾、伊洛前列素、吲哚布芬、伊波格雷、異克舒令、肝素、拉米非班(lamifiban)、米多君(midriodine)、那屈肝素、煙醇、布酚寧、奧扎格雷、哌克昔林、苯丙醇胺、普尼拉明、罌粟林、瑞維肝素鈉鹽、利多格雷、舒洛地爾、替諾非君、亭扎肝素、三氟柳、煙酸羥丙茶堿；抗糖尿病藥阿卡波糖、氨磺丁脲、格列波脲格列噻唑、米格列醇、瑞格列奈、曲格列酮、1-丁基-3-溴苯辛(metanyl)-脲、托瑞司他、煙酰胺；對于抗腫瘤藥物，可以提及下列藥物安西他濱、安曲霉素、阿扎胞苷、偶氮絲氨酸、6-氮尿苷、比卡魯胺、卡柔比星、嗜癌霉素、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、阿糖胞苷、柔紅霉素、地磷酰胺、秋水仙胺、二甲葉酸、6-重氮基-5-氧-L-正纈氨酸、多西塞爾(docetaxel)、去氧氟尿苷、阿霉素、屈洛昔芬、依達(dá)曲沙、依氟鳥氨酸、依諾他濱、表阿霉素、環(huán)硫雄醇、依他硝唑、依托泊苷、芬維A胺、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、己烷雌酚、伊達(dá)比星、氯尼達(dá)明、甘露莫司汀、美法侖、美諾立爾、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托蒽醌、莫哌達(dá)醇、麥考酚酸、氨甲葉酸、諾拉霉素、紫杉醇(paclitaxel)、噴司他丁、吡柔比星、吡曲克辛、普卡霉素、鬼臼酸(podophyllic acid)、卟吩姆鈉、泊非霉素、丙帕鍺、嘌羅霉素、雷莫司汀、維生素A酸、羅喹美克、鏈霉黑素、鏈佐星、替尼泊苷、細(xì)格孢氮雜酸、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、托木得克(tomudex)、托泊替堪(topotecan)、三甲曲沙、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓、佐柔比星；對于抗?jié)兯幬锟梢蕴峒跋铝兴幬铴?乙酰氨基己酸、阿巴前列素、西曲酸酯、西咪替丁、依卡倍特、恩前列素、艾沙拉唑、伊索拉定、米索前列醇、奧美拉唑、奧諾前列素、泮托拉唑、普勞諾托、利奧前列素、羅沙前列醇、羅曲酸、索法酮、曲莫前列素；在抗高脂血癥藥物(他汀類)可以提及下列藥物阿托他汀(atorvastatin)、西司他丁、制皮菌素、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、制霉菌素、噴司他丁、胃酶抑素、普伐他汀鈉(privastatinsodium)、辛伐他汀；在抗生素/抗病毒藥物中可以提及下列藥物亞胺青霉素(amdinocillin)、羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿撲西林、疊氮氯霉素、阿度西林、阿洛西林、氨曲南、苯沙酸、芐青霉素酸、比阿培南、二環(huán)霉素、卷曲霉素、羧芐西林、卡茚西林、卡蘆莫南、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑啉、頭孢拉宗、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻夫、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈鈉、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭孢吡林鈉、頭孢拉定、氯霉素、金霉素、西諾沙星、克拉維酸、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)青霉素、環(huán)絲氨酸、地美環(huán)素、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氧頭孢、氟氯西林、海他西林、亞胺培南、侖氨西林、氯碳頭孢、賴甲環(huán)素、磺胺米隆、甲氯環(huán)素、美羅培南、美坦西林、美他環(huán)素、甲氧西林鈉、美洛西林、米諾環(huán)素、拉氧頭孢、莫匹羅星、堆囊粘菌素、負(fù)霉素、新生霉素、苯唑西林、帕尼培南、青霉素G鉀鹽、阿地西林、阿美西林、青霉素V、非奈西林鉀鹽、匹哌環(huán)素、哌拉西林、吡利霉素、泊非霉素、波吡西林(propycillin)、喹那西林、利替培南、羅利環(huán)素、山環(huán)素、西地霉素、大觀霉素、舒巴坦、磺芐西林、替莫西林、四環(huán)素、替卡西林、替吉莫南、殺結(jié)核菌素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、恩維霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、美歐卡霉素(miokamycin)、竹桃霉素、利福布汀、利福米特、利福霉素、利福昔明、羅他霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、紫霉素、維吉霉素；阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素(fortimicins)、慶大霉素、小諾米星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素(streptomicin)、妥布霉素、丙大觀霉素；巴氨西林、頭孢卡品匹伏昔(cefcapene pivoxil)、頭孢泊肟proxetil、帕尼培南、匹氨西林、匹伏克辛(pivcefalexin)、舒它西林、酞氨西林；卡波霉素、克林霉素、林可霉素、米卡霉素、羅沙米星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、帕祖沙星(pazufloxacin)、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、蘆氟沙星、司氟沙星、托氟沙星、曲伐沙星(lrovafloxacin)、氯莫環(huán)素、胍甲環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪；對氨基水楊酸、對氨基水楊酸酰肼、氯法齊明、去氧雙氫鏈霉素、乙胺丁醇、葡煙腙、異煙肼、奧匹煙肼、氨基水楊酸苯酯、利福平、利福噴汀、水楊煙肼、4-4’-亞磺?；?sulfynyl)二苯胺、醋地砜、氨苯砜、琥珀氨苯砜、p-磺胺酰芐胺、噻唑砜、乙?；前芳籽踹拎骸⒒前冯呗?、4’-(甲基氨磺?；?磺酰苯胺(sulfanilanilide)、柳氮磺嘧啶、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯達(dá)嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱諾、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺托嘧啶(Sulfamethomidine)、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲噻唑、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、2-p-磺胺酰基苯氨基乙醇、N4-磺胺?；前贰⒒前孵ｋ?、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑、4-磺胺酰氨基水楊酸；負(fù)霉素、卡蘆莫南、氯羥喹、硝羥喹啉、精氨酸、甲硝唑；抗病毒藥物無環(huán)鳥苷、金剛烷胺、西多福韋(cidofovir)、阿糖胞苷、去羥肌苷、二脫氧腺苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟尿苷、更昔洛韋、碘苷、吲達(dá)那韋(indanavir)、乙氧丁酮醛、拉米夫定、MADU、噴昔洛韋、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、利巴韋林、金剛乙胺、沙奎那韋、索立夫定、司他夫定(stavudine)、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、珍那佐酸、扎西他賓、齊多夫定；在骨再吸收抑制劑(二膦酸鹽(diphosphomates))可以提及下列藥物阿侖膦酸、布替膦酸、依替膦酸、奧昔膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸；在抗癡呆藥物可以提及下列藥物阿米利定(amiridine)、拉扎貝胺、莫非吉蘭、沙貝路佐(salbeluzol)、奧拉西坦、伊匹克林(ipidacrine)、奈拉西坦、他克林、維吖啶。
優(yōu)選的物質(zhì)是下列在抗炎藥中乙酰水楊酸、5-氨基乙酰水楊酸、卡洛芬、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、依托度酸、氟芬那酸、氟尼辛、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、氨基水楊酸、萘普生、尼氟酸、奧沙拉嗪、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、佐美酸、托莫普羅；在鎮(zhèn)痛藥中對乙酰氨基酚、乙酰水楊酰水楊酸、苯噁洛芬、丁丙諾非、布托非諾、辣椒辣素、雙醋瑞因、二氫可待因、乙基嗎啡、丁香酚、保泰松、美普他酚、嗎啡、納布啡、噴他佐辛、四氫噻吩(thiorphan)、曲馬朵、阿克他利；在呼吸和泌尿生殖器官藥物中(支氣管擴(kuò)張藥、作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物、祛痰藥/粘液溶解劑、抗哮喘藥/抗變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥物)支氣管擴(kuò)張藥和作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物沙丁胺醇、卡布特羅、克侖特羅、山荷葉素、乙羥茶堿、非諾特羅、異丙托溴銨、奧西那林、奧昔布寧、吡布特羅、沙美特羅、特布他林、噻托溴銨、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
祛痰藥/粘液溶解劑藥物氨溴索、溴己新、愈創(chuàng)木酚、索布瑞醇；抗哮喘/抗變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥物西替利嗪、色糖酯、組胺、左卡巴斯汀、洛度沙胺、孟替司特、特非那定、溴己辛。
在心血管藥物中ACE-抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、氯沙坦、雷米普利；β-阻斷劑阿普洛爾、阿替洛爾、布拉洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾；抗血栓藥物和血管作用藥物乙酰水楊酸、醋托啡、阿加曲班、氯吡格雷、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、依諾肝素、肝素、伊洛前列素、米多君、奧扎格雷、苯丙醇胺三氟柳；糖尿病治療藥托瑞司他、煙酰胺；在抗腫瘤藥物中安曲霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、長春堿；在抗?jié)兯幬镏形鬟涮娑?、奧美拉唑、泮托拉唑；在抗高脂血癥藥物中洛伐他汀、普伐他汀鈉、辛伐他??；在抗生素/抗病毒藥物中抗生素羥氨芐青霉素、氨芐西林、氨曲南、比阿培南、羧芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢西丁、克拉維酸、雙氯西林、亞胺培南、甲氯環(huán)素、美他環(huán)素、拉氧頭孢、帕尼培南、舒巴坦、阿奇霉素、紅霉素、交沙霉素、美歐卡霉素、利福布汀、利福米特、利福霉素、慶大霉素、巴龍霉素、西索米星、巴氨西林、卡波霉素、克林霉素、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、阿哌環(huán)素、氯莫環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、異煙肼、利福平、利福噴汀、氨苯砜、噻唑砜、磺胺甲噁唑、磺胺噁唑、甲硝唑、精氨酸；抗病毒藥物無環(huán)鳥苷、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定；在骨再吸收抑制劑中阿侖膦酸、依替酸、帕米膦酸；在抗癡呆藥物中奧拉西坦、他克林、維吖啶。
