專利名稱：取代的苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的取代的苯并咪唑、它們的制備方法及其作為藥物的用途。
專利申請WO 94/12478尤其描述了抑制血小板聚集的苯并咪唑衍生物。NFκB是一種雜二聚轉(zhuǎn)錄因子，它能夠激活大量尤其編碼前炎性細胞素的基因，例如IL-1、IL-2、TNFα或IL-6。NFκB存在于細胞的胞液中，與其天然存在的抑制劑IκB配位化合。例如由細胞素對細胞的刺激作用引起IκB的磷酸化作用和隨后的蛋白分解作用。這種蛋白分解作用引起NFκB的活化，后者隨后移行至細胞核內(nèi)，在那里激活大量前炎性基因。
在諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎(在炎癥的情況下)、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、心肌梗塞、阿耳茨海默氏病或動脈粥樣硬化等疾病中，NFκB被超過正常程度地激活。NFκB的抑制也有益于癌癥療法，因為它用于細胞生長抑制療法的加強。有可能顯示，用在風濕病療法中的諸如糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽或金鹽等藥物以抑制性方式干預各種部位的NFκB-激活信號鏈或者直接干擾基因的轉(zhuǎn)錄。
所述信號級聯(lián)的第一步是IκB的降解作用。這種磷酸化作用受特異性IκB激酶的調(diào)節(jié)。迄今為止，已知沒有抑制劑特異性地抑制IκB激酶。
在獲得用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎(在炎癥的情況下)、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、心肌梗塞、阿耳茨海默氏病、癌癥(細胞毒療法的強化)或動脈粥樣硬化的活性化合物的努力中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的苯并咪唑是IκB激酶的強大而非常特異性抑制劑。
本發(fā)明因此涉及式I化合物 和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理學上可耐受的鹽，其中取代基R1、R2、R3和R4之一是式II原子團 其中D是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-，R8是氫或(C1-C4)-烷基，R9是1.氨基酸的特征原子團，2.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，3.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取代的，4.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，5.(C1-C6)-烷基，其中該烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或者彼此獨立地被下列基團單、二或三取代5.1 芳基，其中該芳基是未取代或取代的，5.2 具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取代的，5.3 具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，5.4 -O-R11，5.5 ＝O，5.6 鹵素，5.7 -CN，
5.8 -CF3，5.9 -S(O)x-R11，其中x是整數(shù)0、1或2，5.10 -C(O)-O-R11，5.11 -C(O)-N(R11)2，5.12 -N(R11)2，5.13 (C3-C6)-環(huán)烷基，5.14 式 原子團，或5.15 式 R11，其中R11是a)氫原子，b)(C1-C6)-烷基，其中該烷基是未取代的或者被下列基團單、二或三取代1.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，2.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，3.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，4.鹵素，5.-N-(C1-C6)n-烷基，其中n是整數(shù)0、1或2，烷基是未取代的或者彼此獨立地被鹵素或-COOH單、二或三取代，6.-O-(C1-C6)-烷基，或7.-COOH，c)芳基，其中該芳基是未取代或取代的，d)具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，或e)具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，在(R11)2的情況下，R11彼此獨立地具有a)至e)的含義，Z是1.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，2.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取狀的，
3.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，4.-(C1-C6)-烷基，其中該烷基是取代或未取代的，或5.-C(O)-R10，其中R10是1.-O-R11，或2.-N(R11)2，或者R8與R9和它們各自鍵合的氮原子與碳原子一起構(gòu)成式IIa雜環(huán) 其中D、Z和R10是如式II所定義的，A是氮原子或原子團-CH2-，B是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，X是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，Y不存在或者是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，或者X和Y一起構(gòu)成苯基、1，2-二嗪、1，3-二嗪或1，4-二嗪原子團，其中由N、A、X、Y、B和碳原子構(gòu)成的環(huán)系含有不超過一個氧原子，若A是氮原子，則X不是氧原子、硫原子或氮原子，含有不超過一個硫原子，含有1、2、3或4個氮原子，其中氧原子和硫原子不同時存在，其中由N、A、X、Y、B和碳原子構(gòu)成的環(huán)系是未取代的或者彼此獨立地被(C1-C8)-烷基單、二或三取代，其中該烷基是未取代的或者被下列基團單或二取代1.1.-OH，1.2.(C1-C8)-烷氧基，1.3.鹵素，1.4.-NO2，1.5.-NH2，1.6.-CF3，1.6.-OH，1.7.亞甲二氧基，
1.8.-C(O)-CH3，1.9.-CH(O)，1.10.-CN，1.11.-COOH，1.12.-C(O)-NH2，1.13.(C1-C4)-烷氧羰基，1.14.苯基，1.15.苯氧基，1.16.芐基，1.17.芐氧基，或1.18.四唑基，或者R9與Z和它們各自鍵合的碳原子一起構(gòu)成式IIc雜環(huán) 其中D、R8和R11是如式II所定義的，T是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，W是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，V不存在或者是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，或者T與V或V與W一起構(gòu)成苯基、1，2-二嗪、1，3-二嗪或1，4-二嗪原子團，其中由N、T、V、W和兩個碳原子構(gòu)成的環(huán)系含有不超過一個氧原子、不超過一個硫原子和1、2、3或4個氮原子，其中氧原子和硫原子不同時存在，并且其中由N、T、V、W和兩個碳原子構(gòu)成的環(huán)系是未取代的或者彼此獨立地被上述1.1.至1.18.下所定義的取代基單、二或三取代，其他取代基R1、R2、R3和R4在每種情況下彼此獨立地是1.氫原子，
2.鹵素，3.(C1-C4)-烷基，4.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取代的，5.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，6.(C1-C6)-烷基，7.-CN，8.-O-(C0-C4)-烷基-芳基，9.-O-(C1-C4)-烷基，10.-OR11，11.-N(R11)2，12.-S(O)x-R11，其中x是整數(shù)0、1或2，13.-NO2，或14.-CF3，R5是1.氫原子，2.-OH，或3.＝O，和R6是1.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，2.苯基，被下列基團單或二取代2.1 -CN，2.2 -NO2，2.3 -O-(C1-C4)-烷基，2.4 -N(R11)2，2.5 -NH-C(O)-R11，2.6 -S(O)x-R11，其中x是整數(shù)0、1或2，2.7 -C(O)-R11，或2.8 -(C1-C4)-烷基-NH2，4.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，它是未取代的或者是單、二或三取代的。
優(yōu)選的式I化合物中，取代基R1、R2、R3和R4之一是式II原子團，其中R8是氫原子，R9是1.氨基酸的特征原子團，或2.(C1-C6)-烷基，其中該烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或者被下組原子團單或二取代吡咯、被-(C1-C4)-烷基單或二取代的吡咯、吡唑、苯基、咪唑、三唑、噻吩、噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、氮雜環(huán)丁烷、吡咯啉、吡咯烷、哌啶、異噻唑、二氮雜、硫代嗎啉、-CN、嗎啉、氮雜、吡嗪、1，3，4-噁二唑、-N(R13)-苯基，其中R13是如下所定義的，(C3-C6)-環(huán)烷基、-OR11、-NH(R11)，其中R11在每種情況下是如上所定義的，-S(O)x-R12，其中x是0、1或2，R12是萘基、嘧啶基、嗎啉基、苯基，它們是未取代的或者被下列基團單或二取代-OH、(C1-C4)-烷基、-CF3、鹵素、-O-(C1-C4)-烷基、-COOH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-NH2或-NH-C(O)-(C1-C4)-烷基或C(O)-R12，其中R12是如上所定義的，Z是-C(O)-R10、四唑、(C1-C6)-烷基，其中該烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或者被苯基或-OH單或二取代，1，3，4-噁二唑，其中該1，3，4-噁二唑是未取代的或者被下列基團單取代-NH2、-NH(C1-C4)-烷基、-N-[(C1-C4)-烷基]2、-NH-C(O)-(C1-C4)-烷基、-NH-C(O)-NH-(C1-C4)-烷基、-NH-C(O)-NH-(C3-C7)-環(huán)烷基、-NH-C(O)-NH-芳基、-NH-C(O)-NH-苯基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-(C1-C4)-烷基、-OH或-(C1-C4)-烷基，其中R10是-O-R11、苯基、嘧啶、-OH、嗎啉基、-N(R11)2或-NH2，R11是1.-(C1-C4)-烷基，2.R13，或3.-N(R13)2，其中R13彼此獨立地是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烷基，
c)-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，d)-(C1-C6)-烷基-N(R13)2，e)鹵素，或f)-(C0-C4)-烷基，它被芳基、咪唑基、嗎啉基或苯基單或二取代，或者R8與R9和它們各自鍵合的氮原子與碳原子一起構(gòu)成式IIa環(huán)，選自吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡啶、哌啶、戊間二烯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吡唑、咪唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、異噁唑、2-異噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉、異噻唑、噻唑、四唑、1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物、噁二唑酮、異噁唑酮、三唑酮、噁二唑烷二酮、三唑，它們被F、CN、CF3或COO-(C1-C4)-烷基取代，3-羥基吡咯-2，4-二酮、5-氧代-1，2，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑、異噻唑烷、硫代嗎啉、吲唑、噻二唑、苯并咪唑、喹啉、三唑、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉和異喹啉，或者R9和Z與它們各自鍵合的碳原子一起構(gòu)成式IIc環(huán)，選自吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡啶、哌啶、戊間二烯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吡唑、咪唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、異噁唑、2-異噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉、異噻唑、噻唑、異噻唑烷、硫代嗎啉、吲唑、噻二唑、苯并咪唑、喹啉、三唑、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、異喹啉、四唑、1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物、噁二唑酮、異噁唑酮、三唑酮、噁二唑烷二酮、三唑，它們被F、CN、CF3或COO-(C1-C4)-烷基取代，3-羥基吡咯-2，4-二酮、1，3，4-噁二唑和5-氧代-1，2，4-噻二唑，和其他取代基R1、R2、R3和R4在每種情況下彼此獨立地是1.氫原子，2.鹵素，3.(C1-C4)-烷基，4.-CN，5.-NO2，
