專利名稱：(一)－(1s,4r)n－保護(hù)4－氨基－2－環(huán)戊烯－1－羧酸酯的制備方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求1999年6月28日美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/141292的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)所示(-)-(1S，4R)N-保護(hù)4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯的制備方法， 其中，R1和R2分別選自H，烷基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基。
式(I)化合物可作為中間體用于合成取代環(huán)戊烷衍生物，參見1997年12月17日提交的在審申請(qǐng)PCT/US98/26871，其中所述的取代環(huán)戊烷衍生物可抑制流感病毒神經(jīng)酰胺酶，因而可用于治療和/或預(yù)防流感病毒感染。
1997年12月17日提交的在審申請(qǐng)PCT/US98/26871中描述了一種制備化合物(I)的已知方法。
Taylor，J.C.等在JCS Chem Commun.，1990，1120(EP 42064)中描述了一種制備順式-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸的方法，即酶促拆分(±)2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(±)內(nèi)酰胺。與此類似，Sicsic，J.等在Tetrahedron Lett.，1987，28，1887中用豬肝酯酶拆分(±)-順式-4-乙酰亞氨基環(huán)戊-2-烯-羧酸甲酯。然而，用酶無(wú)法實(shí)現(xiàn)以上方法的大規(guī)模生產(chǎn)。
EP590685(Nohira，H.等)提供了一種用(+)-順式-2-(芐基氨基)環(huán)己烷甲醇拆分(±)-順式-4-苯甲酰氨基環(huán)戊-2-烯羧酸的經(jīng)典方法。美國(guó)專利5,034,394(S.M.Daluge)提供了用二苯甲?；?D-酒石酸拆分(±)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲醇的經(jīng)典方法。經(jīng)典拆分技術(shù)因成本高及試劑不易獲得而不適宜用于大規(guī)模生產(chǎn)。
因此，需要一種可獲得高得率和高對(duì)映體純度的拆分結(jié)構(gòu)式(I)所示(-)-(1S，4R)N-保護(hù)4-氨基-2-環(huán)戊-1-羧酸酯的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物的方法 其中，R1和R2分別選自H，烷基，環(huán)烷基，芳基，取代芳基和芳烷基；該方法包括 將式(II)所示(±)2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮與醇(III)和非水性酸反應(yīng)，生成化合物IV，其中的X是相應(yīng)的酸根陰離子； 將化合物(IV)與L-酒石酸和叔胺反應(yīng)，生成相應(yīng)的化合物(V)； 將化合物V懸浮在有機(jī)溶劑中，并在堿存在下與用化合物VI或化合物VII處理，生成化合物I?；衔颲I，VII中的Y是氯或溴，R1如前所述。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，化合物I通過(guò)先用D-酒石酸拆分化合物IV，然后用L-酒石酸處理來(lái)制備。
詳細(xì)描述本文中，除非另做說(shuō)明“烷基”包括1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈，以1-3個(gè)碳原子為佳。烷基可包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
“環(huán)烷基”表示3-8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“芳基”表示非取代碳族芳香環(huán)基團(tuán)，例如苯基、萘基等，以苯基為佳。
“芳烷基”表示含芳基取代的C1-6烷基，例如芐基、苯乙基等。
本文中除非另作說(shuō)明，芳基和芳烷基上的取代基為一個(gè)或多個(gè)鹵素，以一個(gè)或兩個(gè)為佳。
描述取代基時(shí)的“分別”一詞表示，當(dāng)可能存在一個(gè)以上取代基時(shí)，這些取代基彼此可以相同或不同。
本發(fā)明所用“非水性酸”包括但不限于氯化氫氣體，溴化氫氣體，對(duì)甲苯磺酸，硫酸，高氯酸，四氟硼酸，甲磺酸等。
“*”表示立構(gòu)形成中心。
當(dāng)本發(fā)明化合物含一個(gè)立構(gòu)形成中心時(shí)，該化合物以對(duì)映體形式存在。當(dāng)化合物含兩個(gè)或兩個(gè)以上立構(gòu)形成中心時(shí)，該化合物以非對(duì)映體形式存在。需要指出的是，所有這些異構(gòu)體及其混合物都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式之一中，所述過(guò)程用于制備R1為叔丁基，R2為甲基的化合物I。