在上述物質(zhì)中，R前體是按照所屬領(lǐng)域的已知方法制備。參加例如“默克索引(The Merk Index)”第12版(1996)，在此引入作為參考。當(dāng)可得到時(shí)，可以采用相應(yīng)的異構(gòu)體，包括旋光異構(gòu)體。
托莫普羅按照EP 12,866所述制得。
其中A＝R-的甾族化合物具有下面的結(jié)構(gòu)式 其中在上述通式中CH基團(tuán)的氫的取代中或CH2基團(tuán)的兩個(gè)氫的取代中，下列取代基可以存在位置1-2可以存在雙鍵；位置2-3可以存在下列取代基 位置2可以存在Cl、Br；位置3可以存在CO、-O-CH2-CH2-Cl、OH；位置3-4可以存在雙鍵；位置4-5可以存在雙鍵；位置5-6可以存在雙鍵；位置5-10可以存在雙鍵；位置6可以存在Cl、F、CH3、-CHO；位置7可以存在Cl、OH；
位置9可以存在Cl、F；位置11可以存在OH、CO、Cl、CH3；位置16可以存在CH3、OH、＝CH2位置17可以存在OH、CH3、OCO(O)ua(CH2)vaCH3、C≡CH或 其中ua是等于0或1的整數(shù)，va是0-4的整數(shù)；位置16-17可以存在下列基團(tuán) R和R’彼此相同或不同，可以是氫或直鏈或支鏈的具有1-4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選R＝R’＝CH3；R″是-(CO-L)t-(L)t2-(X0I)t1-其中t、t1和t2彼此相同或不同，是0或1的整數(shù)；條件是當(dāng)t＝0時(shí)t2＝1和當(dāng)t＝1時(shí)t2＝0；并且t和t1，或t2和t1，當(dāng)A不含有-OH基時(shí)不同時(shí)等于0；二價(jià)橋連基L選自(CR4R5)na(O)nb(CR4R5)n’a(CO)n’b(O)n”b(CO)nb(CR4R5)n”a其中na、n’a和n”a彼此相同或不同，是0-6的整數(shù)，優(yōu)選1-3；nb、n’b、n”b和nb彼此相同或不同，是0或1的整數(shù)；R4、R5彼此相同或不同，選自H、直鏈或支鏈的具有1-5個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子；X0I是定義如上的X，或等于X2I，其中X2I等于OH、CH3、Cl、N(-CH2-CH3)2、SCH2F、SH或 優(yōu)選R″＝-CO-CH2OH、-CH(CH3)-CH2-CH2-COOH。
在前體甾族化合物中，那些在位置3和/或位置11中具有羥基官能團(tuán)，和/或在末端位置R″中具有羥基官能團(tuán)的那些是優(yōu)選化合物。
可以提及并且優(yōu)選的A的前體甾族化合物是下列那些按照所屬領(lǐng)域已知方法獲得的物質(zhì)。
作為前體和各自的制備方法，譬如可以提及默克索引，1996年的第12版(在此引入作為參考)中描述的那些。前體(按照默克命名法)是下列，其中H2、H、R、R’、R″具有本發(fā)明所列化合物中提及的含義布地奈德、氫化可的松、阿氯米松、阿爾孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、可的松、皮質(zhì)甾醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松二氟可龍、二氟潑尼酯、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索(Halobetasol Propionate)、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氯替潑諾Etabonate、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、曲安西龍、曲安奈德、21-乙酰氧基孕烯諾龍、可的伐唑、安西奈德、丙酸氟替卡松、馬潑尼酮、替可的松、己曲安奈德、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、米他二醇(Mitatrienediol)、莫克雌醇、乙炔雌二醇、雌二醇、美雌醇。
式(I)化合物按照下文所述制備。
如果藥物的反應(yīng)性基團(tuán)(例如-COOH、-OH)含在共價(jià)鍵中，例如酯、酰胺、醚類，可以通過所屬領(lǐng)域已知的方法復(fù)原該官能團(tuán)。
獲得式(I)化合物所采用的反應(yīng)是導(dǎo)致鍵如酯、酰胺、硫酯類形成的、所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)。
如果在反應(yīng)的兩種化合物中存在其他官能團(tuán)COOH和/或HX，其中X定義如上，它們必須在反應(yīng)之前按照所屬領(lǐng)域的已知方法加以保護(hù)；例如如Th.W.Greene在“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protectivegroups in organic synthesis)”Harward University Press，1980所述。
當(dāng)基團(tuán)B中存在第二反應(yīng)性官能團(tuán)，XZ和 類，其中X、Z、ZI和ZII如上述定義，或?yàn)镃OOH、＝NH官能團(tuán)時(shí)，它可以結(jié)合B，式(III)的一個(gè)相應(yīng)基團(tuán)，其中所述的自由價(jià)被反應(yīng)性官能團(tuán)飽和以便與B的反應(yīng)性官能團(tuán)聯(lián)合。另外在這種情況中，該反應(yīng)是所屬領(lǐng)域常用的那些反應(yīng)。
所得的化合物與藥物前體反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物目標(biāo)是與常規(guī)賦形劑一起按照所屬領(lǐng)域的熟知方法配制為非腸道、口服和局部使用的相應(yīng)藥物組合物；例如參見文獻(xiàn)“Remington’s Pharmaceutical Sciences”第15版。
基于活性要素在這些制劑中的摩爾量與相應(yīng)前體藥物的用量相同，或者更低。
可施用的日劑量是前體藥物的日劑量，或者可能更低。日劑量可以在該領(lǐng)域的出版物中發(fā)現(xiàn)，例如在“醫(yī)生工作手冊(Physician’sDesk reference)”中。
下列實(shí)施例目的在于舉例說明本發(fā)明而不能被視作對本發(fā)明的限定。實(shí)施例1具有下式的(S，S)-N-乙?；?S-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酰基)半胱氨酸的合成
所述的前體是萘普生(naproxene)(式VI)，B的前體是式(CVIII)的N-乙酰半胱氨酸 a)(S，S)-N-乙?；?S-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酰基)半胱氨酸的合成向6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(10g，43.4mmoles)在氯仿(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液內(nèi)加入1，1’-羰基二咪唑(7.04g，43.4mmoles)。15分鐘后，所得的溶液用(S)-N-乙酰半胱氨酸(7.08g，43.4mmoles)處理且在室溫下放置12小時(shí)。反應(yīng)混合物用HCl 5％洗滌，隨后用水且最后用鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥(anhydrified)并在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物通過層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到11.66g預(yù)期的產(chǎn)物，其為白色固體的形式，m.p.122°-126℃。1H-NMR(CDCl3)7.71-7.65(3H，m)，7.34(1H，dd)，7.16-7.09(2H，m)，6.36(1H，d)，4.67(1H，m)，4.00(1H，q)，3.90(3H，s)，3.32(2H，t)，1.84(3H，s)，1.59(3H，d)。實(shí)施例2具有下式的(S)-N-乙?；?S-{α-甲基[4-(2-甲基丙基)苯]乙?；鶀半胱氨酸的合成
所述的前體是式II的布洛芬，B的前體是式(CVIII)的N-乙酰半胱氨酸 a)(S)-N-乙?；?S-(α-甲基[4-(2-甲基丙基)苯]乙?；鶀半胱氨酸的合成向α-甲基[4-(2-甲基丙基)苯]乙酸(10g，48.48mmoles)在氯仿(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液內(nèi)加入1，1’-羰基二咪唑(7.86g，48.48mmoles)。1小時(shí)后所得的溶液用(S)-N-乙酰半胱氨酸(7.91g，48.47mmoles)處理并在室溫下放置24小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用HCl 5％、水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物通過層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到13.3g油形式的預(yù)期產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)10.17(1H，s)7.13(2H，d) 6.54(1H，d)，4.76(1H，m)，3.93(1H，q)，3.42-3.30(2H，m)，2.49(2H，d)，1.85-1.83(4H，m)，1.55(3H，d)，0.93(6H，d)。實(shí)施例3具有下式的(S)-N-乙?；?S-[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰基]半胱氨酸的合成 所述的前體是式(VIII)的吲哚美辛，B的前體是式(CVIII)的N-乙酰半胱氨酸 a)(S)-N-乙?；?S-[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰基]半胱氨酸的合成向1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(10g，28.00mmoles)在氯仿(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液內(nèi)加入1，1’-羰基二咪唑(4.53g，28.00mmoles)。1小時(shí)后所得的溶液用(S)-N-乙酰半胱氨酸(4.56g，28.00mmoles)處理并在室溫下放置24小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用HCl 5％、水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。所得的殘余物通過層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫，得7.79g黃色固體形式的預(yù)期產(chǎn)物，其m.p.129℃。1H-NMR(DMSO-d6)12.90(1H，s)，8.21(1H，d)，7.69-7.64(4H，m)，7.06(1H，d)，6.96(1H，d)，6.73(1H，dd)，4.33(1H，m)，4.02(2H，s)，3.77(3H，s)，3.33-2.96(2H，m)，2.22(3H，s)，1.78(3H，s)。實(shí)施例4具有下式的(S)-N-乙?