專利名稱：雜芳環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的物理性質(zhì)，并且作為自身免疫疾病、炎性疾病的治療藥物有用的雜芳環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
過去一直采用酸性非甾類抗炎藥或者甾類藥劑等作為炎性疾病的治療藥物，但是由于有副作用所以其使用受到限制。而且，這些方法屬于對癥療法，對疾病的根本原因沒有改善作用。隨著對呈現(xiàn)強(qiáng)烈炎癥癥狀的慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病等自身免疫疾病的病因和癥狀的不斷了解，表明在炎癥的發(fā)病和慢性化方面，免疫系統(tǒng)的異常起著重要的作用。因此，金制劑、D-青霉胺之類通過對免疫系統(tǒng)的作用而改善病癥的藥物作為原因療法受到矚目。但是，因?yàn)檫@些藥物具有副作用以及其效果無持續(xù)性，所以不一定能達(dá)到令人滿意的效果。在此情況下，雖然在國際專利公開第98/47880號(WO 98/47880)中，公開了一種胍基被取代的異噁唑衍生物，該物質(zhì)具有優(yōu)異的免疫異常改善作用和慢性炎癥改善作用，副作用少，作為自身免疫疾病、炎性疾病等的治療藥物或預(yù)防藥物是有用的，但是仍需要具有優(yōu)良的藥理活性和物理性質(zhì)的化合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)良的物理性質(zhì)，并且作為自身免疫疾病、炎性疾病的治療藥物有用的化合物。
本發(fā)明涉及以下的發(fā)明。
1.由下式代表的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [式中E表示式 (式中Ar表示苯、呋喃、噻吩、吡啶，M表示單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CQ-(Q與碳原子一起表示1，3-二噁烷環(huán)或1，3-二氧戊環(huán)。)、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(＝NOR11)-(R11表示氫原子或低級烷基。)、-C(＝NR12)-(R12表示氫原子或低級烷基。)、-C(＝NNR13R14)-(R13和R14獨(dú)立表示氫原子、低級烷基或可被取代的芳基)、-CO-或-CS-)，或者E表示式 (式中Z表示單鍵、-O-、-S-、-SO-或-SO2-)，或者E表示式 所述E可被1-4個(gè)任意選自鹵原子、低級烷基、硝基、甲?；?、乙酰基、氰基、OR11(R11與上述含義相同)、-CO2R29(R29表示低級烷基)和-CONR30R31(R30和R31獨(dú)立表示氫原子或低級烷基)的基團(tuán)所取代。
G表示-C(R6R7)-或-C(＝CR6R7)-，并與A的碳原子相結(jié)合。R6和R7各獨(dú)立表示氫原子、低級烷基或低級烷氧基?；蛘?，R6和R7相結(jié)合，并與它們所連接的碳原子一起形成可被取代的烴環(huán)、1，3-二噁烷環(huán)或1，3-二氧戊環(huán)。
A表示吡咯、呋喃、噻吩、異噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、吡唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或1，3，5-三嗪。
R5表示與A的碳原子和/或氮原子相結(jié)合的取代基。r表示0-3的整數(shù)。吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或1，3，5-三嗪的碳原子上的取代基R5表示鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、可被取代的氨基、可被取代的羥氨基、可被取代的氨基甲?；?、可被取代的氨磺?；?、-R8、-OR8(式中R8表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的雜環(huán)或酰基)、-CO2R9(式中R9表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的雜環(huán)基)、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R10表示可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基)。吡咯、吡唑、1，2，4-三唑的氮原子上的取代基R5表示硝基、氰基、可被取代的氨基甲?；⒖杀蝗〈陌被酋；?、NH基的保護(hù)基、-R8、-OR8或-CO2R9(式中R8和R9與上述含義相同)。
L表示與A的碳原子相結(jié)合的由下式表示的基團(tuán)， (式中兩條虛線一條與實(shí)線一起表示雙鍵，另一條與實(shí)線一起表示單鍵。R1結(jié)合在具有虛線與實(shí)線一起表示的單鍵的鍵的氮原子上。R1、R2、R3和R4各獨(dú)立表示氫原子、羥基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羥氨基、可被取代的氨基甲?；⒖杀蝗〈陌被酋；H基的保護(hù)基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10與上述含義相同)。或者，R1、R2、R3和R4中的任意兩個(gè)結(jié)合，并與一個(gè)氮原子一起或者與兩個(gè)氮原子和一個(gè)碳原子一起形成可被取代的含氮脂肪族雜環(huán)。或者，R1、R2、R3和R4中的任意三個(gè)結(jié)合，并與兩個(gè)氮原子和一個(gè)碳原子一起形成可被取代的雙環(huán)式含氮脂肪族雜環(huán)。
此外，式-NR2R3可以表示用式-N＝C(NR43R44)NH2或-NHC(NR43R44)＝NH所代表的基團(tuán)。R43和R44如下面的(1)或(2)所述(1)各獨(dú)立表示氫原子、?；?、可被取代的烷基或NH基的保護(hù)基。
(2)二者一起與氮原子共同表示可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán)。)]2.第1項(xiàng)中所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E由下式表示 [式中M1表示單鍵、-CQ-(Q與上述含義相同)、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(＝NOR11)-(R11與上述含義相同)、-C(＝NR12)-(R12與上述含義相同)、-C(＝NNR13R14)-(R13和R14與上述含義相同)、-CO-或-CS-。
所述E可被1-4個(gè)任意選自鹵原子、低級烷基、硝基、甲酰基、乙?；?、氰基、OR11(R11與上述含義相同)、-CO2R29(R29與上述含義相同)和-CONR30R31(R30和R31與上述含義相同)的基團(tuán)所取代。]3.1-2中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E由下式表示 [式中M2表示單鍵或-CO-。所述E可被1或2個(gè)任意選自鹵原子、低級烷基、乙?；?、氰基、OR11(R11與上述含義相同)的基團(tuán)所取代。]4.1-3中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E為聯(lián)苯基-4-基、2-氟聯(lián)苯基-4-基、2’-氟聯(lián)苯基-4-基、3-苯甲?；交?-苯甲酰基苯基。
5.1-4中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G由式-C(R23R24)-(式中R23和R24獨(dú)立表示氫原子、低級烷基或低級烷氧基?；蛘?，R23和R24相結(jié)合，并與它們所連接的碳原子一起形成碳原子數(shù)為3-6的烴環(huán)、1，3-二噁烷環(huán)或1，3-二氧戊環(huán)。)表示。
6.1-5中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G由式-C(R49R50)-(式中R49和R50獨(dú)立表示氫原子或甲基?；蛘撸琑49和R50相結(jié)合，并與碳原子一起表示環(huán)丙烷。)表示。
7.1-6中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為吡咯、呋喃、噻吩、異噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、吡唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或1，3，5-三嗪。
8.1-7中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A由下式表示， (式中R21表示作為氮原子上的取代基的氫原子、低級烷基或乙酰基)。
9.1-8中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L由下式[1]-[6]中任一項(xiàng)所表示， (在式[1]和[2]中，X表示-CH2-、-O-、-S-或-SO2-。R17和R18各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基、氰基?；蛘?，R17和R18一起與氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán)。
在式[3]中，R19和R20各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基。R22表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的氨基或羥基。q表示0-4的整數(shù)，n表示2-4的整數(shù)?；蛘?，R22與R19一起和兩個(gè)氮原子及兩個(gè)碳原子共同形成可被取代的8-11元雙環(huán)式含氮脂肪族雜環(huán)。
在式[4]中，R17和R18與上述含義相同，R55和R56各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基?；蛘?，R55和R56一起與氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán)。
在式[5]中，R17、R18、R20和n與上述含義相同，R23和R24各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基、?；⒖杀蝗〈陌被柞；?SO2-R10(R10與上述含義相同)?；蛘?，R23和R24一起與氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán)。
在式[6]中，R17、R18和R20與上述含義相同。Alkyn表示炔基。)10.1-9中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L由下式[1]或[3]表示， (在式[1]和[3]中，X、R17、R18、R19、R20、R22、q和n與上述含義相同)。
11.由下式表示的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [式中E1表示下式
(式中M3表示單鍵、-CQ-(Q與上述含義相同)或-CO-。所述E1可被1-2個(gè)鹵原子或低級烷基所取代)。R21、R49和R50與上述含義相同，R25、R25’各獨(dú)立表示氫原子或低級烷基]。
12.一種藥物，它含有1-11中任一項(xiàng)所述的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
13.第12項(xiàng)所述的藥物，它是自身免疫疾病或炎性疾病的治療藥或預(yù)防藥。
14.第12項(xiàng)所述的藥物，它是抗風(fēng)濕藥或抗炎藥。
雖然本說明書中所用取代基的名稱對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易理解的，但仍然通過下面的內(nèi)容對其進(jìn)行例示說明。
芳基的例子可包括碳原子數(shù)為6-14的芳基，具體包括苯基、1-萘基、2-萘基、基、菲基、蒽基等。
雜環(huán)基團(tuán)的例子包括含有1-6個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的1-3環(huán)的5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)。
芳族雜環(huán)基團(tuán)的例子具體包括呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基。
脂肪族雜環(huán)基團(tuán)的例子具體包括四氫呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、4，5-二氫-1H-咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基、哌嗪基、噻唑烷基、六氫嘧啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、3，6-二氫-2H-1，3，5-噁二嗪基、4，5-二氫-1，1-二氧-1，2，4-噻二唑基、5，6-二氫-4H-1，1-二氧-1，2，4-噻二嗪基、2，3-二氫-1，1，3-三氧-4H-1，2，4，6-噻三嗪基、ァゼパニル、苯并吡喃基、2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯基、4，5，6，7-四氫-1H-二氮雜_基等。
取代芳基和取代雜環(huán)基中的取代基的例子包括下述a)-g)各組中所包含的任意基團(tuán)，并且這些基團(tuán)可以任意取代一個(gè)或多個(gè)。
a)鹵原子、硝基、氰基、疊氮基、巰基、可被取代的氨基、可被取代的羥基氨基、可被取代的低級烷氧基氨基、羥基、氧基、?；?、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基甲酰氧基、可被取代的氨磺?；?；b)-R15、-OR15、-CO2R15、-SO3R15、-SR15、-OCH2R15、-SCH2R15、-C(＝NOH)R15[式中R15表示苯基或單環(huán)雜環(huán)基。苯基或單環(huán)雜環(huán)基可被一個(gè)或多個(gè)任意選自例如鹵原子、低級烷基、低級鹵代烷基、氰基、硝基、疊氮基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲?；Ⅳ然?、低級烷基羰基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋；幕鶊F(tuán)所取代。]c)烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧基(硫代羰基)、烷硫基、(烷硫基)硫代羰基、(烷硫基)羰基、烷基羰基、烷基硫代基(ァルキルチォィル基)、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基羰氧基、烷基硫代基氧基(ァルキルチォィルォキシ基)、烷基磺酰氧基。
。
d)鏈烯基[鏈烯基可被一個(gè)或多個(gè)任意選自下列的基團(tuán)取代例如鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、?；?、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15和-SCH2R15(式中R15與上述含義相同)等]。
e)炔基[炔基可被一個(gè)或多個(gè)任意選自下列的基團(tuán)取代例如鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、酰基、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15和-SCH2R15(式中R15與上述含義相同)等]。
f)鏈烯氧基、鏈烯氧基羰基、鏈烯基羰基、鏈烯基羰基氧基、炔基氧基、炔基氧基羰基[本組的各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)任意選自下列的基團(tuán)取代例如鹵原子、氧基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、?；ⅤＱ趸⒌图壨榱蚧?、羧基、可被取代的氨基甲?；⒌图壨檠豸驶捅交萞。
g)低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、低級環(huán)烷基羰基、低級環(huán)烷基羰基氧基、低級環(huán)烷基氧基羰基、低級環(huán)烯基、低級環(huán)烯氧基、低級環(huán)烯基羰基、低級環(huán)烯基羰基氧基、低級環(huán)烯氧基羰基[本組的各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)任意選自下列的基團(tuán)取代例如鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、低級烷基、低級鹵代烷基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、?；?、酰氧基、低級烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲?；偷图壨檠豸驶萞。
取代芳基和取代雜環(huán)基的取代基的具體例子包括甲基、2-甲基-1-丙基、己基、2-甲基-2-丙基、2-丙基、苯基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、6，6，6-三氟己基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、己基氧基甲基、環(huán)丙基甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基、甲磺酰氧基甲基、N，N-二甲基氨磺酰氧基甲基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羧甲基、甲氧基羰基甲基、氨基甲?；谆㈦呋谆?、甲硫基甲基、氰基甲基、氨基甲基、氨基乙基、N，N-二甲基氨基乙基、甲磺?；被一被酋；一徇一?、N-甲磺酰基氨基乙基、N-乙酰基氨基甲基、乙烯基、2-丙烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲氧基羰基乙烯基、氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、氨基、N，N-二甲基氨基、巰基、磺基、羧基、脒基、甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、2-乙酰氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、4，4，5，5，5-五氟戊氧基、2-甲烷亞磺?；已趸⒈窖趸?、芐氧基、4-甲氧基芐氧基、甲氧基羰基氧基、1-吡咯烷基、3-羥基-1-吡咯烷基、乙?；被-乙?；?N-甲基氨基、N-甲磺?；被?、N-甲磺?；?N-甲基氨基、甲氧基羰基、2-甲基-2-丙氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?-噻唑烷基、2-噁唑烷基、5-四唑基、甲烷亞磺?；?、氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；⒁阴；⒈郊柞；?、新戊?；⑷阴；⒓柞；喴叶趸谆?、亞氨基、甲氧基亞氨基等。
烷基的例子包括直鏈或支鏈碳原子數(shù)為1-10的烷基，具體有甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、5-甲基己基、辛基、1，5-二甲基己基、2-乙基己基、壬基、癸基等。
低級烷基的例子包括碳原子數(shù)為1-6的烷基。
取代烷基或取代低級烷基中的取代基的例子包括下述a)-d)各組中所包含的任意基團(tuán)，并且這些基團(tuán)可以任意取代一個(gè)或多個(gè)。
a)鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、可被取代的羥基氨基、可被取代的低級烷氧基氨基、羥基、酰基、酰氧基、羧基、可被取代的氨基甲?；?、可被取代的氨基甲酰氧基、可被取代的氨磺?；籦)低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、低級環(huán)烷基羰基、低級環(huán)烷基羰基氧基、低級環(huán)烷基氧基羰基、低級環(huán)烯基、低級環(huán)烯氧基、低級環(huán)烯基羰基、低級環(huán)烯基羰基氧基、低級環(huán)烯氧基羰基[本組的各基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)任意選自下列的基團(tuán)取代例如鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、低級烷基、低級鹵代烷基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、?；?、酰氧基、低級烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲?；偷图壨檠豸驶萞。
c)烷氧基、烷氧羰基、烷氧基(硫代羰基)、烷硫基、(烷硫基)硫代羰基、(烷硫基)羰基、烷基羰基、烷基硫代基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基羰基氧基、烷基硫代基氧基、烷基磺酰氧基。
。
d)-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、-SCH2R15(式中R15與上述含義相同)取代烷基的具體例子包括三氟甲基、2-硝基乙基、2-氰基丙基、4-巰基丁基、3-氧代丁基、2-嗎啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-羥基乙基、3-甲氧基丙基、乙氧基羰基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、6-環(huán)己基己基、3-環(huán)己烯基丁基、2-苯基丁基、芐基、2-萘甲基、苯乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-喹啉基甲基、3-喹啉基甲基、3-噻吩基丙基、羥甲基、羥乙基、氨基甲基、氨基乙基、N，N-二甲基氨基乙基、羧甲基、乙氧羰基甲基、氨磺?；一?、氨基甲?；谆?。
此外，低級鹵代烷基是指被1-5個(gè)鹵原子取代的低級烷基。
烷氧基是指結(jié)合了烷基的氧基。具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、己氧基等。取代烷氧基的取代基的例子與取代烷基的取代基的例子相同。取代烷氧基的具體例子有環(huán)丙基甲氧基、三氟甲氧基、2-吡咯烷乙氧基、芐氧基、2-吡啶基甲氧基等。
低級烷氧基的例子包括碳原子數(shù)為1-6的烷氧基。鹵代烷氧基是指被1-5個(gè)鹵原子所取代的烷氧基。
烷氧羰基是指結(jié)合了烷氧基的羰基。具體的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、2-丙氧羰基等。取代烷氧羰基中的取代基與取代烷基中的取代基相同。
鏈烯基的例子包括具有1-3個(gè)雙鍵的碳原子數(shù)為2-10的直鏈或支鏈的鏈烯基。具體例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1，3-辛二烯基、2-壬烯基、1，3-壬二烯基、2-癸烯基等。優(yōu)選的鏈烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。低級鏈烯基的例子包括碳原子數(shù)為2-6的鏈烯基。
取代鏈烯基的取代基的例子有例如鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、?；ⅤＱ趸?、羧基、可被取代的氨基甲?；?、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、-SCH2R15(式中R15與上述含義相同)等。
此外，鏈烯氧基是指結(jié)合了鏈烯基的氧基。
炔基的例子包括具有1-3個(gè)三鍵的碳原子數(shù)為2-10的直鏈或支鏈的炔基。具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、1-辛炔基、6-甲基-1-庚炔基、2-癸炔基等。優(yōu)選的炔基為例如1-丙炔基、1-丁炔基等。低級炔基的例子包括碳原子數(shù)為2-6的炔基。
取代炔基的取代基的例子有例如鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、酰基、酰氧基、低級烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲酰基、低級烷氧羰基、-R15、-OR15、-SR15、-OCH2R15、-SCH2R15(式中R15與上述含義相同)等。