6.-O-(C0-C4)-烷基-芳基，7.-O-(C1-C4)-烷基，8.-N-(C0-C4)-烷基-芳基，9.-N-(C1-C4)-烷基，或10.-CF3，R5是1.氫原子，2.-OH，或3.＝O，和R6是1.苯基，被下列基團單或二取代1.1 -CN，1.2 -NO2，1.3 -O-(C1-C4)-烷基，1.4 -NH2，或1.5 -(C1-C4)-烷基-NH2，或2.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，它是未取代的或者被-N-R14、鹵素、-OH或-(C1-C4)-烷基單至三取代，其中R14是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，或3.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，它是未取代的或者被-N-R14、鹵素、-OH或-(C1-C4)-烷基單至三取代，其中R14是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基。
術(shù)語“鹵素”視為表示氟、氯、溴或碘。術(shù)語“(C1-C6)-烷基”視為表示烴原子團，其碳鏈是直鏈或支鏈的，含有1至6個碳原子。術(shù)語“C0-烷基”視為表示共價鍵。環(huán)狀烷基原子團例如是3至6元單環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
措辭“R8與R9和它們各自鍵合的氮原子與碳原子一起構(gòu)成式IIa雜環(huán)”視為表示從下列雜環(huán)衍生的原子團吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、吡唑、噁唑、四唑、1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物、三唑酮、噁二唑酮、異噁唑酮、1，3，4-噁二唑、噁二唑烷二酮、三唑，它們被F、CN、CF3或COO-(C1-C4)-烷基取代，3-羥基吡咯-2，4-二酮、5-氧代-1，2，4-噻二唑、異噁唑、吲哚、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、噻唑、異噻唑、異噻唑啉、嘌呤、異噻唑烷、硫代嗎啉、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、噠嗪、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、酞嗪、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑烷、咔啉和這些雜環(huán)的苯并稠合衍生物。
術(shù)語芳基視為表示環(huán)內(nèi)具有6至14個碳原子的芳烴原子團。(C6-C14)-芳基原子團例如是苯基；萘基，例如1-萘基、2-萘基；聯(lián)苯基，例如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基；蒽基或芴基。聯(lián)苯基原子團、萘基原子團、尤其苯基原子團是優(yōu)選的芳基原子團。芳基原子團、尤其苯基原子團可以被相同或不同的原子團單取代或多取代，優(yōu)選為單取代、二取代或三取代，取代基優(yōu)選地選自(C1-C8)-烷基、尤其為(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基、尤其為(C1-C4)-烷氧基，鹵素，硝基，氨基，三氟甲基，羥基，羥基-(C1-C4)-烷基、例如羥甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，甲?；?，乙?；?，氰基，羥基羰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷氧羰基，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，四唑基。這例如同樣適用于諸如芳基烷基或芳基羰基等原子團。芳基烷基原子團尤其是芐基，以及1-與2-萘甲基和2-、3-與4-聯(lián)苯甲基和9-芴甲基。取代的芳基烷基原子團例如是在其芳基部分被一個或多個(C1-C8)-烷基原子團、尤其為(C1-C4)-烷基原子團取代的芐基原子團和萘甲基原子團，例如2-、3-與4-甲基芐基，4-異丁基芐基，4-叔丁基芐基，4-辛基芐基，3，5-二甲基芐基，五甲基芐基，2-、3-、4-、5-、6-、7-與8-甲基-1-萘甲基，1-、3-、4-、5-、6-、7-與8-甲基-2-萘甲基；在其芳基部分被一個或多個(C1-C8)-烷氧基原子團、尤其為(C1-C4)-烷氧基原子團取代的芐基原子團和萘甲基原子團，例如4-甲氧基芐基、4-新戊氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，4-亞甲二氧基芐基、2，3，4-三甲氧基芐基；硝基芐基原子團，例如2-、3-與4-硝基芐基；鹵代芐基原子團，例如2-、3-與4-氯芐基，2-、3-與4-氟芐基，3，4-二氯芐基，五氟芐基；三氟甲基芐基原子團，例如3-與4-三氟甲基芐基或3，5-雙(三氟甲基)芐基。
在單取代的苯基原子團中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。在三取代的苯基原子團中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。
關(guān)于芳基原子團的解釋相應(yīng)地適用于二價亞芳基原子團，例如亞苯基原子團，它例如可以是1，4-亞苯基或1，3-亞苯基。
亞苯基-(C1-C6)-烷基尤其地是亞苯基甲基(-C6H4-CH2-)和亞苯基乙基，(C1-C6)-亞烷基苯基尤其地是亞甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亞苯基-(C2-C6)-烯基尤其地是亞苯基乙烯基和亞苯基丙烯基。
措辭“具有5至14個環(huán)成員的雜芳基”代表具有5至14個環(huán)成員的單環(huán)或多環(huán)芳系，它含有1、2、3、4或5個雜原子作為環(huán)成員。雜原子的實例是N、O和S。如果含有許多雜原子，那么它們可以是相同的或不同的。雜芳基原子團同樣可以被相同或不同原子團單取代或多取代，優(yōu)選為單取代、二取代或三取代，取代基選自(C1-C8)-烷基、尤其為(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基、尤其為(C1-C4)-烷氧基，鹵素，硝基，-N(R11)2，三氟甲基，羥基，羥基-(C1-C4)-烷基、例如羥甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙基，亞甲二氧基，甲酰基，乙酰基，氰基，羥基羰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷氧羰基，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，四唑基。具有5至14個環(huán)成員的雜芳基優(yōu)選地代表單環(huán)或二環(huán)芳族原子團，它含有1、2、3或4個、尤其為1、2或3個相同或不同的選自N、O和S的雜原子，并且可以被1、2、3或4個、尤其為1至3個相同或不同的取代基取代，取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、-N(R11)2、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。雜芳基特別優(yōu)選地代表具有5至10個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)芳族原子團，尤其地是5-元或6-元單環(huán)芳族原子團，它含有1、2或3個、尤其為1或2個相同或不同的選自N、O和S的雜原子，并且可以被1或2個相同或不同的取代基取代，取代基選自(C1-C4)-烷基、鹵素、羥基、-N(R11)2、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。
措辭“具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)”代表單環(huán)或二環(huán)的5元至12元雜環(huán)，它是部分飽和或完全飽和的。雜原子的實例是N、O和S。雜環(huán)是未取代的，或者在一個或多個碳原子或者一個或多個雜原子上被相同或不同的取代基取代。這些取代基是如上述在雜芳基原子團的情況下所定義的。尤其是雜環(huán)在碳原子上被相同或不同原子團單取代或多取代，例如單取代、二取代、三取代或四取代，取代基選自(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基、例如(C1-C4)-烷氧基、例如甲氧基，苯基-(C1-C4)-烷氧基、例如芐氧基，羥基，氧代，鹵素，硝基，氨基或三氟甲基；和/或在雜環(huán)中的環(huán)氮原子上被下列基團取代(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基、例如甲基或乙基，任選被取代的苯基，或苯基-(C1-C4)-烷基、例如芐基。氮雜環(huán)也可以是N-氧化物或季鹽的形式。
措辭具有5至14個環(huán)成員的雜芳基或具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)的實例是從下列雜環(huán)衍生的原子團吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、四唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物、三唑酮、噁二唑酮、異噁唑酮、噁二唑烷二酮、三唑，它們被F、CN、CF3或COO-(C1-C4)-烷基取代，3-羥基吡咯-2，4-二酮、5-氧代-1，2，4-噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、異吲哚、吲唑、酞嗪、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔啉，和這些雜環(huán)的苯并稠合、環(huán)戊二烯并-、芳己并(cyclohexa)-或芳庚并-稠合衍生物。特別優(yōu)選的原子團是2-或3-吡咯基，苯基吡咯基、例如4-或5-苯基-2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，4-咪唑基，甲基咪唑基、例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物，2-吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，2-、3-或5-吲哚基，取代的2-吲哚基、例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-芐氧基-、5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基，1-芐基-2-或-3-吲哚基，4，5，6，7-四氫-2-吲哚基，芳庚并[b]-5-吡咯基，2-、3-或4-喹啉基，1-、3-或4-異喹啉基，1-氧代-1，2-二氫-3-異喹啉基，2-喹喔啉基，2-苯并呋喃基，2-苯并噻吩基，2-苯并噁唑基或苯并噻唑基或二氫吡啶基，吡咯烷基、例如2-或3-(N-甲基吡咯烷基)，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，四氫噻吩基或苯并二氧戊環(huán)基。
α-氨基酸的結(jié)構(gòu)式如下 α-氨基酸區(qū)別于彼此之處在于原子團R，在本申請的上下文中稱之為氨基酸的“特征原子團”。在R9是氨基酸的特征原子團的情況下，特征原子團優(yōu)選地采用下列天然存在的α-氨基酸的那些甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。特別優(yōu)選組氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。此外優(yōu)選用作原子團R9的氨基酸特征原子團也是非天然存在的氨基酸，例如2-氨基己二酸、2-氨基丁酸、2-氨基異丁酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、1，2，3，4-四氫異喹啉-1-羧酸、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸、2-氨基庚二酸、苯基甘氨酸、3-(2-噻吩基)丙氨酸、3-(3-噻吩基)丙氨酸、肌氨酸、2-(2-噻吩基)甘氨酸、2-氨基庚酸、2-哌啶酸、羥基賴氨酸、N-甲基異亮氨酸、6-N-甲基賴氨酸、N-甲基纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、別異亮氨酸、4-羥基脯氨酸、別羥基賴氨酸、別蘇氨酸、3-羥基脯氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、3-(1-萘基)丙氨酸、高苯基丙氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-3-苯氨基乙基丙酸、高磺基丙氨酸、高色氨酸、磺基丙氨酸、3-(2-吡啶基)丙氨酸、3-(3-吡啶基)丙氨酸、3-(4-吡啶基)丙氨酸、膦絲菌素、4-氟苯基丙氨酸、3-氟苯基丙氨酸、4-氟苯基丙氨酸、3-氟苯基丙氨酸、3-氟苯基丙氨酸、2-氟苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-硝基苯基丙氨酸、4-氨基苯基丙氨酸、環(huán)己基丙氨酸、瓜氨酸、5-氟色氨酸、5-甲氧基色氨酸、2-氨基-3-苯氨基丙酸、甲硫氨酸砜、甲硫氨酸亞砜或-NH-NR11-CON(R11)2，它們?nèi)芜x地也是取代的。在具有官能團的天然與非天然存在的氨基酸的情況下，該基團也可以是被保護的，例如氨基、羥基、羧基、巰基、胍基、咪唑基或吲哚基。