；?[2-氟-α-甲基-(1，1’-聯(lián)苯基)-4-乙?；鵠半胱氨酸的合成 所述的前體是式(IX)的氟比洛芬，B的前體是式(CVIII)的N-乙酰半胱氨酸， 該化合物按照實(shí)施例1所述方法制備。該化合物看似油狀物。收率70％。1H-NMR(CDCl3)8.38(1H，d)，7.67-7.50(6H，m)，7.49-7.53(2H，m)，4.52-4.41(1H，m)，4.22(1H，q)，3.50-3.10(2H，m)，1.92(3H，s)，1.58(3H，d)。實(shí)施例5具有下式的反式-3-[4-[α-甲基-[4-(-2-甲基丙基)苯]乙酰氧基]-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸的合成 所述的前體是式(VII)的布洛芬，B的前體是式(DII)的阿魏酸 a)反式-3-[4-[α-甲基-[4-(-2-甲基丙基)苯]乙酰氧基]-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸向α-甲基-[4-(2-甲基丙基)苯]乙酸(5.03g，24.4mmoles)的四氫呋喃(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1，1-羰基二咪唑(4.25g，24.8mmoles)。1小時(shí)后所得的溶液用阿魏酸(4.90g，25mmoles)處理，加入乙醇鈉(89mg)，隨后室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用HCl 5％、水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且減壓下蒸發(fā)。所得的殘余物通過層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/正己烷7/3洗脫，得到5.1g白色固體的反式-3-[4-[α-甲基-[4-(-2-甲基丙基)苯]乙?；鵠-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸，m.p.131°-137℃1H-NMR(CDCl3)7.72(1H，d)，7.32(2H，dd)，7.26(1H，m)，7.16-7.07(4H，m)，6.98(1H，d)，6.37(1H，d)，3.99(1H，q)，3.73(3H，s)，2.47(2H，d)，1.88(1H，m)，1.63(3H，d)，0.92(6H，d)。實(shí)施例6
具有下式的反式-3-[4-[2-氟-α-甲基-(1，1’-聯(lián)苯基)-4-乙酰氧基]-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸的合成 所述的前體是式(IX)的氟比洛芬，B的前體是式(DII)的阿魏酸 該化合物按照實(shí)施例5所述方法合成?？偸章蕿?0％。該化合物看似無定形固體。1H-NMR(CDCl3)7.75(1H，d)，7.52(2H，m)，7.46-7.26(4H，m)7.26(3H，m)，7.05(2H，m)，7.00(1H，d)，6.37(1H，d)，4.03(1H，q)，3.77(3H，s)，1.65(3H，d)。實(shí)施例7N-乙酰基-S-[(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酰基](S)-半胱氨酸的制備 其中所述的前體是具有式(XI)的氯吡格雷并且B的前體是具有式(CVIII)的N-乙?；腚装彼?該化合物按照實(shí)施例1所述的方法合成。收率為51％。元素分析計(jì)算值C53.03％ H4.67％ N6.18％ S14.16％ Cl17.82％實(shí)測值C53.00％ H4.63％ N6.15％ S14.10％ Cl17.87％實(shí)施例8[3-甲氧基-4-羥基苯基]-2-反式-丙烯?；?4-[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]環(huán)己醇酯 其中所述的前體是式(XII)的氨溴索并且B的前體表示具有式(DII)的阿魏酸 a)4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]反式環(huán)己醇的合成攪拌下，向4-[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]環(huán)己醇(5g，13.22mmoles)在二噁烷(35ml)和水(50ml)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(3.31ml，23.7mmoles)和二碳酸二叔丁酯(3.46g，15.86mmoles)。24小時(shí)后，該溶液在真空下濃縮，加入HCl 1％溶液直至中性pH(pH＝7)，有機(jī)相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]環(huán)己醇，其無需進(jìn)一步純化就可使用。
b)(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2-反式-丙烯酰基-4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]環(huán)己醇酯的合成向阿魏酸(4g，20.5mmoles)在四氫呋喃(40ml)中冷卻至0℃的溶液內(nèi)加入1，1’-羰基二咪唑(3.34g，20.5mmoles)。10分鐘后，該溶液用4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]環(huán)己醇(9.8g，20.5mmoles)處理并且室溫下反應(yīng)4小時(shí)。該反應(yīng)混合物真空下濃縮，用二氯甲烷處理，依次用HCl 1％溶液和水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，隨后真空蒸發(fā)。所得的殘余物通過層析在硅膠上純化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脫，得到(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2-反式丙烯?；?-[(2-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]環(huán)己醇酯。
c)[3-甲氧基-4-羥基)苯基]-2-反式丙烯?；?4-[(2-氨基-3，5-二溴-苯基)甲基氨基]環(huán)己醇酯冷卻至0℃并保持在攪拌下，向(3-甲氧基-4-羥基苯基)-2-反式丙烯?；?4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二溴苯基)-甲基氨基]環(huán)己醇酯(2g，3.06mmoles)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液內(nèi)加入5N HCl在乙酸乙酯中的溶液(3.17ml)。最后過濾沉淀。所得的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯處理，向其中加入5％碳酸氫鈉溶液。振搖該混合物，并且用等份的水代替碳酸氫鈉溶液。再次振搖該混合物，回收有機(jī)相，用硫酸鈉干燥且在減壓下蒸發(fā)，得到[3-甲氧基-4羥基苯基]-2-反式丙烯?；?-[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基氨基]環(huán)己醇酯。收率41％。元素分析計(jì)算值C50.90％ H4.62％ N4.94％ Br28.22％實(shí)測值C50.81％ H4.63％ N4.89％ Br28.18％實(shí)施例9具有下式的S-[[2-[4-(4-氯苯基)苯基甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙?；鵠青霉胺的制備 其中所述的前體是式(XIV)的西替利嗪并且B的前體是青霉胺(式CV) a)S-[[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰基]N-叔丁氧基羰基青霉胺的合成該化合物按照實(shí)施例1所述的方法制備，用N-叔丁氧基羰基-青霉胺代替N-乙?；腚装彼帷?br> b)S-[[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙?；鵠-青霉胺的合成按照實(shí)施例8的步驟c)所述的方法由上面的產(chǎn)物制得該化合物，從而脫除保護(hù)基N-叔丁氧基羰基并且回收胺aminic(官能團(tuán))。收率29％。元素分析計(jì)算值C58.96％ H6.59％ N7.63％ S5.83％ Cl16.44％實(shí)測值C58.89％ H6.50％ N7.58％ S5.79％ Cl16.40％實(shí)施例10N-乙酰基-S-[(S)-1-[N-[1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨?；鵠-L-脯氨酰]半胱氨酸的制備 其中所述的前體是式(XV)的依那普利并且B的前體是N-乙酰半胱氨酸(式CVIII) 該化合物按照實(shí)施例1所述方法合成。收率35％元素分析計(jì)算值C58.30％ H6.96％ N7.84％ S5.98％實(shí)測值C58.25％ H6.94％ N7.88％ S5.87％實(shí)施例11N-煙?；?β-丙氨?；?L)-組氨酸的制備 其中所述的前體是式(XXIII)的煙酰胺并且B的前體是肌肽(式CI) a)N-煙?；?β-丙氨?；?L)-組氨酸的合成攪拌下，向冷卻至0℃的煙酸(2.5g，20.5mmoles)在四氫呋喃(40ml)中的溶液內(nèi)加入1，1’-羰基二咪唑(3.34g，20.5mmoles)。10分鐘后向該溶液內(nèi)加入(L)-肌肽(4.6g，20.5mmoles)，室溫下攪拌4小時(shí)。該反應(yīng)混合物真空下濃縮，用二氯甲烷處理，依次用HCl 1％和水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。所得的殘余物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到N-煙?；?β-丙氨?；?L)-組氨酸。收率45％。元素分析計(jì)算值C54.49％ H4.88％ N21.27％實(shí)測值C54.30％ H5.00％ N21.30％實(shí)施例127-[2-羥基-3-[3-甲氧基-5-羥基苯甲酰基]反式-2-丙烯?；鵠茶堿的制備 其中所述的前體是式(XXVI)的山荷葉素和B的前體是阿魏酸(式DII) 該藥物按照實(shí)施例8所述方法合成。收率28％元素分析計(jì)算值C57.66％ H5.32％ N10.13％實(shí)測值C57.70％ H5.37％ N10.11％實(shí)施例13下式的N-乙酰基-S-(2-乙?；郊柞；?半胱氨酸的制備 其中所述的前體是式(XXVII)的乙酰水楊酸和B的前體是N-乙酰半胱氨酸(式CVIII) 該化合物按照實(shí)施例1所述方法合成。收率63％。元素分析計(jì)算值C51.69％ H4.65％ N4.31％ S9.86％實(shí)測值C51.64％ H4.68％ N4.33％ S9.89％實(shí)施例144-[3-[3-甲氧基-5-羥基苯基]-2-丙烯酰氧基]-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物 其中所述的前體是式(XXVIII)的吡羅昔康并且B的前體是阿魏酸(式DII)