此外，炔基氧基是指結(jié)合了炔基的氧基。
環(huán)烷基的例子包括碳原子數(shù)為3-10的環(huán)烷基，具體包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。低級環(huán)烷基的例子包括碳原子數(shù)為3-6的環(huán)烷基。此外，環(huán)烷基氧基是指結(jié)合了環(huán)烷基的氧基。
環(huán)烯基的例子包括碳原子數(shù)為3-10的環(huán)烯基，具體有環(huán)己烯等。低級環(huán)烯基的例子包括碳原子數(shù)為3-6的環(huán)烯基。此外，環(huán)烯氧基是指結(jié)合了環(huán)烯基的氧基。
取代環(huán)烷基和取代環(huán)烯基的取代基的例子包括例如鹵原子、硝基、氰基、巰基、氧基、硫代基、低級烷基、低級鹵代烷基、可被取代的氨基、羥基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、?；?、酰氧基、低級烷硫基、羧基、可被取代的氨基甲?；?、低級烷氧羰基等。
芳烷基可以是被上述芳基取代的低級烷基。低級烷基可以是碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈烷基，具體例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基。取代芳烷基中的取代基的例子與取代芳基中的取代基的例子相同。
?；?CO-R16、-CS-R16表示。R16表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的雜環(huán)基。?；木唧w例子包括甲?；?、乙?；?、氨基乙?；?1-嗎啉基)乙?；?、丙?；?、2-丙?；⑿挛祯；⑽祯；⑷阴；?、苯甲?；?、萘甲酰基、煙?；⑻烊缓头翘烊坏陌被釟埢?。酰氧基是指結(jié)合了酰基的氧基。
取代氨基甲?；械娜〈睦影ɡ缈杀环蓟螂s環(huán)基取代的烷基、可被取代的芳基、芳烷基和雜環(huán)基等，可以被相同或不同的多個(gè)取代基獨(dú)立地取代。取代氨基甲酰基的具體例子包括乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲?；?、2-吡啶基氨基甲?；?、芐基氨基甲?；?3-吡啶基甲基)氨基甲?；?。
取代氨磺酰基中的取代基的例子包括例如烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基等，可以被相同或不同的多個(gè)取代基獨(dú)立地取代。取代氨磺?；木唧w例子包括乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、苯基氨磺?；?、2-吡啶基氨磺酰基等。
取代氨基中的取代基的例子包括例如酰基、烷基、磺?；?、脒基等，可以被相同或不同的多個(gè)取代基獨(dú)立地取代。取代氨基的具體例子包括乙酰氨基、丙酰胺基、丁基酰氨基、2-丁基酰氨基、甲氨基、2-甲基-1-丙氨基、2-羥基乙氨基、2-氨基乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲酸酯、脲基、甲磺酰基氨基、胍基等。
取代羥基氨基中的取代基可被鹵原子、氧原子的任何原子所取代，該取代基的例子與取代氨基中的取代基的例子相同。
鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
亞烷基的例子包括碳原子數(shù)為1-10的直鏈或支鏈亞烷基。具體有亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、二甲基亞甲基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、1，2-二甲基三亞甲基、1，3-二甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-乙基三亞甲基、1，1-二乙基三亞甲基、1，2-二乙基三亞甲基、1，3-二乙基三亞甲基、2，2-二乙基三亞甲基等。
低級亞烷基的例子包括碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈亞烷基。
NH基的保護(hù)基可以是通常所用的各種保護(hù)基(T.W.Greene andP.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，JohnWiley & Sons，Inc.第315-405頁(1991))。例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基等氨基甲酸酯型的保護(hù)基；乙?；⒈郊柞；弱０沸偷谋Ｗo(hù)基；芐基、硝基、對甲苯磺?；?、苯磺酰基、甲磺?；?。
由R1、R2、R3和R4中任意兩個(gè)結(jié)合，并與氮原子一起形成的可被取代的含氮脂肪族雜環(huán)的例子包括含有1-6個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子(至少含有1個(gè)氮原子)的5-12元含氮環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)或者不飽和雜環(huán)。具體有吡咯烷、咪唑烷、噻唑烷、4，5-二氫-1H-咪唑、哌啶、哌啶-4-酮、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1-氧化物、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、1，4，5，6-四氫嘧啶、六氫嘧啶、六氫嘧啶-4-酮、3，6-二氫-2H-1，3，5-噁二嗪、4，5-二氫-1，1-二氧-1，2，4-噻二唑、5，6-二氫-4H-1，1-二氧-1，2，4-噻二嗪、2，3-二氫-1，1，3-三氧-4H-1，2，4，6-噻三嗪、ァゼパン、4，5，6，7-四氫-1H-二氮雜_等。
由R1、R2、R3和R4中任意三個(gè)結(jié)合，并與兩個(gè)氮原子和一個(gè)碳原子一起形成的可被取代的雙環(huán)類型含氮脂肪族雜環(huán)的例子包括含有2-6個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子(至少含有2個(gè)氮原子)的7-12元含氮環(huán)的雙環(huán)飽和雜環(huán)或者不飽和雜環(huán)。具體有六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑、八氫咪唑并[1，5-a]吡啶、八氫-1H-咪唑并[1，5-a]氮雜_、八氫吡咯并[1，2-c]嘧啶、八氫-1H-吡啶并[1，2-c]嘧啶、十氫嘧啶并[1，6-a]氮雜_、八氫-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]二氮雜_、十氫吡啶并[1，2-c][1，3]二氮雜_、5，6，7，7a-四氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑、1，5，6，7，8，8a-六氫咪唑并[1，5-a]吡啶、5，6，7，8，9，9a-六氫-1H-咪唑并[1，5-a]氮雜_、3，4，4a，5，6，7-六氫吡咯并[1，2-c]嘧啶、4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-吡啶并[1，2-c]嘧啶、3，4，4a，5，6，7，8，9-八氫嘧啶并[1，6-a]氮雜_、4，5，5a，6，7，8-六氫-3H-吡咯并[1，2-c][1，3]二氮雜_、3，4，5，5a，6，7，8，9-八氫吡啶并[1，2-c][1，3]二氮雜_等。
取代含氮脂肪族雜環(huán)和雙環(huán)類型含氮脂肪族雜環(huán)中的取代基的例子與取代雜環(huán)基中的取代基的例子相同。
5-7元含氮脂肪族雜環(huán)包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、噻唑烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1-氧化物、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、1，2，4-噻二唑烷-1，1-二氧化物等。
取代5-7元含氮脂肪族雜環(huán)中的取代基的例子與取代雜環(huán)基中的取代基的例子相同。
8-11元雙環(huán)類型含氮脂肪族雜環(huán)包括六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑、八氫咪唑并[1，5-a]吡啶、八氫-1H-咪唑并[1，5-a]氮雜_、八氫吡咯并[1，2-c]嘧啶、八氫-1H-吡啶并[1，2-c]嘧啶、十氫嘧啶并[1，6-a]氮雜_、八氫-1H-吡咯并[1，2-c][1，3]二氮雜_、十氫吡啶并[1，2-c][1，3]二氮雜_、5，6，7，7a-四氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑、1，5，6，7，8，8a-六氫咪唑并[1，5-a]吡啶、5，6，7，8，9，9a-六氫-1H-咪唑并[1，5-a]氮雜_、3，4，4a，5，6，7-六氫吡咯并[1，2-c]嘧啶、4，4a，5，6，7，8-六氫-3H-吡啶并[1，2-c]嘧啶、3，4，4a，5，6，7，8，9-八氫嘧啶并[1，6-a]氮雜_、4，5，5a，6，7，8-六氫-3H-吡咯并[1，2-c][1，3]二氮雜_、3，4，5，5a，6，7，8，9-八氫吡啶并[1，2-c][1，3]二氮雜_等。
取代8-11元含氮脂肪族雜環(huán)中的取代基的例子與取代雜環(huán)基中的取代基的例子相同。
R6和R7結(jié)合，并與碳原子一起形成的可被取代的烴環(huán)包括可被取代的碳原子數(shù)為3-8的環(huán)烷烴環(huán)或可被取代的碳原子數(shù)為3-8的環(huán)烯烴環(huán)等。所述環(huán)烷烴環(huán)或環(huán)烯烴環(huán)的具體例子包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯等。取代烴環(huán)中的取代基的例子與取代環(huán)烷基中的取代基的例子相同。
本發(fā)明包含權(quán)利要求項(xiàng)中所述雜芳環(huán)化合物的所有立體異構(gòu)體、旋光物和互變異構(gòu)體。此外，本發(fā)明也包含與權(quán)利要求項(xiàng)中所述雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的水合物等溶劑合物以及所有形態(tài)的結(jié)晶型物質(zhì)。
本發(fā)明的雜芳環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。酸加成鹽有例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；檸檬酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦-磺酸鹽等有機(jī)酸鹽。堿加成鹽有例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等無機(jī)堿鹽；三乙基銨鹽、三乙醇銨鹽、吡啶鎓鹽、二異丙基銨鹽等有機(jī)堿鹽等。
當(dāng)本發(fā)明的雜芳環(huán)化合物具有一個(gè)或以上的不對稱點(diǎn)時(shí)，可以依照常規(guī)方法，利用具有該不對稱點(diǎn)的原料，或是在反應(yīng)過程中引入該不對稱點(diǎn)來進(jìn)行制備。例如，在其為旋光異構(gòu)體的情況下，可以利用旋光性的原料，或是在制備過程的適當(dāng)階段進(jìn)行光學(xué)離析等來制得所需化合物。
當(dāng)將本發(fā)明的雜芳環(huán)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為藥物使用時(shí)，可以進(jìn)行經(jīng)口或非經(jīng)口的(例如靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射、局部的、經(jīng)直腸的、經(jīng)皮的或經(jīng)鼻的)投藥。用于經(jīng)口投藥的劑型有例如片劑、膠囊、丸劑、顆粒、粉末、液體、糖漿或懸浮劑等；用于非經(jīng)口投藥的劑型有例如注射用水性劑或油性劑、軟膏、乳霜、洗劑、氣溶膠、栓劑、貼付劑等。這些制劑可以采用過去已知的技術(shù)進(jìn)行制備，可以含有可以接受的常規(guī)的載體、賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等。此外，在采用注射劑型的情況下，也可以添加可以接受的緩沖劑、助溶劑、等滲劑等。
本發(fā)明的雜芳環(huán)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的投藥量、投藥次數(shù)隨癥狀、年齡、體重、投藥劑型不同而不同，通常本發(fā)明化合物對于成人的有效成分量為每天約1-2000mg，優(yōu)選10-500mg，可以1次給藥或者分成數(shù)次給藥。
本發(fā)明的化合物可以用例如下列方法制得。 [式中R112和R113各獨(dú)立表示氫原子、羥基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羥基氨基、可被取代的氨基甲?；⒖杀蝗〈陌被酋；?、NH基的保護(hù)基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10與上述含義相同)?；蛘?，R112和R113一起并與氮原子共同形成可被取代的含氮脂肪族雜環(huán)?；蛘撸?NR112R113可以用式-N＝C(NR43R44)NH2或-NHC(NR43R44)＝NH(式中R43和R44與上述含義相同)所代表的基團(tuán)表示。Ax表示E-G-A(R5)r-，A、E、G、R5和r與上述含義相同。]可以通過在堿或酸的存在下，在惰性溶劑中或在沒有溶劑的條件下，在15-130℃的反應(yīng)溫度，使式1-1所表示的化合物與氰基酰胺衍生物(式1-2)發(fā)生反應(yīng)來制備式1-3所表示的本發(fā)明化合物。氰基酰胺衍生物的用量例如相對于式1-1的化合物為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1.0-1.2當(dāng)量。
堿的例子包括氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基化鋰、氯化丁基鎂、氯化仲丁基鎂、氯化叔丁基鎂、甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鎂、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇鎂、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等，優(yōu)選氫化鋰、氫化鈉、碳酸鉀、氨基化鋰、氨基化鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀等。當(dāng)將醇鹽用作堿時(shí)，可以使反應(yīng)體系內(nèi)的叔丁醇等醇與適當(dāng)?shù)膲A作用來進(jìn)行制備。此時(shí)，與之作用的堿優(yōu)選為氫化鋰、氫化鈉、氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀等。當(dāng)使用氨基化鋰、氨基化鈉等氨化物時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50-80℃，優(yōu)選在將氮?dú)?、氬氣等惰性氣體引進(jìn)反應(yīng)液的同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、路易斯酸等，優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸、氯化鋁、三氯化鈦、四氯化鈦、二氯化錫、三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿或酸的用量例如相對于式1-1的化合物為1-3當(dāng)量，優(yōu)選1-12當(dāng)量。
優(yōu)選的溶劑為例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、乙腈、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯等。
在式1-3的化合物中，當(dāng)R112和R113為NH基的保護(hù)基時(shí)，可以根據(jù)需要進(jìn)行脫保護(hù)。該脫保護(hù)可以依照通常所用的方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley and Sons，inc.，紐約(1991)，第315-362頁)來進(jìn)行。NH基的保護(hù)基可以是通常所用的各種保護(hù)基，適當(dāng)?shù)挠欣缂籽豸驶?、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基等氨基甲酸酯型的保護(hù)基；N-乙?；?、N-苯甲?；弱０沸偷谋Ｗo(hù)基；芐基、硝基、對甲苯磺?；?、甲磺?；取?br> 此外，對于式1-3所表示的化合物中的NH基，根據(jù)需要，可以依照通常的氨基修飾法(例如，R.C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations”，VCH Publishers，Inc.，第397-398、401-402頁(1989)，或者T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第二版，John Wiley and Sons，inc.，第315-362頁(1991))，引進(jìn)取代基或保護(hù)基。 [式中R120表示低級烷基或芳烷基，R111和R114各獨(dú)立表示氫原子、羥基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羥基氨基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺酰基、NH基的保護(hù)基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10與上述含義相同)?；蛘?，R111和R114一起并與氮原子共同形成可被取代的含氮脂肪族雜環(huán)。Ax、R112、R113和兩條虛線與上述含義相同。]可以通過如果需要的話在反應(yīng)助劑的存在下，如果需要的話在惰性溶劑中，在0-140℃的反應(yīng)溫度，使式2-1所表示的化合物與胺衍生物(式2-2)反應(yīng)1小時(shí)-3天來制備式2-3所表示的本發(fā)明化合物。反應(yīng)助劑的例子包括硝酸銀、碳酸銀、氯化汞、氯化銨、醋酸銨、醋酸鈉、醋酸、草酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶或上述物質(zhì)的混合物等，當(dāng)反應(yīng)助劑為液體時(shí)，也可以兼作溶劑。優(yōu)選三乙胺、三乙胺-硝酸銀、氯化銨、醋酸銨或者沒有反應(yīng)助劑。溶劑的例子包括例如水、乙腈；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類；二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；苯、甲苯、氯苯等芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等氯化烴類；或者上述物質(zhì)的混合溶劑等。優(yōu)選乙腈、乙腈-四氫呋喃混合體系、醇類。 [式中X表示氯原子、溴原子、碘原子，Ax、R111、R112、R113、R114、R120和兩條虛線與上述含義相同。]可以通過上述方法，從式2-11或式2-12所表示的化合物與胺衍生物(2-2)來制備式2-3所表示的化合物。式2-11的化合物可以通過已知方法從式2-1所表示的化合物變換而來。例如可以通過在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等氯化烴類的溶劑中，使用氯、硫酰氯、溴、碘來進(jìn)行制備?；蛘撸梢酝ㄟ^使用適當(dāng)?shù)难趸瘎?，?yōu)選間氯過苯甲酸來制備式2-12的化合物。 [式中Ax、R111和R114與上述含義相同。]與式2-11對應(yīng)的式2-14可以依照已知的方法(例如，Angew.Chem.internat.Edit.12，806(1973))，使式1-1與光氣ィミニウム鹽(式2-13)反應(yīng)來進(jìn)行制備。
在式2-3的化合物中，當(dāng)R111、R112、R113或R114為NH基的保護(hù)基時(shí)，根據(jù)需要，可以與上述一樣進(jìn)行脫保護(hù)。
或者，當(dāng)式2-3所表示的化合物中有NH基時(shí)，根據(jù)需要，可以與上述的普通氨基修飾法一樣操作，引進(jìn)取代基或保護(hù)基。 [式中R122表示低級烷基或芳基，R121表示氫原子、羥基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羥基氨基、可被取代的氨基甲?；⒖杀蝗〈陌被酋；?、NH基的保護(hù)基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10與上述含義相同)。Ax、R111、R112、R113、R114、R120和兩條虛線與上述含義相同。]
上述式2-1所表示的化合物可以通過以下操作進(jìn)行制備。即，以具有氨基的雜芳環(huán)化合物(2-4)作為原料，依照已知方法(例如，特開昭63-152368)，首先與式R122C(O)N＝C＝S所表示的異硫氰酸?；セ衔镞M(jìn)行作用，合成?；螂寤衔?2-5)，將其水解，合成硫脲化合物(式2-6)。此處，根據(jù)需要，也可以與上述通常的氨基修飾法一樣進(jìn)行操作，向式2-6所表示的化合物中引進(jìn)取代基或保護(hù)基，使其成為式2-7所表示的化合物。然后，對于式2-6或2-7所表示的化合物，可以依照已知的S-烷基化法(例如，國際專利第9847880號)，使其與X-R120(X為鹵原子)作用，制備式2-1所表示的化合物。
式2-1所表示的化合物可以依照已知方法，按下述方法進(jìn)行合成。 [式中Ax、R111、R112、R113、R114、R120和兩條虛線與上述含義相同。]式2-1所表示的化合物可以依照已知方法，按下述方法進(jìn)行合成。在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使硫光氣與Ax-NH2所表示的化合物反應(yīng)，合成Ax-N＝C＝S所表示的異氰酸酯化合物?？梢允蛊渑c所需的胺反應(yīng)后，進(jìn)行S-烷基化，制備式2-1所表示的化合物?；蛘撸部梢越?jīng)由式2-10所表示的化合物來合成。式2-10的化合物可以在堿存在下，使二硫化碳與X-R120(X為鹵原子)反應(yīng)來制備。再使式2-10的化合物與式NHR112R113所表示的胺反應(yīng)，制備式2-1所表示的化合物。堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等。溶劑的例子包括例如水、乙腈；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類；二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；苯、甲苯、氯苯等芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等氯化烴類；或者上述物質(zhì)的混合溶劑等。
或者，當(dāng)式2-1所表示的化合物中有NH基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述通常的氨基修飾法一樣操作，引進(jìn)取代基或保護(hù)基。 [式中R130、R131和R132各獨(dú)立表示氫原子、羥基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羥基氨基、可被取代的氨基甲?；?、可被取代的氨磺酰基、NH基的保護(hù)基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-(CO)SR10、-(CS)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10與上述含義相同)。或者，R130、R131和R132中的任意兩個(gè)結(jié)合，并與氮原子一起形成可被取代的含氮脂肪族雜環(huán)。或者，式-NR131R132可以用式-N＝C(NR43R44)NH2或-NHC(NR43R44)＝NH(式中R43和R44與上述含義相同)所代表的基團(tuán)表示。Ax、R120和R121與上述含義相同。]可以通過如果需要的話在反應(yīng)助劑的存在下，如果需要的話在惰性溶劑中，在0-140℃的反應(yīng)溫度，使式2-4所表示的化合物與式3-1所表示的化合物反應(yīng)，來制備式3-2所表示的本發(fā)明化合物。反應(yīng)助劑的例子包括硝酸銀、碳酸銀、氯化汞、氯化銨、醋酸銨、醋酸鈉、醋酸、草酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、或上述物質(zhì)的混合物等。當(dāng)反應(yīng)助劑為液體時(shí)，也可以兼作溶劑。優(yōu)選三乙胺、三乙胺-硝酸銀、氯化銨、醋酸銨、吡啶、或者沒有反應(yīng)助劑。溶劑的例子包括例如水；乙腈；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類；二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類；苯、甲苯、氯苯等芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等氯化烴類；或者上述物質(zhì)的混合溶劑等。優(yōu)選乙腈、乙腈-四氫呋喃混合體系、N，N-二甲基甲酰胺、醇類。