本發(fā)明涉及如方案1所示制備化合物I的方法 方案1其中的R1，R2，X和Y如前所述。
具體地說(shuō)，化合物II與醇III和非水性酸反應(yīng)生成化合物IV。化合物II為已知化合物；醇III也是已知化合物，或可用已知方法制得；所述非水性酸以氯化氫氣體為佳；反應(yīng)溫度等于或低于75℃，以60-70℃為佳。
將含有化合物IV的溶液冷卻至約15-50℃，以20-25℃為佳，然后與0.4-2.2當(dāng)量(以0.5-0.6當(dāng)量為佳)L-酒石酸反應(yīng)，并用水處理。所得溶液用例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等叔胺(以三乙胺為佳)處理，用量為調(diào)節(jié)pH至1-7(1-5為佳)所需，溫度宜保持在前述范圍，最好在其中加入化合物V晶種以形成相應(yīng)的化合物V。或者，可用L-酒石酸、水和叔胺的混合物處理含化合物IV的溶液，生成化合物V。
將化合物V懸浮在乙酸乙酯、醇III等有機(jī)溶劑(以醇III為佳)中，在至少2當(dāng)量例如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等堿(以三乙胺為佳)的存在下，在約25-35℃，用化合物VI(R1OCO)2O或化合物VII R1OCOY處理，生成化合物I。
用已知方法分離化合物I，所述方法例如加水并加入晶種或重結(jié)晶。
本發(fā)明還包括如方案2所示制備化合物I的方法 方案2其中的R1，R2，X和Y如前所述。
具體地說(shuō)，化合物II與醇III和非水性酸反應(yīng)生成化合物IV。所述非水性酸以氯化氫氣體為佳，反應(yīng)溫度等于或低于75℃，更好的是約65-70℃。
將含有化合物IV的溶液冷卻至約15-50℃，以20-25℃為佳，然后與0.4-2.2當(dāng)量(以0.5-0.6當(dāng)量為佳)D-酒石酸反應(yīng)，并用水處理。所得溶液用例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等叔胺(以三乙胺為佳)處理，用量為調(diào)節(jié)pH至1-7(1-5為佳)所需，溫度宜保持在前述范圍，最好在其中加入化合物VIII晶種以形成相應(yīng)的化合物VIII。
過(guò)濾收集化合物VIII。
將含有化合物IVa的濾液用0.5-1.2當(dāng)量(以0.5-0.6當(dāng)量為佳)L-酒石酸處理。所得溶液用例如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等叔胺(以三乙胺為佳)處理，用量為調(diào)節(jié)pH至1-7(1-5為佳)所需，溫度宜保持在15-50℃，以20-25℃為佳。最好加入化合物V晶種以便形成相應(yīng)的化合物V?；蛘?，可用L-酒石酸、水和叔胺的混合物處理含化合物IV的濾液，形成相應(yīng)的化合物V。
將化合物V懸浮在乙酸乙酯、醇III等有機(jī)溶劑(以醇III為佳)中，在至少2當(dāng)量例如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等堿(以三乙胺為佳)的存在下，在約25-35℃，用化合物VI(R1OCO)2O或化合物VII R1OCOY處理，生成化合物I。
用已知方法分離化合物I，所述方法例如加水并加入晶種或重結(jié)晶。
以下實(shí)施例的目的在于說(shuō)明而非限定。
實(shí)施例1L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯&D-酒石酸(1R，4S)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯將(±)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(100.0g，0.916mol)溶于(吸熱)甲醇(83.0g)，形成棕色溶液。小心地引入HCl氣體(37.8g，1.035mol)，進(jìn)行20分鐘。該引入反應(yīng)放熱，導(dǎo)致反應(yīng)化合物回流。完成HCl引入后，將混合物冷卻至20-25℃。依次加入L-酒石酸(82.5g，0.55mol)和水(50.0g)。反應(yīng)溶液變成深棕色，且pH下降。然后用30分鐘加入三乙胺(60.3g，0.596mol)，期間將溫度保持在50℃以下。當(dāng)溶液的pH達(dá)到1.8-2.0時(shí)，加入少量L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯晶體作為晶種。將此混合物冷卻至22-25℃，過(guò)濾。用甲醇(80g)洗滌固體，并在40℃真空(＜50mbar)干燥。
得率(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯的L-酒石酸鹽(112.0g，83％，HPLC測(cè)得的ee≥99％)；mp.174.3-174.9℃；[α]D20℃＝-40.4°(c＝1g/dL，H2O)。