該化合物按照實(shí)施例8所述的方法合成。收率25％。元素分析計(jì)算值C59.14％ H4.17％ N8.31％ S6.31％實(shí)測值C59.01％ H4.09％ N8.20％ S6.21％實(shí)施例15下式的S-[2-[(2，6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基]青霉胺的制備 其中所述前體是式(XXIX)的雙氯芬酸并且B的前體是青霉胺(式CV) 該化合物按照實(shí)施例9所述方法合成。收率53％。元素分析計(jì)算值C49.88％ H3.66％ N7.30％ S8.32％ Cl18.40％實(shí)測值C49.90％ H3.64％ N7.29％ S8.25％ Cl18.35％實(shí)施例163-[2-氟-α-甲基-(1，1’-聯(lián)苯基)-4-乙?；鵠噻唑烷-4-甲酸的合成 從式(IX)的氟比洛芬開始，B的前體是式(PIV)的(L)-4-噻唑烷甲酸 a)3-[2-氟-α-甲基-(1，1’-聯(lián)苯基)-4-乙?；鵠噻唑烷-4-甲酸的合成向冷卻至0℃的2-氟-α-甲基-(1，1’-聯(lián)苯基)-4-乙酸(10g，41mmoles)在甲苯(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液內(nèi)加入草酰氯(3.52ml，82mmoles)，室溫下2小時(shí)后，減壓下蒸發(fā)溶液。所得殘余物溶于丙酮(50ml)中且將該溶液加到冷卻至0℃的4-噻唑烷甲酸(5.44g，41mmoles)和三乙胺(14.9ml，106mmoles)的丙酮(50ml)溶液中。2小時(shí)后，該混合物用HCl 4N酸化，真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯處理，有機(jī)相首先用HCl 2N洗滌，隨后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且減壓下蒸發(fā)。通過用乙酸乙酯/正己烷結(jié)晶，得到白色固體形式的9.4ml的預(yù)期產(chǎn)物，m.p.142-147℃。1H-NMR(CDCl3)7.74-7.62(4H，m)，7.35(2H，t)，7.18-7.13(2H，m)，5.06(1H，m)，4.63(1H，d)，4.42(1H，d)，4.14(1H，q)，3.13(2H，m)，1.53(3H，d)。實(shí)施例173-(6-甲氧基-α-甲基(metil)-2-萘乙?；阴；?噻唑烷-4-甲酸 從式(VI)的萘普生開始。B的前體是(L)-4-噻唑烷甲酸(式PIV) a)3-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙?；?噻唑烷-4-甲酸的合成向冷卻至0℃的6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(4.02g，17.5mmoles)在甲苯(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)的溶液內(nèi)加入草酰氯(2.92ml，34.06mmoles)。室溫下2小時(shí)后，該溶液在減壓下蒸發(fā)。將所得殘余物溶于丙酮(50ml)中，并且將該溶液加到冷卻至0℃的4-噻唑烷甲酸(2.33g，17.5mmoles)和三乙胺(6.34ml，45.5mmoles)在丙酮(50ml)的溶液內(nèi)。2小時(shí)后該混合物用HCl 4N酸化，真空下濃縮，殘余物用乙酸乙酯處理且有機(jī)相首先用HCl 2N、隨后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥且在減壓下蒸發(fā)，得到白色固體形式的4.43g預(yù)期產(chǎn)物，m.p.165-168℃。1H-NMR(CDCl3)7.75-7.66(3H，m)，7.34(1H，d)，7.14-7.11(2H，m)，5.14(1H，m)，4.80-4.61(2H，m)，4.07(1H，q)，3.91(3H，s)，3.30-3.23(2H，m)，1.53(3H，d)。實(shí)施例183-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙?；?-(R)-2-氧代噻唑烷-4-甲酸的合成 從式(VI)的萘普生起始。B的前體是(L)-2-氧代-4-噻唑烷甲酸(式PV) a)3-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙?；?-(R)-2-氧代噻唑烷-4-甲酸的合成向冷卻至0℃的6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(7.0g，30.4mmoles)在甲苯(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液內(nèi)加入草酰氯(5.23ml，61mmoles)。室溫下2小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)該溶液。在冷卻至-10℃下，向所得殘余物溶于四氫呋喃(50ml)所得的溶液內(nèi)加入2-氧代噻唑烷-4-甲酸(4.07g，27.6mmoles)、4-二甲基氨基吡啶(0.84g，6.9mmoles)、三乙胺(7.69ml，55.2mmoles)在四氫呋喃(50ml)中的混合物。室溫下放置24小時(shí)。反應(yīng)混合物用HCl 5％洗滌，隨后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。所得的殘余物通過層析在硅膠上純化，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫，得到6.79g無定形固體形式的預(yù)期產(chǎn)物。元素分析計(jì)算值C60.16％ H4.76％ N3.89％ S8.92％實(shí)測值C60.22％ H4.80％ N3.83％ S8.91％實(shí)施例19[2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基]-(L)-組氨酸的合成 其中本發(fā)明化合物的前體藥物是式(XXIX)的雙氯芬酸，并且B的前體化合物是式(PII)的(L)-組氨酸 a)[2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基](L)-組氨酸的合成在0℃、攪拌下，向雙氯芬酸(3g，10.13mmoles)在四氫呋喃(50ml)中的溶液內(nèi)加入1，1’-羰基二咪唑(1.69g，10.13mmoles)。10分鐘后該溶液用(L)組氨酸(1.57g，10.13mmoles)處理且在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，用二氯甲烷處理，隨后依次用HCl1％和用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。所得的殘余物通過層析在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到[2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基](L)-組氨酸。收率61％。元素分析計(jì)算值C55.45％ H4.18％ N12.92％ Cl16.36％實(shí)測值C55.48％ H4.23％ N12.88％ Cl16.25％藥理學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例急性毒性通過用插管、經(jīng)口飼(os)向一組10只體重為20g的大鼠施用單劑量的各個(gè)試驗(yàn)化合物在2％w/v羧甲基纖維素中的混懸液以評估急性毒性。
持續(xù)觀察動物14天。即使在給予100mg/kg劑量，組中也沒有動物出現(xiàn)中毒癥狀。實(shí)施例F1試驗(yàn)1-采用N-乙基馬來酰亞胺(NEM)的體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃Y選某些藥物作為本發(fā)明的化合物的前體的胃耐受性的研究動物(大鼠，體重約200g)分配為下列組(組中10只動物)A)對照組10組處理只用載體(1％w/v羧甲基纖維素的水混懸液，劑量5ml/Kg，當(dāng)藥物經(jīng)口服(os)給藥時(shí)；當(dāng)非腸道給藥時(shí)用生理溶液)，20組處理載體+NEM，B)用藥物處理的組I組處理載體+藥物，II組處理載體+藥物+NEM。
在本試驗(yàn)中分析的藥物如下所述(表I)吲哚美辛、氨溴索、氨基水楊酸、阿侖酸鈉(sodic alendronate)、他克林、奧美拉唑、米索前列醇。
吲哚美辛、氨溴索和二膦酸鹽通過os給藥，氨基水楊酸通過結(jié)腸內(nèi)(直腸)途徑給藥，并且他克林、奧美拉唑、米索前列醇通過皮下途徑給藥。
通過把各種物質(zhì)經(jīng)上述途徑施用給未用NEM處理的動物測定最大耐受劑量，表I中給出最大耐受劑量。當(dāng)采用比表中更高的劑量時(shí)，動物中會出現(xiàn)腸病、腹瀉、抑郁、震顫和鎮(zhèn)靜。
在該試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袆游锸紫扔肗EM處理，經(jīng)皮下注射給以生理溶液中25mg/kg的劑量。懸浮于載體中的藥物在1小時(shí)后給藥。24小時(shí)后處死動物，通過記數(shù)各組中具有目測胃損害的大鼠數(shù)目進(jìn)行胃粘膜損傷的評估，隨后上述大鼠的總數(shù)除以組的大鼠總數(shù)并且乘以100。由此所得的百分比如表I所示。該表顯示在用所述藥物而不是NEM處理的大鼠的組中，沒有可檢測到的胃損傷。
所有II組的大鼠(用NEM處理)在給予下列藥物后表現(xiàn)出胃損傷吲哚美辛、氨溴索、氨基水楊酸、阿侖酸鈉、他克林。因此，所述該藥物可以用來合成本發(fā)明的產(chǎn)物。
基于試驗(yàn)1所提供的結(jié)果，奧美拉唑和米索前列醇不可以用于制備本發(fā)明的產(chǎn)物。實(shí)施例F2試驗(yàn)2(體外)在一些篩選作為本發(fā)明化合物的前體的藥物存在下由CIP在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)引起的細(xì)胞凋亡(DNA片段化)的抑制作用業(yè)已測試了下列前體藥物(表II)吲哚美辛、對乙酰胺基酚、氯吡格雷、沙丁胺醇、氨溴索、阿侖酸鈉、山荷葉素、西替利嗪、依那普利、煙酰胺、氨芐青霉素、阿昔洛韋、氨基水楊酸、他克林、辛伐他汀(simvastine)、奧美拉唑。
按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備人臍靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。新制的臍靜脈填充膠原酶溶液0.1％(重量)并且在37℃下溫育5分鐘。
隨后該靜脈用含有0.1％(重量/體積)膠原酶的培養(yǎng)基M199(GIBCO，Grand Island，NY)pH 7.4灌注，該培養(yǎng)基中加入了10％胎牛血清(10mcg/ml)、肝素鈉(50mcg/ml)、胸腺嘧啶核苷(2.4mcg/ml)、谷氨酰胺(230mcg/ml)、青霉素(100UI/ml)、鏈霉素(100mcg/ml)和鏈霉素B(0.125mcg/ml)。通過在800rpm下離心收集灌注液中的細(xì)胞并且收獲到培養(yǎng)瓶T-75中，該培養(yǎng)瓶用纖溶酶預(yù)處理。隨后將細(xì)胞收獲在相同的培養(yǎng)基中，其中加入了牛下丘腦生長因子(100ng/ml)。當(dāng)初級細(xì)胞培養(yǎng)物的細(xì)胞(直接取自體外臍靜脈的細(xì)胞)形成單層的融合細(xì)胞(約8,000,000個(gè)細(xì)胞/瓶)時(shí)，停止收獲并且洗滌各層且胰蛋白酶消化。將該細(xì)胞混懸液轉(zhuǎn)移到具有24孔的培養(yǎng)平板的孔內(nèi)，半數(shù)的孔內(nèi)加入含有濃度為10-4M的藥物的相同培養(yǎng)基，并且在37℃的恒定濕度(90％)、CO2＝5％下收獲。當(dāng)藥物不溶于該培養(yǎng)基時(shí)，首先令其溶于少量的二甲基亞砜中。可以加入培養(yǎng)基中的二甲基亞砜的最大量為0.5％。只有這些源自第一傳代的細(xì)胞被用于與氫化過氧化枯烯(CIP)的試驗(yàn)。通過形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)和通過對第VIII因子的特異性免疫反應(yīng)鑒定細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞。這些培養(yǎng)物不曾顯示出被肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞污染。