在式3-2的化合物中，當(dāng)R121、R130、R131或R132為NH基的保護(hù)基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述一樣進(jìn)行脫保護(hù)。
或者，當(dāng)式3-2所表示的化合物中有NH基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述通常的氨基修飾法一樣操作，引進(jìn)取代基或保護(hù)基。 [式中R140表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烯基、可被取代的芳基或可被取代的芳族雜環(huán)基。R141、R142各獨(dú)立表示鹵原子或甲硫基。Ax、R112、R113和R121與上述含義相同。]可以在惰性溶劑中，在-20-80℃的反應(yīng)溫度，使式2-4所表示的化合物與由式4-1所表示的已知亞甲基磺酰胺衍生物或可由已知方法制備的該衍生物(例如，Chem.Ber.，99，2900(1966))反應(yīng)，接著再加入式4-2所表示的胺進(jìn)行反應(yīng)，從而制得式4-3所表示的本發(fā)明化合物。溶劑包括例如乙腈；二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類；苯、甲苯、氯苯等芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等氯化烴類；或者上述物質(zhì)的混合溶劑等。優(yōu)選的溶劑包括例如乙腈、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳等。優(yōu)選的式4-1的化合物為R141和R142都是氯原子的化合物。
在式4-3的化合物中，當(dāng)R112、R113或R121為NH基的保護(hù)基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述一樣進(jìn)行脫保護(hù)?；蛘?，根據(jù)需要，依照已知方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第2版，John Wiley and Sons，inc.，第379-385頁(1991))對-SO2R140所表示的基團(tuán)進(jìn)行脫離。
或者，當(dāng)式4-3所表示的化合物中有NH基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述通常的氨基修飾法一樣操作，引進(jìn)取代基或保護(hù)基。 [式中Ax、R111、R114和R120與上述含義相同。]可以通過如果需要的話在反應(yīng)助劑的存在下，如果需要的話在惰性溶劑中，在0-140℃的反應(yīng)溫度，使式2-10所表示的化合物與本身為已知的二胺衍生物或可由已知方法制備的二胺衍生物(式20-1)反應(yīng)1小時(shí)-3天，來制備式20-2所表示的本發(fā)明化合物。反應(yīng)助劑的例子包括硝酸銀、碳酸銀、氯化汞、氯化銨、醋酸銨、醋酸鈉、醋酸、草酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、或上述物質(zhì)的混合物等。當(dāng)反應(yīng)助劑為液體時(shí)，也可以兼作溶劑。溶劑的例子包括例如水、乙腈；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類；二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；苯、甲苯、氯苯等芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等氯化烴類；或者上述物質(zhì)的混合溶劑等。優(yōu)選乙腈、乙腈-四氫呋喃混合體系、醇類。
在式20-2的化合物中，當(dāng)R111或R114為NH基的保護(hù)基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述一樣進(jìn)行脫保護(hù)。
或者，當(dāng)式20-2所表示的化合物中有NH基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述通常的氨基修飾法一樣操作，引進(jìn)取代基或保護(hù)基。
在上述制備方法中，式1-1和式2-4所表示的原料化合物是本身已知的化合物，或者可由已知方法制備的化合物，例如可由下述方法制備。(1)3-氨基異噻唑的制備方法可以通過下面的方法制備3-氨基異噻唑(5-3)。 [式中R150表示低級烷基，E、G、R5和R121與上述含義相同。]使式5-1所表示的化合物與式H2NR121所表示的化合物按已知的方法(Chem.Ber.，96，944(1963))進(jìn)行反應(yīng)，并使其發(fā)生氧化性閉環(huán)，從而可以得到目標(biāo)物質(zhì)3-氨基異噻唑(5-3)。 [式中E、G、R5和R150與上述含義相同。]將本身已知的或可由已知方法(例如，特開昭63-152368)制備的酮腈化合物(5-4)作為原料，按已知的方法(例如，Org.Syn.Col.Vol.II，284(1943))在式R150OH所表示的醇中進(jìn)行酸處理，使其成為亞氨酸酯(5-5)之后，通過已知的方法(例如，Chem.Ber.，96，944(1963))用硫化氫進(jìn)行處理，從而可以得到上述式5-1所表示的化合物。 [式中R151表示酰基，E、G和R5與上述含義相同。]另一個(gè)方法是以式5-11所表示的酮化合物作為原料，按已知方法(例如，Tetrahedron Lett.，34，7231(1993))使其成為3H-1，2-二硫雜環(huán)戊二烯-3-硫酮衍生物(5-12)之后，利用經(jīng)由肟的已知方法(例如，Liebigs Ann.Chem.，1977，20)，制備目標(biāo)物質(zhì)3-氨基異噻唑(5-15)。根據(jù)需要，還可通過一般的脫?；?T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley and Sons，inc.，第349-356頁(1991))，將該異噻唑(5-15)制成式5-16所表示的化合物。(2)5-氨基異噻唑的制備方法 [式中E、G和R5與上述含義相同。]將本身已知的或可由已知方法(例如，特開昭63-152368)制備的酮腈化合物(6-1)作為原料，按經(jīng)由硫代酰胺(6-3)的已知方法(例如，特開昭60-13749)，可以制備5-氨基異噻唑(6-4)。上述異噻唑的合成方法不只限于前述方法，還可以按照通常的合成方法(例如，A.R.Katritzky等，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry，卷6”，第166-173頁(1984))進(jìn)行制備。
(3)3-氨基-1，2，4-噻二唑的制備方法 [式中Ac表示乙?；?，E、G和R150與上述含義相同。]將本身已知的或可由已知方法制備的硫代-O-酸酯(7-1)作為原料，使其與乙酰基胍(7-2)作用，按照用溴對得到的式7-3所示化合物進(jìn)行處理后使其閉環(huán)的已知方法(例如，Liebigs Ann.Chem.，1975，1961)，可以制得3-氨基-1，2，4-噻二唑(7-4)-或者，也可以采用用未經(jīng)取代的胍代替乙酰基胍(7-2)的方法(例如，Chem.Ber.89，1033(1956))。
(4)5-氨基-1，2，4-噻二唑的制備方法 [式中R180表示低級烷基，X表示鹵原子，E、G和R121與上述含義相同。]可以通過下述方法制備5-氨基-1，2，4-噻二唑(8-6)。即，以酰胺化合物(8-1)作為原料，在二烷基硫酸(8-2)中，使其在15-200℃的反應(yīng)溫度反應(yīng)之后，進(jìn)行中和處理，可以得到式8-3所表示的化合物。二烷基硫酸優(yōu)選二甲基硫酸等。在惰性溶劑中，在0-100℃的反應(yīng)溫度，使式8-3表示的化合物與氯化銨或式H2NR121表示的胺作用，可以得到脒(8-4)。此處，優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇等。按照經(jīng)由式8-5所示化合物的已知方法(例如，Bull.Chem.Soc.Jpn.，46，1765(1973)；Chem.Ber.，93，397(1960)；Chem.Ber.，87，57(1954))，可以將該脒(8-4)制成目標(biāo)物質(zhì)5-氨基-1，2，4-噻二唑(8-6)。上述1，2，4-噻二唑的合成方法不只限于前述方法，還可以按照通常的合成方法(例如，A.R.Katritzky等，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry，卷6”，第492-508頁(1984))進(jìn)行制備。
(5)2-氨基-1，3，4-噻二唑的制備方法可以通過下述方法制備2-氨基-1，3，4-噻二唑。 [式中R190表示羥基或鹵原子，E和G與上述含義相同。]將本身已知的或可由已知方法制備的式9-1的化合物作為原料，按照已知方法(例如，特開昭58-135873；J.Pharm.Soc.Jpn.，72，1536(1952))，使其與氨基硫脲(9-2)作用，可以得到目標(biāo)物質(zhì)2-氨基-1，3，4-噻二唑(9-3)。 [式中Ph表示苯基，E和G與上述含義相同。]另一個(gè)方法是將本身已知的或可由已知方法制備的式9-11表示的化合物作為原料，在惰性溶劑中，在0-80℃的反應(yīng)溫度，使其與異硫氰酸苯甲酰酯(9-12)作用，以得到式9-13所表示的化合物。優(yōu)選的溶劑為氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等?？梢栽?0-100℃的反應(yīng)溫度，用硫酸對該(9-13)進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)2-氨基-1，3，4-噻二唑(9-3)。 [式中Ar表示芳基，E和G與上述含義相同。]再一個(gè)方法是可以將本身已知的或可由已知方法制備的式9-21和式9-22表示的化合物作為原料，按已知方法(例如，Chem.Ber.，98，1359(1965))制備目標(biāo)物質(zhì)2-氨基-1，3，4-噻二唑(9-3)。上述1，3，4-噻二唑的合成方法不只限于前述方法，還可以按照通常的合成方法(例如，A.R.Katritzky等，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry，卷6”，第568-575頁(1984))進(jìn)行制備。
(6)3-氨基吡唑的制備方法 [式中E、G、R5和R10與上述含義相同。]按照已知方法(例如，Tetrahedron，52，7893(1996))，在惰性溶劑中，在15-120℃的反應(yīng)溫度，使本身已知的或可由已知方法(例如，特開昭63-152368；Tetrahedron，53，1729(1997))制備的氰基酮(12-1)和肼衍生物(10-2)反應(yīng)，可制得2-氨基吡唑衍生物(10-3)。優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、醋酸、或這些物質(zhì)的混合溶劑等。上述吡唑的合成方法不只限于前述方法，還可以按照通常的合成方法(例如，A.R.Katritzky等，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry，卷5”第273-291頁(1984))進(jìn)行制備。
(7)2-氨基-1，3，4-噁二唑的制備方法 [式中E、G和X與上述含義相同。]將本身已知的或可由已知方法制備的式11-1的化合物作為原料，按照已知方法(例如，東德專利第52668號[Chem.Abs.，68，68996p(1968)])使其與鹵代氰(11-2)作用后閉環(huán)，可制得2-氨基-1，3，4-噁二唑(11-4)。式11-2所表示的化合物優(yōu)選溴代氰。
上述1，3，4-噁二唑的合成方法不只限于前述方法，還可以按照通常的合成方法(例如，A.R.Katritzky等，“Comprehensive HeterocyclicChemistry，卷6”第440-445頁(1984))進(jìn)行制備。
(8)3-氨基-1，2，4-三唑的制備方法 [式中R220表示低級烷基，E和G與上述含義相同。]按照已知方法(例如，J.Med.Chem.，41，2985(1998))，在堿的存在下，在惰性溶劑中，在15-110℃的反應(yīng)溫度，使酯(12-1)與氨基胍(12-2)反應(yīng)，可制得3-氨基-1，2，4-三唑衍生物(12-3)。堿的例子包括甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。溶劑的例子包括甲醇、乙醇等醇類溶劑；四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類溶劑；水；或上述物質(zhì)的混合溶劑等。 [式中R221表示低級烷基，E、G和R121與上述含義相同。]另一個(gè)方法是按照已知方法(例如，J.Med.Chem.，28，1628(1985))，使?；?9-11)與S-烷基異硫脲衍生物(12-11)縮合，之后通過加熱使其環(huán)化，可制得三唑(12-13)。 [E、G、R10和R180均與上述含義相同。]再一個(gè)方法是按照已知方法(例如，J.Org.Chem.，39，1522(1974))可制得三唑?？梢酝ㄟ^使亞氨酸酯(ィミデ一ト)鹽酸鹽與氨腈在惰性溶劑中，在室溫-50℃進(jìn)行反應(yīng)，得到N-氰基亞氨酸酯。溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇等。在惰性溶劑中，在0℃-所用溶劑的沸點(diǎn)，使N-氰基亞氨酸酯與取代肼反應(yīng)，可得到目標(biāo)物質(zhì)3-氨基-1，2，4-三唑衍生物。優(yōu)選的溶劑有甲醇、乙醇等。
上述1，2，4-三唑的合成方法不只限于前述方法，還可以按照通常的合成方法(例如，A.R.Katritzky等，“Comprehensive HeterocyclicChemistry，卷5”，第761-784頁(1984))進(jìn)行制備。
對于由上述方法制得的氨基雜芳環(huán)化合物，根據(jù)需要，可以與上述通常的氨基修飾法一樣操作，向化合物中的NH基引進(jìn)取代基或保護(hù)基。(9)2-氨基吡啶、脒、吡嗪的制備方法 [式中X表示氯原子或溴原子，E、G與上述含義相同。]2-氨基吡啶、脒、吡嗪衍生物，可以按照已知方法(例如，國際專利第9426715號)，利用鈀催化劑(例如，四(三苯基膦)合鈀)，使16-1所表示的化合物與2，6-二鹵代吡啶(16-2)、2，6-二鹵代嘧啶(16-3)、2，6-二鹵代吡嗪(16-4)偶聯(lián)，分別成為16-5、16-6、16-7所表示的化合物，之后使其與銨反應(yīng)，得到目標(biāo)物質(zhì)2-氨基吡啶(16-8)、脒(16-9)、吡嗪(16-10)衍生物。
本發(fā)明的化合物也可以例如就各個(gè)雜芳環(huán)，按照以下方法進(jìn)行制備。
3-胍基異噻唑的制備方法 [式中E、G、R1、R2、R3、R4、R5和兩條虛線與上述含義相同。]可以通過下面的方法制備本發(fā)明的3-胍基異噻唑(13-2)。即，可以通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，在-20-80℃的反應(yīng)溫度，使式13-1所表示的化合物與碘或溴反應(yīng)進(jìn)行制備。溶劑的例子包括甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯類；或這些物質(zhì)的混合溶劑等。優(yōu)選醇類。堿的例子包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、或上述物質(zhì)的混合物等。優(yōu)選吡啶。 [式中E、G、R1、R2、R3、R4、R5、R150和兩條虛線與上述含義相同。]在惰性溶劑中，在0-110℃的反應(yīng)溫度，使由前述方法制得的式5-1表示的化合物與胍(13-3)反應(yīng)，可以制得上述式13-1所表示的化合物。溶劑包括例如水、乙腈；甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類；二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類；苯、甲苯、氯苯等芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等氯化烴類；或者上述物質(zhì)的混合溶劑等。優(yōu)選乙腈、醇類。
5-胍基-1，2，4-噻二唑的制備方法 [式中E、G、X、R1、R2、R3、R4和兩條虛線與上述含義相同。]可以通過下面的方法制備本發(fā)明的5-胍基-1，2，4-噻二唑(14-3)。即，可以通過在惰性溶劑中，在0-30℃的反應(yīng)溫度，使式14-1表示的化合物與鹵化劑作用，得到式14-2所表示的化合物。溶劑優(yōu)選水或水-二乙醚混合體系等。鹵化劑優(yōu)選次氯酸鈉、次溴酸鈉。在惰性溶劑中，在0-30℃的反應(yīng)溫度，使式14-2表示的化合物與硫氰酸鹽作用，可以得到目標(biāo)物質(zhì)5-胍基-1，2，4-噻二唑(14-3)。此處優(yōu)選的溶劑為甲醇、乙醇等醇類。硫氰酸鹽優(yōu)選硫氰酸鉀。 [式中E、G、R1、R2、R3、R4、R180和兩條虛線與上述含義相同。]可以通過下面的方法制備上式14-1所表示的化合物。即，可以通過在惰性溶劑中，在0-100℃的反應(yīng)溫度，使由前述方法制得的式8-3所表示的化合物與式13-3所表示胍衍生物作用，得到目標(biāo)物質(zhì)脒(14-1)。此處，優(yōu)選的溶劑為甲醇、乙醇等醇類溶劑。
當(dāng)由上述方法制得的胍基雜芳環(huán)化合物中有NH基時(shí)，根據(jù)需要，也可以與上述通常的氨基修飾法一樣操作，引進(jìn)取代基或保護(hù)基。
此外，在具有E所代表的部分結(jié)構(gòu)的上述化合物中，當(dāng)E中含有羰基時(shí)，根據(jù)需要也可以引入保護(hù)基。保護(hù)基可以使用例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，inc.，第175-223頁(1991))中所記載的各種保護(hù)基。優(yōu)選二甲縮醛等非環(huán)狀縮醛；1，3-二噁烷或1，3-二氧戊環(huán)等環(huán)狀縮醛；1，3-二噻烷等硫縮醛；肟等。脫保護(hù)也可以按照相同文獻(xiàn)中所記載的方法進(jìn)行。
在本發(fā)明的化合物的原料中，也可以通過下面的方法制備式15-6所表示的酯或式15-7所表示的羧酸。即，以具有羧基、溴原子的苯衍生物(式15-1)為原料，按已知的?；?酸クロリド)合成法使其成為?；戎?，按照已知的弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應(yīng)(例如，R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers，Inc.，第703-708頁(1989))，使其與式15-2所表示的苯衍生物反應(yīng)，合成二苯酮衍生物(式15-3)。接下來，按照已知的氰基取代法(例如，Synthstic Communication，1997，27，1199.)，合成式15-4所表示的化合物，將其水解，合成羧酸(式15-5)。再下來，按照已知的?；群铣煞?，合成酰基氯，并按照已知的阿恩特-艾斯特(Arndt-Eistert)合成法(例如，R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCHPublishers，Inc.，第933頁(1989))，使其與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應(yīng)，可制得羧酸(式15-7，R123＝R124＝H)或酯(式15-6)?；蛘?，通過已知的C-烷基化法，利用式X-R123、X-R124或X-R123-R124-X(X表示氯原子、溴原子或碘原子，R123和R124與上述含義相同。)向酯(式15-6)中引入烷基，之后使酯基水解，從而可以獲得式15-7所表示的化合物。
實(shí)施例本發(fā)明所包含的化合物的具體例子包括以下所示的化合物。只是，這些化合物僅作為示例，本發(fā)明并不僅限于這些化合物。在具體例子中，所用縮寫的含義如下Me甲基Et乙基Ph苯基表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18 以下通過實(shí)施例和參考例對本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明當(dāng)然不只限于這些例子。
在實(shí)施例等中，所用縮寫的含義如下THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜DMF二甲基甲酰胺IPA異丙醇TFA三氟乙酸Et乙基Me甲基Bu-t叔丁基Bz苯甲?；鵅oc叔丁氧羰基實(shí)施例1N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-5-異噻唑基}-N-甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺(カルボキシィミドァミド)鹽酸鹽 通過與實(shí)施例7和實(shí)施例6相同的操作，由參考例4得到的化合物和甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.70(d，3H，J＝6.6Hz)，3.15(br.s，3H)，3.48(br.s，4H)，3.70(br.s，4H)，4.29(q，1H，J＝6.6Hz)，6.74(s，1H)，7.38-7.52(m，4H)，7.56-7.63(m，2H)，7.7(br.s，1H)，7.75-7.80(m，2H)，9.52(br.s，1H)，11.55(br.s，1H).
實(shí)施例2苯基(3-{1-[5-(四氫-2(1H)-嘧啶亞基(ピリミジニリデン)氨基)-3-異噻唑基]乙基}苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例15和實(shí)施例6相同的操作，利用參考例3得到的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.67(d，3H，J＝7.2Hz)，1.98(br.s，2H)，3.45(br.s，4H)，4.27(q，1H，J＝7.2Hz)，6.84(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.46-7.65(m，6H)，7.75-7.77(m，2H)，7.91(br.s，2H)，11.44(br.s，1H).
實(shí)施例3N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-5-異噻唑基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 將參考例5得到的化合物(4.00g)溶解在嗎啉(40mL)中，在100℃攪拌30分鐘。通過蒸發(fā)器蒸發(fā)除去嗎啉后，加入氯仿，水洗、干燥后，用蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮。將殘余物用硅膠色譜法(氯仿-氯仿/甲醇＝96/4)進(jìn)行精制，得到胍(3.78g)。使其與TFA作用，除去縮醛保護(hù)基后，在乙醇溶液中，用4N-鹽酸/二噁烷進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.95g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.72(d，3H，J＝7.2Hz)，3.07(br.s，6H)，3.54(br.s，4H)，3.87(br.s，4H)，4.37(q，1H，J＝7.2Hz)，6.91(s，1H)，7.38-7.54(m，4H)，7.56-7.64(m，2H)，7.71(br.s，1H)，7.76-7.81(m，2H).