在母液中加入D-酒石酸(123.8g，0.825mol)，(pH1.5)。然后用30分鐘加入三乙胺(83.5g，0.825mol)，期間，溫度從20升至45℃，不可超過(guò)50℃。過(guò)濾收集沉淀，用甲醇(80.0g)洗滌。所得固體在40℃真空(＜50mbar)干燥。
得率D-酒石酸(1R，4S)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(122.2g，91％，HPLC測(cè)得的ee≥99.5％)；mp.174.9-175.4℃；[α]D20℃＝+40.8°(c＝1g/dL，H2O)。
實(shí)施例2D-酒石酸(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯&L-酒石酸(1S，4R)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯將(±)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(100.0g，0.1916mol)溶于甲醇(83.0g)。引入HCl氣體(37.8g，1.035mol)20分鐘。該引入反應(yīng)放熱，導(dǎo)致反應(yīng)化合物回流。完成HCl引入后，將混合物冷卻至20-25℃。依次加入D-酒石酸(82.5g，0.55mol)和水(50.0g)。反應(yīng)溶液顏色變深，且pH下降至0以下。然后用30分鐘加入三乙胺(60.3g，0.596mol)，期間將溫度保持在50℃以下。當(dāng)溶液的pH達(dá)到1.8-2.0時(shí)，加入少量D-酒石酸(1R，4S)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯晶體作為晶種。將此混合物冷卻至22-25℃，過(guò)濾。用甲醇(80g)洗滌固體，并在40℃真空(＜50mbar)干燥。
得率D-酒石酸(1R，4S)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(112.1g，83％，HPLC測(cè)得的ee≥99％)。
在母液中加入L-酒石酸(123.8g，0.825mol)。然后用30分鐘加入三乙胺(83.5g，0.825mol)，期間，溫度從20升至45℃，不可超過(guò)50℃。過(guò)濾收集沉淀，用甲醇(80.0g)洗滌。所得固體在40℃真空(＜50mbar)干燥。
得率L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(122.0g，91％，HPLC測(cè)得的ee≥99.5％)。
實(shí)施例3由L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯制備(1S，4R)4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯將L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯與碳酸二叔丁酯(78.8g，0.361mol)懸浮在甲醇(130.0g)中。在30-35℃加入三乙胺(80.0g，0.791mol)。加入一半量的胺后，混合物轉(zhuǎn)變成溶液，并開始放出CO2氣體。加入全部胺后，將溶液攪拌1小時(shí)，期間不加熱。將該溶液冷卻至5-10℃，用10-15分鐘加入水(375ml)。加入少量(1S，4R)4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯晶體作為晶種，得到白色沉淀?；旌衔镌?-10℃攪拌2小時(shí)，過(guò)濾。濾得固體用水(50ml)洗滌，并在35-40℃真空(＜50mbar)干燥。
得率(1S，4R)4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-羧酸酯(79.0g，95.7％)；mp.51.9-52.4℃；[α]D20℃＝-52.0°(c＝1g/dL，H2O)。
實(shí)施例4由其L-酒石酸鹽分離(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(5g，17.2mmol)的甲醇(6.0g)溶液用甲基胺(4.3ml，34.5mmol)的乙醇(8M)溶液處理。加入約一半量的甲基胺后，形成溶液。繼續(xù)加入甲基胺，于是形成酒石酸二(甲基銨)鹽沉淀。過(guò)濾溶液，得(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯，其中僅含痕量酒石酸。
實(shí)施例5由其L-酒石酸鹽分離鹽酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯向L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(10g，34.3mmol)和氯化銨(1.85g，34.3mmol)在乙醇(79g)中的混合物中加入氨的2M甲醇溶液(17.2ml，34.4mmol)。該混合物攪拌2小時(shí)，生成酒石酸二銨鹽沉淀。過(guò)濾去除固體，將濾液濃縮至10ml。濃縮濾液用甲基異丁基酮(MIK)稀釋，生成鹽酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯沉淀。過(guò)濾收集固體，50℃真空(100mbar)烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)。