適合于此目的保護基團優(yōu)選為肽化學慣用的N-保護基團，例如尿烷類型的保護基團，芐氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Aloc)，或酰胺類型的保護基團，尤其為甲?；?、乙?；蛉阴；?，和烷基類型的保護基團，例如芐基。例如在R9是咪唑原子團的情況下，使用用于磺酰胺生成的式IV磺酸衍生物作為咪唑氮的保護基團，它能夠又被除去，尤其為在堿的存在下，例如氫氧化鈉溶液。化學反應(yīng)原料是已知的，或者可以按照文獻已知方法容易地制備。
本發(fā)明進一步涉及式I化合物和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理學上可耐受的鹽的制備方法，該方法包括a)在堿的存在下，或者如果適當?shù)脑?，在脫水劑的存在下，在溶液中，使式IV化合物 其中Pg是適合的保護基團(例如甲基酯)、酰胺基或羥基，Z、R8和R9是如式II所定義的，與式III化合物的?；然蚧罨シ磻?yīng)， 其中D1是-COOH或磺酰鹵，R5和R6是如式I所定義的，除去保護基團后，轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者b)在堿的存在下，或者如果適當?shù)脑?，在脫水劑的存在下，使式IVa化合物 其中R8和R9是如式II所定義的，E是N-氨基保護基團，其羧基經(jīng)由中間鏈L與式PS聚合樹脂偶聯(lián)，得到式V化合物，選擇性除去保護基團E后， 在堿存在下，或者如果適當?shù)脑?，在脫水劑的存在下，使其與式III化合物反應(yīng)，其中R5和R6是如式I所定義的，得到式VI化合物， 除去載體后，將式VI化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者c)選擇性除去保護基團E后，使式V化合物與式VII化合物反應(yīng)， 其中D1是-COOH或磺酰鹵，RX是鹵素，RY是原子團-NO2或-NH-E，E是保護基團，得到式VIII化合物， 然后使式VIII化合物與式IX化合物反應(yīng)，
NH2-R6(IX)其中R6是如式I化合物所定義的，得到式VIa中間化合物， 然后在除去載體后，將式VIa中間化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者例如用三丁基膦還原之，得到式VI化合物，除去載體后轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者d)將式I化合物轉(zhuǎn)化為生理學上可耐受的鹽。
在方法變體a)中，式IVa化合物的酸官能帶有保護基團Pg；按照文獻所述方法進行這種選擇性羧酸衍生作用，例如Houben-Weyl“Methoden der Org.Chemie”(有機化學方法)第15/1卷。在方法變體b)中，式IVa起始化合物的氨基官能帶有保護基團E；按照文獻所述方法進行這種選擇性氨基衍生作用，例如Houben-Weyl“Methoden der Org.Chemie”(有機化學方法)第15/1卷。
優(yōu)選適用于此目的保護基團Pg是肽化學慣用的羧基保護基團，例如烷基酯類型的保護基團，例如甲基、乙基、叔丁基、異丙基、芐基、芴甲基、烯丙基，芳基酯類型的保護基團，例如苯基，酰胺類型的保護基團，例如酰胺或二苯甲胺。適用于此目的保護基團E優(yōu)選為肽化學慣用的N-保護基團，例如尿烷類型的保護基團，例如芐氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和烯丙氧羰基(Aloc)，或酰胺類型的保護基團，尤其為甲?；⒁阴；蛉阴；屯榛愋偷谋Ｗo基團，例如芐基。
(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)也被證實特別適合于此(P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Verlag 1994)。
用于式III苯并咪唑衍生物制備的原料優(yōu)選為2，3-與3，4-二氨基苯甲酸和芳基或雜芳基醛，它們在145℃下反應(yīng)，以硝基苯作為溶劑。所述酸此外與甲基或乙基亞氨酸酯反應(yīng)，后者是在Pinner反應(yīng)中從相應(yīng)的芳基腈或雜芳基腈制備的。
關(guān)于式IV化合物與式III化合物的縮合作用，有利地使用本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的肽化學偶聯(lián)方法(例如參見Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie”(有機化學方法)第15/1和15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。適合的縮合劑或偶聯(lián)劑例如是羰基二咪唑，碳二亞胺、例如二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺(DIC)，O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)或丙膦酸酐(PPA)。
縮合作用可以在標準條件下進行。在縮合作用期間，對所存在的不反應(yīng)氨基來說通常有必要用可逆的保護基團加以保護。這同樣適用于不參與反應(yīng)的羧基，它們在縮合作用期間優(yōu)選地以(C1-C6)-烷基酯、芐基酯或叔丁基酯的形式存在。如果氨基仍然以前體的形式存在，例如硝基或氰基，并且是僅由縮合作用之后的氫化作用生成的，那么氨基保護作用是不必要的?？s合作用之后，以適當方式除去所存在的保護基團。例如，NO2(氨基酸的胍基保護)、芐氧羰基和芐基酯中的芐基可以通過氫化作用除去。叔丁基類型的保護基團是用酸法除去的，而9-芴基甲氧羰基原子團是用仲胺除去的。
在式V和VI中由PS代表的聚合載體是一種交聯(lián)的聚苯乙烯樹脂，具有一個連接基，稱之為中間鏈L。該連接基攜帶適合的官能團，例如胺，例如已知的Rink酰胺樹脂，或者OH基，例如已知的Wang樹脂或Kaiser肟樹脂。作為替代選擇，可以采用其他聚合載體，例如具有各種中間鏈L的玻璃、棉或纖維素。
由L代表的中間鏈與聚合載體共價鍵合，與式IVa化合物形成可逆的酰胺樣或酯樣鍵，在進一步對所鍵合的式IVa化合物的反應(yīng)期間保持穩(wěn)定；但是在強酸性反應(yīng)條件下，例如與三氟乙酸的混合物，則再次釋放連接基上的基團。在反應(yīng)順序中的各個位置都可以進行所需式I化合物從連接基上的釋放。
A.按照操作b)，將被保護的式IVa氨基羧酸與固體載體偶聯(lián)的通用操作合成是在反應(yīng)體積各為15ml的反應(yīng)器內(nèi)進行的。每只反應(yīng)器裝有0.179g Rink酰胺AM樹脂(Fmoc-Rink酰胺AM/Nova-Biochem；裝載量0.56mmol/g；即0.1mmol/反應(yīng)器)。為了從樹脂中除去Fmoc保護基團，向每只反應(yīng)器內(nèi)量入30％哌啶/DMF溶液，將混合物搖動45分鐘(min)。然后過濾，將樹脂用二甲基甲酰胺洗滌3次(DMF)。
為了被保護的氨基酸的偶聯(lián)，向所制備的樹脂各加入0.5摩爾相應(yīng)的Fmoc-氨基酸溶液(含0.3mmol的DMF)、HOBt溶液(含0.33mmol的DMF)和DIC溶液(含0.33mmol的DMF)，將混合物在35℃下?lián)u動16小時(h)。然后將樹脂用DMF洗滌多次。
為了檢查偶聯(lián)，取出一些樹脂珠粒，進行KAISER試驗；在所有情況下試驗都是陰性的。如上所述，用30％哌啶/DMF溶液進行Fmoc保護基團的除去。
為了進行苯并咪唑羧酸的偶聯(lián)，加入0.1摩爾相應(yīng)的4-或5-取代酸的溶液(含0.4mmol的DMF)、0.5摩爾偶聯(lián)劑TOTU的溶液(含0.44mmol的DMF)和0.5摩爾DIPEA的溶液(含0.6mmol的DMF)，將混合物在40℃下?lián)u動16小時。然后用DMF洗滌多次。
為了監(jiān)控反應(yīng)，再次取出一些樹脂珠粒，進行KAISER試驗。
為了從固體載體上除去所需的物質(zhì)，將樹脂用二氯甲烷洗滌多次。然后加入裂解溶液(50％二氯甲烷和50％由95％TFA、2％ H2O、3％三異丙基硅烷組成的混合物)，將混合物在室溫下?lián)u動1h。將混合物過濾，將濾液濃縮至干。將殘余物用二乙醚沉淀，過濾。
固體殘余物通常含有高純度的所需產(chǎn)物，或者例如利用制備型高效液相色譜法，在反相上(洗脫劑AH2O/0.1％ TFA，B乙腈/0.1％ TFA)分離。所得級分的冷凍干燥得到所需產(chǎn)物。
按照本身已知的方式進行能夠成鹽的式I化合物、包括它們的立體異構(gòu)形式的生理學上可耐受的鹽的制備。利用堿性試劑，例如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物和氨，或有機堿，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺，或者利用堿性氨基酸，例如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸，羧酸與之生成穩(wěn)定的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或任選被取代的銨鹽。如果式I化合物含有堿性基團，也可以利用強酸制備穩(wěn)定的酸加成鹽。為此，無機酸和有機酸都是適合的，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己酰氨基磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸。
本發(fā)明還涉及藥物，它包含有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物的生理學上可耐受的鹽和/或式I化合物的任選立體異構(gòu)形式，以及藥學上適合的與生理學上可耐受的賦形劑、添加劑和/或其他活性化合物和助劑。
鑒于其藥理性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合于所有那些其病程涉及IκB激酶活性增加的疾病的預防和治療。它們例如包括哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎(在炎癥的情況下)、骨關(guān)節(jié)炎、阿耳茨海默氏病、癌癥(細胞毒療法的強化)、心肌梗塞、心功能不全、急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定的心絞痛)、膿毒性休克、急性與慢性腎衰、中風或動脈粥樣硬化。
根據(jù)本發(fā)明的藥物一般是口服或腸胃外給藥的。直腸、吸入或透皮給藥也是可能的。
本發(fā)明還涉及藥物的制備方法，包括利用藥學上適合的與生理學上可耐受的賦形劑、如果適當?shù)脑捚渌m合的活性化合物、添加劑或助劑將至少一種式I化合物制成適合的給藥劑型。
適合的固體或藥物劑型例如是顆粒劑、粉劑、包衣片、片劑、(微)膠囊劑、栓劑、糖漿劑、液汁、懸液、乳劑、滴劑或注射溶液，和活性化合物的緩釋制劑，在這些制劑中使用慣用的助劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、滑動劑或潤滑劑、矯味劑、甜味劑和增溶劑。常用助劑可以提到碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇與其他糖、滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物與植物油(例如魚肝油、向日葵油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌的水和一元醇或多元醇，例如甘油)。
藥物制劑優(yōu)選地按劑量單位制備和給藥，每單位含有一定劑量根據(jù)本發(fā)明的式I化合物作為活性成分。在固體劑量單位的情況下，例如片劑、膠囊劑、包衣片或栓劑，這種劑量可以高達約1000mg，優(yōu)選為約50mg至300mg，在安瓿形式的注射溶液的情況下，可以高達約300mg，優(yōu)選為約10mg至100mg。
對于體重約70kg的成年患者的治療，根據(jù)式I化合物的效率，每日劑量為約20mg至1000mg活性化合物，優(yōu)選為約100mg至500mg。不過在某些情況下，更高或更低的每日劑量也可能是適合的。在進行每日劑量的給藥時，既可以按單一劑量單位或多個小劑量單位的方式單次給藥，也可以按細分的劑量以特定間隔多次給藥。
通常，用質(zhì)譜法(FAB-，ESI-MS)測定終產(chǎn)物。溫度以攝氏度給出，RT表示室溫(22-26℃)。所用縮寫已有解釋，或者符合慣例。
根據(jù)通用操作方法變體b)的實施例HPLC(RP 18；UV 210nm)梯度0-15min.B＝5-70％(A＝100％H2O/0.1％三氟乙酸；B＝100％乙腈/0.1％三氟乙酸)。按照通用操作方法類似于方法變體b)制備下列表1中的實施例。表1