開始試驗(yàn)之前，在37℃下，除去細(xì)胞培養(yǎng)基并且仔細(xì)地用標(biāo)準(zhǔn)生理溶液洗滌細(xì)胞，該溶液用磷酸鹽0.1M pH 7.0緩沖。然后各孔的內(nèi)容物與在培養(yǎng)基中濃度為5mM的CIP混懸液一起培養(yǎng)。通過測定在含有藥物+CIP的培養(yǎng)物中相對于只用CIP處理的對照物中DNA片段化的百分變異率來進(jìn)行細(xì)胞損傷(細(xì)胞凋亡)的評估。通過用BX60Olympus顯微鏡(Olympus Co.，Roma)設(shè)定在405-450nm的波長下評估試驗(yàn)樣本相對于對照物光密度的熒光變化可以測定所述的DNA片段化的％變異率。各樣本的熒光按一式5份測試。利用t Student試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價(jià)(p＜0.01)。
結(jié)果如表II所示并且顯示出吲哚美辛、對乙酰胺基酚、氯吡格雷、沙丁胺醇、阿侖酸鈉、山荷葉素、西替利嗪、依那普利、煙酰胺、氨芐青霉素、阿昔洛韋、他克林、奧美拉唑沒有顯著抑制細(xì)胞凋亡；所以這些藥物可以用來制備本發(fā)明的產(chǎn)物。
相反地，氨溴索、氨基水楊酸和辛伐他汀能夠抑制細(xì)胞凋亡。所以基于試驗(yàn)2的結(jié)果，這些化合物不能用來制備本發(fā)明的產(chǎn)物。實(shí)施例F3試驗(yàn)3-采用NW-硝基-L-精氨酸-甲酯(L-NAME)的體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵恍┖Y選作為本發(fā)明的化合物的前體的藥物的胃耐受性(胃腸損傷發(fā)生率)、肝(GPT量，谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶)和心血管(血壓)耐受性。
該試驗(yàn)?zāi)Ｐ筒捎萌鏙.Clin.Investigation 90，278-281，1992所述的模型。
通過測定由L-NAME給藥誘發(fā)的胃腸粘膜損傷、肝損傷(GPT增高)和血管內(nèi)皮或心血管損傷如血壓來評價(jià)內(nèi)皮功能障礙。
將動物(大鼠，平均200g)分為下面的組。接受L-NAME的組用所述的化合物處理4周，所述的化合物以400mg/L的濃度溶于飲用水中。下列組(每組10只動物)包括A)對照組10組處理只用載體(1％w/v羧甲基纖維素的水混懸液，劑量當(dāng)藥物經(jīng)口服(os)給藥時(shí)，5ml/Kg；或當(dāng)非腸道給藥時(shí)用生理溶液)，20組處理載體+L-NAME，B)用藥物處理的組30組處理載體+藥物，40組處理載體+藥物+L-NAME。
該試驗(yàn)中所用的藥物是對乙酰胺基酚、阿霉素、辛伐他汀、奧美拉唑和米索前列醇。各藥物每天給藥1次共4周。
在未處理動物單獨(dú)劑量按比例放大的實(shí)驗(yàn)中，通過評價(jià)動物中癥狀的表象如腸病、腹瀉、抑郁、震顫、鎮(zhèn)靜，可以測定出施用給動物的藥物的最大耐受劑量。
在4周結(jié)束時(shí)，阻止獲得水并且在24小時(shí)后處死動物。
處死之前1小時(shí)測量血壓，血壓增高被視為對血管內(nèi)皮造成損傷的指征。
胃粘膜的損傷按上述試驗(yàn)1(試驗(yàn)F1)評估。通過在處死后評估谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT增量)來測定肝損傷。
當(dāng)在用L-NAME+藥物+載體處理的組中發(fā)現(xiàn)比只用載體處理的組，或用載體+藥物處理的組，或用載體+L-NAME處理的組的肝損傷(較高的GPT值)和/或胃損傷和/或心血管損傷(血壓較高)更高時(shí)，該藥物符合試驗(yàn)3并且可以用來制備本發(fā)明的化合物。
該試驗(yàn)結(jié)果如表IV中給出。％胃損害如試驗(yàn)1所述測定。％GPT和％血壓值是相對于第一對照組的動物中的血壓值而言。該組中的血壓的平均值為105±8mmHg。
所得結(jié)果表明對乙酰胺基酚、阿霉素和辛伐他汀引起肝損傷和胃腸病(GPT值和胃損害的百分率高于用藥物且L-NAME不存在下處理的相應(yīng)組和用L-NAME處理的對照組)。
因此這些藥物可以用來制備本發(fā)明的產(chǎn)物。
根據(jù)該試驗(yàn)，奧美拉唑和米索前列醇應(yīng)不能用來制備本發(fā)明的產(chǎn)物。實(shí)施例F4試驗(yàn)4某些作為B的前體的物質(zhì)的對由DPPH產(chǎn)生自由基的抑制作用該方法基于比色試驗(yàn)，其中DPPH(2，2-二苯基-1-苦基-偕腙肼)用作形成自由基的化合物(M.S.Nenseter et Al.，Atheroscler.Thromb.15，1338-1344，1995)。
首先制備試驗(yàn)物質(zhì)的終濃度為100μM的甲醇溶液。將0.1ml的這些溶液各自加到1ml的0.1M DPPH的甲醇溶液的等分試樣內(nèi)，隨后使終體積達(dá)到1.5ml。該溶液在室溫下避光保存30分鐘后，讀取在517nm波長下的吸光度。相對于含有相同濃度的DPPH的溶液的吸光度測定吸光度的減量。
試驗(yàn)化合物抑制自由基產(chǎn)生的效能，或抗自由基活性，由下式表示(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別是含有試驗(yàn)化合物+DPPH的溶液的吸光度和只含有DPPH的溶液的吸光度。
如果如上定義的自由基產(chǎn)生抑制率等于或高于50％，該按照本發(fā)明使用的化合物符合試驗(yàn)4。
在表V中報(bào)告了由下列物質(zhì)獲得的結(jié)果N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、阿魏酸、(L)-肌肽、龍膽酸、4-噻唑烷甲酸和2-氧代-4-噻唑烷甲酸。
表V顯示-N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、阿魏酸、(L)-肌肽、龍膽酸符合試驗(yàn)4，因?yàn)樗鼈円种艱PPH誘導(dǎo)的自由基的產(chǎn)生達(dá)到高于50％的程度。
-4-噻唑烷甲酸和2-氧代-4-噻唑烷甲酸無效，因?yàn)樗鼈儾荒芤种艱PPH的自由基產(chǎn)生。所以，如果它們符合試驗(yàn)5，它們可以作為B的化合物的前體用于合成本發(fā)明的化合物。實(shí)施例F5
試驗(yàn)5用作B的前體的化合物對由FeII產(chǎn)生的自由基的抑制作用將0.1ml等份的10-4M 4-噻唑烷甲酸和2-氧代-4-噻唑烷甲酸的甲醇溶液加入到試管內(nèi)，該試管內(nèi)含有通過混合0.2ml的2mM脫氧核糖、0.4ml的緩沖劑磷酸鹽pH 7.4 100mM和0.1ml的1mM存在于2mMHCl中的FeII(NH4)2(SO4)2構(gòu)成的水溶液。隨后試管在37℃下維持1小時(shí)。向各試管內(nèi)依次加入0.5ml的2.8％三氯乙酸的水溶液和0.5ml的0.1M硫代巴比妥酸的水溶液。參比空白是用0.1ml甲醇替代上述0.1ml的試驗(yàn)化合物甲醇溶液。密封試管且在100℃油浴內(nèi)加熱15分鐘。顯出粉色，其強(qiáng)度與經(jīng)自由基氧化降解的脫氧核糖的量成比例。將該溶液冷卻至室溫，相對于空白讀取532nm下的吸光度。
由B的前體或B1或C＝-TC-Y-H(其中所述的自由價(jià)如上述定義飽和)對由FeII產(chǎn)生自由基的抑制測定為下式所示的百分比(1-AS/AS)×100其中AS和AC分別是含有試驗(yàn)化合物+鐵鹽的溶液的吸光度和只含有鐵鹽的溶液的吸光度。
結(jié)果報(bào)告在所附的表內(nèi)，其顯示兩種酸在抑制鐵離子的自由基產(chǎn)生中具有活性。所以，這些化合物可以用作B的前體用于制得本發(fā)明化合物。實(shí)施例F6本發(fā)明化合物相對于相應(yīng)前體藥物在由L-NAME(NW-硝基-L-精氨酸-甲酯誘導(dǎo)的內(nèi)皮障礙條件下的胃耐受性試驗(yàn)重復(fù)實(shí)施例F3并且評價(jià)下列前體藥物和本發(fā)明相應(yīng)衍生物兩者的胃耐受性-雙氯芬酸和按照實(shí)施例15的相應(yīng)衍生物，-吡羅昔康和按照實(shí)施例14的相應(yīng)衍生物，-阿司匹林和按照實(shí)施例13的相應(yīng)衍生物。
結(jié)果報(bào)告在表VI中并且顯示，通過施用相同劑量的本發(fā)明化合物和相應(yīng)的前體藥物，在用本發(fā)明的化合物處理的組中胃病發(fā)生率明顯降低或消失。實(shí)施例20式(CCI)的3(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-2-反式丙烯酸1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙酯的合成 從式(XXIV)的普萘洛爾開始。B的前體是阿魏酸(式DII) 化合物(CCI)已經(jīng)按照實(shí)施例8所述方法制得。收率30％。元素分析計(jì)算值C71.71 H6.71 N3.22實(shí)測值C71.79 H6.75 N3.17實(shí)施例21式(CCII)的N-乙?；?S-[1-[5-(2，5-二氫-5-氧代-3-呋喃基)-3-甲基-2-苯并呋喃基]乙氧基-4-氧代-丁?；鵠-半胱氨酸的合成 從式(XXXI)的苯呋地爾半琥珀酸酯開始。B的前體是式(CVIII)的N-乙酰半胱氨酸 化合物(CCII)按照實(shí)施例1所述的方法制得。收率13％元素分析計(jì)算值C57.25 H5.00 N2.78 S6.37實(shí)測值C57.30 H5.02 N2,72 S6.35實(shí)施例22式(CCIII)的5-甲氧基-2-[[[(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-2-反式丙烯酰氧基]-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的合成 從式(XXII)的4-羥基奧美拉唑和阿魏酸(式DII)開始 化合物(CCIII)按照實(shí)施例8的方法制得。收率43％元素分析計(jì)算值C61.65 H4.78 N8.30 S6.33實(shí)測值C61.71 H4.85 N8.25 S6.35實(shí)施例23式(CCIV)的[1S-[1α，3α，7β，8β，(2S*，4S*)]]-2，2-二甲基丁酸1，2，3，7，8，8-六氫-3，7-二甲基-8-[2-[四氫-4-[(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-2-反式丙烯酰氧基]-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯的合成 從式(XXI)的辛伐他汀和式(DII)的阿魏酸開始 化合物(CCIV)按照實(shí)施例8的方法制得，收率21％。元素分析計(jì)算值C70.68 H7.80實(shí)測值C70.70 H7.82實(shí)施例24
式(CCV)的S-[4-D-α-氨基芐基青霉氨基?；?penicillaminoyl)]青霉胺的合成 從式(XVI)的氨芐青霉素和式(CV)的青霉胺開始 化合物(CCV)按照實(shí)施例9的方法合成。收率13％。元素分析計(jì)算值C52.48 H5.87 N11.66 S13.34實(shí)測值C52.51 H5.90 N11.61 S13.30實(shí)施例25式(CCVI)的9-[[2-[(S)-α-氨基-1H-咪唑-4-丙?；?氧基]乙氧基]-甲基]鳥嘌呤的合成 從式(XVII)的無環(huán)鳥苷和式(PII)組氨酸開始 化合物(CCVI)按照實(shí)施例19所述的方法制得。收率17％元素分析計(jì)算值C50.14 H4.77 N27.29實(shí)測值C50.17 H4.75 N27.22實(shí)施例26式(CCVII)的[4-氨基-[(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-2-反式丙烯?；鵠-1-羥基亞丁基]二磷酸的合成