實(shí)施例4N’-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 在氮?dú)鈿夥障拢瑢被?199mg)、甲苯(5ml)和叔丁醇(2.5g)的混合物在80℃加熱30分鐘，并在80℃通氮?dú)?0分鐘。返回至室溫，滴加入?yún)⒖祭?得到的化合物(1.23g)、甲苯(5ml)、氰基嗎啉(486mg)和叔丁醇(1g)的混合物。將其在80℃加熱3小時(shí)后，加入5％氯化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行萃取，將有機(jī)層減壓濃縮。將殘余物再結(jié)晶(氯仿)，回收原料(369mg)。將母液減壓濃縮，并再結(jié)晶(乙醇/水)，得到目標(biāo)物質(zhì)(839mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.74(d，3H，J＝7.2Hz)，3.51-3.54(m，4H)，3.72-3.75(m，4H)，4.25(q，1H，J＝7.2Hz)，6.97(br-s，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.33-7.46(m，4H)，7.50-7.53(m，2H)IR(KBr)[cm-1]3364，3204，2978，2863，1652，1583，1537，1499，1485，1451，1422，1377，1292，1271，1227，1161，1121實(shí)施例5N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 在氮?dú)鈿夥障?，將叔丁?1.48g)的甲苯(5ml)溶液在80℃滴加入氨基化鋰(459mg)和甲苯(15ml)的混合物中，之后通氮?dú)?0分鐘。然后在40分鐘內(nèi)，向其中滴加入?yún)⒖祭?所得的化合物(3.37g)和氰基嗎啉(1.12g)的甲苯(15ml)溶液，并在80℃攪拌5小時(shí)。加入水，用氯仿進(jìn)行萃取，將有機(jī)層水洗、干燥后進(jìn)行減壓濃縮，將殘余物用硅膠柱(氯仿/甲醇＝50/1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.69g，白色非晶形物)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.68(d，3H，J＝7.3Hz)，3.49-3.52(m，4H)，3.71-3.74(m，4H)，4.04(s，4H)，4.20(q，1H，J＝7.3Hz)，6.95(br-s，2H)，7.23-7.36(m，6H)，7.48-7.51(m，3H)實(shí)施例6N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 在氮?dú)鈿夥障?，將?shí)施例5所得的化合物(2.53g)溶解在TFA(10ml)中，加入水(2ml)，攪拌1天后，減壓濃縮，加入甲苯進(jìn)行濃縮，并將該操作重復(fù)2次。將所得殘余物用硅膠柱(氯仿/甲醇＝100/1)進(jìn)行精制，得到粗制產(chǎn)物(1.89g)。用1N-鹽酸/醚溶液進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.48g)。
1H-NMR(300MHz，CD30D)δppm1.71(d，3H，J＝7.2Hz)，3.59-3.62(m，4H)，3.68(m，4H)，4.39(q，1H，J＝7.2Hz)，7.51-7.56(m，3H)，7.63-7.71(m，3H)，7.76-7,79(m，3H)實(shí)施例7N-甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-嗎啉羧基亞氨酰胺
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒖祭?所得的化合物(2.94g)溶解在THF(12ml)中，在室溫下加入40％甲胺水溶液(7.11g)，在80℃攪拌5小時(shí)，減壓濃縮。向殘余物中加入甲苯進(jìn)行濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.83g，黃色液體)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.68(d，3H，J＝7.2Hz)，2.96(d，3H，J＝5.0Hz)，3.33-3.37(m，4H)，3.73-3.76(m，4H)，4.05(s，4H)，4.21(q，1H，J＝7.2Hz)，7.16-7.37(m，6H)，7.48-7.51(m，3H)，8.39(br-d，1H，J＝5.0Hz)實(shí)施例8N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用從實(shí)施例7得到的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CD30D)δ ppm1.70(d，3H，J＝7.2Hz)，2.78(s，3H)，3.40-3.36(m，4H)，3.54-3.60(m，4H)，4.37(q，1H，J＝7.2Hz)，7.51-7.58(m，3H)，7.62-7.68(m，3H)，7.76-7.79(m，3H)實(shí)施例9N，N-二甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例7相同的操作，從參考例9所得的化合物和二甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.68(d，3H，J＝6.9Hz)，2.76(s，6H)，3.23-3.26(m，4H)，3.65-3.68(m，4H)，4.03(s，4H)，4.17(q，1H，J＝6.9Hz)，7.24-7.36(m，6H)，7.46-7.50(m，3H)實(shí)施例10N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用從實(shí)施例9得到的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CD30D)δppm1.75(d，3H，J＝7.2Hz)，2.96(s，6H)，3.29-3.34(m，4H)，3.56-3.63(m，4H)，4.45(q.1H.J＝7.2Hz).7.51-7.60(m，3H)，7.64-7.72(m，3H)，7.77-7.81(m，3H)實(shí)施例11N-(2-羥乙基)-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例7相同的操作，利用從參考例9得到的化合物和乙醇胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，3.31-3.36(m，2H)，3.43-3.46(m，4H)，3.71-3.75(m，6H)，4.05(s，4H)，4.20(q，1H，J＝7.2Hz)，6.47-7.47(m，1H)，7.22-7.38(m，6H)，7.47-7.52(m，3H)
實(shí)施例12N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(2-羥乙基)-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用從實(shí)施例11得到的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CD30D)δ 1.70(d，3H，J＝7.2Hz)，3.25-3.44(m，6H)，3.51-3.63(m，6H)，4.36(q，1H，J＝7.2Hz)，7.51-7.58(m，3H)，7.62-7.71(m，3H)，7.77-7.79(m，3H)實(shí)施例13N-(2-咪唑烷亞基(ィミダゾリジニリデン)-5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-胺 將參考例8所得的化合物(2.97g)溶解在THF(300ml)中，加入乙二胺(404mg)的THF(5ml)溶液，在室溫下攪拌13小時(shí)后，減壓濃縮。用硅膠柱(氯仿/甲醇＝1/0-100/1-50/1)對殘余物進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.46g，90％，白色非晶形物)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.67(d，3H，J＝7.2Hz)，4.04(br-s，4H)，4.20(q，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.36(m，6H)，7.47-7.50(m，3H)
實(shí)施例14(3-{1-[5-(2-咪唑烷亞基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]乙基}苯基)(苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用從實(shí)施例13得到的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.61(d，3H，J＝7.1Hz)，3.59(s，4H)，4.47(q，1H，J＝7.1Hz)，7.52-7.74(m，9H)，8.04(br-s，2H)實(shí)施例155-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-N-四氫-2(1H)-嘧啶亞基-1，3，4-噁二唑-2-胺 通過與實(shí)施例13相同的操作，從參考例8所得的化合物和1，3-二氨基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.66(d，3H，J＝7.2Hz)，1.73-1.81(m，2H)，3.22(br-s，4H)，4.03(s，4H)，4.16(q，1H，J＝7.2Hz)，7.17-7.34(m，6H)，7.47-7.50(m，3H)
實(shí)施例16苯基(3-{1-[5-(四氫-2(1H)-嘧啶亞基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]乙基}苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用實(shí)施例15所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300NHz，d6-DMSO)δppm1.61(d，3H，J＝7.2Hz)，1.77-1.87(m，2H)，3.28-3.36(m，4H)，4.50(q，1H，J＝7.2Hz)，7.54-7.74(m，9H)，8,48(br-s，2H)實(shí)施例172-[(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)亞氨]六氫-5-嘧啶醇 通過與實(shí)施例13相同的操作，從參考例8所得的化合物和1，3-二氨基-2-丙醇制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，3.08-3.18(m，2H)，3.29-3.38(m，2H)，3.96(br-s，5H)，4.23(q，1H，J＝7.2Hz)，5.19(d，1H，J＝3.7Hz)，7.15-7.18(m，1H)，7.25-7.36(m，5H)，7.40-7.43(m，3H)，7.72(br-s，2H)
實(shí)施例18[3-(1-{5-[(5-羥基四氫-2(1H)-嘧啶亞基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}乙基)苯基](苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用實(shí)施例17所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.61(d，3H，J＝7.3Hz)，3.19-3.38(m，4H)，4.01-4.07(m，1H)，4.50(q，1H，J＝7.3Hz)，7.54-7.74(m，9H)，8.41(br-s，2H)實(shí)施例19N-甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例7相同的操作，從參考例10所得的化合物和甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.68(d，3H，J＝7.2Hz)，2.68-2.72(m，4H)，2.93(d，3H，J＝5.0Hz)，3.59-3.63(m，4H)，4.05(s，4H)，4.21(q，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.37(m，6H)，7.48-7.51(m，3H)，8.33-8.41(m，1H)
實(shí)施例20N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-甲基-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用實(shí)施例19所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1.55(s，3H，J＝7.1Hz)，2.58-2.59(m，4H)，2.63(d，3H，J＝4.4Hz)，3.68-3.70(q，1H，J＝7.1Hz)，7.50-7.55(m，3H)，7.60-7.70(m，6H)，8.80(br，1H)實(shí)施例21N，N-二甲基-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例7相同的操作，從參考例10所得的化合物和二甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，2.59(m，4H)，2.76(s，6H)，3.45-3.48(m，4H)，4.03(s，4H)，4.20(q，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.37(m，6H)，7.47-7.50(m，3H)
實(shí)施例22N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用實(shí)施例21所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1.63(d，3H，J＝7.1Hz)，2.61-2.63(m，4H)，2.87(s，6H)，3.42(br，4H)，4.53(q，1H，J＝7.1Hz)，7.54-7.59(m，3H)，7.64-7.74(m，6H)實(shí)施例23N-(2-羥乙基)-N’-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例7相同的操作，從參考例10所得的化合物和乙醇胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，2.67-2.70(m，4H)，3.28-3.31(m，4H)，3.68-3.76(m，4H+2H)，4.05(s，4H)，4.20(q，1H，J＝7.2Hz)，6.82-6.88(m，1H)，7.21-7.37(m，6H)，7.49-7.52(m，3H)
實(shí)施例24N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(2-羥基乙基)-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例6相同的操作，利用實(shí)施例23所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1.59(d，3H，J＝7.1Hz)，2.61-2.62(m，4H)，3.12-3.18(m，2H)，3.43(t，2H，J＝5.5Hz)，3.70-3.71(m，4H)，4.46(q，1H，7.1Hz)，7.54-7.58(m，3H)，7.64-7.74(m，6H)，8.70(br，1H)實(shí)施例25N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-甲基-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺1，1-二氧化物鹽酸鹽 通過與實(shí)施例27相同的操作，利用實(shí)施例19所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1.60(d，3H，J＝7.2Hz)，2.69(d，3H，J＝4.4Hz)，3.32(br，4H)，3.91(br，4H)，4.48(q，1H，J＝7.1Hz)，7.56-7.59(m，3H)，7.65-7.74(m，6H)，9.09(br，1H)
實(shí)施例26N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺1，1-二氧化物鹽酸鹽 通過與實(shí)施例27相同的操作，利用實(shí)施例21所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1,62(d，3H，J＝7.2H)，2.87(s，6H)，3.27(br，4H)，3.65(br，4H)，4.51(q，1H，J＝7.1Hz)，7.54-7.58(m，3H)，7.63(m，6H)實(shí)施例27N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-N-(2-羥基乙基)-4-硫代嗎啉羧基亞氨酰胺1，1-二氧化物鹽酸鹽 在氮?dú)鈿夥障?，將?shí)施例23所得的化合物(2.08g)溶解在甲醇(35ml)中，在0℃、5分鐘內(nèi)滴加入過硫酸氫鉀制劑(3.26g)的水(15ml)溶液，返回至室溫，攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用氯仿進(jìn)行萃取，并用5％氯化鈉水溶液洗滌，干燥后進(jìn)行減壓濃縮。將殘余物溶解在TFA(10ml)中，在0℃加入水(0.5ml)，返回至室溫，攪拌30分鐘后，減壓濃縮，加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉水進(jìn)行中和。用5％氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，干燥后減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱(氯仿/甲醇＝1/0-100/1-50/1)進(jìn)行精制，得到粗制目標(biāo)物質(zhì)(2.01g，99％，白色非晶形物)。經(jīng)1N-鹽酸/醚處理后得到目標(biāo)物質(zhì)(1.99g，白色晶體，92％)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1.60(d，3H，J＝7.2Hz)，3.12-3.23(m，2H)，3.29(br，4H)，3.45(t，2H，J＝5.5Hz)，3.88(br，4H)，4.47(q，1H，J＝7.1Hz)，7.55-7.58(m，3H)，7.64-7.75(m，6H)，8.90(br，1H)實(shí)施例28N’-[5-(5-苯甲?；?2-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 在氮?dú)鈿夥障?，?0℃，向氨基化鋰(16mg)的甲苯溶液(2ml)中加入叔丁醇(51mg)的甲苯溶液(2ml)后，再緩慢滴加入?yún)⒖祭?6所得的化合物(0.10g)、氰基嗎啉(38mg)的甲苯懸浮液(3ml)，并加溫3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml)進(jìn)行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，減壓濃縮。將所得殘余物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(78mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.46(s，3H)，3.52(t，4H，J＝5.0Hz)，3.73(t，4H，J＝5.0Hz)，4.11(s，2H)，6.96(brs，2H)，7.28(d，1H，J＝7.0Hz)，7.44-7.63(m，4H)，7.74-7.79(m，3H)實(shí)施例29N-[二(4-嗎啉基)亞甲基]-5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺鹽酸鹽
通過與實(shí)施例42相同的操作，從參考例19所得的化合物和嗎啉制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.81(d，3H，J＝7.2Hz)，3.55(br，8H)，3.88(br，8H)，4.46(q，1H，J＝7.2Hz)，7.06-7.18(m，2H)，7.34-7.56(m，6H)實(shí)施例30N’-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，從參考例19所得的化合物和二甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.80(d，3H，J＝7.2Hz)，2.99(s，6H)，3.38-3.48(m，4H)，3.77-3.84(m，4H)，4.47(q，1H，J＝7.2Hz)，7.08-7.19(m，2H)，7.33-7.56(m，6H)實(shí)施例31N’-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例39相同的操作，從參考例19所得的化合物和4-(2-氨基乙基)嗎啉制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.78(d，3H，J＝7.2Hz)，2.41-2.48(m，4H)，2.54(t，2H，J＝6.3Hz)，3.30(brq，2H，J＝6.3Hz)，3.33-3.40(m，4H)，3.63-3.76(m，8H)，4.46(q，1H，J＝7.2Hz)，7.08-7.20(m，2H)，7.35-7.54(m，6H)，8.74(br，1H)實(shí)施例32N-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-四氫-2(1H)-嘧啶亞基胺 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例18所得的化合物和1，3-二氨基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.76(d，3H，J＝7.2Hz)，1.95(m，1H)，3.37-3.44(m，4H)，4.39(q，1H，J＝7.2Hz)，7.08-7.18(m，2H)，7.32-7.55(m，6H)實(shí)施例33N-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亞基)-N-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}胺 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例18所得的化合物和N，N’-二甲基乙二胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.77(d，3H，J＝7.2Hz)，2.83(s，6H)，3.46(s，4H)，4.45(q，1H，J＝7.2Hz)，7.10-7.21(m，2H)，7.32-7.57(m，6H)
實(shí)施例345-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-N-(咪唑烷亞基)-1，3，4-噻二唑-2-胺 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例18所得的化合物和乙二胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.77(d，3H，J＝7.2Hz)，3.69(br，4H)，4.43(q，1H，J＝7.2Hz)，7.08-7.18(m，2H)，7.32-7.55(m，6H)實(shí)施例352-({5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}亞氨)六氫-5-嘧啶醇 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例18所得的化合物和1，3-二氨基-2-羥丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.63(d，3H，J＝7.2Hz)，3.07-3.17(m，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.94(m，1H)，4.46(q，1H，J＝7.2Hz)，5.18(d，1H，J＝3.5Hz)，7.18-7.26(m，2H)，7.35-7.55(m，6H)，8.06(br，2H)實(shí)施例36N’-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽
在0℃，向60％氫化鈉(0.54g)的THF(10ml)懸浮液中加入?yún)⒖祭?7所得化合物(2g)的THF(50ml)溶液。15分鐘后，加入氰基嗎啉(0.98ml)，攪拌1小時(shí)，之后返回至室溫，攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層水洗、干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物用硅膠柱進(jìn)行精制，得到粗制產(chǎn)物(1.7g)。再將該粗制產(chǎn)物溶解在二噁烷(15ml)中，之后用4N-鹽酸/二噁烷溶液進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.1g)。
熔點(diǎn)199-202℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.79(d，3H，J＝7.2Hz)，3.78-3.89(m，8H)，4.51(q，1H，J＝7.2Hz)，7.04-7.16(m，2H)，7.33-7.53(m，6H)IR(KBr)[cm-1]3440，3215，3096，2856，1652，1620，1540，1471，1120，698元素分析(％)計(jì)算值C，51.31；H，5.17；N，15.63；Cl，7.91，實(shí)測值C，56.30；H，5.21；N，15.72；Cl，8.11實(shí)施例37N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 在0℃，向60％氫化鈉(0.54g)的THF(20ml)懸浮液中加入?yún)⒖祭?2所得化合物(2g)的THF(15ml)溶液。30分鐘后，加入氰基嗎啉(0.99ml)，攪拌30分鐘，之后返回至室溫，攪拌2天。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層水洗、干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物用硅膠柱進(jìn)行精制，得到粗制產(chǎn)物(2.0g)。由IPA進(jìn)行再結(jié)晶，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.78(d，3H，J＝7.2Hz)，3.47-3.55(m，4H)，3.70-3.78(m，4H)，4.47(q，1H，J＝7.2Hz)，7.39-7.69(m，6H)，7.76-7.82(m，3H)實(shí)施例38N-氰基-N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 將參考例25所得的化合物(2.0g)溶解在THF(10ml)中，在室溫下加入氫化鈉(536mg，60％在油中)，接著加入?yún)⒖祭?6所得的化合物(2.48g)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后用蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜法(silica gel flash chromatography)(己烷/乙酸乙酯＝2/1)進(jìn)行精制，得到為無色固體的目標(biāo)物質(zhì)(1.87g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.71(d，3H，J＝7.1Hz)，3.68-3.78(m，8H)，6.11(q，1H，J＝7.1Hz)，6.64(br，1H)，7.11-7.24(m，2H)，7.32-7.53(m，6H)實(shí)施例39N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-N-[(4-嗎啉基)甲基]-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 將參考例27所得的化合物(2.35g)溶解在二氯甲烷(25mL)中，在室溫下加入硫酰氯(1.29mL)，攪拌30分鐘。通過蒸發(fā)器減壓蒸發(fā)除去溶劑和過剩的硫酰氯，將殘余物再次溶于二氯甲烷(25mL)中，在室溫下加入嗎啉基甲脒(5.77g)，攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后用蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜法(氯仿/甲醇＝99/1-33/1)進(jìn)行精制，得到為無色固體的目標(biāo)物質(zhì)(1.70g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.72(d，3H，J＝7.1Hz)，3.54-3.76(m，16H)，4.33(q，1H，J＝7.0Hz)，4.69(br，2H)，7.13-7.51(m，8H)實(shí)施例40N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例39相同的操作，從參考例27所得的化合物和二甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.74(d，3H，J＝7.1Hz)，2.80(s，6H)，3.21-3.25(m，4H)，3.65-3.68(m，4H)，4.31(q，1H，7.1Hz)，7.16-7.22(m，2H)，7.31-7.47(m，4H)，7.51-7.54(m，2H)實(shí)施例41{3-[1-(5-{[二(4-嗎啉基)亞甲基]氨基}-1，2，4-噻二唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 通過與實(shí)施例39相同的操作，從參考例31所得的化合物和嗎啉制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.75(d，3H 7.1Hz)，3.18-3.20(m，8H)，3.60-3.63(m，8H)，4.36(q，1H，J＝7.1Hz)，7.37-7.63(m，6H)，7.78-7.86(m，3H)實(shí)施例42N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 將參考例31所得的化合物(2.71g)溶解在二氯甲烷(12mL)中，在0℃加入硫酰氯(1.44mL)，在室溫下攪拌30分鐘。通過蒸發(fā)器減壓蒸發(fā)除去溶劑和過剩的硫酰氯，將殘余物再次溶于二氯甲烷(12mL)中，在室溫下加入40％二甲胺水溶液(7.52mL)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后用蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜法(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到黃色非晶形的粗制目標(biāo)物質(zhì)(2.02g)。用1M-鹽酸/醚溶液進(jìn)行處理，得到為無色固體的目標(biāo)物質(zhì)(1.80g)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，2.90(s，6H)，3.34-3.36(m，4H)，3.62-3.63(m，4H)，4.46(q，1H，J＝7.0Hz)，7.48-7.71(m，9H)實(shí)施例43N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-N-甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，從參考例31所得的化合物和甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ ppm1.62(d，3H，J＝7.0Hz)，2.78(d，3H，J＝4.4Hz)，3.38-3.40(m，4H)，3.57-3.59(m，4H)，4.41(q，1H，J＝7.1Hz)，7.49-7.72(m，9H)，9.01(br，1H)實(shí)施例44(3-{1-[5-(2-咪唑烷亞基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙基}苯基)(苯基1)甲酮鹽酸鹽 將參考例30所得的化合物(2.00g)溶解在乙醇(50mL)中，在室溫下加入乙二胺(0.65mL)，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，將殘余物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后用蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜法(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到無色固體狀的粗制目標(biāo)物質(zhì)(1.32g)。用4N-鹽酸/二噁烷溶液進(jìn)行處理，得到淡黃色非晶形的目標(biāo)物質(zhì)(1.47g)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ ppm1.67(d，3H，J＝7.3Hz)，3.72(s，4H)，4.49(q，1H，J＝7.1Hz)，7.47-7.74(m，9H)，8.98(br，2H)實(shí)施例45[3-(1-{5-[(5-羥基四氫-2(1H)-嘧啶亞基)氨基]-1，2，4-噻二唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例30所得的化合物和1，3-二氨基-2-羥基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.66(d，3H，J＝7.1Hz)，3.29-3.90(m，4H)，4.12(br，1H)，4.53(q，1H，J＝7.0Hz)，7.48-7.73(m，9H)，9.10(br，2H)實(shí)施例46苯基(3-{1-[5-(四氫-2(1H)-嘧啶亞基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙基}苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例30所得的化合物和1，3-二氨基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.65(d，3H，J＝7.0Hz)，1.87(br，2H)，3.39(br，4H)，4.52(q，1H，J＝7.1Hz)，7.47-7.74(m，9H)，9.17(br，2H)實(shí)施例47[3-(1-{5-[(1-(2-羥乙基)四氫-2(1H)-嘧啶亞基)氨基]-1，2，4-噻二唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例30所得的化合物和2-羥乙基氨基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，1.92(br，2H)，3.38-3.72(m，8H)，4.49(q，1H，J＝7.1Hz)，7.48-7.74(m，9H)，9.68(br，1H)