實施例91(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羰基)-(L)-亮氨酸甲酯(1) 3-硝基鄰氨羰基苯甲酸銨(ammonium 3-nitrophthalamidate)(1a)在室溫(RT)下引入100g(518mmol)3-硝基鄰苯二甲酸酐，在攪拌下迅速用170ml濃氫氧化銨溶液處理。將混合物在RT下攪拌1小時(h)。濾出沉淀，在干燥器中干燥。收率95.6g(88％)2-氨基-3-硝基苯甲酸(1b)在攪拌下，將22g(105.2mmol)3-硝基鄰氨羰基苯甲酸銨(1a)用165ml次氯酸鈉溶液處理。5分鐘后，加入8.8g氫氧化鈉的22ml水溶液，然后將混合物在70℃下攪拌1h。在攪拌下將懸液倒入500ml水中。所得澄清溶液用濃HCl酸化。濾出沉淀在干燥器中干燥。收率9.68g(51％)2，3-二氨基苯甲酸(1c)將14g(76.9mmol)2-氨基-3-硝基苯甲酸(1b)溶于500ml甲醇，用Pd/C處理，用氫氫化。4h后，用吸濾法濾出催化劑，濃縮。得到深褐色固體。收率11.67g(99％)2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1d)將700mg(4.6mmol)2，3-二氨基苯甲酸(1c)和0.47ml(4.95mmol)4-吡啶甲醛溶于40ml硝基苯，在攪拌下，在145℃下加熱2h。然后將混合物冷卻，用吸濾法濾出沉淀。將沉淀用乙酸乙酯洗滌，在干燥器中干燥。收率800mg(73％)(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羰基)-(L)-亮氨酸甲酯(1)將120mg(0.5mmol)2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1d)和84mg(0.5mmol)H-(L)-亮氨酸甲酯溶于5ml DMF。加入164mg(0.5mmol)TOTU(O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基-1，1，3，3-四甲基]脲鎓四氟硼酸鹽)和0.086ml二異丙基乙胺，將混合物在RT下攪拌3h。濾出沉淀，濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯，溶液用水洗滌，將有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮。收率180mg(98％).(M+H)+＝367.1(Cl+)實施例92(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羰基)-(L)-纈氨酰胺(2) 將120mg(0.5mmol)2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1d)和76.4mg(0.5mmol)H-(L)-纈氨酰胺溶于5ml DMF。加入164mg(0.5mmol)TOTU(O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基-1，1，3，3-四甲基]脲鎓四氟硼酸鹽)和0.086ml二異丙基乙胺，將混合物在RT下攪拌3h。濾出沉淀，濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯，溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌，將有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮。收率168mg(99％).(M+H)+＝338.2(Cl+)實施例93(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羰基)-(S)-組氨酸甲酯(3) (2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羰基)-(L)-組氨酸(Trt)甲酯(3a)將120mg(0.5mmol)2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1d)和242mg(0.5mmol)H-(L)-組氨酸(Trt)甲酯溶于5ml DMF。加入164mg(0.5mmol)TOTU和0.172ml二異丙基乙胺，將混合物在RT下攪拌3h。濃縮該澄清溶液。將殘余物溶于乙酸乙酯，溶液用水洗滌，將有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮。收率380mg粗產(chǎn)物.(M+H)+＝633.3(ES+)實施例94(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羰基)-(L)-甲硫氨酰胺(4) 將120mg(0.5mmol)2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(1d)和74.2mg(0.5mmol)H-(L)-甲硫氨酰胺溶于5ml DMF。加入164mg(0.5mmol)TOTU和0.086ml二異丙基乙胺，將混合物在RT下攪拌3h。濃縮該澄清溶液。將殘余物溶于乙酸乙酯，溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌，將有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮。收率149mg(81％).(M+H)+＝370.2(ES+)類似于實施例91至94制備下表2中提到的實施例。
表2
M.W.表示分子量實施例156按照方法變體a)制備下列化合物a)2-氟異煙酸的制備將5.00g(45mmol)2-氟-4-甲基吡啶和1.00g(17mmol)KOH用50ml吡啶處理，加熱回流。在該溫度下，在30分鐘內(nèi)分批加入20.00g(127mmol)高錳酸鉀，另將混合物加熱回流1.5小時。然后在冰浴中冷卻，用100ml水處理，用濃鹽酸調(diào)至pH為1。加入100ml乙酸乙酯后，濾出不溶性殘余物，含水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次100ml。將合并后的乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。得到2.70g 2-氟異煙酸。收率42％b)(2-氟吡啶-4-基)甲醇的制備將12.60g(89mmol)2-氟異煙酸與13.3ml(95mmol)三乙胺加入到300ml甲苯中，用9.08ml(95mmol)氯甲酸乙酯處理，在室溫(20℃-23℃)下攪拌1小時(h)。然后濾出氯化三乙銨，將甲苯相在減壓下濃縮。將殘余物溶于200ml無水THF，冷卻至-78℃。在該溫度下滴加氫化鋰鋁(3.55g，95mmol)的THF懸液，將混合物進一步攪拌30分鐘。然后使反應(yīng)混合物達到室溫，倒在11冰水上。然后用300ml乙酸乙酯萃取4次，將合并后的乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，借助中壓色譜純化(CH2Cl2∶MeOH，例如9∶1)后得到5.10g(40mmol)所需產(chǎn)物。收率45％c)2-氟吡啶-4-甲醛的制備在-78℃下，將5g(39mmol)(2-氟吡啶-4-基)甲醇的二氯甲烷溶液滴加到4.6ml(54mmol)草酰氯與7.6ml(106mmol)二甲基亞砜(DMSO)的450ml二氯甲烷溶液中，將混合物攪拌15分鐘。然后加入24ml(180mmol)三乙胺，將反應(yīng)溶液緩慢溫熱至室溫。倒在500ml水上，各用10％檸檬酸(200ml)和10％碳酸鈉溶液洗滌一次。將二氯甲烷相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。收率4.60g(37mmol)，94％d)2-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸的制備
將2.00g(15mmol)2-氟吡啶-4-甲醛與2.40g(15mmol)3，4-二氨基苯甲酸懸浮在100ml硝基苯中，在145℃下攪拌3h。然后將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，濾出在此過程中緩慢生成的結(jié)晶。得到2.53g(9.8mmol)所需苯并咪唑。收率62％e)2-(2-甲氨基吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸的制備將100mg(0.38mmol)2-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶于5ml甲醇。然后將甲醇溶液用氣態(tài)甲胺飽和，在自生壓力下將反應(yīng)混合物在120℃高壓釜內(nèi)攪拌10h。中壓色譜純化(CH2Cl2∶MeOH＝2∶1)得到56mg(0.21mmol)取代產(chǎn)物。收率55％f)2-(S)-{[2-(2-甲氨基吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]氨基}-4-吡咯-1-基丁酸三氟乙酸鹽的制備將50mg(0.186mmol)2-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸溶于3ml DMF，冷卻至0℃。向該混合物中加入100μl(0.58mmol)二異丙基乙胺和64mg(0.195mmol)TOTU。然后加入33mg(0.196mmol)2-(S)-氨基-4-吡咯-1-基丁酸，使反應(yīng)溶液達到室溫。攪拌18h，然后倒在20ml 10％碳酸氫鈉溶液上，用正丁醇(50ml)萃取3次。蒸發(fā)丁醇后，借助制備型HPLC純化殘余物(乙腈，0.1％三氟乙酸)。由此得到40mg(0.075mmol)偶聯(lián)產(chǎn)物。收率42％類似地制備下表3中提到的實施例 實施例163按照方法變體a)制備下列化合物 a)2-(S)-氨基-3-苯硫基丙酸乙酯的制備在-10℃下，將1.7ml(23mmol)亞硫酰氯滴加到1.00g(5mmol)2-(S)-氨基-3-苯硫基丙酸的10ml甲醇溶液中。然后使反應(yīng)溶液達到室溫，加入5ml DMF。然后在70℃下加熱23h，冷卻至-10℃后，再加入1ml(13.5mmol)亞硫酰氯。然后另在70℃下攪拌14h。蒸發(fā)液相后，將殘余物溶于水，用濃氨水溶液賦予堿性，用乙酸乙酯萃取3次(每次75ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到油狀產(chǎn)物，無需進一步純化即可用于與羧酸組分偶聯(lián)。收率830mg(3.7mmol)，74％b)3-苯硫基-2-(S)-[(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]丙酸乙酯的制備在這種情況下，用188mg(0.83mmol)2-(S)-氨基-3-苯硫基丙酸乙酯和200mg(0.83mmol)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸進行標準TOTU偶聯(lián)，得到所需產(chǎn)物。收率43％(160mg，0.36mmol)類似地制備下表4中提到的實施例表4 實施例168按照方法變體a)制備下列化合物 a)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(2-嗎啉-4-基乙基氨甲?；?-2-苯硫基乙基]酰胺的制備將100mg(0.24mmol)3-苯硫基-2-[(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]丙酸溶于10ml DMF。在0℃下向該混合物中加入68μl(0.39mmol)二異丙基乙胺和248mg(0.48mmol)苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽。然后使其達到室溫，攪拌24h。在室溫高真空中除去溶劑，借助中壓色譜純化殘余物(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)。收率73mg(0.1376mmol)57％類似地制備下表5中提到的實施例表5 實施例180按照方法變體a)制備下列化合物 a)Z-高苯基丙氨酸酰肼的制備在室溫下，將5g(16mmol)Z-高苯基丙氨酸溶于100ml甲基叔丁基醚，用3.3g(16mmol)N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和50mg二甲氨基吡啶處理，將混合物在室溫下攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物通過折紙漏斗過濾，濾液用1M硫酸氫鉀溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物溶于20ml無水乙醇，用0.78ml(16mmol)水合肼處理，在室溫下攪拌2h。借助薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)過程，反應(yīng)完全后將混合物在減壓下濃縮。將殘余物從乙酸乙酯/正庚烷1∶1中重結(jié)晶，得到Z-高苯基丙氨酸酰肼，如此用于進行進一步的反應(yīng)。
b)[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯的制備在室溫下，將0.66g Z-高苯基丙氨酸酰肼懸浮在10ml水中，用200mg碳酸氫鉀處理，然后加入0.4ml溴化氰溶液(5M乙腈溶液)。將混合物在室溫下攪拌3h，然后用乙酸乙酯萃取多次。將合并后的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物與甲基叔丁基醚攪拌，用吸濾法濾出，在減壓下干燥。[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯無需進一步純化即可用在下一階段中。
c)5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺的制備在室溫下，將0.33g[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯溶于50ml無水甲醇，在氬下用氫化催化劑(10％鈀-碳)處理，在室溫下氫化3h。通過硅藻土濾出反應(yīng)混合物，將濾液在減壓下濃縮，將殘余物在高真空中干燥。得到5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺，無需進一步純化即可用在下一階段中。