從式(XXXVI)的阿侖膦酸和式(DII)的阿魏酸開始 化合物(CCVII)按照實(shí)施例8所述的方法制得，收率10％。元素分析計(jì)算值C39.54 H4.98 N3.29 P14.57實(shí)測值C39.57 H5.01 N3.24 P14.56實(shí)施例27式(CCVIII)的5-[[(S)-α-氨基-1H-咪唑-4-丙?；鵠氨基]1，2，3，4-四氫吖啶的合成 從式(XXXV)的他克林和式(PII)的組氨酸開始 化合物(CCVIII)按照實(shí)施例19所述方法制得。收率15％。元素分析計(jì)算值C68.04 H6.31 N20.88實(shí)測值C68.08 H6.37 N20.84實(shí)施例28式(CCIX)的(8S-順式)-10[(3-氨基，2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇糖型-外型吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氫，6，8，11-三羥基-8-[[[(3-甲氧基-4-羥基-苯基)-2-反式丙烯?；?氧基-]甲基-氧代]-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮 從式(XXXII)的阿霉素和式(DII)的阿魏酸開始 化合物(CCIX)按照實(shí)施例8所述方法制得。收率10％元素分析計(jì)算值C61.75 H5.18 N1.95實(shí)測值C61.81 H5.22 N1.90實(shí)施例F7用三個(gè)大鼠組(各組10只動物)重復(fù)實(shí)施例F1，它們?nèi)拷邮躈EM，并且經(jīng)口服給予下列物質(zhì)a.對照組有1％w/v羧甲基纖維素的水混懸液構(gòu)成的賦形劑，b.一組(b組-對照)同時(shí)給予存在于相同上述賦形劑中的100mg/Kg(0.48mmoles/Kg)的布洛芬+79mg/Kg(0.48mmoles/Kg)的N-乙酰半胱氨酸，c.一組(c組)給予存在于上述相同賦形劑中的170.4mg/Kg(0.48mmoles/Kg)的吲哚美辛與N-乙酰基半胱氨酸之間形成的酯(參見實(shí)施例2)。
結(jié)果報(bào)告在表VII內(nèi)并且顯示出，施用給b組(對照)的混合物在減輕胃損害中的功效低于施用給c組的本發(fā)明的化合物。
表I
p.o.＝口服；i.c.＝經(jīng)結(jié)腸內(nèi)途徑；s.c.＝經(jīng)皮下途徑。
表II
表III
表IV
表V
表VI
表VII
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其鹽A-B(I)其中A＝R-T1-，其中R是藥物基團(tuán)和T1＝(CO)t或(X)t′，其中X＝O、S、NR1c，R1c是H或具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或自由價(jià)，t和t’是整數(shù)并且等于0或1，條件是當(dāng)t’＝0時(shí)t＝1；當(dāng)t’＝1時(shí)t＝0；B＝-TB-X2其中當(dāng)t＝0時(shí)TB＝(CO)，當(dāng)t’＝0時(shí)TB＝X，X如上述定義；單價(jià)基團(tuán)X2是符合試驗(yàn)5和/或試驗(yàn)4的B的相應(yīng)前體；所述的式-TB-X2的前體，其中TB自由價(jià)用-OZ或Z飽和，其中Z＝H或R1a，R1a是C1-C10＝直鏈或可能時(shí)支鏈的烷基，優(yōu)選C1-C5烷基，或具有 ZI和ZII相同或不同且具有Z值，取決于TB＝CO或是X，與t、t’值有關(guān)；條件是藥物A＝R-T1-，其中所述的自由價(jià)按照下文所述被飽和-當(dāng)t’＝0時(shí)用-O-Z，其中Z＝H或R1a，或用 -當(dāng)t＝0時(shí)用X-Z，其中X和Z定義如上，由此符合至少下列試驗(yàn)1-3之一；其中試驗(yàn)1(NEM)是一個(gè)在四組大鼠(每組由10只大鼠組成)上進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)；在對照組(2組)和被處理組(2組)中，一個(gè)對照組和一個(gè)被處理組分別皮下(s.c.)給予劑量為25mg/kg的N-乙基馬來酰亞胺(NEM)，對照組用載體處理，同時(shí)被處理組用載體+式A＝R-T1-的藥物處理，其中所述的自由價(jià)如上所述被飽和；藥物是以等于可被未接受NEM的大鼠最大耐受的劑量給藥，即可以施用給動物的、在該劑量下無表觀毒性的最高劑量，表觀毒性是在癥狀上可觀察到的；當(dāng)用NEM+載體+藥物處理的大鼠組中表現(xiàn)出胃腸損傷時(shí)，或在用NEM+載體+藥物處理的組中觀察到比用載體處理的組、用載體+藥物處理的組或用載體+NEM處理的組中更高的胃腸損傷時(shí)，所述藥物符合試驗(yàn)1，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物；-其中試驗(yàn)2(CIP)是一個(gè)體外試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中在標(biāo)準(zhǔn)條件下由臍靜脈收獲人內(nèi)皮細(xì)胞，隨后分為2組(每組平行進(jìn)行5次)，其中一組用在培養(yǎng)基中濃度為10-4M的藥物的混合物處理，另一組用載體處理；此后將在培養(yǎng)基中濃度為5mM的氫化過氧化枯烯(CIP)加入這兩組的各組中；如果對于用載體和CIP處理的組來說對CIP所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(細(xì)胞損傷)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制作用沒有獲得p＜0.01，該藥物符合試驗(yàn)2，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物；其中試驗(yàn)3(L-NAME)是一個(gè)在四組大鼠(每組由10只大鼠組成)上進(jìn)行4周且接受飲用水的體內(nèi)試驗(yàn)，對照組(2組)和被處理組(2組)中，其中一個(gè)對照組和一個(gè)被處理組分別在4周內(nèi)接受加入了濃度為400mg/L的N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的飲用水，對照組在這4周內(nèi)給予載體，同時(shí)被處理組在這4周內(nèi)接受載體+藥物，所述的載體或藥物+載體每天施用一次，所述藥物是以可被未用L-NAME預(yù)處理的大鼠組耐受的最大劑量給藥的，即可施用給動物的無表觀毒性，也就是在癥狀上觀察不到的最高劑量；4周后，停止供水24小時(shí)，隨后處死動物，處死之前1小時(shí)測量血壓，并且在處死大鼠后測定處死后的血漿谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)，并檢查胃組織；當(dāng)在用L-NAME+載體+藥物處理的大鼠組中，在分別與用載體單獨(dú)處理的組、用載體+藥物處理的組或用載體+L-NAME處理的組對比時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷更加嚴(yán)重(測出較高的GPT值)和/或胃和/或心血管損傷更高(測定出血壓值更高)時(shí)，該藥物符合試驗(yàn)3，也就是說，該藥物可以用來制備通式(I)和(II)的化合物；其中試驗(yàn)4是一個(gè)分析測定試驗(yàn)，該試驗(yàn)通過向DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由基)的甲醇溶液中分多份加入的濃度為10-4M的B或B1的前體的甲醇溶液進(jìn)行的；此后室溫下避光保持該溶液30分鐘，在517nm波長下讀取該試驗(yàn)溶液的吸光度以及只含有與試驗(yàn)溶液中等量的DPPH的溶液的吸光度；并且隨后通過下式以百分率計(jì)算該前體所誘導(dǎo)的由DPPH產(chǎn)生的自由基的抑制作用(1-AS/AC)×100其中As和Ac分別是含有試驗(yàn)化合物+DPPH的溶液的吸光度值和只含有DPPH的溶液的吸光度值；如果上述定義的抑制百分率高于或等于50％，該化合物符合試驗(yàn)4可以用作B的前體；其中試驗(yàn)5是一個(gè)分析測定試驗(yàn)，是通過將等份B的前體的10-4M甲醇溶液加入通過2mM脫氧核糖水溶液與100mM磷酸鹽緩沖液和1mM的鹽FeII(NH4)2(SO4)2混合而成的溶液內(nèi)進(jìn)行的；該溶液在37℃下恒溫1小時(shí)后，依次加入等份的三氯乙酸2.8％水溶液和硫代巴比妥酸0.5M水溶液，在100℃下加入15分鐘，此后在532nm下讀取試驗(yàn)溶液的吸光度；由B的前體在抗FeII產(chǎn)生的自由基中所引起的抑制作用按照下式計(jì)算為百分率(1-As/Ac)×100其中AS和AC分別是含有試驗(yàn)化合物和鐵鹽的溶液的吸光度值和只含有鐵鹽的溶液的吸光度值，當(dāng)B的前體的如上定義的抑制百分率高于或等于50％時(shí)該化合物符合試驗(yàn)5。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述的符合試驗(yàn)5的B的前體化合物選自下列化合物-氨基酸類天冬氨酸(PI)、組氨酸(PII)、5-羥色氨酸(PIII)、4-噻唑烷甲酸(PIV)、2-氧代-4-噻唑烷甲酸(PV)； -一元或多元醇或硫醇類2-巰基尿嘧啶(QI)、2-巰基乙醇(QII)、埃司利定(QIII)、司骨化醇(QIV)、1-α-OH維生素D2(QV)、氟卡骨化醇(QVI)、22-氧骨化醇(QVII)、用維生素A基團(tuán)酯化的維生素D3(QVIII)、式(QIX)的化合物、24，28-亞甲基-1α-羥基維生素D2(QX)，由1α，25-二羥基維生素D2衍生的化合物(QXI)、2-巰基咪唑(QXII) 其中n03彼此相同或不同，是等于0或1的整數(shù)；n3彼此相同或不同，是0-3的整數(shù)；W彼此相同或不同，選自下列HX，其中X如上定義，COOH、R’、OR’，其中R’是直鏈或可能時(shí)為支鏈的具有1-20個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的烷基；Rf，ORf，其中Rf如R’所述但含有至少一個(gè)取代H的鹵素原子，優(yōu)選為F；當(dāng)所述的藥物反應(yīng)官能團(tuán)是羧基時(shí)，至少一個(gè)W基團(tuán)是XH；當(dāng)所述的藥物反應(yīng)性官能團(tuán)為XH時(shí)，是COOH；當(dāng)n03＝0時(shí)，如果n3不是0，則n3基團(tuán)的自由價(jià)被下列取代基之一飽和R’、OR’、Rf、ORf、H；當(dāng)n03＝0且n3＝0時(shí)，該自由價(jià)被H飽和。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述的符合試驗(yàn)4的B的前體化合物選自下列種類的化合物-氨基酸，選自下列L-肌肽(式CI)、鵝肌肽(CII)、硒代半胱氨酸(CIII)、硒代蛋氨酸(CIV)、青霉胺(CV)、N-乙酰青霉胺(CVI)、半胱氨酸(CVII)、N-乙酰半胱氨酸(CVIII)、谷胱甘肽(CIX)或其酯，優(yōu)選乙酯或丙酯 對于化合物(CV)、(CVI)、(CVII)和(CVIII)其中存在SH，相應(yīng)化合物SN(O)s也可以用來代替SH，其中s是1或2；-羥基酸類化合物，選自下列沒食子酸(式DI)、阿魏酸(DII)、龍膽酸(DIII)、檸檬酸(DIV)、咖啡酸(DV)、氫咖啡酸(DVI)、p-香豆酸(DVII)、香草酸(DVIII)、綠原酸(DIX)、犬尿喹啉酸(DX)、丁香酸(DXI) -芳族和雜環(huán)一元-和多元醇，選自下列去甲二氫愈創(chuàng)木酸(EI)、五羥黃酮(EII)、兒茶素(EIII)、莰非醇(EIV)、硫乙炔(EV)、抗壞血酸(EVI)、異抗壞血酸(EVII)、氫醌(EVIII)、棉子酚(EIX)、還原酸(EX)、甲氧基氫醌(EXI)、苯偏三酚(EXII)、沒食子酸丙酯(EXIII)、蔗糖(EXIV)、維生素E(EXV)、維生素A(EXVI)、8-喹諾醇(EXVII)、3-叔丁基-4-羥基苯甲醚(EXVIII)、3-羥基黃酮(EXIX)、3，5-叔丁基對羥基甲苯(EXX)、對叔丁基苯酚(EXXI)、噻嗎洛爾(EXXII)、希波酚(EXXIII)、3，5-二叔丁基-4-羥芐基-硫代乙醇酸酯(EXXIV)、4’-羥基丁酰苯胺(EXXV)、愈創(chuàng)木酚(EXXVI)、母育酚(EXXVII)、異丁子香酚(EXXVIII)、丁子香酚(EXXIX)、胡椒基醇(EXXX)、別嘌呤醇(EXXXI)、conyferyl alcohol(EXXXII)、4-羥基苯乙醇(EXXXIII)、對香豆醇(EXXXIV)、姜黃(EXXXV) -芳族和雜環(huán)胺類，選自下列N，N’-二苯基對苯二胺(MI)、乙氧喹(MII)、硫堇(MIII)、羥基脲(MIV) -含有至少一個(gè)游離酸官能團(tuán)的化合物，選自下列3，3’-硫代二丙酸(NI)、富馬酸(NII)、二羥基馬來酸(NIII)、硫辛酸(NIV)、乙二胺四乙酸(NV)、膽紅素(NVI)、3，4-亞甲基二氧基肉桂酸(NVII)、胡椒基酸(NVIII)