實(shí)施例48N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例4相同的操作，利用參考例32所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
熔點(diǎn)175-176℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.3Hz)，3.69-3,81(8H，m)，4.23(q，1H，J＝7.3Hz)，5.78(s，1H)，5.79(br-s，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.32-7.54(m，6H)IR(KBr)[cm-1]3306，3067，2857，1653，1602，1546，1483，1443，1415，1371，1266，1112，1069，990，971，915，890，832，769，742，698實(shí)施例49N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺二鹽酸鹽 通過與實(shí)施例36相同的操作，利用參考例33所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
熔點(diǎn)175-179℃1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，3.53-3.60(m，4H)，3.63(s，3H)，3.64-3.72(m，4H)，4.14(q，1H，J＝7.2Hz)，6.13(s，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.34-7.53(m，6H)，8.00(br-s，2H)，9.98(br-s，1H)IR(KBr)[cm-1]3416，3084，2973，1668，1618，1534，1419，1115，699
實(shí)施例50N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺二鹽酸鹽 通過與實(shí)施例48相同的操作，利用參考例35所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，3.51-3.57(m，4H)，3.62(s，3H)，3.64-3.70(m，4H)，4.18(q，1H，J＝7.2Hz)，6.07(s，1H)，7.44-7.74(m，9H)，7.97(br-s，2H)，9.86(br-s，1H)實(shí)施例51N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例52相同的操作，利用參考例39所得的化合物制得粗制目標(biāo)物質(zhì)，再用1N-鹽酸/醚溶液進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.66(d，3H，J＝7.2Hz)，3.50-3.70(m，8H)，4.44(m，1H)，7.20-7.55(m，8H)，8.78(br，2H)，10.92(br，1H)，14.26(br，1H)
實(shí)施例52N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 將參考例40所得的化合物(1.6g)溶解在DMF(30ml)中，加入嗎啉(3.8ml)后，在120℃加熱20小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層水洗、干燥、濃縮，并將殘余物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(0.9g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.74(d，3H，7.2Hz)，3.52-3.57(m，4H)，3.56(s，3H)，3.72-3.77(m，4H)，4.15(q，1H，J＝7.2Hz)，6.53(br，2H)，7.00-7.08(m，2H)，7.32-7.54(m，6H)實(shí)施例53N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例66相同的操作，利用參考例46所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.74(br，3H)，3.74(br，11H)，4.53(br，1H)，7.34-7.86(m，9H)
實(shí)施例54N”-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]胍鹽酸鹽 將參考例47所得的化合物(1.33g)溶解在乙腈(15ml)中，加入三乙胺(0.46ml)、氨基乙基嗎啉(0.84ml)。冷卻至0℃后，滴加入硝酸銀(0.82g)的乙腈(5ml)溶液。5分鐘后升溫至室溫，攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過濾、濃縮后，向殘余物中加入乙酸乙酯、水，進(jìn)行分液、萃取。用飽和氯化銨水溶液、水對有機(jī)層進(jìn)行洗滌、干燥后，濃縮得到粗制目標(biāo)物質(zhì)(1.4g)。將該粗制目標(biāo)物質(zhì)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在室溫下滴加入TFA(3ml)。放置1晚后，將反應(yīng)液濃縮，加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層干燥后濃縮，并將殘余物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1-10∶1)進(jìn)行精制，得到粗制目標(biāo)物質(zhì)(1.12g)。用1N-鹽酸/醚溶液進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.13g)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.59(d，3H，J＝7.2Hz)，3.00-4.00(m，15H)，4.28(brq，1H，J＝7.2Hz)，7.46-7.75(m，9H)實(shí)施例55[3-(1-{5-[(5-羥基四氫-2(1H)-嘧啶亞基)氨基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例48所得的化合物和1，3-二氨基-2-羥基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.64(d，3H，J＝7.3Hz)，3.46-3.68(m，4H)，3.89(s，3H)，4.16(q，1H，J＝7.3Hz)，4.36(m，1H)，7.34-7.50(m，4H)，7.54-7.62(m，2H)，7.74-7.84(m，3H)實(shí)施例56(3-{1-[1-甲基-5-(四氫-2(1H)-嘧啶亞基氨基)-1H-1，2，4-三唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例48所得的化合物和1，3-二氨基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.65(d，3H，J＝7.2Hz)，2.02(m，2H)，3.44-3.60(m，4H)，3.94(s，3H)，4.16(q，1H，J＝7.2Hz)，7.38(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43-7.62(m，5H)，7.74-7.87(m，3H)，9.19(br，1H)，9.77(br，1H)實(shí)施例57[3-(1-{5-[((2E)-1-(2-羥乙基)四氫-2(1H)-嘧啶亞基)氨基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮鹽酸鹽 通過與實(shí)施例44相同的操作，從參考例48所得的化合物和2-(2-氨基乙基氨基)乙醇制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.63(d，3H，J＝7.2Hz)，2.07(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，3.68-3.80(m，7H)，3.83-3.90(m，4H)，4.23(q，1H，J＝7.2Hz)，7.32-7.58(m，6H)，7.70-7.80(m，3H)，9.31(br，1H)
實(shí)施例58N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，從參考例49所得的化合物和2-二甲基氨基乙胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.75(d，3H，J＝7.3Hz)，2.95(brs，6H)，3.20-3.60(m，13H)，3.72-3.94(m，2H)，4.27(q，1H，J＝7.3Hz)，7.43-7.65(m，5H)，7.73-7.80(m，4H)，9.04(br，1H)，10.73(br，1H)，14.18(br，1H)實(shí)施例592-{[(E)-({3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}亞氨)(4-嗎啉基)甲基]氨基}乙酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，利用參考例49所得的化合物、甘氨酰胺鹽酸鹽和三乙胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.71(d，3H，J＝7.3Hz)，3.39-3.67(m，11H)，3.90-4.12(m，2H)，4.29(q，1H，J＝7.3Hz)，6.21(br，1H)，7.40-7.80(m，9H)，8.02(br，1H)，8.18(br，1H)
實(shí)施例60[[(E)-({3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}亞氨)(4-嗎啉基)甲基](甲基)氨基]乙酸叔丁酯 通過與實(shí)施例39相同的操作，利用參考例49所得的化合物、甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽和三乙胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.42(s，9H)，1.67(d，3H，J＝7.3Hz)，2.89(s，3H)，3.03-3.13(m，4H)，3.53-3.60(m，4H)，3.56(s，3H)，3.65(s，2H)，4.15(q，1H，J＝7.3Hz)，7.33-7.48(m，3H)，7.51-7.62(m，3H)，7.74-7.80(m，2H)，7.84(m，1H)實(shí)施例61[[(E)-({3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}亞氨)(4-嗎啉基)甲基](甲基)氨基]乙酸 將實(shí)施例60所得的化合物(1.42g)溶解在二氯甲烷(5ml)、TFA(5ml)中，攪拌一夜。用氯仿稀釋后，冷卻至0℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分液、萃取后，將有機(jī)層干燥、濃縮。將殘余物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1-10∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(0.90g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.75(d，3H，J＝7.3Hz)，2.58(s，3H)，3.42(br，4H)，3.66(s，3H)，3.70-3.77(m，4H)，3.84(br，2H)，4.30(q，1H，J＝7.3Hz)，7.41-7.53(m，3H)，7.56-7.66(m，2H)，7.73-7.82(m，4H)
實(shí)施例62N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，利用參考例49所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.77(d，3H，J＝7.2Hz)，2.95(s，3H)，3.33-3.40(m，4H)，3.62-3.69(m，7H)，4.53(q，1H，J＝7.2Hz)，7.44-7.68(m，5H)，7.78-7.89(m，4H)實(shí)施例63N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，利用參考例49所得的化合物和甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.73(d，3H，J＝7.2Hz)，2.69(br，3H)，3.54-3.72(m，11H)，4.38(q，1H，J＝7.2Hz)，7.40-7.52(m，3H)，7.55-7.66(m，2H)，7.70-7.82(m，4H)
實(shí)施例64N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-(2-羥乙基)-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，利用參考例49所得的化合物和乙醇胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.73(d，3H，J＝7.0Hz)，3.22-3.73(m，15H)，4.34(q，1H，J＝7.0Hz)，7.42-7.52(m，3H)，7.56-7.66(m，2H)，7.70-7.83(m，4H)實(shí)施例65N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例51相同的操作，從參考例52所得的化合物和嗎啉制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.66(d，3H，J＝7.0Hz)，3.55(s，3H)，3.74-3.90(m，8H)，4.21(q，1H，J＝7.0Hz)，7.30-7.78(m，9H)，9.28(br，2H)
實(shí)施例66N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 將參考例51所得的化合物(1.2g)溶解在2-丙醇(20ml)中，加入嗎啉(0.2ml)和嗎啉鹽酸鹽(4.1g)，回流8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層水洗、干燥、濃縮，將殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝2∶1-氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行精制，得到粗制目標(biāo)物質(zhì)(1.3g)。用1N-鹽酸/醚溶液進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.3g)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.66(d，3H，J＝7.2Hz)，3.52-3.70(m，8H)，4.49(q，1H，J＝7.2Hz)，7.49-7.75(m，9H)，8.74(br，2H)實(shí)施例67苯基(3-{1-[1-(苯基磺?；?-5-(四氫-2(1H)-嘧啶亞基氨基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯基)甲酮 通過與實(shí)施例13相同的操作，從參考例54所得的化合物和1，3-二氨基丙烷制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.61(d，3H，J＝7.2Hz)，1.89(m，2H)，3.31-3.38(m，4H)，4.13(q，1H，J＝7.2Hz)，7.31-7.62(m，9H)，7.75-7.80(m，2H)，7.84(m，1H)，8.07-8.12(m，2H)
實(shí)施例68苯基(3-{1-[5-(四氫-2(1H)-嘧啶亞基氨基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯基)甲酮鹽酸鹽 將實(shí)施例67所得的化合物(0.95g)溶解在THF(10ml)、甲醇(5ml)中，在室溫下滴加入4N-氫氧化鈉水溶液(2.5ml)。30分鐘后，加入水、氯仿，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層干燥、濃縮后，將殘余物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1-5∶1)進(jìn)行精制，得到粗制目標(biāo)物質(zhì)(0.48g)。用1N-鹽酸/醚溶液進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)(0.42g)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.65(d，3H，J＝7.3Hz)，1.86(m，2H)，3.34-3.44(m，4H)，4.46(q，1H，J＝7.3Hz)，7.48-7.74(m，9H)，8.60(br，2H)，11.16(br，1H)實(shí)施例69N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例42相同的操作，從參考例55所得的化合物和二甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.63(d，3H，J＝7.3Hz)，2.75(s，6H)，3.10-3.16(m，4H)，3.58-3.64(m，4H)，4.16(q，1H，J＝7.3Hz)，7.31-7.64(m，9H)，7.75-7.83(m，3H)，8.01-8.07(m，2H)
實(shí)施例70N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例68相同的操作，利用實(shí)施例69所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.80(d，3H，J＝7.2Hz)，3.07(br，6H)，3.40-3.80(m，8H)，4.69(brq，1H，J＝7.2Hz)，7.37-7.62(m，5H)，7.72-7.80(m，3H)，7.96(m，1H)實(shí)施例71N’-[3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基]-N-甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺 通過與實(shí)施例42相同的操作，利用參考例55所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.65(d，3H，J＝7.3Hz)，2.86(d，3H，J＝5.1Hz)，3.40-3.47(m，4H)，3.70-3.75(m，4H)，4.21(q，1H，J＝7.3Hz)，7.33-7.64(m，9H)，7.75-7.81(m，2H)，7.88(m，1H)，8.02-8.07(m，2H)
實(shí)施例72N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例68相同的操作，利用實(shí)施例71所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.83(d，3H，J＝7.0Hz)，3.03(br，3H)，3.60-3.84(m，8H)，4.60(m，1H)，7.38-7.90(m，9H)，9.40(br，1H)實(shí)施例73N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}-N，N-二甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 通過與實(shí)施例42相同的操作，從參考例62所得的化合物和二甲胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm12.41(br，1H)，7.48-7.81(m，9H)，4.52-4.59(m，1H)，3.83(brs，4H)，3.65-3.76(m，4H)，3.11(s，6H)，1.84(d，J＝7.1Hz，3H)實(shí)施例74N’-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺二鹽酸鹽
通過與實(shí)施例42相同的操作，從參考例62所得的化合物和N，N，N’-三甲基乙二胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm12.09(br，1H)，7.48-7.82(m，9H)，4.53-4.63(m，1H)，4.22(br，2H)，3.65-3.85(m，10H)，3.39(br，3H)，2.92(brs，6H)，1.85(d，J＝7.1Hz，3H)實(shí)施例75N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-乙基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺鹽酸鹽 將參考例55所得的化合物(2.00g)溶解在二噁烷(7.0ml)中，加入70％乙胺水溶液(1.40ml)，加熱回流1小時(shí)。用TLC確認(rèn)原料已消失后，加入2N-氫氧化鈉水溶液(3.5ml)，再加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，通過蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到無色非晶形的粗制目標(biāo)物質(zhì)(1.62g)。用1M-鹽酸/醚溶液進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.49g)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1.06(t，3H，J＝7.1Hz)，1.63(d，3H，J＝7.2Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.33(br s，4H)，3.55(br s，4H)，4.23(br q，1H，J＝7.0Hz)，7.50-7.72(m，9H)，8.76(br，1H)
實(shí)施例76N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-丙基-4-嗎啉羧基亞氨酰胺三氟乙酸鹽 將參考例55所得的化合物(288mg)溶解在二噁烷(2mL)中，加入正丙胺(0.082mL)，在室溫下攪拌4小時(shí)。用TLC確認(rèn)原料已消失后，加入2N-氫氧化鈉水溶液(1mL)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，通過蒸發(fā)器將其濃縮，得到粗制目標(biāo)物質(zhì)(244mg)。將粗制目標(biāo)物質(zhì)的一部分(80mg)用高效液體色譜法(柱YMC CombiPrep ODS-A 75x φ30mm，溶劑0.05％三氟乙酸/水∶0.035％三氟乙酸/乙腈＝95∶5-5∶95)進(jìn)行精制，得到油狀目標(biāo)物質(zhì)(43mg)。
HPLC保留時(shí)間13.48分鐘(柱Waters Puresil C18，洗脫液10mM-AcONH4/H2O(pH4)∶CH3CN＝80∶20→20∶80(30分鐘))LC/MS(m/e)447.41H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.92(t，3H，J＝7.4Hz)，1.64(六重峰，2H，J＝7.2Hz)，1.75(d，3H，J＝7.3Hz)，3.20-3.30(m，2H)，3.55-3.60(m，4H)，3.75-3.80(m，4H)，4.40(q，1H，J＝7.0Hz)，7.40-7.65(m，6H)，7.76-7.79(m，3H)，9.21(br s，1H)實(shí)施例77-實(shí)施例296除上述實(shí)施例外，通過與實(shí)施例67、實(shí)施例68、實(shí)施例69、實(shí)施例70和/或?qū)嵤├?6相同的操作，合成下述表19-表26中所示的各化合物。將各化合物以三氟乙酸鹽的形式進(jìn)行分離，并通過高效液體色譜法的保留時(shí)間(柱Waters Puresil C18，洗脫液10mM-AcONH4/H2O(pH4)∶CH3CN＝80∶20→20∶80(30分鐘))和LC/MS光譜進(jìn)行鑒別確認(rèn)。
表19
表20
表21


表22


表23


表24


表25


表26


實(shí)施例297-實(shí)施例317除上述實(shí)施例外，通過與實(shí)施例67、實(shí)施例68、實(shí)施例69、實(shí)施例70和/或?qū)嵤├?6相同的操作，合成下述表27-表29中所示的各化合物。
表27
表28
表29 實(shí)施例318(3-{1-[5-(2-(4-嗎啉基)-5，6-二氫-1(4H)-嘧啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯基)(苯基)甲酮 將參考例55所得化合物(1.0g)溶解在二噁烷(10ml)中，加入3-氨基-1-丙醇(1ml)，在70℃加熱攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯、水，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層水洗、干燥后濃縮，將殘余物溶解在二氯甲烷(20ml)中。冷卻至0℃后，加入三乙胺(0.41ml)、甲磺酰氯(0.24ml)，攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)液流入飽和氯化銨水溶液中，加入乙酸乙酯、水，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層水洗、干燥后濃縮。然后將得到的殘余物溶解在二噁烷(40ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，在70℃加熱攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水、乙酸乙酯，進(jìn)行分液。用氯仿萃取水層5次，再用硫酸鈉干燥后濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)0.62g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，1.84(m，2H)，3.01-3.09(m，4H)，3.38-3.47(m，2H)，3.58-3.72(m，4H)，3.77-3.85(m，2H)，4.24(q，1H，J＝7.2Hz)，7.38-7.51(m，3H)，7.56-7.66(m，3H)，7.77-7.83(m，3H)實(shí)施例319[3-(1-{5-[2-(4-嗎啉基)-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}乙基)苯基](苯基)甲酮 通過與實(shí)施例318相同的操作，從參考例55所得的化合物和乙醇胺制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.77(d，3H，J＝7.2Hz)，3.30-3.42(m，4H)，3.57-3.64(m，4H)，3.71-3.77(m，2H)，4.10(brt，J＝8.3Hz)，4.52(q，1H，J＝7.