d)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]酰胺的制備在室溫下，將0.18g 5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺溶于10ml無水二甲基甲酰胺，用200mg 2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸、270mg TOTU和0.12ml二異丙胺處理，在室溫下攪拌4h。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，連續(xù)用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物與甲基叔丁基醚攪拌，濾出，在高真空中干燥。得到2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]酰胺，在160℃下熔化分解。
實施例181按照方法變體a)制備下列化合物 a)如實施例180所述制備Z-高苯基丙氨酸酰肼。
b)(1-[1，3，4]噁二唑-2-基-3-苯基丙基)氨基甲酸芐基酯的制備在室溫下，將1g Z-高苯基丙氨酸酰肼懸浮在8ml原甲酸乙酯中，將混合物加熱回流4h。將冷卻后的反應(yīng)混合物用甲基叔丁基醚處理，濾出沉淀，在減壓下濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/正庚烷1/1洗脫，得到(1-[1，3，4]噁二唑-2-基-3-苯基丙基)氨基甲酸芐基酯，用在下一階段中。
c)類似于實施例180所述5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺的制備，進行1-[1，3，4]噁二唑-2-基-3-苯基丙胺的制備。
d)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1-[1，3，4]噁二唑-2-基-3-苯基丙基)酰胺的制備在室溫下，將220mg 1-[1，3，4]噁二唑-2-基-3-苯基丙胺溶于10ml無水二甲基甲酰胺，用260mg 2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸、350mg TOTU和0.15ml二異丙胺處理，在室溫下攪拌4h。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，將混合物連續(xù)用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇8/1洗脫，得到2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1-[1，3，4]噁二唑-2-基-3-苯基丙基)酰胺，在103℃下熔化分解。
實施例182按照方法變體a)制備下列化合物 a)L-N-芐氧基羰基-4-([1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氨基丁酸的制備將1g Z-谷氨酸γ-酰肼與30mg對-甲苯磺酸懸浮在20ml原甲酸三甲酯中，將混合物在室溫下攪拌。懸液在30分鐘內(nèi)澄清，將如此所得溶液過濾，用100ml水稀釋。加入20ml 2N鹽酸后，用乙酸乙酯萃取5次，然后將合并后的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后，在減壓下濃縮溶液，得到粘性不透明物。
b)L-N-芐氧基羰基-4-([1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氨基丁酰嗎啉的制備將300mg L-N-芐氧基羰基-4-([1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氨基丁酸和200mg鹽酸EDC溶于20ml二氯甲烷，然后用2ml嗎啉處理。在室溫下攪拌2天后，將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液搖動萃取3次、用檸檬酸水溶液搖動萃取3次、用飽和碳酸氫鈉溶液搖動萃取1次。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下過濾后濃縮。得到黃色不透明殘余物。
c)L-4-([1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氨基丁酰嗎啉的制備將70mg L-N-芐氧基羰基-4-([1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氨基丁酰嗎啉溶于20ml甲醇，用一滿匙尖鈀-活性碳(5％)處理，將懸液在氫氣氛下攪拌。三小時后，通過硅藻土濾出催化劑，通過0.45μm濾器過濾后在減壓下濃縮濾液。
d)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(嗎啉-4-羰基)-3-[1，3，4]噁二唑-2-基丙基]酰胺的制備將43mg 2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸、75mg HATU和51mg二異丙基乙胺溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺，攪拌10分鐘后，用40mgL-4-([1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氨基丁酰嗎啉的0.4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液處理。在室溫下攪拌7h后，加入200mg氨基甲基聚苯乙烯(1.37mmol/g)和20ml N，N-二甲基甲酰胺。1h后，過濾混合物，在減壓下蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘余物用冷乙腈消化。棄去不溶性殘余物，在RP18硅膠上對乙腈溶液進行梯度過濾，用水/乙腈混合物洗脫。分離到玻璃狀黃色固體。
實施例183 3-苯氧基-2-[(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]丙酸氫乙酸鹽(Hydrogenacetat) a)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(下文中稱為化合物I)將15.2g(0.1mol)3，4-二氨基苯甲酸懸浮在11硝基苯中，用11.2g(0.104mol)吡啶-4-醛處理。然后在劇烈攪拌下，將混合物在145℃至155℃下加熱8h。將溶液冷卻后，用吸濾法濾出所沉淀的產(chǎn)物，用乙酸乙酯和二氯甲烷充分洗滌。為了純化，將粗產(chǎn)物在300ml甲醇、100ml二氯甲烷與10ml DMF的混合物中加熱至沸騰。冷卻后，濾出未溶解的產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌。將所得物質(zhì)溶于約200ml DMSO，然后加熱混合物，直至得到均勻溶液——冷卻至約50℃，用200ml甲醇處理——在RT下約30min后有產(chǎn)物沉淀出來。濾出沉淀，用甲醇充分洗滌。收率19.4gb)(S)-2-氨基-3-苯氧基丙酸鹽酸鹽(M.W.217.6)將2.8g Trt-Ser-OMe(Bachem)、0.75g苯酚和2.25g三苯膦一起溶于60ml無水THF，在0℃下，在30min內(nèi)滴加1.49g偶氮二羧酸二乙酯。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min，溫熱至RT(約1h)。為了純化，在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(庚烷∶EA＝1.5∶1)。所得(S)-2-三苯甲基氨基-3-苯氧基丙酸甲酯緩慢結(jié)晶出長的針晶，在5M HCl中加熱回流1h，以除去保護基團。在減壓下與甲苯共蒸發(fā)多次，將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干，使殘余物從少量叔丁醇中重結(jié)晶。
方法步驟c)將239mg來自a)的2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸懸浮在10ml DMF中，先后用328mg TOTU和0.17ml二異丙基乙胺處理。將混合物在RT下攪拌45min，向所得澄清溶液中加入217.6mg如b)下所制備的(S)-2-氨基-3-苯氧基丙酸鹽酸鹽，加入0.34ml二異丙基乙胺。攪拌4h后，在減壓下濃縮混合物，通過硅膠快速色譜分離標題化合物(DCM∶MeOH∶AcOH∶水＝70∶10∶1∶1)。所得標題化合物的M.W.為402.41，摩爾質(zhì)量為402，經(jīng)驗式為C22H18N4O4。
實施例184 3-苯氨基-2-[(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]丙酸氫乙酸鹽 a)L-2-氨基-3-苯氨基丙酸在溫熱下，將2.74g三苯膦溶于30ml乙腈，冷卻至-35℃至-45℃，排除水分(在此過程中膦以微細顆粒形式沉淀出來)，然后在該溫度下，在40min內(nèi)滴加1.82ml偶氮二羧酸二乙酯。將混合物在-35℃下攪拌15min。向該混合物中滴加2.5g N-芐氧羰基-L-絲氨酸的5ml乙腈與2ml THF溶液，在此過程中不允許溫度升至-35℃以上。然后使混合物在-35℃下反應(yīng)1h，溫熱至RT。在減壓下除去反應(yīng)溶液中的溶劑，粗產(chǎn)物立即用硅膠中壓色譜純化(DCM/AcCN∶20/1)。除去溶劑后，得到1.4g純凈的N-芐氧基羰基-L-絲氨酸-β-內(nèi)酯的微細針晶(另見《有機合成》1991(70)1ff)。將1.2g內(nèi)酯溶于10ml乙腈，與0.51g苯胺加熱回流2h。除去溶劑后，通過硅膠色譜分離產(chǎn)物(DCM/MeOH/AcOH＝100/5/1)。從而得到1.1g(68％)L-2-芐氧羰基氨基-3-苯氨基丙酸。
為了進行保護基團的除去，將Z-保護的衍生物溶于甲醇，在惰性氣體下加入80mg催化劑(10％ Pd-C)，通入氫，直至完全除去Z-保護基團。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到0.58g L-2-氨基-3-苯氨基丙酸(92％)，為黃色軟的針晶。
方法步驟b)將239mg如實施例183制備的2-吡啶-4-基- 1H-苯并咪唑-5-羧酸懸浮在10ml DMF中，先后用328mg TOTU和0.17ml二異丙基乙胺處理。將混合物在RT下攪拌45min，向所得澄清溶液中加入180.2mg根據(jù)a)制備的(S)-2-氨基-3-苯氨基丙酸和0.34ml二異丙基乙胺。攪拌4h后，在減壓下濃縮混合物，通過硅膠快速色譜分離標題化合物(DCM∶MeOH∶AcOH∶水＝70∶10∶1∶1)。所得標題化合物的M.W.為401.43，經(jīng)驗式為C22H19N5O3。
實施例185 在約8ml DMF中，將239.2mg(1mmol)如實施例183制備的化合物I先后用182.7mg(1mmol)H-Leu-OMe HCl、328mg(1mmol)TOTU和0.34ml(2mmol)二異丙基乙胺處理。在RT下6h后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于EE，混合物各用水和飽和NaCl溶液洗滌3次。將有機相干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(DCM/MeOH∶15/1)。收率約200mg實施例186 在約8ml DMF中，將239.2mg(1mmol)如實施例183制備的化合物I先后用166.6mg(1mmol)H-Leu-NH2HCl、328mg(1mmol)TOTU和0.34ml(2mmol)二異丙基乙胺處理。在RT下6h后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于EE，混合物用水洗滌一次。然后將含水相用NaCl飽和，用EE/THF＝1/1萃取兩次。將合并后的有機相用飽和NaCl溶液洗滌一次，干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。用二氯甲烷沉淀出殘余物，濾出。為了純化，將粗產(chǎn)物與DCM/EE＝1/1沸騰，濾出，用DCM/乙醚充分洗滌。收率約200mg實施例187 在約8ml DMF中，將239.2mg(1mmol)如實施例183制備的化合物I先后用152.6mg(1mmol)H-Val-NH2·HCl、328mg(1mmol)TOTU和0.34ml(2mmol)二異丙基乙胺處理。在RT下6h后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于EE，混合物用水洗滌一次。然后將含水相用NaCl飽和，用EE/THF＝1/1萃取兩次。將合并后的有機相用飽和NaCl溶液洗滌一次，干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。用二氯甲烷沉淀出殘余物，濾出。為了純化，將粗產(chǎn)物與DCM/EE＝1/1沸騰，濾出，用DCM/乙醚充分洗滌。收率約200mg實施例188 在約8ml DMF中，將239.2mg(1mmol)如實施例183制備的化合物I先后用247.7mg(1mmol)H-Dopa-OMe·HCl、328mg(1mmol)TOTU和0.34ml(2mmol)二異丙基乙胺處理。在RT下6h后，在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物溶于EE，混合物各用水和飽和NaCl溶液洗滌3次。將有機相干燥，在減壓下蒸發(fā)至干。用二氯甲烷沉淀出殘余物，濾出。為了純化，將粗產(chǎn)物與DCM/EE＝1/1沸騰，濾出，用DCM/乙醚充分洗滌。收率約200mg實施例189按照方法變體c)制備下列化合物 將2.0g聚苯乙烯-AM RAM，160-200微米(0.64mmol/g；RappPolymer)樹脂加入到塑料注射器內(nèi)，在DMF中溶脹20min，然后用DMF/哌啶(1∶1)溶液處理20min。用DMF、DCM和DMF洗滌后，將如此得到的樹脂用在下面的合成步驟中。
