專利名稱：2－氨基甲基－4－氰基－噻唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-氨基甲基-4-氰基-噻唑的新型制備方法。
下列文獻(xiàn)中描述了4-位置上具有官能團(tuán)例如羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或羧酸硫代酰胺的2-氨基甲基-噻唑的合成方法；文獻(xiàn)(1)J.-L.Bernier，R.Houssin，J.-P.Henichart，Tetrahedron 42，2695，1986；文獻(xiàn)(2)U.Schmidt等人，Synthesis 233，1987；文獻(xiàn)(3)G.Jung等人，Angew.Chem.Int.Ed.35，1503，1996；文獻(xiàn)(4)WO9806741；文獻(xiàn)(5)Kenner等人，J.Chem.Soc.2143，1963。
上述文獻(xiàn)中公開的方法是在實(shí)驗(yàn)室的小規(guī)模中進(jìn)行的，并且有一些反應(yīng)步驟不能很好地適用于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。例如在文獻(xiàn)(2)中，描述了在使用Z保護(hù)基團(tuán)(Z＝芐氧基羰基)的條件下合成4-乙氧基-羰基-噻唑衍生物。但是，在工業(yè)化規(guī)模下，Z保護(hù)基團(tuán)在用對應(yīng)的羧酸酰胺按文獻(xiàn)公開的方法轉(zhuǎn)變成Z保護(hù)的2-氨基甲基-4-氰基-噻唑(例如氫解或采用HBr)后在完全保留氰基下不再發(fā)生裂解。
文獻(xiàn)(5)描述的2-苯甲酰氨基甲基-4-乙氧基羰基-噻唑在進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成對應(yīng)的苯甲?；Ｗo(hù)的4-氰基-噻唑后，在完全保留氰基下也不適合于保護(hù)基團(tuán)的裂解。
文獻(xiàn)(3)中描述了具有BOC保護(hù)基團(tuán)(BOC＝叔丁氧基羰基)的4-羥基羰基-噻唑衍生物的構(gòu)建，這種衍生物在完全保留氰基下可以被裂解。另一方面，噻唑衍生物的前體，即N-BOC-甘氨酸硫代酰胺是在使用Lawesson試劑的情況下由BOC-甘氨酸酰胺制得的，這種方法在投入工業(yè)化規(guī)模中時(shí)，與文獻(xiàn)(2)中描述的采用硫化氫的方法相比，存在著明顯突出的財(cái)政方面的不足。文獻(xiàn)(1)中也采用了Lawesson試劑。
文獻(xiàn)(3)的作者描述了在使用溴丙酮酸的條件下對噻唑中的4-羧酸進(jìn)行環(huán)化的方法。這種方法也可用于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)，但是，缺點(diǎn)是與文獻(xiàn)(1)、(2)和(5)使用的溴丙酮酸乙酯相比，所用的溴丙酮酸是不穩(wěn)定的，并且按噻唑羧酸的方法需較高的生產(chǎn)費(fèi)用才可生產(chǎn)噻唑羧酸酰胺。此外，在使用CaCO3時(shí)，正如文獻(xiàn)(3)所述的，在較大的規(guī)模下不可能達(dá)到噻唑羧酸的產(chǎn)率。
按文獻(xiàn)(1)描述的方式采用在二乙醚中的溴丙酮酸乙酯生產(chǎn)噻唑羧酸乙酯只是很不完美。反應(yīng)時(shí)間不是3小時(shí)，而是甚至20小時(shí)后，起始物(硫代酰胺)借助自己的試驗(yàn)僅僅部分地發(fā)生反應(yīng)。盡管除了一系列的副產(chǎn)物外形成了所要求的噻唑羧酸乙酯，但是，沒有實(shí)驗(yàn)接近實(shí)現(xiàn)額定的產(chǎn)率。
文獻(xiàn)(2)描述的環(huán)化噻唑羧酸酯的方法同樣是未見成效。在65℃下在分子篩的存在下使用乙醇的結(jié)果是因產(chǎn)生HBr而導(dǎo)致BOC保護(hù)基團(tuán)的迅速裂解。在40℃下在乙醇中以及與其他的醇(例如甲醇或異丙醇)一起使用時(shí)，按文獻(xiàn)(2)的方法不能實(shí)現(xiàn)高于70％的產(chǎn)率。添加堿性溶液同樣不能達(dá)到高產(chǎn)率。
人們對作為生產(chǎn)絲氨酸蛋白酶抑制性低分子物質(zhì)(例如凝血酶抑制劑)的中間產(chǎn)物的2-氨基甲基-4-氰基-噻唑感興趣，只要它們在工業(yè)上容易得到。這種凝血酶抑制劑例如公開于WO9806741中。另外，為了生產(chǎn)其他的凝血酶抑制劑和其前藥，例如N-(乙氧基羰基-亞甲基)-(D)-環(huán)己基丙氨酰-3，4-脫氫脯氨酰-[2-(4-羥基脒基)-噻唑]甲基酰胺鹽酸鹽，可以使用2-氨基甲基-4-氰基噻唑。