2Hz)，7.40-7.50(m，3H)，7.57-7.68(m，3H)，7.75-7.80(m，3H)實(shí)施例320{3-[1-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮鹽酸鹽 用1M-鹽酸/醚溶液處理參考例50所得的化合物，制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.67(d，3H，J＝7.2Hz)，4.27(q，1H，J＝7.2Hz)，7.50-7.60(m，4H)，7.62-7.70(m，3H)，7.74-7.78(m，2H)參考例13-氨基-4-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-2-戊烯腈 將參考例34所得化合物(20g)溶解在乙醇中，加入氨，在高壓釜內(nèi)，在170℃加熱10小時(shí)。餾去溶劑，將殘余物用硅膠色譜法進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(15.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.44(d，J＝7.1Hz)，1.57(d，J＝7.1Hz)，(total3H，5∶1)，3.54(q，J＝7.1Hz)，4.34(q，J＝7.1Hz)，(total 1H，5∶1)，3.99-4.11(m，5H)，4.53(br，2H)，7.13-7.52(m，9H)參考例23-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-5-異噻唑胺 將參考例1所得化合物(18.3g)在吡啶(100mL)中與硫化氫作用40小時(shí)，然后減壓除去吡啶，得到粗制硫代酰胺中間體(23.6g)。將該硫代酰胺溶解在乙腈(240ml)/水(100mL)中，在用冰冷卻的條件下滴加入過氧化氫(9.5mL)，攪拌1小時(shí)。減壓除去乙腈，向水性殘余物中加入飽和氯化鈉水溶液，用氯仿進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥，減壓除去溶劑，然后將粗制產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯4∶1-1∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(7.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.61(d，3H，J＝7.1Hz)，4.05(s，4H)，4.09(q，1H，J＝7.1Hz)，4.30(br.s，2H)，5.97(s，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.21-7.36(m，5H)，7.44-7.53(m，3H)參考例33-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-5-異噻唑基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例8相同的操作，利用參考例2所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.67(d，3H，J＝7.1Hz)，2.56(br.s，6H)，4.05(s，4H)，4.23(q，1H，J＝7.1Hz)，6.61(s，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.21-7.35(m，5H)，7.47-7.52(m，3H).
參考例4N-(3-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-5-異噻唑基)-4-嗎啉碳酰亞氨基硫代酸甲基酯 通過與參考例9相同的操作，利用參考例3所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，2.23(s，3H)，3.72(br.s，8H)，4.04(s，4H)，4.18(q，1H，J＝7.1Hz)，6.45(s，1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.47-7.51(m，3H)參考例5氯化N，N-二甲基-N’-(3-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-5-異噻唑基)脒 向參考例2所得化合物(3.00g)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入光氣ィミニウム氯化物(1.5g)，攪拌1小時(shí)。加入氯仿(100mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到目標(biāo)物質(zhì)(4.00g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.65(d，3H，J＝7.1Hz)，3.17(s，6H)，4.04(s，4H)，4.19(q，1H，J＝7.1Hz)，6.49(s，1H)，7.14-7.35(m，6H)，7.48-7.52(m，3H)參考例65-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-胺 向已知化合物2-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)丙酰肼(プロパノヒドラジン)(Zagazig J.Pharm.Sci.(1996)，5(1)，29-35)(7.26g)的二噁烷(100ml)溶液中加入碳酸氫鈉(2.60g)的水(35ml)溶液，接著加入95％-溴化氰(3.45g)，在室溫下攪拌7小時(shí)后，用冰進(jìn)行冷卻。將析出的結(jié)晶過濾、干燥，得到目標(biāo)物質(zhì)(5.18g)。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δppm1.59(d，3H，J＝7.2Hz)，4.34(q，1H，J＝7.2Hz)，6.92(br-s，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.37-7.55(m，6H)參考例75-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-胺 將參考例21所得化合物(32.88g)溶解在二噁烷(500ml)中，加入碳酸氫鈉(9.73g)的水(150ml)溶液，接著加入95％-溴化氰(12.92g)，在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入水(50ml)，再攪拌1.5小時(shí)，之后用冰進(jìn)行冷卻。將析出的結(jié)晶過濾、干燥，得到目標(biāo)物質(zhì)(23.10g).
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm11.67(d，3H，J＝7.2Hz)，4.03-4.08(m，4H)，4.16(q，1H，J＝7.2Hz)，4.92(br-s，2H)，7.17-7.52(m，9H)參考例85-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒖祭?所得化合物(19.64g)溶解在DMF(58ml)中，在0℃、在10分鐘內(nèi)滴加入20M-氫氧化鈉水溶液(3.5ml)，攪拌30分鐘后，滴加入二硫化碳(8.86g)，再攪拌30分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加入20M-氫氧化鈉水溶液(3.5ml)，返回至室溫，攪拌30分鐘，之后在0℃加入碘甲烷(19.83g)，攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)液注入水(500ml)中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層干燥、減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1-5/2)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(20.18g)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.73(d，3H，J＝7.3Hz)，2.60(s，6H)，4.05(s，4H)，4.30(q，1H，J＝7.3Hz)，7.22-7.39(m，6H)，7.48-7.53(m，3H)
參考例9N-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-嗎啉羧基亞氨硫代酸甲酯 在氮?dú)鈿夥障?，將參考?所得化合物(14.26g)溶解在THF(280ml)中，加入嗎啉(3.37g)，在室溫下攪拌3小時(shí)后，減壓濃縮，用硅膠柱(氯仿)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(15.51g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，2.03(s，3H)，3.68-3.72(m，4H)，3.77-3.81(m，4H)，4.04(s，4H)，4.24(q，1H，J＝7.3Hz)，7.24-7.38(m，6H)，7.46-7.50(m，3H)參考例10N-(5-{1-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙基}-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-硫代嗎啉羧基亞氨硫代酸甲酯 在氮?dú)鈿夥障?，將參考?所得化合物(11.25g)溶解在THF(250ml)中，加入硫代嗎啉(2.76g)，在室溫下攪拌12小時(shí)后，減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱(氯仿/甲醇＝1/0-100/1-50/1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(12.37g，黃色液體)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.70(d，3H，J＝7.2Hz)，2.02(s，3H)，2.66-2.70(m，4H)，4.04-4.09(m，4H)，4.24(q，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.39(m，6H)，7.47-7.50(m，3H)參考例11(3-溴-4-甲基苯基)(苯基)甲酮 向3-溴-4-甲基苯甲酸(10g)中依次滴加亞硫酰氯(50ml)、DMF(0.1ml)，之后裝上氯化鈣管，加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓濃縮得到3-溴-4-甲基苯甲酰氯。在氮?dú)鈿夥?、室溫下，向所得殘余物的?100ml)溶液中加入氯化鋁(7.4g)之后，加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入10％鹽酸水溶液(300ml)中，用甲苯(200ml)萃取2次。將所得有機(jī)層用10％氫氧化鈉水溶液(200ml)、飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌后，再用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。
將所得殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(8.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.49(s，3H)，7.35(d，1H，J＝10.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝11.0Hz)，7.51(d，1H，J＝10.5Hz)，7.58-7.66(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，7.98(s，1H，J＝2.0Hz)參考例125-苯甲酰基-2-甲基芐腈 將參考例11所得化合物(5.0g)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中，在室溫下加入氰化銅(I)(2.0g)，在180℃下加溫4小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入10％乙二胺水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。將所得有機(jī)層用水(200ml)、飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌后，再用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。將所得殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(3.4g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.66(s，3H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.52(dd，2H，J＝7.5Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.77(d，2H，J＝7.0Hz)，7.95(d，1H，J＝2.0，8.0Hz)，8.03(s，1H，J＝2.0Hz)參考例135-溴-2-甲基苯甲酸 將參考例12所得化合物(1.4g)溶解在乙醇(20ml)中，在室溫下加入4N-NaOH水溶液(5ml)，加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)進(jìn)行萃取。將所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并減壓濃縮，得到5-苯甲酰基-2-甲基苯甲酰胺。在用冰冷卻的條件下，向所得殘余物的75％硫酸水溶液(50ml)中緩慢滴加亞硝酸鈉(1.7g)水溶液(10ml)。30分鐘后，使反應(yīng)液返回至室溫，攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水(200ml)中，用氯仿(100ml)進(jìn)行萃取。向所得有機(jī)層中加入5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)，萃取水層。向水層中加入氯仿(100ml)之后，用10％鹽酸水溶液將其調(diào)整為酸性，2次萃取有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，減壓濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.3g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.75(s，3H)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.51(dd，2H，J＝7.5Hz)，7.62(dd，1H，J＝7.0Hz)，7.80(d，2H，J＝7.0Hz)，7.94(d，1H，J＝2.0，8.0Hz)，8.49(s，1H，J＝2.0Hz)參考例14(5-苯甲?；?2-甲基苯基)乙酸
在氮?dú)鈿夥?、室溫下，向參考?3所得化合物(3.0g)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入草酰氯(3.3ml)，攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，使其與甲苯共沸2次。在室溫下，將氫氧化鉀(4.2g)水溶液(14ml)緩慢加入到2-(2-乙氧基)乙氧基乙醇(40ml)、二乙醚(80ml)、ジァザルド(13g)的混合溶液中，將所產(chǎn)生的重氮甲烷氣體在氮?dú)鈿饬飨拢等胨脷堄辔锏乃臍溥秽?25ml)、二乙醚(25ml)混合溶液中，并攪拌。攪拌1小時(shí)后，在氮?dú)鈿饬飨路胖?小時(shí)，之后將其減壓濃縮。接下來，在室溫下，將氧化銀(2.9g)加入到硫代硫酸鈉(5.3g)水溶液(50ml)中，在65℃下加溫，再將所得殘余物的1，4-二噁烷(25ml)溶液滴加入其中。2小時(shí)后，用水(50ml)和氯仿(50ml)將沉淀物過濾取出，將濾液倒入水(100ml)中，用氯仿(100ml)進(jìn)行萃取。將所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。向所得殘余物中加入氯仿(100ml)、5％氫氧化鈉水溶液(100ml)，萃取水層。向所得水層中加入氯仿(100ml)，之后用10％鹽酸水溶液將水層調(diào)整為酸性，2次萃取有機(jī)層。將所得有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并減壓濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.9g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.41(s，3H)，3.75(s，2H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.0Hz)，7.64(d，1H，J＝1.5，8.0Hz)，7.70(s，1H，J＝1.5Hz)，7.78(d，2H，J＝1.5，8.0 Hz)參考例152-(5-苯甲?；?2-甲基苯基)乙酰肼 將參考例14所得化合物(1.0g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在室溫下，加入草酰氯(2ml)，攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，使其與甲苯共沸2次，得到(5-苯甲?；?2-甲基苯基)乙酰氯。在氮?dú)鈿夥?、用冰冷卻的條件下，將(5-苯甲酰基-2-甲基苯基)乙酰氯的テトラヒドロン溶液(20ml)緩慢滴入到肼一水合物(3.8ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。30分鐘后，將反應(yīng)液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。將所得殘余物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(0.60g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.40(s，3H)，3.66(s，2H)，3.88(brs，2H)，6.63(brs，1H)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.5，8.0Hz)，7.64(d，1H，J＝1.5，8.0Hz)，7.68(s，1H，J＝1.5Hz)，7.78(d，2H，J＝1.5，8.0Hz)參考例16{3-[(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-4-甲基苯基}(苯基)甲酮 將參考例15所得化合物(0.60g)溶解在二噁烷(20ml)中，在室溫下依次加入碳酸氫鈉(0.21g)水溶液(4ml)、溴化氰(0.26g)，并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌后，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。將所得殘余物用硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(0.61g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.46(s，3H)，4.10(s，2H)，4.95(brs，2H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.57-7.64(m，2H)，7.74(s，1H，J＝1.5Hz)，7.78(d，2H，J＝1.5，8.0Hz)參考例175-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺 將氟比洛芬(10.0g)溶解在二噁烷(100ml)中，加入氨基硫脲(3.73g)，并在90℃加熱攪拌30分鐘。加入磷酰氮(3.75ml)，之后將反應(yīng)液回流6小時(shí)，冷卻至室溫后，減壓濃縮。向殘余物中加入氯仿、1N-氫氧化鈉水溶液，攪拌，之后進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，使所得粗結(jié)晶再結(jié)晶(乙醇)，得到目標(biāo)物質(zhì)(8.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.78(d，3H，J＝7.3Hz)，4.44(q，1H，J＝7.3Hz)，5.16(br-s，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.33-7.56(m，6H)參考例185-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例26相同的操作，利用參考例17所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.84(d，3H，J＝7.2Hz)，2.59(s，6H)，4.56(q，1H，J＝7.2Hz)，7.11-7.22(m，2H)，7.32-7.56(m，6H)
參考例19N-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例27相同的操作，利用參考例18所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.81(d，3H，J＝7.2Hz)，2.24(s，3H)，3.70-3.85(m，8H)，4.52(q，1H，J＝7.2Hz)，7.10-7.22(m，2H)，7.32-7.56(m，6H)參考例202-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]丙酸甲酯 通過與文獻(xiàn)所述相同的方法(特開昭63-152368)，從酮洛芬制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.48(d，3H，J＝7.1Hz)，3.63(s，3H)，3.71(q，1H，J＝7.1Hz)，4.05-4.07(m，4H)，7.23-7.52(m，9H)參考例212-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]丙酰肼 向參考例20所得化合物(10.0g)中加入乙醇(10ml)、肼一水合物(6ml)，回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液注入水中，用氯仿進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥，之后減壓濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(9.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，3.52(q，1H，J＝7.2Hz)，3.80(br-s，2H)，4.01-4.11(m，4H)，6.55(br-s，1H)，7.19-7.54(m，9H)參考例22{3-[1-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 在室溫下，將異硫氰酸苯甲酰酯(4.8ml)滴入?yún)⒖祭?1所得化合物(12.4g)的氯仿(100ml)溶液中，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，并將殘余物溶解在濃硫酸(50ml)中，在室溫下攪拌30分鐘，之后在70℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰中，用5N-氫氧化鈉水溶液中和，之后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層洗滌、干燥，之后減壓濃縮，將殘余物用硅膠柱進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(4.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.78(d，3H，J＝7.2Hz)，4.48(q，1H，J＝7.2Hz)，5.05(br-s，2H)，7.41-7.82(m，9H)參考例232-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)丙酰胺 將氟比洛芬(30.0g)、甲苯(300ml)、亞硫酰氯(9.4ml)以及DMF(2滴)混合物回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶劑濃縮，再加入甲苯(100ml)進(jìn)行共沸。減壓濃縮，向殘余物中加入甲苯(300ml)，將反應(yīng)液保持在20℃或以下，同時(shí)吹入氨氣。3小時(shí)后，加入水、乙酸乙酯，之后分液萃取。將有機(jī)層水洗、干燥，之后減壓濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(28.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，3.64(q，1H，J＝7.2Hz)，5.42(br-s，1H)，5.58(br-s，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.34-7.56(m，6H)參考例24N’-氯-2-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)丙烷亞氨酰胺 將二甲基硫酸(8.1ml)加入?yún)⒖祭?3所得的化合物(20.0g)中，并在100℃攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，攪拌2天。向所得油狀物中加入乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將有機(jī)層分液、萃取，然后水洗、干燥，之后減壓濃縮。將殘余物溶解在甲醇(200ml)中，加入氯化銨(4.4g)，回流3.5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，之后加入水100ml、乙酸乙酯100ml，進(jìn)行萃取。向水層加入二乙醚(100ml)，使其成為2層體系，之后冷卻至0℃，滴加入次氯酸鈉水溶液直至反應(yīng)結(jié)束為止。將有機(jī)層萃取、水洗、干燥，之后減壓濃縮，將殘余物用硅膠柱進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(7.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.59(d，3H，J＝7.2Hz)，3.87(q，1H，J＝7.2Hz)，5.10(br-s，2H)，7.09-7.20(m，2H)，7.35-7.59(m，6H)參考例253-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，2，4-噻二唑-5-胺 在0℃，向參考例24所得化合物(7.0g)的甲醇(140ml)溶液中加入硫氰酸鉀(3.7g)，攪拌30分鐘，之后返回至室溫，攪拌3天。減壓濃縮后加入水、乙酸乙酯進(jìn)行分液、萃取，將有機(jī)層水洗、干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(6.9g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.70(d，3H，J＝7.2Hz)，4.26(q，1H，J＝7.2Hz)，5.50(br-s，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.31-7.55(m，6H)參考例263-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 將參考例25所得化合物(2.70g)溶解在DMF(9ml)中，在0℃滴加入20M氫氧化鈉水溶液(0.54mL)，在0℃攪拌30分鐘后，滴加入二硫化碳(1.08mL)，再在0℃攪拌30分鐘。再次加入20M氫氧化鈉水溶液(0.54mL)，并在0℃攪拌30分鐘，之后滴加入碘甲烷(1.12mL)，在室溫下再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后通過蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯＝9/1-4/1)進(jìn)行精制，得到淡黃色、油狀目標(biāo)物質(zhì)(2.61g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.78(d，3H，J＝7.1Hz)，2.64(s，6H)，4.47(q，1H，J＝7.20Hz)，6.91-7.23(m，2H)，7.31-7.45(m，4H)，7.49-7.54(m，2H)參考例27N-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 將參考例26所得化合物(2.61g)溶解在乙醇(6.5mL)中，在室溫下加入嗎啉(1.13mL)，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后通過蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)進(jìn)行精制，得到黃色、油狀目標(biāo)物質(zhì)(2.35g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.77(d，3H，J＝7.1Hz)，2.25(s，3H)，3.72-3.75(m，4H)，3.87-3.90(m，4H)，4.40(q，1H，J＝7.2Hz)，7.15-7.23(m，2H)，7.31-7.45(m，4H)，7.51-7.53(m，2H)參考例282-(3-苯甲?；交?丙酰胺 向酮洛芬(50.0g)中加入甲苯(500ml)、亞硫酰氯(15ml)、DMF(1滴)，并在90℃攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液減壓濃縮，從所得殘余物中取出25.5g，將其溶解在甲苯(250ml)中。在室溫下，吹入氨氣，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層水洗、干燥，之后減壓濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(22.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.56(d，3H，J＝7.2Hz)，3.69(q，1H，J＝7.2Hz)，5.52(br-s，2H)，7.44-7.84(m，9H)參考例29{3-[1-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 通過與參考例24和參考例25相同的操作，利用參考例28所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，4.26(q，1H，J＝7.2Hz)，6.09(br-s，2H)，7.35-7.64(m，6H)，7.74-7.84(m，3H)