方法步驟a)將DIC(0.59ml，3.84mmol)加入到Fmoc-高PheOH(0.71g，3.84mmol)與HOBt水合物(0.59g，3.84mmol)的DMF溶液中。將所得溶液抽入上述注射器內(nèi)，將混合物在RT下?lián)u動16小時(h)。樹脂用DMF(10×15ml)、DCM(4×15ml)和DMF(2×15ml)洗滌，然后貯藏在4℃下。為了監(jiān)控反應(yīng)，對一些樹脂珠粒進行KAISER試驗。
方法步驟b)如上所述將樹脂去保護和洗滌。將DIC(0.59ml，3.84mmol)加入到4-氟-3-硝基苯甲酸(0.71g，3.84mmol)與HOBt水合物(0.59g，3.84mmol)的DMF(約15ml)溶液中。將該溶液抽入含有所制備的樹脂的注射器內(nèi)，將混合物在RT下?lián)u動16h。樹脂用DMF(10×15ml)洗滌，貯藏在4℃下。為了監(jiān)控反應(yīng)，對一些樹脂珠粒進行KAISER試驗。
方法步驟c)向所制備的樹脂中加入4-(氨基甲基)吡啶(1.4ml，12.8mmol)的DMF(10ml)溶液，將混合物在RT下?lián)u動2天。樹脂用DMF(8×15ml)、DCM(4×15ml)和DMF(2×15ml)洗滌。注后來發(fā)現(xiàn)簡單加熱樹脂混合物的DMA(二甲基乙酰胺，代替DMF)溶液達16h，得到所需的羥基苯并咪唑；從而有可能加速合成。
方法步驟d)將樹脂的DMA溶液裝入可密封的玻璃反應(yīng)器內(nèi)，在輕微攪拌下將反應(yīng)混合物在125℃下加熱16h。(從樹脂中解離出物質(zhì)試樣后)借助GC/MS可確認已經(jīng)發(fā)生的環(huán)化作用。用DMA洗滌(5×15ml)后，將樹脂照此用在合成步驟e)中。
方法步驟e)將三丁基膦(0.6ml)加入到來自方法步驟d)的樹脂(0.5g)DMA(5.0ml)溶液中，將混合物在150℃下輕微攪拌6h。樹脂然后用DMF(20×10ml)、MeOH(10×10ml)和DCM(10×10ml)洗滌。
方法步驟f)裂解和純化將方法步驟e)所得樹脂在RT下用TFA/H2O(95/5)處理3h。在減壓下除去TFA/H2O，得到褐色玻璃狀固體粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(快速色譜；洗脫劑95/5 DCM/2.0M NH3的MeOH溶液，然后92/8 DCM/2.0M NH3的MeOH溶液)。收集所需級分，在減壓下除去溶劑。得到產(chǎn)物，為白色固體。MS(ES；M+H+＝400)1H-NMR符合上述結(jié)構(gòu)式。
實施例190按照方法變體c)制備下列化合物 A)3(R/S)-乙烯基-2(S)-疊氮基-3-苯基丙酸的合成a)將氫氧化鋰(一水合物；21g，645mmol)加入到3-乙烯基-4-苯基丁酸乙酯(0.129mol)的含水THF(120ml/20ml H2O)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在減壓下濃縮。使殘余物在AcOEt與含水HCl(1M)之間分配，分離各相，含水相用AcOEt洗滌2次。將合并后的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)。得到15.6g(收率62％)酸，用在下面的反應(yīng)中。
b)向冷卻(-78℃)的上述酸(1.74g，9.16mmol)的無水THF(10ml)溶液中加入三乙胺(1.27ml)，15分鐘后加入新戊酰氯(1.18ml)。將混合物在0℃下攪拌1h，冷卻至-78℃。在另一燒瓶內(nèi)，向冷卻(-78℃)的S-苯基噁唑烷酮(1.64g)的THF(36ml)溶液中緩慢加入正丁基鋰(5.7ml，1.6M己烷溶液)。將溶液在-78℃下攪拌1h，溫熱至0℃，經(jīng)由套管滴加到上述溶液中。加入完成后，將溶液在室溫下攪拌過夜。加入飽和NH4Cl溶液(20ml)，在減壓下濃縮溶液至1/3體積。將水溶液用二氯甲烷萃取3次，合并后的有機相用氫氧化鈉水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物借助快速色譜純化(硅膠，5-20％ AcOEt/己烷)。得到2.06g(收率67％)酰亞胺，為兩種非對映異構(gòu)體的混合物。
c)將1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷鉀鹽(14.6ml，0.5摩爾甲苯溶液)滴加到冷卻(-78℃)的酰亞胺(1.88g，5.61mmol)的無水THF(15ml)溶液中。40min后，加入冷卻(-78℃)的三甲基甲硅烷基疊氮化物(2.51g)的THF溶液。另外35分鐘后，加入乙酸(1.47ml)，將溶液在室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷與飽和氯化鈉溶液之間分配，將有機相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜純化(洗脫劑a)DCM/MeOH/氨水＝95/5/1；b)DCM；開始的比例a∶b＝1∶10，直至純的DCM)。得到2.5g(收率95％)疊氮基產(chǎn)物。
d)將3ml過氧化氫(30％)加入到冷卻(0℃)的上述疊氮基化合物(2.5g)的THF(20ml)、H2O(4ml)與氫氧化鋰一水合物(558mg)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h，然后加入19ml 10％硫酸鈉溶液。在減壓下濃縮溶液至原始體積的1/10，所得殘余物用乙酸乙酯萃取3次，將合并后的有機相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)過硅膠純化(快速色譜，洗脫劑1-5％ MeOH的1％氨水溶液/99％ DCM)。得到912mg所需的酸(收率74％)。
B)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羰基-3-R，S-芐基-S-脯氨酰胺的合成將0.4g聚苯乙烯Knorr樹脂(0.61mmol/g)加入到塑料注射器內(nèi)，在DMF中溶脹20min，然后用DMF/哌啶(1∶1)溶液處理20min。用DMF、DCM和DMF洗滌后，將所得樹脂用在下面的合成步驟中。
方法步驟a)將3(R/S)-乙烯基-2(S)-疊氮基-3-苯基丙酸(另見步驟a)-d)；0.28mmol)、PyBOP(0.28mmol)與DIPEA(0.32mmol)的溶液加入到上述樹脂中。將所得混合物在RT下?lián)u動16h。將樹脂用MeOH(3次15ml)和DCM(4次15ml)洗滌，在減壓下干燥。為了監(jiān)控反應(yīng)，對一些樹脂珠粒進行KAISER試驗。
方法步驟b)在惰性氣氛下，將環(huán)己烯(23mmol)加入到2M二環(huán)己基硼烷/二甲基亞砜配合物(11.6mmol)的無水二乙醚溶液中。一小時后，生成白色固體。在減壓下除去溶劑，加入上述樹脂和10ml DCM。將不均勻混合物輕微攪拌2.5h，直至氣體放出結(jié)束。將樹脂用MeOH洗滌，在減壓下干燥。然后用乙醇胺與DMF的50/50(vol/vol)混合物攪拌1h，然后用MeOH和DCM洗滌(各3次)，然后干燥。
方法步驟c)將DIC(0.69mmol)加入到4-氟-3-硝基苯甲酸(0.69mmol)與HOAt(0.69mmol)的DMF(約5ml)溶液中。將該溶液抽入含有前述樹脂的注射器，將混合物在室溫(RT)下?lián)u動16h。將樹脂用DMF洗滌(10×15ml)，在真空下干燥。為了監(jiān)測反應(yīng)，對一些樹脂珠粒進行KAISER試驗。
方法步驟d)將4-(氨基甲基)吡啶(4.6mmol)的DMF(4ml)溶液加入到前述樹脂中，將混合物在RT下?lián)u動32天。將樹脂用MeOH和DCM洗滌(3×15ml)，干燥。
方法步驟e)將樹脂的DMA溶液裝入可密封的玻璃反應(yīng)器內(nèi)，在輕微攪拌下，將反應(yīng)混合物在125℃下加熱16h。(從樹脂解離出物質(zhì)試樣后)借助GC/MS可確認已經(jīng)發(fā)生的環(huán)化作用。將樹脂用MeOH和DCM洗滌(3×15ml)，干燥。
方法步驟f)將三丁基膦(0.5ml)加入到方法步驟e)樹脂(0.021mmol)的DMA(3.0ml)溶液中，將混合物在125℃下輕微攪拌5h。然后將樹脂用DMF(2次10ml)、MeOH(2次10ml)和DCM(3次10ml)洗滌，在減壓下干燥。
方法步驟g)解離和純化在RT下，將方法步驟f)所得樹脂用TFA/H2O(97/3)處理1h。在減壓下除去TFA/H2O，得到褐色玻璃狀固體粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(快速色譜；洗脫劑95/5 DCM/2.0M NH3的MeOH溶液，然后92/8 DCM/2.0M NH3的MeOH溶液)。收集所需級分，在減壓下除去溶劑。得到產(chǎn)物，為白色固體。
MS(ES；M+H+＝426)1H-NMR符合上述結(jié)構(gòu)式。
實施例191按照方法變體c)制備下列化合物 將1.5g聚苯乙烯Knorr樹脂(0.64mmol/g)加入到塑料注射器內(nèi)，在DMF中溶脹20min，然后用DMF/哌啶(1∶1)溶液處理20min。用DMF、DCM和DMF洗滌后，將樹脂用在下面的合成步驟中。
方法步驟a)將Fmoc-3R，S-苯基-S-脯氨酸(1.5mmol)、PyBOP(1.5mmol)與DIPEA(2.1mmol)的DCM溶液加入到樹脂中。將所得混合物在RT下?lián)u動16小時(h)。將樹脂用DCM(4次15ml)、MeOH(2次15ml)和DCM洗滌，在減壓下干燥。為了監(jiān)測反應(yīng)，對一些樹脂珠粒進行KAISER試驗。
方法步驟b)如實施例190方法B下所述使樹脂進一步反應(yīng)，得到所需化合物。
MS(ES；M+H+＝412)1H-NMR符合上述結(jié)構(gòu)式。
實施例192按照方法變體a)制備下列化合物
a)Z-高苯基丙氨酸酰肼的制備如實施例180a所述制備Z-高苯基丙氨酸酰肼。
b)[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯的制備如實施例180b所述制備[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯。
c)[1-(5-苯磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯的制備在室溫下，將0.35g根據(jù)實施例192b的化合物溶于5ml吡啶，用0.13ml苯磺酰氯處理，在80℃下攪拌4h。另加入0.13ml苯磺酰氯，另將混合物在80℃下攪拌2h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。得到[1-(5-苯磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯，無需進一步純化即可進行進一步反應(yīng)。
d)N-[5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]苯磺酰胺的制備在室溫下，將0.18g化合物192c溶于30ml無水甲醇，在氬下用Pd/C催化劑處理，在室溫下氫化4h。過濾后，用甲醇洗滌殘余物，濃縮濾液，得到N-[5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]苯磺酰胺，用在下一階段中。
e)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(5-苯磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]酰胺的制備在室溫下，將70mg根據(jù)實施例192d的化合物溶于5ml無水DMF，用30μl二異丙胺、48mg 2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸和66mgTOTU處理。在室溫下攪拌4h后，反應(yīng)完全，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物用乙酸乙酯和水處理。傾瀉溶劑；將油性殘余物用熱丙酮處理，將混合物冷卻，在濾器上收集結(jié)晶性產(chǎn)物，用丙酮洗滌，干燥。得到2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(5-苯磺酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]酰胺，從220℃開始熔化分解。
實施例193按照方法變體a)制備下列化合物 a)Z-高苯基丙氨酸酰肼的制備如實施例180a所述制備Z-高苯基丙氨酸酰肼。
b)[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯的制備如實施例180b所述制備[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯。
c){1-[5-(3-甲基脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基丙基}氨基甲酸芐基酯的制備將350mg[1-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸芐基酯溶于5ml無水二甲基亞砜，用140mg碳酸鉀和140mg異氰酸甲酯處理，在80℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯處理，用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。得到{1-[5-(3-甲基脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基丙基}氨基甲酸芐基酯，無需進一步純化即可用在下一階段(氫解)中。
d)1-[5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲基脲的制備在RT下，將120mg前述化合物溶于20ml無水甲醇，在氬氣下用Pd/C催化劑處理，在室溫下氫化4h。過濾反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌殘余物，在真空中濃縮濾液，得到1-[5-(1-氨基-3-苯基丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲基脲，無需進一步純化即可用在下一階段中。