得率5.06g，83％，[α]D20℃＝-90.5°(c＝1g/dL，MeOH)；1H NMR(D2O)δ6.20-6.17(m，1H)，5.97-5.94(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.72(s，3H)，2.72-2.52(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)。13C NMR(D2O)δ176.0(C)，135.8(CH)，129.6(CH)，51.6(CH)，52.8(CH)，49.5(CH3)，31.1(CH2)。
實(shí)施例6(1S，4R)4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯第一步通過(guò)略微加熱至20℃，將(±)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(240g，2.2mol)溶于甲醇(230g)。在所得深棕色溶液中加入Hyflo Super Gel(4.8g)。過(guò)濾該懸浮液，濾餅用甲醇(10g)洗滌。合并濾液，小心地向其中引入HCl氣體(90g，2.47mol)，共35分鐘。通過(guò)外部冷卻將內(nèi)部溫度保持在70-75℃。完成HCl氣體引入后，將混合物冷卻至23℃。向其中加入30-35℃下在另一容器內(nèi)制備的L-酒石酸(198g，1.32mol)在水(120g)和三乙胺(30g，0.30mol)中形成的混濁溶液/懸浮液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為25-30℃。可觀察到，pH約為1。在所得棕色溶液中加入少量L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯晶體作為晶種。然后用80分鐘加入三乙胺(116g，1.15mol)。每次加入15g所述堿，再次向溶液中加入少量L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯晶體作為晶種。繼續(xù)加三乙胺和晶種，直至出現(xiàn)重結(jié)晶，此期間的溫度保持在40℃以下。堿加完后，將該懸浮液冷卻至23℃，攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾收集固體產(chǎn)物(L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯)，并用甲醇(200g)洗滌。第二步將濕的L-酒石酸(1S，4R)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(285g，約0.95mol)和碳酸二叔丁酯(231.2g，1.06mol)懸浮在甲醇(124.2g)中。30-37℃下向該懸浮液中加入三乙胺(200.0g，1.98mol)，此期間可觀察到強(qiáng)烈的放氣(CO2)現(xiàn)象。加完時(shí)，反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)為澄清的淡黃色溶液。然后無(wú)加熱攪拌該溶液1.5小時(shí)。加入25％的氫氧化銨水溶液(14.4g，0.21mol)，并在該溶液中加入少量(1S，4R)4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯晶體作為晶種。將該溶液冷卻至0-5℃，緩慢加入水(675g)，生成白色沉淀。混合物在0-5℃再攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。固體用水(200g)洗滌后，35-40℃真空(＜50mbar)干燥，得標(biāo)題化合物。得率212g，80％。
實(shí)施例7重結(jié)晶如果實(shí)施例6第一步產(chǎn)物的ee低于97％，則進(jìn)行以下重結(jié)晶。
將濕的實(shí)施例6第一步產(chǎn)物(285g)攪拌分散在水(320g)中。將該懸浮液加熱至65℃，直至固體完全溶解。5分鐘后，將該溶液冷卻至55-60℃，并加入丙酮(640g)，生成產(chǎn)物的沉淀。用1小時(shí)將該反應(yīng)混合物繼續(xù)冷卻至0-5℃，并在此溫度再攪拌45分鐘。過(guò)濾收集固體，用甲醇(80g)洗滌。
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物的方法， 其中，R1和R2分別選自H，烷基，環(huán)烷基，芳基，取代芳基和芳烷基；該方法包括將式(II)所示(±)2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮 與醇(III)R1OH和非水性酸反應(yīng)，生成化合物(IV)，其中的R1如前所述，X是相應(yīng)的酸根陰離子； 將化合物(IV)與L-酒石酸和叔胺反應(yīng)，生成相應(yīng)的化合物(V)； 將化合物(V)懸浮在有機(jī)溶劑中，并在堿存在下用化合物(VI)(R1OCO)2O或化合物(VII)R1OC(O)Y處理，生成化合物(I)，其中的Y是氯或溴，R1如前所述。