參考例303-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例26相同的操作，利用參考例29所得的化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.77(d，3H，J＝7.1Hz)，2.62(s，6H)，4.50(q，1H，J＝7.1Hz)，7.36-7.86(m，9H)參考例31N-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 將參考例30所得化合物(2.14g)溶解在乙醇(50mL)中，在室溫下加入嗎啉(0.68mL)，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，將殘余物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，之后通過蒸發(fā)器將其濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)進(jìn)行精制，得到無色、油狀目標(biāo)物質(zhì)(1.79g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.75(d，3H，J＝7.1Hz)，2.22(s，3H)，3.70-3.73(m，4H)，3.85-3.88(m，4H)，4.44(q，1H，J＝7.1Hz)，7.37-7.68(m，6H)，7.76-7.80(m，3H)參考例323-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1H-吡唑-5-胺 將已知的氰化物4-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)-3-氧基戊腈(2.00g)(特開昭63-152368)溶解在乙醇(30ml)、乙酸(20ml)中，再加入肼一水合物(0.73ml)，在室溫下攪拌10小時(shí)后，在50℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液與甲苯一起濃縮，之后用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層干燥后減壓濃縮，將殘余物用硅膠柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.95g)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.41(d，3H，J＝7.3Hz)，4.07(q，1H，J＝7.3Hz)，5.15(s，1H)，6.87-7.55(m，8H)參考例333-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-5-胺 向已知的氰化物4-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)-3-氧基戊腈(3.0g)(特開昭63-152368)的乙醇(30ml)溶液中加入甲基肼(1.2ml)，在60℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，然后將殘余物用硅膠柱(只用乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.58(d，3H，J＝7.2Hz)，3.42(br-s，2H)，3.62(s，3H)，4.05(q，1H，J＝7.2Hz)，5.36(s，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.28-7.53(m，6H)參考例343-氧-4-[3-(2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]戊腈 在將60％氫化鈉(8.44g)的THF(200ml)懸浮液加熱回流的過程中，在4小時(shí)內(nèi)滴加入?yún)⒖祭?0所得化合物(30.0g)和乙腈(8.67g)的THF(100ml)溶液。滴加結(jié)束后，再加熱回流2小時(shí)，之后返回至室溫，并用飽和氯化銨水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、干燥之后，減壓濃縮，并將殘余物用硅膠柱進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(28.2g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.42(d，3H，J＝7.0Hz)，3.33(s，2H)，3.88(q，1H，J＝7.0Hz)，4.03-4.08(m，4H)，7.25-7.51(m，9H)參考例35{3-[1-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 向參考例34所得化合物(4.0g)的乙醇(40ml)溶液中加入甲基肼(1.3ml)，在60℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液減壓濃縮，然后將殘余物溶解在THF(20ml)中。加入1N-鹽酸(20ml)，在60℃加熱2.5小時(shí)。用1N-氫氧化鈉水溶液中和，之后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層水洗、干燥，之后減壓濃縮。將殘余物用硅膠(只用乙酸乙酯)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.3g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.60(d，3H，J＝7.2Hz)，3.42(br-s，2H)，3.62(s，3H)，4.11(q，1H，J＝7.2Hz)，5.33(s，1H)，7.34-7.82(m，9H)參考例363-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-胺 將鈉(6.8g)加入乙醇(200ml)中，配制乙醇鈉溶液。在0℃，加入氨基胍鹽酸鹽(32g)，接下來，將氟比洛芬乙基酯(20g)溶解在乙醇(200ml)中，并將該溶液滴加入先前的反應(yīng)液。滴加后，將反應(yīng)液回流13小時(shí)。冷卻至室溫，之后濃縮乙醇。向殘余物中加入水，并用1N-鹽酸中和，之后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層水洗、干燥、減壓濃縮，將所得殘余物用硅膠柱(氯仿/甲醇＝10/1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(4.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，4.15(q，1H，J＝7.2Hz)，7.07-7.17(m，2H)，7.32-7.56(m，6H)參考例37N-苯甲?；?N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}硫脲 將參考例36所得化合物(1.0g)溶解在1，2-二氯乙烷(15ml)中，加入異硫氰酸苯甲?；?0.53ml)，對反應(yīng)液進(jìn)行回流。5小時(shí)后，將反應(yīng)液濃縮，將殘余物用硅膠柱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(0.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.72(d，3H，J＝7.2Hz)，4.26(q，1H，J＝7.2Hz)，7.08-7.19(m，2H)，7.30-7.68(m，9H)，7.85-7.92(m，2H)參考例38N-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}硫脲 將參考例37所得化合物(0.7g)溶解在THF(5ml)和甲醇(5ml)中，加入碳酸鉀(0.33g)。在70℃攪拌2小時(shí)后，返回至室溫，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層水洗、干燥，之后減壓濃縮，然后將殘余物用硅膠柱(乙酸乙酯/己烷＝1/1-3/1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(0.3g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.61(d，3H，J＝7.2Hz)，4.34(q，1H，J＝7.2Hz)，7.16-7.28(m，2H)，7.35-7.54(m，6H)，8.69(br-s，1H)，9.06(br-s，1H)參考例39N’-{5-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-3-基}亞氨硫代氨基甲酸甲酯 將參考例38所得化合物(4.2g)溶解在丙酮(100ml)中，在室溫下加入碳酸鉀(1.86g)、碘甲烷(0.84ml)。1.5小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入水，將丙酮濃縮，之后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層水洗、干燥之后濃縮，將殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(4.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，2.48(s，3H)，4.23(q，1H，J＝7.3Hz)，7.11-7.20(m，2H)，7.30-7.55(m，6H)
參考例40N’-{3-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}亞氨硫代氨基甲酸甲酯 在0℃，向60％氫化鈉(0.25g)的THF(30ml)懸浮液中滴加入?yún)⒖祭?9所得化合物(2.0g)的THF(15ml)溶液。30分鐘后，加入碘甲烷(0.39ml)，1小時(shí)后，將其升至室溫，并在該狀態(tài)下放置一夜。向反應(yīng)液中加入水、乙酸乙酯，進(jìn)行分液、萃取，將有機(jī)層水洗、干燥之后濃縮。將殘余物用硅膠柱(乙酸乙酯/己烷＝1∶1-3∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(1.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.75(d，3H，J＝7.2Hz)，2.56(s，3H)，3.60(s，3H)，4.18(q，1H，J＝7.2Hz)，6.99-7.08(m，2H)，7.33-7.54(m，6H)參考例412-(3-苯甲酰基苯基)丙腈 將參考例28所得化合物(86g)溶解在甲苯(1000ml)中，加入磷酰氯(35ml)，使反應(yīng)液回流。1小時(shí)后，將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌片刻。對甲苯層進(jìn)行萃取后，水洗、干燥，將溶劑濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(80g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，3.99(q，1H，J＝7.2Hz)，7.47-7.67(m，5H)，7.72-7.83(m，4H)參考例422-(3-苯甲?；交?丙烷亞氨酸甲酯鹽酸鹽 將參考例41所得化合物(80g)溶解在甲苯(600ml)中，加入甲醇(13.8ml)。冷卻至0℃，之后向反應(yīng)液中吹入氯化氫氣體。在0℃靜置2天，將反應(yīng)液濃縮，然后將所得結(jié)晶減壓干燥，得到目標(biāo)物質(zhì)(100g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，4.30(s，3H)，4.65(q，1H，J＝7.3Hz)，7.45-7.54(m，3H)，7.57-7.73(m，2H)，7.77-7.90(m，4H)參考例43(1Z)-2-(3-苯甲?；交?-N-氰基丙烷亞氨酸甲酯 將參考例42所得化合物(30g)溶解在甲醇(300ml)中，加入氨腈(13g)，在50℃攪拌2小時(shí)。將甲醇濃縮，向所得殘余物中加入氯仿、水，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層干燥，然后濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(36g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.60(d，3H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，4.49(q，1H，J＝7.2Hz)，7.43-7.52(m，3H)，7.56-7.73(m，2H)，7.71(m，1H)，7.76-7.82(m，3H)參考例44{3-[1-(5-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮
將參考例43所得化合物(31.5g)溶解在乙醇(300ml)中，加入甲基肼(4.8ml)，在0℃攪拌10分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，將乙醇濃縮后用氯仿進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥，然后濃縮，將殘余物通過柱色譜法(只用乙酸乙酯-氯仿∶甲醇＝5∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(18.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.66(d，3H，J＝7.2Hz)，3.60(s，3H)，4.12(q，1H，J＝7.2Hz)，5.38(br，2H)，7.34-7.62(m，6H)，7.77-7.82(m，3H)參考例45N-苯甲酰基-N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}硫脲 將參考例44所得化合物(4.8g)溶解在二氯乙烷(50ml)中，加入異硫氰酸苯甲酰基酯(2.8ml)，將反應(yīng)液回流4小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，并將殘余物通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝2∶3-1∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(5.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.73(d，3H，J＝7.3Hz)，3.81(s，3H)，4.31(q，1H，J＝7.3Hz)，7.40-7.72(m，9H)，7.77-7.92(m，5H)，9.32(br，1H)，12.12(br，1H)參考例46N’-{3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}亞氨硫代氨基甲酸甲酯
將參考例45所得化合物(5.6g)溶解在THF(50ml)、甲醇(50ml)中，加入碳酸鉀(2.47g)，之后使反應(yīng)液回流4小時(shí)。加入水，將溶劑濃縮，然后用氯仿進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥、濃縮，將殘余物溶解在丙酮(70ml)中。加入碳酸鉀(1.81g)、碘甲烷(0.82ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將丙酮濃縮之后，加入水、氯仿，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層干燥、濃縮，將殘余物通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(3.4g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.67(d，3H，J＝7.3Hz)，2.49(s，3H)，3.74(s，3H)，4.21(q，1H，J＝7.3Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.53-7.64(m，3H)，7.76-7.86(m，3H)參考例473-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-5-{[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基](甲硫基(メチルスルファニル))次甲基]氨基}-1-甲基-1H-1，2，4-三唑 在0℃，向60％氫化鈉(0.50g)的THF(20ml)懸浮液中滴加入?yún)⒖祭?6所得化合物(1.9g)的THF(20ml)溶液。5分鐘后，滴加入Boc20(2.19g)，攪拌45分鐘。升溫至室溫，再攪拌3小時(shí)。加入水、乙酸乙酯，進(jìn)行分液、萃取，之后將有機(jī)層水洗、干燥、濃縮。將殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.49(s，3H)，1.70(d，3H，J＝7.3Hz)，2.43(s，3H)，3.77(s，3H)，4.24(q，1H，J＝7.3Hz)，7.38-7.50(m，3H)，7.54-7.65(m，3H)，7.76-7.81(m，3H)，12.35(br，1H)
參考例483-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例18相同的操作，利用參考例44所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.70(d，3H，J＝7.2Hz)，2.55(brs，6H)，3.75(s，3H)，4.27(q，1H，J＝7.2Hz)，7.36-7.52(m，3H)，7.54-7.67(m，3H)，7.77-7.90(m，3H)參考例49N-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基}-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例19相同的操作，利用參考例48所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.3Hz)，1.97(s，3H)，3.60(s，3H)，3.67-3.75(m，8H)，4.23(q，1H，J＝7.3Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.54-7.64(m，3H)，7.76-7.83(m，3H)參考例50{3-[1-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑)乙基]苯基}(苯基)甲酮 將參考例43所得化合物(36g)溶解在乙醇(300ml)中，加入肼1水合物(4.8ml)，在0℃攪拌10分鐘，在室溫下攪拌20分鐘，向反應(yīng)液中加入水，將乙醇濃縮之后，用氯仿進(jìn)行萃取。將有機(jī)層干燥，之后濃縮，將殘余物用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝3∶1-氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(20.9g)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm1.58(d，3H，J＝7.0Hz)，4.11(q，1H，J＝7.0Hz)，5.94(br，2H)，7.51-7.83(m，10H)參考例51N’-{3-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}亞氨硫代氨基甲酸甲酯 通過與參考例46和參考例47相同的操作，利用參考例50所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.70(d，3H，J＝7.2Hz)，2.45(s，3H)，4.20(q，1H，J＝7.2Hz)，7.31-7.63(m，6H)，7.70-7.83(m，3H)
參考例52N’-{5-[1-(3-苯甲酰基苯基)乙基]-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基}亞氨硫代氨基甲酸甲酯 通過與參考例40相同的操作，利用參考例51所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.73(d，3H，J＝7.2Hz)，2.52(s，3H)，3.57(s，3H)，4.21(q，1H，J＝7.2Hz)，7.34-7.50(m，4H)，7.54-7.64(m，2H)，7.72-7.78(m，3H)參考例53(3-{1-[5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-1，2，4-三唑--3-基]乙基}苯基)(苯基)甲酮 在0℃，向60％氫化鈉(0.75g)的THF(30ml)懸浮液中滴加入?yún)⒖祭?0所得化合物(5.0g)的THF(20ml)、DMF(10ml)溶液。30分鐘后，加入苯磺酰氯(2.4ml)。30分鐘后，加入水、乙酸乙酯，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層水洗、干燥，之后濃縮。將殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(6.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，3.98(q，1H，J＝7.2Hz)，5.83(br，2H)，7.25-7.93(m，14H)
參考例543-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-1 2 4-三唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 將參考例53所得化合物(6.6g)溶解在THF(100ml)中，在0℃加入60％氫化鈉(0.67g)。30分鐘后，加入二硫化碳(1.85ml)，50分鐘后，加入60％氫化鈉(0.67g)。1.5小時(shí)后，滴加入碘甲烷(3.8ml)，在0℃攪拌1小時(shí)。加入水、乙酸乙酯，進(jìn)行分液、萃取。將有機(jī)層水洗、干燥、濃縮，將殘余物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(6.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.64(d，3H，J＝7.3Hz)，2.58(s，6H)，4.24(q，1H，J＝7.3Hz)，7.31-7.64(m，9H)，7.73-7.84(m，3H)，7.96-8.02(m，2H)參考例55N-[3-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1-(苯基磺?；?-1H-1 2，4-三唑-5-基]-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例27相同的操作，利用參考例54所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.63(d，3H，J＝7.3Hz)，1.97(s，3H)，3.67(s，8H)，4.19(q，1H，J＝7.3Hz)，7.31-7.64(m，9H)，7.73-7.78(m，3H)，7.95-8.01(m，2H)參考例56N-氰基-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 將氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(50g)溶解在乙醇(500ml)中，在室溫下加入嗎啉(45ml)。2小時(shí)后，將生成的結(jié)晶過濾，并用乙醇洗滌。將所得結(jié)晶干燥，得到目標(biāo)物質(zhì)(51g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.80(s，3H)，3.70-3.75(m，4H)，3.83-3.88(m，4H)參考例572-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)丙烷硫代酸O-乙酯 向氟比洛芬乙基酯(20.0g)的二甲苯溶液中加入勞森試劑(Lawesson’s Reagent；17.8g)，將其加熱回流39小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，減壓濃縮，之后將殘余物用硅膠柱進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(14.2g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.62(d，3H，J＝7.1Hz)，4.17(q，1H，J＝7.1Hz)，4.45-4.56(m，2H)，7.15-7.21(m，2H)，7.34-7.46(m，4H)，7.52-7.55(m，2H)參考例585-[1-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙基]-1，2，4-噻二唑-3-胺 在用冰冷卻的條件下，將55％-氫化鈉(1.94g)分幾次加入到乙酰胍(4.10g)的THF(20.0ml)懸浮液中，攪拌30分鐘后，返回至室溫，加入?yún)⒖祭?7所得的化合物(14.0g)。確認(rèn)原料消失后，加入己烷(200ml)，并舍棄上清液。向殘余物中加入乙醇(50ml)和乙酸(2.6ml)，在用冰冷卻的條件下，向其中滴加入溶解在氯仿(20ml)中的溴(2.71ml)。返回至室溫，攪拌30分鐘后，用過量的飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、干燥，之后濃縮。將殘余物用硅膠柱進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(2.65g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.68(d，3H，J＝7.1Hz)，4.62(q，1H，J＝7.1Hz)，6.69(s，2H)，7.29-7.56(m，8H)參考例592-(3-苯甲酰基苯基)丙烷硫代酸O-甲酯 將硫酸二甲酯(29.7g)加入到參考例28所得化合物(59.8g)中，在100℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用1，4-二噁烷(200ml)稀釋，在用冰冷卻的條件下，加入吡啶(70ml)，向其中吹送硫化氫1.5小時(shí)。將該反應(yīng)液注入飽和氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用1N-鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，并將其干燥，之后減壓濃縮，用硅膠柱進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(19.8g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，4.05(s，3H)，4.23(q，1H，J＝7.1Hz)，7.40-7.69(m，6H)，7.79-7.82(m，3H)參考例60{3-[1-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙基]苯基}(苯基)甲酮 通過與參考例58相同的操作，利用參考例59所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.78(d，3H，J＝7.1Hz)，4.46(q，1H，J＝7.1Hz)，4.96(s，2H)，7.45-7.51(m，3H)，7.55-7.63(m，2H)，7.72(ddd，1H，J＝7.5，1.5，1.5Hz)，7.78-7.81(m，3H)參考例61N-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}-4-嗎啉硫代酰胺 取參考例60所得化合物(1.57g、5mmol)、氯仿100ml、碳酸氫鈉(2.31g、27.5mmol)、水25ml，在用冰冷卻的條件下攪拌。向其中一點(diǎn)一點(diǎn)地滴加硫光氣(0.95ml、12.5mmol)。滴加后，在用冰冷卻的條件下攪拌5小時(shí)，之后將反應(yīng)液分液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，之后用硫酸鈉進(jìn)行干燥、過濾、餾去溶劑。將殘余物溶解在乙腈10ml中，加入嗎啉1.7ml，在室溫下攪拌。30分鐘后，加入水、乙酸乙酯，然后分液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，餾去溶劑。將其用柱進(jìn)行精制，得到黃色油狀目標(biāo)物質(zhì)(1.415g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.18(s，1H)，7.71-7.81(m，4H)，7.46-7.64(5H，m)，4.52(q，J＝7.1Hz，1H)，3.83-3.91(m，4H)，3.72-3.81(m，4H)，1.80(d，J＝7.1Hz，3H)
參考例62N-{5-[1-(3-苯甲?；交?乙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例39相同的操作，利用參考例61所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.76-7.82(m，3H)，7.67-7.73(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.42-7.51(m，3H)，4.55(q，J＝7.1Hz，1H)，3.77-3.81(m，4H)，3.70-3.75(m，4H)，1.99(s，3H)，1.83(d，J＝7.1Hz，3H)參考例632-(2-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基)-2-甲基丙酸 在0℃，30分鐘內(nèi)向60％-氫化鈉(11.3g)的DMF(300ml)懸浮液中滴加入氟比洛芬(30g)的DMF(300ml)溶液。返回至室溫，攪拌1小時(shí)后，加入碘甲烷(18.4ml)，攪拌一夜。將反應(yīng)液注入冰中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層水洗、干燥，減壓濃縮，將殘余物溶解在乙醇(300ml)中，加入6N-氫氧化鉀水溶液，將反應(yīng)液在50℃加熱。30分鐘后，加入水，減壓餾去乙醇。用乙酸乙酯/己烷(v/v＝1/1)萃取所得水溶液。用1N-鹽酸使水層成為酸性，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取、分液。將有機(jī)層水洗、干燥、減壓濃縮，得到目標(biāo)物質(zhì)(24g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.63(s，6H)，7.19-7.56(m，8H)參考例642-(3-苯甲酰基苯基)-2-甲基丙酸 通過與參考例63相同的操作，從酮洛芬制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.68(s，6H)，7.40-7.72(m，6H)，7.77-7.89(m，3H)參考例652-(3-苯甲?；交?-2-甲基丙酰肼 通過與參考例15相同的操作，利用參考例64所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.63(s，6H)，3.83(brs，2H)，6.51(brs，1H)，7.33-7.85(m，9H)參考例66{3-[1-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]苯基}(苯基)甲酮 在室溫下，向參考例65所得化合物(2.95g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入水(20ml)、甲基硫脲1/2硫酸鹽(1.07g)，將其加熱回流。48小時(shí)后，將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌所得有機(jī)層，之后用硫酸鈉進(jìn)行干燥，減壓濃縮。