4.按照權(quán)利要求2-3的化合物，其中所述的B的前體化合物是那些符合試驗(yàn)4的化合物。
5.按照權(quán)利要求1-4的化合物，其中B含有選自下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的游離反應(yīng)性官能團(tuán)XZ和 其中X、Z、ZI和ZII定義如上，或COOH、＝NH。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中B與式(III)的化合物反應(yīng)，式(III)的化合物的自由價(jià)被反應(yīng)性基團(tuán)飽和，由此能夠與B的游離反應(yīng)性基團(tuán)反應(yīng) 其中nIX是0至3的整數(shù)，優(yōu)選1；RTIX、RTIX′彼此相同或不同，是H或直鏈或支鏈C1-C4烷基；優(yōu)選RTIX、RTIX′是H；Y3是含有至少一個(gè)氮原子的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，該環(huán)具有5或6個(gè)原子。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中式(III)中的Y3優(yōu)選選自
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中Y3是Y12(吡啶基)。
9.按照權(quán)利要求1-8的化合物，其中式(I)化合物的前體藥物選自抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、支氣管擴(kuò)張藥和作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物、祛痰藥-粘液溶解劑藥物、抗哮喘-抗變應(yīng)性藥物、抗組胺藥物、ACE抑制劑、β-阻斷劑、抗血栓藥物、血管擴(kuò)張藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗?jié)兯帯⒖垢哐?、抗生素、抗病毒藥物、骨再吸收抑制劑、抗癡呆藥物。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中所述的前體藥物選自抗炎藥醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水楊酸、5-氨基-乙酰水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、芐達(dá)酸、柏莫洛芬、α-沒藥醇、溴芬酸、溴水楊醇、布氯酸、布替巴芬、卡洛芬、桂美辛、環(huán)氯茚酸、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、地他唑、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬替酸、非普地醇、氟芬那酸、氟尼辛、氟諾洛芬、氟比洛芬、葡美新、水楊酸羥乙酯、布洛芬、異丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、氨基水楊酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、尼氟酸、奧沙西羅、奧沙普秦、羥布宗、帕沙米特、哌立索唑、乙酰水楊酸苯酯、奧沙拉嗪、吡唑、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸、水楊酸硫酸酯、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、替諾昔康、噻洛芬酸、噻拉米特、替諾立定、托芬那酸、托美丁、托普辛、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、托莫普羅；鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚、醋氨沙洛、氨氯苯嗪、乙酰水楊酸2-氨基-4-吡啶甲酸、乙酰水楊酰水楊酸、阿尼利定、苯噁洛芬芐嗎啡、5-溴水楊酰乙酸、布西汀、丁丙諾非、布托啡諾、辣椒辣素、辛可芬、西拉馬朵、氯美辛、氯尼辛、可待因、地索嗎啡、地佐辛、二氫可待因、雙氫嗎啡、地美庚醇、地匹乙酯、依他佐辛、依托沙秦、乙基嗎啡、丁香酚、夫洛非寧、磷柳酸、格拉非寧、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、對乳酰乙氧苯胺、左啡諾、美普他酚、美他佐辛、美托酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、非諾考、苯哌利定、保泰松、水楊酸苯酯、苯拉米度、水楊甙、水楊酰胺、醋托啡烷、曲馬朵、雙醋瑞因、阿克他利；支氣管擴(kuò)張藥和作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物茶堿乙酸、沙丁胺醇、班布特羅、巴米茶堿、甲硫貝弗寧、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、氯喘通、二羥西君、山荷葉素、麻黃素、腎上腺素、依普羅醇、乙他定、乙基去氧腎上腺素、乙羥茶堿、非諾特羅、氟托溴胺、海索那林、異丙托溴銨、異他林、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧西那林、奧昔布寧、氧托溴銨、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托醇、丙羥茶堿、瑞普特羅、利米特羅、沙美特羅、索特瑞醇、特布他林、1-替溴乙酸、噻托溴銨、曲托喹酚、妥洛特羅、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基甲基)乙酰胺；祛痰藥/粘液溶解劑藥物氨溴索、溴己新、多米奧醇、厄多司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)甘油醚、碘甘油、來托司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替羅寧、萜品醇、硫普羅寧；抗哮喘/抗變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥物阿伐斯汀、阿洛拉胺、氨來呫諾、西替利嗪、氯苯西泮、色糖酯、色林、依匹斯汀、非索那定、福莫特羅、組胺、羥嗪、左卡巴斯汀、洛度沙胺、馬布特羅、異丙辛胺、孟替司特、萘多羅米、瑞吡司特、塞曲司特、甲磺司特、特非那定、噻拉米特、漆兒茶酚、溴己新；ACE抑制劑阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、氯沙坦、莫維普利、萘托地爾、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、烏拉地爾；β-阻斷劑醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾、希苯洛爾；抗血栓和血管作用藥物醋托啡、乙酰水楊酸、阿加曲班、巴美生、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、倍他司汀、溴長春胺、丁苯碘胺、胞磷膽堿、氯苯呋醇、氯吡格雷、環(huán)扁桃酯、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、依諾肝素、芬地林、艾芬地爾、伊洛前列素、吲哚布芬、伊波格雷、異克舒令、肝素、拉米非班、米多君、那屈肝素、煙醇、布酚寧、奧扎格雷、哌克昔林、苯丙醇胺、普尼拉明、罌粟林、瑞維肝素鈉鹽、利多格雷、舒洛地爾、替諾非君、亭扎肝素、三氟柳、煙酸羥丙茶堿；抗糖尿病藥阿卡波糖、氨磺丁脲、格列波脲格列噻唑、米格列醇、瑞格列奈、曲格列酮、1-丁基-3-溴苯辛-脲、托瑞司他、煙酰胺；抗腫瘤藥物安西他濱、安曲霉素、阿扎胞苷、偶氮絲氨酸、6-氮尿苷、比卡魯胺、卡柔比星、嗜癌霉素、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、阿糖胞苷、柔紅霉素、地磷酰胺、秋水仙胺、二甲葉酸、6-重氮基-5-氧-L-正纈氨酸、多西塞爾、去氧氟尿苷、阿霉素、屈洛昔芬、依達(dá)曲沙、依氟鳥氨酸、依諾他濱、表阿霉素、環(huán)硫雄醇、依他硝唑、依托泊苷、芬維A胺、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、己烷雌酚、伊達(dá)比星、氯尼達(dá)明、甘露莫司汀、美法侖、美諾立爾、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托蒽醌、莫哌達(dá)醇、麥考酚酸、氨甲葉酸、諾拉霉素、紫杉醇、噴司他丁、吡柔比星、吡曲克辛、普卡霉素、鬼臼酸、卟吩姆鈉、泊非霉素、丙帕鍺、嘌羅霉素、雷莫司汀、維生素A酸、羅喹美克、鏈霉黑素、鏈佐星、替尼泊苷、細(xì)格孢氮雜酸、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、托木得克、托泊替堪、三甲曲沙、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓、佐柔比星；抗?jié)兯幬铴?乙酰氨基己酸、阿巴前列素、西曲酸酯、西咪替丁、依卡倍特、恩前列素、艾沙拉唑、伊索拉定、米索前列醇、奧美拉唑、奧諾前列素、泮托拉唑、普勞諾托、利奧前列素、羅沙前列醇、羅曲酸、索法酮、曲莫前列素；抗高血脂藥物阿托他汀、西司他丁、制皮菌素、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、制霉菌素、噴司他丁、胃酶抑素、普伐他汀鈉、辛伐他??