2.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物的方法， 其中，R1和R2分別選自H，烷基，環(huán)烷基，芳基，取代芳基和芳烷基；該方法包括將式(II)所示(±)2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮 與醇(III)R1OH和非水性酸反應(yīng)，生成化合物(IV)，其中的R1如前所述，X是相應(yīng)的酸根陰離子； 將化合物(IV)與D-酒石酸和叔胺反應(yīng)，生成相應(yīng)的化合物(VIII)； 過(guò)濾收集化合物(VIII)； 用L-酒石酸和叔胺處理含化合物(IVa)的濾液，生成化合物(V)； 將化合物(V)懸浮在有機(jī)溶劑中，并在堿存在下用化合物(VI)(R1OCO)2O或化合物(VII)R1OC(O)Y處理，生成化合物(I)，其中的Y是氯或溴，R1如前所述。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的R1是叔丁基，R2是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中的R1是叔丁基，R2是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的非水性酸是氯化氫氣體。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中的非水性酸是氯化氫氣體。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中L-酒石酸的用量范圍是0.4-2.2當(dāng)量。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中D-酒石酸的用量范圍是0.4-2.2當(dāng)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的叔胺是三乙胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中的叔胺是三乙胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，在用叔胺處理化合物(IV)時(shí)，叔胺用量為足以調(diào)節(jié)pH至1-5所需。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，在用叔胺處理化合物(IV)時(shí)，叔胺用量為足以調(diào)節(jié)pH至1-5所需。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，在將化合物(V)懸浮于有機(jī)溶劑中時(shí)，所述有機(jī)溶劑是醇(III)。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，在將化合物(V)懸浮于有機(jī)溶劑中時(shí)，所述有機(jī)溶劑是醇(III)。
15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，在堿存在下處理化合物(V)時(shí)，所述堿是三乙胺，用量為至少2當(dāng)量。
16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，在堿存在下處理化合物(V)時(shí)，所述堿是三乙胺，用量為至少2當(dāng)量。
17.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)所示化合物的方法， 其中，R1和R2分別選自H，烷基，環(huán)烷基，芳基，取代芳基和芳烷基；該方法包括將化合物(IV) 與L-酒石酸和叔胺反應(yīng)，生成化合物(V)，其中X是酸根陰離子，R1如前所述； 將化合物(V)懸浮在的醇(III)R1OH中，并在叔胺存在下用化合物(VI)(R1OCO)2O或化合物(VII)R1OC(O)Y處理，生成化合物(I)，其中的Y是氯或溴，R1如前所述。
18.一種化合物，如結(jié)構(gòu)式(V)所示 其中的R2選自H，烷基，環(huán)烷基，芳基，取代芳基和芳烷基。
19.一種化合物，如結(jié)構(gòu)式(V)所示 其中的R2是甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)所示(－)－(1S,4R)N－保護(hù)4－氨基－2－環(huán)戊烯－1－羧酸酯的制備方法,式中R
文檔編號(hào)C07C227/22GK1358170SQ00809622
公開日2002年7月10日 申請(qǐng)日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月28日
發(fā)明者M·雷, G·韋爾蒂, C·馬里亞諾夫 申請(qǐng)人:生物晶體藥品股份有限公司