e)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲基脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基丙基}酰胺的制備在RT下，將40mg前述化合物溶于3ml無水DMF，先后用33mg 2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸、20μl二異丙胺和40mg TOTU處理，在室溫下攪拌4h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物；將殘余物溶于乙酸乙酯/四氫呋喃1/1，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。得到2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲基脲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-苯基丙基}酰胺，在質(zhì)譜中m/z＝497.3(＝MH+)。
實施例194按照方法變體a)制備下列化合物 按基本上相似的方式制備2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-(5-乙酰氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-苯基丙基]酰胺，但是區(qū)別在于與乙酰氯反應(yīng)，而不是異氰酸甲酯。該化合物的熔點為183-186℃，并分解。
實施例195按照方法變體a)制備下列化合物 a)(1-氰基-3-苯基丙基)氨基甲酸芐基酯的制備將2.78g從L-高苯基丙氨酸酰胺鹽酸鹽和N-Cbz-琥珀酰亞胺制備的(1-氨基甲?；?3-苯基丙基)氨基甲酸芐基酯溶于30ml無水吡啶，用6ml乙酸酐處理。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌24h。將冷卻后的溶液在真空中濃縮，用100ml乙酸乙酯處理，然后用各50ml的5％檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液搖動萃取三次。有機萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，用正庚烷/乙酸乙酯1/1洗脫。得到(1-氰基-3-苯基丙基)氨基甲酸芐基酯，無需進一步純化即可用在下一階段中。
b)[3-苯基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]氨基甲酸芐基酯的制備將0.15g實施例195a化合物與0.115g疊氮化三甲基錫懸浮在5ml無水甲苯中，攪拌回流6h。將冷卻后的反應(yīng)混合物用鹽酸乙醚溶液酸化，在冰箱內(nèi)放置過夜。第二天，在真空中濃縮混合物，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脫。得到[3-苯基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]氨基甲酸芐基酯，無需進一步純化即可用在下一階段中。
c)3-苯基-1-(1H-四唑-5-基)丙胺的制備將337mg實施例195b化合物溶于2ml乙腈，用0.477ml三乙基硅烷、一滴三乙胺和一滿匙尖氯化鈀(II)處理，攪拌回流3h。將冷卻后的溶液過濾，在真空中濃縮，將殘余物在高真空中干燥。所得3-苯基-1-(1H-四唑-5-基)丙胺進行進一步反應(yīng)。
d)2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[3-苯基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]酰胺的制備將0.9mmol實施例195c化合物溶于5ml無水DMF，用0.9mmol 2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸、0.365ml二異丙胺和415mg TOTU處理，在室溫下攪拌20h，另在50℃下攪拌4h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物；將殘余物溶于乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/水/冰乙酸60/10/1/1洗脫。得到2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[3-苯基-1-(1H-四唑-5-基)丙基]酰胺，從87℃開始分解且分子峰在m/z＝425.2(MH+)。
實施例196 3-苯氨基乙基-2-[(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]丙酸三氟乙酸鹽 a)L-2-氨基-3-苯氨基乙基丙酸將54.8g(0.209mol)三苯膦懸浮在600ml乙腈中，冷卻至-35℃至-45℃，并排除水分。然后在該溫度下，在50min內(nèi)滴加36.4g(0.209mol)偶氮二羧酸二乙酯。隨后將混合物在-35℃下攪拌15min。向該混合物中滴加50g(0.209mol)N-芐氧羰基-L-絲氨酸的500ml乙腈溶液，在此過程中不允許溫度升至-35℃以上。然后使混合物在5℃下反應(yīng)12h，溫熱至RT。在減壓下除去反應(yīng)溶液中的溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠中壓色譜純化(DCM/AcCN25/1)。除去溶劑后，得到20.8g(收率45％)純凈的N-芐氧羰基-L-絲氨酸-β-內(nèi)酯(另見《有機合成》1991(70)1ff.)的微細針晶。經(jīng)驗式C11H11NO4；M.W.＝221.2；MS(M+H)222.1
在氬氣保護氣氛下，將15.5ml(63.51mmol)N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加入到7.3ml(57.36mmol)N-乙基苯胺的250ml乙腈溶液中，將混合物在50℃下攪拌3h。然后在20℃下加入上述內(nèi)酯(10.7g，48.37mmol)的250ml乙腈溶液，將混合物加熱回流17h。除去溶劑后，將殘余物用飽和碳酸鈉溶液處理，溶液的pH不超過9。將含水懸液用少量二乙醚洗滌，然后用濃鹽酸調(diào)pH為6至7，用NaHPO4-緩沖液調(diào)pH為5。將水溶液用乙酸乙酯萃取多次。蒸發(fā)溶劑后，得到所需產(chǎn)物，收率45％(7.4g)。經(jīng)驗式C19H22N2O4；M.W.＝342.4；MS(M+H)343.2在-10℃下，將6.5ml(89.1mmol)亞硫酰氯滴加到75ml甲醇中，將混合物攪拌30min。然后加入8.6g(25.12mmol)L-2-氨基乙基-3-苯氨基丙酸的75ml甲醇溶液，將混合物在-10℃下攪拌30分鐘，另在RT下攪拌3h。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用碳酸鈉溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑，借助快速色譜純化(正庚烷/乙酸乙酯7∶3)，得到4.43g(收率50％)L-2-氨基乙基-3-苯氨基丙酸甲酯。經(jīng)驗式C20H24N2O4；M.W.＝356.4；MS(M+H)357.3為了將保護基團除去，將4.4g(12.35mmol)Z-保護的衍生物溶于500ml甲醇，在惰性氣體下加入100mg催化劑(10％Pd(OH)2-C)，通入氫，直至完全除去Z-保護基團。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到2.8gL-2-氨基乙基-3-苯氨基丙酸(定量)。經(jīng)驗式C12H18N2O2；M.W.＝222.3；MS(M+H)223.1方法步驟b)將2.4g(10.03mmol)如實施例183制備的2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羧酸懸浮在350ml DMF中，先后用4.2g(12.80mmol)TOTU和2.3ml(13.52mmol)二異丙基乙胺處理。將混合物在RT下攪拌10min，向所得澄清溶液中加入2.8g(12.60mmol)按照a)制備的(S)-2-氨基-3-苯氨基乙基丙酸甲酯。攪拌2h后，在減壓下濃縮混合物，經(jīng)過硅膠快速色譜分離(DCM∶MeOH＝9∶1)到標題化合物的甲基酯。收率4.36g(98％)，經(jīng)驗式C25H25N5O3；M.W.＝443.5；MS(M+H)444.3在RT下，在400ml甲醇中加入200ml 1M氫氧化鈉溶液，將4.3g(9.7mmol)所得甲基酯水解2h。蒸發(fā)甲醇后，所得懸液用NaH2PO4-溶液調(diào)pH＝5。在此過程中有產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。借助硅膠快速色譜(DCM∶MeOH＝4∶1)和制備型HPLC(乙腈/0.1％TFA)純化，得到2.92g(收率70％)3-苯氨基乙基-2-[(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-羰基)氨基]丙酸三氟乙酸鹽。經(jīng)驗式C24H23N5O3；M.W.＝429.5；MS(M+H)430.3；熔點約258℃(分解)藥理實施例IκB-激酶過濾試驗利用“SigmaTECTTM蛋白激酶測定系統(tǒng)”(Promega katalog 1998，s.330；類似于SigmaTECTTMDNA-依賴性蛋白激酶程序)測定IκB激酶的活性。按照Z.J.Chen(《細胞》1996，Vol.84，pp.853-862)從HeLa細胞提取物中純化激酶，將其與酶作用肽培養(yǎng)(生物素-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2)(20μM)。反應(yīng)緩沖液含有50mM HEPES，pH7.5、10mM MgCl2、5mM二硫蘇糖醇(DTT)、10mMβ-甘油磷酸酯、10mM 4-硝基苯基磷酸酯、1μM微囊藻素-LR和50μM ATP(包含1μCiγ-33P-ATP)。
PKA、PKC、CK II法按照廠商的指導，利用適當?shù)腢pstate Biotechnology試驗試劑盒，在50μM ATP濃度下測定cAMP-依賴性蛋白激酶(PKA)、蛋白激酶C(PKC)和酪蛋白激酶II(CK II)。不同的是，不用磷酸纖維素濾器，而用帶有相應(yīng)抽吸系統(tǒng)的MultiScreen平皿(Millipore；磷酸纖維素MS-PH，kat.MAPHNOB 10)。然后在Wallac MicroBeta閃爍計數(shù)器中測量平皿或膜(IκB激酶)。在每種情況下采用100μM試驗物質(zhì)。
每種物質(zhì)重復測定兩次。從平均值(含有和不含物質(zhì)的酶)中減去空白(不含酶)的平均值，計算抑制％。利用GraFit 3.0軟件包進行IC50計算。下表6顯示這些結(jié)果。
表6物質(zhì)在100μM濃度下的激酶抑制作用或IC50的μM值
n.d.表示未測定
權(quán)利要求
1.式I化合物 和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理學上可耐受的鹽，其中取代基R1、R2、R3和R4之一是式II原子團 其中D是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-，R8是氫或(C1-C4)-烷基，R9是1.氨基酸的特征原子團，2.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，3.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取代的，4.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，5.(C1-C6)-烷基，其中該烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或者彼此獨立地被下列基團單、二或三取代5.1 芳基，其中該芳基是未取代或取代的，5.2 具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取代的，5.3 具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，5.4 -O-R11，5.5 ＝O，5.6 鹵素，5.7 -CN，5.8 -CF3，5.9 -S(O)x-R11，其中x是整數(shù)0、1或2，5.10 -C(O)-O-R11，5.11 -C(O)-N(R11)2，5.12 -N(R11)2，5.13 (C3-C6)-環(huán)烷基，5.14 式 原子團，或5.15 式 R11其中R11是a)氫原子，b)(C1-C6)-烷基，其中該烷基是未取代的或者被下列基團單、二或三取代1.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，2.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，3.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，4.鹵素，5.-N-(C1-C6)n-烷基，其中n是整數(shù)0、1或2，烷基是未取代的或者彼此獨立地被鹵素或-COOH單、二或三取代，6.-O-(C1-C6)-烷基，或7.-COOH，c)芳基，其中該芳基是未取代或取代的，d)具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，或e)具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，在(R11)2的情況下，R11彼此獨立地具有a)至e)的含義，Z是1.