；抗生素亞胺青霉素、羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿撲西林、疊氮氯霉素、阿度西林、阿洛西林、氨曲南、苯沙酸、芐青霉素酸、比阿培南、二環(huán)霉素、卷曲霉素、羧芐西林、卡茚西林、卡蘆莫南、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑啉、頭孢拉宗、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻夫、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙腈鈉、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢噻啶、頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭孢吡林鈉、頭孢拉定、氯霉素、金霉素、西諾沙星、克拉維酸、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)青霉素、環(huán)絲氨酸、地美環(huán)素、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氧頭孢、氟氯西林、海他西林、亞胺培南、侖氨西林、氯碳頭孢、賴甲環(huán)素、磺胺米隆、甲氯環(huán)素、美羅培南、美坦西林、美他環(huán)素、甲氧西林鈉、美洛西林、米諾環(huán)素、拉氧頭孢、莫匹羅星、堆囊粘菌素、負(fù)霉素、新生霉素、苯唑西林、帕尼培南、青霉素G鉀鹽、阿地西林、阿美西林、青霉素V、非奈西林鉀鹽、匹哌環(huán)素、哌拉西林、吡利霉素、泊非霉素、波吡西林、喹那西林、利替培南、羅利環(huán)素、山環(huán)素、西地霉素、大觀霉素、舒巴坦、磺芐西林、替莫西林、四環(huán)素、替卡西林、替吉莫南、殺結(jié)核菌素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、恩維霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、美歐卡霉素、竹桃霉素、利福布汀、利福米特、利福霉素、利福昔明、羅他霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、紫霉素、維吉霉素；阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、小諾米星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素；巴氨西林、頭孢卡品匹伏昔、頭孢泊肟proxetil、帕尼培南、匹氨西林、匹伏克辛、舒它西林、酞氨西林；卡波霉素、克林霉素、林可霉素、米卡霉素、羅沙米星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、帕祖沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、蘆氟沙星、司氟沙星、托氟沙星、曲伐沙星、氯莫環(huán)素、胍甲環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪；對氨基水楊酸、對氨基水楊酸酰肼、氯法齊明、去氧雙氫鏈霉素、乙胺丁醇、葡煙腙、異煙肼、奧匹煙肼、氨基水楊酸苯酯、利福平、利福噴汀、水楊煙肼、4-4’-亞磺酰基二苯胺、醋地砜、氨苯砜、琥珀氨苯砜、p-磺胺酰芐胺、噻唑砜、乙?；前芳籽踹拎?、磺胺脒隆、4’-(甲基氨磺?；?磺酰苯胺、柳氮磺嘧啶、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯達(dá)嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱諾、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺托嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲噻唑、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、2-p-磺胺?；桨被掖?、N4-磺胺酰基磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑、4-磺胺酰氨基水楊酸；負(fù)霉素、卡蘆莫南、氯羥喹、硝羥喹啉、精氨酸、甲硝唑；抗病毒藥物無環(huán)鳥苷、金剛烷胺、西多福韋、阿糖胞苷、去羥肌苷、二脫氧腺苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟尿苷、更昔洛韋、碘苷、吲達(dá)那韋、乙氧丁酮醛、拉米夫定、MADU、噴昔洛韋、鬼臼毒素、利巴韋林、金剛乙胺、沙奎那韋、索立夫定、司他夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、珍那佐酸、扎西他賓、齊多夫定；在骨再吸收抑制劑阿侖膦酸、布替膦酸、依替膦酸、奧昔膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸；抗癡呆藥物阿米利定、拉扎貝胺、莫非吉蘭、沙貝路佐、奧拉西坦、伊匹克林、奈拉西坦、他克林、維吖啶。
11.按照權(quán)利要求9-10的化合物，其中所述的藥物的前體選自抗炎藥乙酰水楊酸、5-氨基乙酰水楊酸、卡洛芬、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、依托度酸、氟芬那酸、氟尼辛、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、氨基水楊酸、萘普生、尼氟酸、奧沙拉嗪、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、佐美酸、托莫普羅；鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚、乙酰水楊酰水楊酸、苯噁洛芬、丁丙諾非、布托非諾、辣椒辣素、雙醋瑞因、二氫可待因、乙基嗎啡、丁香酚、保泰松、美普他酚、嗎啡、納布啡、噴他佐辛、四氫噻吩、曲馬朵、阿克他利；支氣管擴(kuò)張藥和作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物沙丁胺醇、卡布特羅、克侖特羅、山荷葉素、乙羥茶堿、非諾特羅、異丙托溴銨、奧西那林、奧昔布寧、吡布特羅、沙美特羅、特布他林、噻托溴銨、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基甲基)乙酰胺；祛痰藥/粘液溶解劑藥物氨溴索、溴己新、愈創(chuàng)木酚、索布瑞醇；抗哮喘/抗變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥物西替利嗪、色糖酯、組胺、左卡巴斯汀、洛度沙胺、孟替司特、特非那定、溴己辛。ACE-抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、氯沙坦、雷米普利；β-阻斷劑阿普洛爾、阿替洛爾、布拉洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾；抗血栓藥物和血管作用藥物乙酰水楊酸、醋托啡、阿加曲班、氯吡格雷、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、依諾肝素、肝素、伊洛前列素、米多君、奧扎格雷、苯丙醇胺、三氟柳；抗糖尿病藥托瑞司他、煙酰胺；抗腫瘤藥物安曲霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、長春堿；抗?jié)兯幬镂鬟涮娑?、奧美拉唑、泮托拉唑；抗高脂血癥藥物洛伐他汀、普伐他汀鈉、辛伐他??；抗生素羥氨芐青霉素、氨芐西林、氨曲南、比阿培南、羧芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲嗪、頭孢西丁、克拉維酸、雙氯西林、亞胺培南、甲氯環(huán)素、美他環(huán)素、拉氧頭孢、帕尼培南、舒巴坦、阿奇霉素、紅霉素、交沙霉素、美歐卡霉素、利福布汀、利福米特、利福霉素、慶大霉素、巴龍霉素、西索米星、巴氨西林、卡波霉素、克林霉素、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、阿哌環(huán)素、氯莫環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、異煙肼、利福平、利福噴汀、氨苯砜、噻唑砜、磺胺甲噁唑、磺胺噁唑、甲硝唑、精氨酸；抗病毒藥物無環(huán)鳥苷、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定；骨再吸收抑制劑阿侖膦酸、依替酸、帕米膦酸；
12.按照權(quán)利要求1-8的化合物，其中所述的前體藥物是具有下面結(jié)構(gòu)式的甾族化合物，其中A＝R- 其中在上述通式中CH基團(tuán)的氫的取代中或CH2基團(tuán)的兩個(gè)氫的取代中，下列取代基可以存在位置1-2可以存在雙鍵；位置2-3可以存在下列取代基 位置2可以存在Cl、Br；位置3可以存在CO、-O-CH2-CH2-Cl、OH；位置3-4可以存在雙鍵；位置4-5可以存在雙鍵；位置5-6可以存在雙鍵；位置5-10可以存在雙鍵；位置6可以存在Cl、F、CH3、-CHO；位置7可以存在Cl、OH；位置9可以存在Cl、F；位置11可以存在OH、CO、Cl、CH3；位置16可以存在CH3、OH、＝CH2位置17可以存在OH、CH3、OCO(O)ua(CH2)vaCH3、C≡CH或 其中ua是等于0或1的整數(shù)，va是0-4的整數(shù)；位置16-17可以存在下列基團(tuán) R和R’彼此相同或不同，可以是氫或直鏈或支鏈的具有1-4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選R＝R’＝CH3；R″是-(CO-L)t-(L)t2-(X0I)t1-其中t、t1和t2彼此相同或不同，是0或1的整數(shù)；條件是當(dāng)t＝0時(shí)t2＝1和當(dāng)t＝1時(shí)t2＝0；并且t和t1，或t2和t1，當(dāng)A不含有-OH基時(shí)不同時(shí)等于0；二價(jià)橋連基L選自(CR4R5)na(O)nb(CR4R5)n’a(CO)n’b(O)n”b(CO)nb(CR4R5)n”a其中na、n’a和n”a彼此相同或不同，是0-6的整數(shù)，優(yōu)選1-3；nb、n’b、n”b和nb彼此相同或不同，是0或1的整數(shù)；R4、R5彼此相同或不同，選自H、直鏈或支鏈的具有1-5個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子；X0I是定義如上的X，或等于X2I，其中X2I等于OH、CH3、Cl、N(-CH2-CH3)2、SCH2F、SH或
13.按照權(quán)利要求12的化合物，其中R″＝-CO-CH2OH、-CH(CH3)-CH2-CH2-COOH。
14.按照權(quán)利要求12-13的化合物，其中所述的前體甾族化合物選自那些在位置3和/或位置11具有羥基官能團(tuán)，和/或R”中在末端位置具有羥基或羧基官能團(tuán)的化合物。
15.權(quán)利要求12-14的化合物，其中所述的前體甾族化合物選自布地奈德、氫化可的松、阿氯米松、阿爾孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、可的松、皮質(zhì)甾醇、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松二氟可龍、二氟潑尼酯、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氯替潑諾Etabonate、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、曲安西龍、曲安奈德、21-乙酰氧基孕烯諾龍、可的伐唑、安西奈德、丙酸氟替卡松、馬潑尼酮、替可的松、己曲安奈德、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、米他二醇、莫克雌醇、乙炔雌二醇、雌二醇、美雌醇。
16.按照權(quán)利要求1-15的化合物或鹽或其組合物，其用作藥物。
17.按照權(quán)利要求1-15的化合物或鹽或其組合物在制備用于治療氧化應(yīng)激反應(yīng)用途的藥物中的應(yīng)用。
18.藥物制劑，其中含有權(quán)利要求1-15的化合物或其鹽作為活性成分。
全文摘要
本申請公開了通式(I)的化合物或其鹽:A－B(I),其中A=R－T
文檔編號C07C69/618GK1356981SQ00808855
公開日2002年7月3日 申請日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月13日
發(fā)明者P·德索爾達(dá)托 申請人:尼科克斯公司