將所得殘余物通過硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(860mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77(s，6H)，4.27(brs，2H)，7.41-7.83(m，9H)參考例67(3-{1-[5-氨基-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基乙基}苯基)(苯基)甲酮 通過與參考例53相同的操作，利用參考例66所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.62(s，6H)，6.05(brs，2H)，7.32-7.95(m，14H)參考例683-[1-(3-苯甲?；交?-1-甲基乙基]-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例26相同的操作，利用參考例67所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.76(s，6H)，2.58(s，6H)，7.31-8.01(m，14H)
參考例69N-[3-[1-(3-苯甲?；交?-1-甲基乙基]-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基]-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例27相同的操作，利用參考例68所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.73(s，6H)，2.00(s，3H)，3.69(s，8H)，7.30-8.01(m，14H)參考例70(3-{[5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯基)(苯基)甲酮 通過與參考例42、參考例43和參考例50相同的操作，從3-苯甲?；S基氰制得目標(biāo)物質(zhì)。
參考例71(3-{[5-氨基-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯基)(苯基)甲酮 通過與參考例53相同的操作，利用參考例70所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.87(s，2H)，5.97(brs，2H)，7.35-7.69(m，8H)，7.75-7.80(m，2H)，7.96-8.01(m，2H)參考例723-(3-苯甲?；S基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例27相同的操作，利用參考例71所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
參考例732-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-2-甲基丙酸 通過與參考例63相同的操作，從聯(lián)苯基乙酸制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.55(s，6H)，7.24-7.57(m，9H)參考例742-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-N-氰基-2-甲基丙酰胺 使參考例73所得化合物(2.40g)懸浮在甲苯(50mL)中，加入5滴DMF后，加入亞硫酰氯(1.60mL)，在室溫下攪拌4小時(shí)。通過蒸發(fā)器將過剩的亞硫酰氯和溶劑蒸發(fā)除去，之后將其溶解在丙酮(25mL)中。將氨腈一水合物(631mg)溶解在2M-氫氧化鈉水溶液(8mL)中，向其中滴加先前的丙酮溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)。用水將反應(yīng)液稀釋，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂干燥，之后通過蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，定量地得到目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.65(s，6H)，7.34-7.48(m，5H)，7.56-7.64(m，4H)參考例753-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-1-甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺 通過與參考例53相同的操作，利用參考例74所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.71(s，6H)，4.45(br s，2H)，7.32-7.43(m，5H)，7.50-7.55(m，4H)參考例763-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-1-甲基乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-1，2，4-三唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例53和參考例26相同的操作，利用參考例75所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.76(s，6H)，2.59(s，6H)，7.27-7.34(m，3H)，7.38-7.46(m，4H)，7.51-7.57(m，4H)，7.63-7.68(m，1H)，8.02-8.06(m，2H)
參考例77N-[3-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-1-甲基乙基)-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基]-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例27相同的操作，利用參考例76所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.74(s，6H)，2.01(s，3H)，3.68(s，8H)，7.29-7.34(m，3H)，7.40-7.45(m，4H)，7.51-7.56(m，4H)，7.63-7.69(m，1H)，8.01-8.04(m，2H)參考例782-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基乙烷亞氨酸甲酯鹽酸鹽 通過與參考例42相同的操作，從4-聯(lián)苯基乙腈制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm4.09(s，5H)，7.35-7.40(m，1H)，7.44-7.49(m，4H)，7.62-7.69(m，4H)參考例792-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-N-氰基乙烷亞氨酸甲酯 通過與參考例43相同的操作，利用參考例78所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.88(s，3H)，4.02(s，2H)，7.32-7.47(m，5H)，7.54-7.59(m，4H)參考例803-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺 通過與參考例50相同的操作，利用參考例79所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm3.83(s，2H)，5.64(br.s，2H)7.28-7.37(m，3H)，7.38-7.45(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.54-7.59(m，2H)，11.57(br.s，1H)參考例813-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-胺 通過與參考例53相同的操作，利用參考例80所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.83(s，2H)，6.04(br.s，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.47-7.59(m，6H)，7.65-7.72(m，1H)，7.94-7.98(m，2H)
參考例823-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例26相同的操作，利用參考例81所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.58(s，6H)，4.04(s，2H)，7.25-7.33(m，1H)，7.33-7.42(m，4H)，7.45-7.56(m，6H)，7.57-7.64(m，1H)，8.00-8.05(m，2H)參考例83N-[3-([1，1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基]-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例27相同的操作，利用參考例82所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.03(s，3H)，3.69(s，8H)，3.97(s，2H)，7.30-7.37(m，3H)，7.39-7.44(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.52-7.57(m，4H)，7.63-7.68(m，1H)，8.03-8.07(m，2H)參考例842-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基丙腈
將氫氧化四丁銨溶液(64.8g、40％水溶液)溶于水(45mL)中，在攪拌條件下向所形成的溶液中滴加入聯(lián)苯基乙腈(19.3g)和碘甲烷(6.2mL)的氯仿溶液。通過HPLC檢測反應(yīng)的情況。再滴加入碘甲烷(6.2mL)的氯仿(10mL)溶液，并攪拌14小時(shí)。取出有機(jī)層，將溶劑餾去。將殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(13g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(d，3H，J＝7.2Hz)，3.95(q，1H，J＝7.2Hz)，7.33-7.39(m，1H)，7.40-7.47(m，4H)，7.55-7.63(m，4H)參考例852-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基丙烷亞氨酸甲酯鹽酸鹽 通過與參考例42相同的操作，利用參考例84所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.69(m，d，3H，J＝7.2Hz)，4.30(s，3H)，4.59(q，1H，J＝7.2Hz)，7.32-7.39(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.53-7.62(m，6H)，11.75(br.s，1H)，12.80(br.s，1H)參考例862-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基-N-氰基丙烷亞氨酸甲酯 通過與參考例43相同的操作，利用參考例85所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.62(d，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，4.49(q，1H，J＝7.1Hz)，7.32-7.38(m，1H)，7.40-7.47(m，4H)，7.53-7.60(m，4H)參考例873-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺 通過與參考例50相同的操作，利用參考例86所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm1.64(d，3H，J＝7.1Hz)，4.11(q，1H，J＝7.1Hz)，7.28-7.35(m，1H)，7.36-7.45(m，4H)，7.48-7.58(m，4H)參考例883-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基乙基)-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-胺 通過與參考例53相同的操作，利用參考例85所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.57(d，3H，J＝7.1Hz)，4.00(q，1H，J＝7.1Hz)，6.17(br.s，2H)，7.18-7.25(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.45-7.60(m，6H)，6.62-6.69(m，1H)，7.89-7.96(m，2H)
參考例893-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基乙基)-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基二硫代亞氨碳酸二甲酯 通過與參考例26相同的操作，利用參考例88所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.67(d，3H，J＝7.2Hz)，2 62(s，6H)，4.24(q，1H，J＝7.2Hz)，7.28-7.34(m，1H)，7.38-7.43(m，4H)，7.46-7.50(m，2H)，7.50-7.57(m，4H)，7.62-7.67(m，1H)，8.01-8.05(m，2H)參考例90N-[3-(1-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基乙基)-1-(苯基磺?；?-1H-1，2，4-三唑-5-基]-4-嗎啉碳酰亞氨硫代酸甲酯 通過與參考例27相同的操作，利用參考例89所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.67(d，3H，J＝7.2Hz)，1.99(s，3H)，3.69(s，8H)，4 18(q，1H，J＝7.2Hz)，7.29-7.34(m，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.46-7.51(m，2H)，7.51-7.56(m，4H)，7.62-7.67(m，1H)，8.01-8.05(m，2H)參考例91[4-(溴甲基)苯基](苯基)甲酮 將4-甲基二苯酮(25g)溶解在四氯化碳(250ml)中，加入AIBN(0.2g)、NBS(22.7g)。將該反應(yīng)液回流2小時(shí)后，通過過濾除去產(chǎn)生的琥珀酰亞胺，將濾液濃縮。使殘余物從乙醇中再結(jié)晶，得到目標(biāo)物質(zhì)(19.6g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.58(s，3H)，4.54(s，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.60(m，1H)，7.76-7.83(m，4H)參考例92(4-苯甲?；交?乙腈 將參考例91所得化合物(16.3g)溶解在DMF(200ml)中，加入氰化鈉(3.2g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)層水洗、干燥。將溶劑濃縮，將所得殘余物通過柱色譜法進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(6.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.57(s，3H)，3.86(s，2H)，7.45-7.54(m，4H)，7.61(m，1H)，7.77-7.86(m，4H)參考例93(4-苯甲?；交?乙酸甲酯
將參考例92所得化合物(7.2g)溶解在硫酸(30ml)、醋酸(30ml)、水(30ml)中，在80℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰中，攪拌片刻，之后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層水洗、干燥、濃縮，得到羧酸。將所得羧酸溶于甲苯(100ml)，加入亞硫酰氯(2.4ml)、二甲基甲酰胺(2滴)，回流1小時(shí)。加入甲醇(15ml)，并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，之后將殘余物通過柱色譜法進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物質(zhì)(8.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.72(s，2H)，3.73(s，3H)，7.38-7.53(m，4H)，7.59(m，1H)，7.76-7.82(m，4H)參考例942-(對苯甲?；交?-2-甲基丙酸甲酯 將參考例93所得化合物(8.11gr；31.9mmol)溶解在DMF(80ml)中，加入碘甲烷(5.6ml；90mmol)。通過冰冷卻浴使反應(yīng)體系冷卻，在30分鐘內(nèi)，向其中緩慢加入氫化鈉(60％在油中；3.0gr；75mmol)。在用冰冷卻的條件下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌5小時(shí)，之后加入過量的1N鹽酸使反應(yīng)中止，用甲苯萃取有機(jī)物。經(jīng)常規(guī)方法處理后，定量地得到目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.63(s，3H+3H)，3.69(s，3H)，7.42-7.82(m，9H)參考例952-(對苯甲?；交?-2-甲基丙酸
將參考例94所得化合物全部用于該參考例。先將其溶解在乙醇(80ml)中，加入10N苛性蘇打水(20ml)，在70℃加熱攪拌2.5小時(shí)。冷卻至室溫，之后加入醋酸(10ml)使反應(yīng)猝滅，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。粗制產(chǎn)物是通過硅膠柱(氯仿/甲醇＝20/1)生成的，得到呈淡橙色結(jié)晶狀的目標(biāo)物質(zhì)(4.13gr；95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.66(s，6H)，7.45-7.62(m，5H)，7.78-7.82(m，4H)參考例96{4-[1-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]苯基}(苯基)甲酮 通過與參考例15和參考例66相同的操作，利用參考例95所得化合物制得目標(biāo)物質(zhì)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.76(s，6H)，4.36(brs，2H)，7.26-7.50(m，4H)，7.54-7.60(m，1H)，7.73-7.81(m，4H)測試?yán)?佐劑性關(guān)節(jié)炎的抑制本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)動物采用SD品系的雄性大鼠。將丁酸分枝桿菌(Mycobacterium butyricum)的死菌菌體懸浮于液體石蠟，使其濃度為0.5％，將該懸浮液注入大鼠的右側(cè)后肢腳掌皮下。17天后，篩選出在左側(cè)后肢也有明顯二次炎癥發(fā)病的大鼠，然后將懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中的本發(fā)明化合物連續(xù)5日經(jīng)口投藥給所選出的大鼠，比較投藥結(jié)束5小時(shí)之后的后肢體積和投藥開始時(shí)的后肢體積，通過二者的差來評估腫脹抑制作用。其結(jié)果列在表30中。
表30

工業(yè)上的可利用性本發(fā)明權(quán)利要求1的化合物具有優(yōu)異的免疫異常改善作用和慢性炎癥改善作用。作為自身免疫疾病、炎性疾病等的治療藥物或預(yù)防藥物是有用的。此外，權(quán)利要求11的三唑化合物不僅作為權(quán)利要求1的化合物的合成中間體是有用的，而且其本身也具有免疫異常改善作用和抗炎作用，作為自身免疫疾病、炎性疾病等的治療藥物或預(yù)防藥物是有用的。特別是其水溶性良好，因而在生物利用度方面非常優(yōu)越。
權(quán)利要求
1.由下式表示的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 [式中E表示式 (式中Ar表示苯、呋喃、噻吩、吡啶，M表示單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CQ-(Q與碳原子一起表示1，3-二噁烷環(huán)或1，3-二氧戊環(huán))、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(＝NOR11)-(R11表示氫原子或低級烷基)、-C(＝NR12)-(R12表示氫原子或低級烷基)、-C(＝NNR13R14)-(R13和R14獨(dú)立表示氫原子、低級烷基或可被取代的芳基)、-CO-或-CS-)；或者E表示式 (式中Z表示單鍵、-O-、-S-、-SO-或-SO2-)；或者E表示式 所述E可被1-4個(gè)任意選自鹵原子、低級烷基、硝基、甲?；⒁阴；?、氰基、OR11(R11與上述含義相同)、-CO2R29(R29表示低級烷基)和-CONR30R31(R30和R31獨(dú)立表示氫原子或低級烷基)的基團(tuán)所取代，G表示式-C(R6R7)-或-C(＝CR6R7)-，并與A的碳原子相結(jié)合，R6和R7各獨(dú)立表示氫原子、低級烷基或低級烷氧基；或者，R6和R7相結(jié)合，并與它們所結(jié)合的碳原子一起形成可被取代的烴環(huán)、1，3-二噁烷環(huán)或1，3-二氧戊環(huán)，A表示吡咯、呋喃、噻吩、異噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、吡唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或1，3，5-三嗪，R5表示與A的碳原子和/或氮原子相結(jié)合的取代基，r表示0-3的整數(shù)，吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或1，3，5-三嗪的碳原子上的取代基R5表示鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、可被取代的氨基、可被取代的羥氨基、可被取代的氨基甲?；?、可被取代的氨磺酰基、-R8、-OR8(式中R8表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的雜環(huán)基團(tuán)或?；?、-CO2R9(式中R9表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的雜環(huán)基團(tuán))、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R10表示可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基)，吡咯、吡唑、1，2，4-三唑的氮原子上的取代基R5表示硝基、氰基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨磺?；H基的保護(hù)基、-R8、-OR8或-CO2R9(式中R8和R9與上述含義相同)，L表示與A的碳原子相結(jié)合的由下式表示的基團(tuán) (式中兩條虛線一條與實(shí)線一起表示雙鍵，另一條與實(shí)線一起表示單鍵，R1結(jié)合在具有虛線與實(shí)線一起表示的單鍵的鍵的氮原子上，R1、R2、R3和R4各獨(dú)立表示氫原子、羥基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的羥氨基、可被取代的氨基甲?；?、可被取代的氨磺酰基、NH基的保護(hù)基、-R8、-OR8、-CO2R9、-SR10、-SO-R10、-SO2-R10、-C(O)SR10、-C(S)OR10或-CS2R10(式中R8、R9和R10與上述含義相同)；或者，R1、R2、R3和R4中的任意兩個(gè)結(jié)合，并與一個(gè)氮原子一起或與兩個(gè)氮原子和一個(gè)碳原子一起形成可被取代的含氮脂肪族雜環(huán)；或者，R1、R2、R3和R4中的任意三個(gè)結(jié)合，并與兩個(gè)氮原子和一個(gè)碳原子一起形成可被取代的雙環(huán)式含氮脂肪族雜環(huán)，此外，式-NR2R3可以表示用式-N＝C(NR43R44)NH2或-NHC(NR43R44)＝NH表示的基團(tuán)，R43和R44如下面的(1)或(2)所述(1)各獨(dú)立表示氫原子、?；?、可被取代的烷基或NH基的保護(hù)基，(2)二者一起與氮原子共同表示可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán))]。
2.權(quán)利要求1的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述E由下式表示 [式中M1表示單鍵、-CQ-(Q與上述含義相同)、-CH(OR11)-、-C(OR11)2-、-C(＝NOR11)-(R11與上述含義相同)、-C(＝NR12)-(R12與上述含義相同)、-C(＝NNR13R14)-(R13和R14與上述含義相同)、-CO-或-CS-，所述E可被1-4個(gè)任意選自鹵原子、低級烷基、硝基、甲?；⒁阴；⑶杌?、OR11(R11與上述含義相同)、-CO2R29(R29與上述含義相同)和-CONR30R31(R30和R31與上述含義相同)的基團(tuán)所取代]。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述E由下式表示 [式中M2表示單鍵或-CO-，所述E可被1或2個(gè)任意選自鹵原子、低級烷基、乙酰基、氰基、OR11(R11與上述含義相同)的基團(tuán)所取代]。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述E為聯(lián)苯基-4-基、2-氟聯(lián)苯基-4-基、2’-氟聯(lián)苯基-4-基、3-苯甲酰基苯基或4-苯甲?；交?。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述G由式-C(R23R24)-(式中R23和R24各獨(dú)立表示氫原子、低級烷基或低級烷氧基；或者，R23和R24相結(jié)合，并與它們所結(jié)合的碳原子一起形成碳原子數(shù)為3-6的烴環(huán)、1，3-二噁烷環(huán)或1，3-二氧戊環(huán))表示。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述G由式-C(R49R50)-(式中R49和R50各獨(dú)立表示氫原子或甲基；或者，R49和R50相結(jié)合，并與碳原子一起表示環(huán)丙烷)表示。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述A為吡咯、呋喃、噻吩、異噻唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、吡唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或1，3，5-三嗪。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述A由下式表示 (式中R21表示作為氮原子上的取代基的氫原子、低級烷基或乙酰基)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述L由下式[1]-[6]中任一項(xiàng)所表示 (在式[1]和[2]中，X表示-CH2-、-O-、-S-或-SO2-，R17和R18各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基、氰基；或者，R17和R18一起與氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán)，在式[3]中，R19和R20各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基，R22表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的氨基或羥基，q表示0-4的整數(shù)，n表示2-4的整數(shù)；或者，R22與R19一起和兩個(gè)氮原子及兩個(gè)碳原子共同形成可被取代的8-11元雙環(huán)式含氮脂肪族雜環(huán)，在式[4]中，R17和R18與上述含義相同，R55和R56各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基；或者，R55和R56一起與氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán)，在式[5]中，R17、R18、R20和n與上述含義相同，R23和R24各獨(dú)立表示氫原子、可被取代的烷基、?；⒖杀蝗〈陌被柞；?SO2-R10(R10與上述含義相同)；或者，R23和R24一起與氮原子共同形成可被取代的5-7元含氮脂肪族雜環(huán)，在式[6]中，R17、R18和R20與上述含義相同，Alkyn表示炔基)。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述L由下式[1]或[3]表示 (在式[1]和[3]中，X、R17、R18、R19、R20、R22、q和n與上述含義相同)。
11.由下式表示的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， [式中E1表示下式 (式中M3表示單鍵、-CQ-(Q與上述含義相同)或-CO-，所述E1可被1-2個(gè)鹵原子或低級烷基所取代)，R21、R49和R50與上述含義相同，R25、R25’獨(dú)立表示氫原子或低級烷基]。
12.一種藥物，它含有權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
13.權(quán)利要求12的藥物，它是自身免疫疾病或炎性疾病的治療藥或預(yù)防藥。
14.權(quán)利要求12的藥物，它是抗風(fēng)濕藥或抗炎藥。
全文摘要
由下式表示的化合物所代表的,具有優(yōu)良的物理性質(zhì),并且無論對于免疫異常還是慢性炎癥都表現(xiàn)出很強(qiáng)的改善效果的雜芳環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號C07D275/03GK1361770SQ00810369
公開日2002年7月31日 申請日期2000年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月15日
發(fā)明者中塚正志, 中谷莊吾, 岡田真一郎, 坪井克憲, 西角文夫 申請人:住友制藥株式會社