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，2.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取代的，3.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，4.-(C1-C6)-烷基，其中該烷基是取代或未取代的，或5.-C(O)-R10，其中R10是1.-O-R11，或2.-N(R11)2，或者R8與R9和它們各自鍵合的氮原子與碳原子一起構(gòu)成式IIa雜環(huán) 其中D、Z和R10是如式II所定義的，A是氮原子或原子團-CH2-，B是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，X是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，Y不存在或者是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，或者X和Y一起構(gòu)成苯基、1，2-二嗪、1，3-二嗪或1，4-二嗪原子團，其中由N、A、X、Y、B和碳原子構(gòu)成的環(huán)系含有不超過一個氧原子，若A是氮原子，則X不是氧原子、硫原子或氮原子，含有不超過一個硫原子，含有1、2、3或4個氮原子，其中氧原子和硫原子不同時存在，其中由N、A、X、Y、B和碳原子構(gòu)成的環(huán)系是未取代的或者彼此獨立地被(C1-C8)-烷基單、二或三取代，其中該烷基是未取代的或者被下列基團單或二取代1.1.-OH，1.2.(C1-C8)-烷氧基，1.3.鹵素，1.4.-NO2，1.5.-NH2，1.6.-CF3，1.6.-OH1.7.亞甲二氧基，1.8.-C(O)-CH3，1.9.-CH(O)，1.10.-CN，1.11.-COOH，1.12.-C(O)-NH2，1.13.(C1-C4)-烷氧羰基，1.14.苯基，1.15.苯氧基，1.16.芐基，1.17.芐氧基，或1.18.四唑基，或者R9與Z和它們各自鍵合的碳原子一起構(gòu)成式IIc雜環(huán) 其中D、R8和R11是如式II所定義的，T是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，W是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，V不存在或者是氧原子、硫原子、氮原子或原子團-CH2-，或者T與V或V與W一起構(gòu)成苯基、1，2-二嗪、1，3-二嗪或1，4-二嗪原子團，其中由N、T、V、W和兩個碳原子構(gòu)成的環(huán)系含有不超過一個氧原子、不超過一個硫原子和1、2、3或4個氮原子，其中氧原子和硫原子不同時存在，并且其中由N、T、V、W和兩個碳原子構(gòu)成的環(huán)系是未取代的或者彼此獨立地被上述1.1.至1.18.下所定義的取代基單、二或三取代，其他取代基R1、R2、R3和R4在每種情況下彼此獨立地是1.氫原子，2.鹵素，3.(C1-C4)-烷基，4.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，其中該雜芳基是未取代或取代的，5.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，其中該雜環(huán)是未取代或取代的，6.(C1-C6)-烷基，7.-CN，8.-O-(C0-C4)-烷基-芳基，9.-O-(C1-C4)-烷基，10.-OR11，11.-N(R11)2，12.-S(O)x-R11，其中x是整數(shù)0、1或2，13.NO2，或14.-CF3，R5是1.氫原子，2.-OH，或3.＝O，和R6是1.芳基，其中該芳基是未取代或取代的，2.苯基，被下列基團單或二取代2.1 -CN，2.2 -NO2，2.3 -O-(C1-C4)-烷基，2.4 -N(R11)2，2.5 -NH-C(O)-R11，2.6 -S(O)x-R11，其中x是整數(shù)O、1或2，2.7 -C(O)-R11，或2.8 -(C1-C4)-烷基-NH2，3.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，它是未取代的或者是單、二或三取代的，或4.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，它是未取代的或者是單、二或三取代的。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的式I化合物，其中取代基R1、R2、R3和R4之一是式II原子團，其中R8是氫原子，R9是1.氨基酸的特征原子團，或2.(C1-C6)-烷基，其中該烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或者被下組原子團單或二取代吡咯、被-(C1-C4)-烷基單或二取代的吡咯、吡唑、苯基、咪唑、三唑、噻吩、噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、氮雜環(huán)丁烷、吡咯啉、吡咯烷、哌啶、異噻唑、二氮雜、硫代嗎啉、-CN、嗎啉、氮雜、1，3，4-噁二唑、吡嗪、-N(R13)-苯基，(C3-C6)-環(huán)烷基、-OR11、-NH(R11)，其中R11在每種情況下是如權(quán)利要求1所定義的，-S(O)x-R12，其中x是0、1或2，R12是萘基、嘧啶基、嗎啉基、苯基，它們是未取代的或者被下列基團單或二取代-OH、(C1-C4)-烷基、-CF3、鹵素、-O-(C1-C4)-烷基、-COOH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-NH2或-NH-C(O)-(C1-C4)-烷基或C(O)-R12，其中R12是如上所定義的，Z是-C(O)-R10、四唑、(C1-C6)-烷基，其中該烷基是直鏈或支鏈的，并且是未取代的或者被苯基或-OH單或二取代，1，3，4-噁二唑，其中該1，3，4-噁二唑是未取代的或者被下列基團單取代-NH2、-NH(C1-C4)-烷基、-N-[(C1-C4)-烷基]2、-NH-C(O)-(C1-C4)-烷基、-NH-C(O)-NH-(C1-C4)-烷基、-NH-C(O)-NH-(C3-C7)-環(huán)烷基、-NH-C(O)-NH-芳基、-NH-C(O)-NH-苯基、-NH-SO2-芳基、-NH-SO2-(C1-C4)-烷基、-OH或-(C1-C4)-烷基，其中R10是-O-R11、苯基、嘧啶、-OH、嗎啉基、-N(R11)2或-NH2，R11是1.-(C1-C4)-烷基，2.R13，或3.-N(R13)2，其中R13彼此獨立地是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烷基，c)-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基，d)-(C1-C6)-烷基-N(R13)2，e)鹵素，或f)-(C0-C4)-烷基，它被芳基、咪唑基、嗎啉基或苯基單或二取代，或者R8與R9和它們各自鍵合的氮原子與碳原子一起構(gòu)成式IIa環(huán)，選自吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡啶、哌啶、戊間二烯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吡唑、咪唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、異噁唑、2-異噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉、異噻唑、噻唑、四唑、1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物、噁二唑酮、異噁唑酮、三唑酮、噁二唑烷二酮、三唑，它們被F、CN、CF3或COO-(C1-C4)-烷基取代，3-羥基吡咯-2，4-二酮、5-氧代-1，2，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑、異噻唑烷、硫代嗎啉、吲唑、噻二唑、苯并咪唑、喹啉、三唑、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉和異喹啉，或者R9和Z與它們各自鍵合的碳原子一起構(gòu)成式IIc環(huán)，選自吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡啶、哌啶、戊間二烯、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吡唑、咪唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、異噁唑、2-異噁唑烷、異噁唑烷、嗎啉、異噻唑、噻唑、異噻唑烷、硫代嗎啉、吲唑、噻二唑、苯并咪唑、喹啉、三唑、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、吲哚、四氫喹啉、四氫異喹啉、異喹啉、四唑、1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物、噁二唑酮、異噁唑酮、三唑酮、噁二唑烷二酮、三唑，它們被F、CN、CF3或COO-(C1-C4)-烷基取代，3-羥基吡咯-2，4-二酮、1，3，4-噁二唑和5-氧代-1，2，4-噻二唑，其他取代基R1、R2、R3和R4在每種情況下彼此獨立地是1.氫原子，2.鹵素，3.(C1-C4)-烷基，4.-CN，5.-NO2，6.-O-(C0-C4)-烷基-芳基，7.-O-(C1-C4)-烷基，8.-N-(C0-C4)-烷基-芳基，9.-N-(C1-C4)-烷基，或10.-CF3，R5是1.氫原子，2.-OH，或3.＝O，和R6是1.苯基，被下列基團單或二取代1.1 -CN，1.2 -NO2，1.3 -O-(C1-C4)-烷基，1.4 -NH2，或1.5 -(C1-C4)-烷基-NH2，2.具有5至14個環(huán)成員的雜芳基，它是未取代的或者被-N-R14、鹵素、-OH或-(C1-C4)-烷基單至三取代，其中R14是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，或3.具有5至12個環(huán)成員的雜環(huán)，它是未取代的或者被-N-R14、鹵素、-OH或-(C1-C4)-烷基單至三取代，其中R14是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基。
3.如權(quán)利要求1和2一項或多項所要求保護的式I化合物的制備方法，該方法包括a)在堿的存在下，或者如果適當?shù)脑?，在脫水劑的存在下，在溶液中，使式IV化合物 其中Pg是適合的保護基團(例如甲基酯)、酰胺基或羥基，Z、R8和R9是如式II所定義的，與式III化合物的?；然蚧罨シ磻?yīng)， 其中D1是-COOH或磺酰鹵，R5和R6是如式I所定義的，除去保護基團后，轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者b)在堿的存在下，或者如果適當?shù)脑挘诿撍畡┑拇嬖谙?，使式IVa化合物 其中R8和R9是如式II所定義的，E是N-氨基保護基團，其羧基經(jīng)由中間鏈L與式PS聚合樹脂偶聯(lián)，得到式V化合物，選擇性除去保護基團E后， 在堿存在下，或者如果適當?shù)脑挘诿撍畡┑拇嬖谙?，使其與式III化合物反應(yīng)，其中R5和R6是如式I所定義的，得到式VI化合物， 除去載體后，將式VI化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者c)選擇性除去保護基團E后，使式V化合物與式VII化合物反應(yīng)， 其中D1是-COOH或磺酰鹵，RX是鹵素，RY是原子團-NO2或-NH-E，E是保護基團，得到式VIII化合物， 然后使式VIII化合物與式IX化合物反應(yīng)，NH2-R6(IX)其中R6是如式I化合物所定義的，得到式VIa中間化合物， 然后在除去載體后，將式VIa中間化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者例如用三丁基膦還原之，得到式VI化合物，除去載體后轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者d)將式I化合物轉(zhuǎn)化為生理學上可耐受的鹽。
4.藥物，包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1和2一項或多項所要求保護的式I化合物以及藥學上適合的和生理學上可耐受的賦形劑、添加劑和/或其他活性化合物和助劑。
5.至少一種如權(quán)利要求1和2一項或多項所要求保護的式I化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于預防和治療病程涉及NFκB活性增加的疾病。
6.如權(quán)利要求5所要求保護的用途，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、心肌梗塞、阿耳茨海默氏病、癌癥或動脈粥樣硬化。
7.藥物的制備方法，該方法包括利用藥學上適合的與生理學上可耐受的賦形劑、如果適當?shù)脑掃€有適合的其它活性化合物、添加劑或助劑將至少一種如權(quán)利要求1和2一項或多項所要求保護的式I化合物制成適合的給藥劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物,它們適合于制備藥物。所述藥物用于疾病的預防和治療,其病程中存在NF
文檔編號C07D401/14GK1356995SQ00809233
公開日2002年7月3日 申請日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月23日
發(fā)明者O·里茲勒, H·U·斯蒂爾茨, B·內(nèi)塞斯, W·J·小博克, A·沃爾瑟, G·A·弗林 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司