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)2-氨基甲基-4-氰基噻唑的方法，通過該合成方法為提供一種成本低廉的合成方法奠定基礎(chǔ)。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在不添加堿和不添加在醇中的分子篩的情況下在室溫下用溴丙酮酸酯環(huán)化硫代酰胺所得產(chǎn)率可接近90％。產(chǎn)率對起始物在醇中的稀釋有很大的依賴性并且在反應(yīng)約5小時(shí)后達(dá)到其最大值。在醇溶液中進(jìn)行的反應(yīng)優(yōu)選的濃度范圍按硫代酰胺(IV)計(jì)低于0.75摩爾/升。按IV計(jì)的濃度在0.25-0.55摩爾/升時(shí)是特別優(yōu)選的。濃度達(dá)1摩爾/升時(shí)進(jìn)行的反應(yīng)不再具有令人滿意的產(chǎn)率。按照本發(fā)明，反應(yīng)溫度為-5℃-40℃，優(yōu)選5-30℃，更優(yōu)選10-25℃。在65℃下，如文獻(xiàn)(2)所述，在不超過5小時(shí)后，沒有或幾乎沒有BOC保護(hù)的噻唑羧酸酯可離析出，甚至在稀釋度較高時(shí)，不能離析。在醇系列中，采用異丙醇時(shí)的產(chǎn)率要比采用甲醇時(shí)的產(chǎn)率高。存在的微量水不影響環(huán)化，從而優(yōu)選的做法是可以無需使用除水試劑例如分子篩。
同樣令人驚奇地是，噻唑羧酸酯遇氨水氨解成噻唑羧酸酰胺。只有在添加的NH3遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過2摩爾當(dāng)量以上時(shí)才觀察到反應(yīng)。優(yōu)選地是，使用至少5摩爾當(dāng)量的過量NH3，更優(yōu)選的數(shù)值是至少10摩爾當(dāng)量NH3。增溶劑同樣可使用醇。當(dāng)然，在醇系列中，采用甲醇的產(chǎn)率要比用異丙醇的產(chǎn)率高。
可獲得結(jié)晶狀的噻唑羧酸酯。為了除去溶劑，需要用堿截獲產(chǎn)生的HBr。對此，在控制的pH值下，既可使用稀釋的苛性納溶液，也可使用氨水。通過用諸如苛性鈉溶液水解酯和接著添加酸調(diào)節(jié)pH值，按該方法也易于制備對應(yīng)的BOC保護(hù)的噻唑羧酸并且其產(chǎn)率較高。
在工業(yè)化規(guī)模下進(jìn)行合成時(shí)，理想地是按單釜法制備噻唑羧酸酰胺，無需分離酯。采用硫代酰胺為原料制備時(shí)，得到的結(jié)晶酰胺的產(chǎn)率＞60％，生產(chǎn)成本較低。
然后可通過用諸如三氟乙酸酐類的物質(zhì)脫水，接著適度地裂解BOC保護(hù)基團(tuán)，容易進(jìn)行2-氨基甲基-4-氰基-噻唑的反應(yīng)。本發(fā)明涉及2-氨基甲基-4-氰基-噻唑和其式Ia和Ib鹽的制備方法， 式中n＝1或2，和n＝1時(shí)，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸鹽和硫酸氫鹽和n＝2時(shí)，X代表硫酸鹽，該方法包括在氨基乙腈的氮上引入叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)(BOC)，接著在氰基上引入硫化氫，按照反應(yīng)路徑A用溴丙酮酸酯環(huán)化該N-BOC-甘氨-硫代酰胺得到相應(yīng)噻唑-4-羧酸酯，接著進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成噻唑-4-羧酸酰胺，最后可轉(zhuǎn)變成4-氰基-噻唑衍生物。
由反應(yīng)路徑A描述了一種理想的、在工業(yè)上易行的方法反應(yīng)路徑A 作為鹽(硫酸鹽、硫酸氫鹽、氯化物)或作為游離堿的氨基乙腈II是市場上可以買到的。文獻(xiàn)(1)和(3)公開了中間化合物III至VII(V和VI分別是乙酯)。4-氰基-噻唑VIII和IX是新化合物。優(yōu)選地，中間化合物III、VI和VIII可按該方法無需進(jìn)一步處理分別轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物。包括在通式Ia中的4-氰基-噻唑-鹽IX可在控制pH值的條件下與堿發(fā)生反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成式Ib的無鹽形式。
另外，本發(fā)明涉及2-氨基甲基-4-氰基-噻唑和其式Ia和Ib鹽的制備方法 式中n＝1或2，和n＝1時(shí)，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸鹽和硫酸氫鹽和
n＝2時(shí)，X代表硫酸鹽。在本發(fā)明方法中，將式IV的硫代酰胺與式V的溴丙酮酸酯在一種醇R2OH中，其中R2代表支鏈或直鏈的C1-8-烷基、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-或C1-4-烷基-O-CH2-CH2-，在5-40℃下攪拌，直到硫代酰胺IV基本上完全轉(zhuǎn)變， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4-烷基。
另外，按照本發(fā)明，將生成的式VI的噻唑羧酸酯在一種醇R2OH中，在0-40℃下與5-50摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液一起攪拌，直到基本上完全反應(yīng)， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4-烷基。按上述步驟無需分離中間產(chǎn)物VI即可實(shí)施該方法。式VII的噻唑羧酸酰胺可以以固體形式被過濾出。 此外，可接著將酰胺VII脫水成式VIII的BOC保護(hù)的4-氰基-噻唑并裂解BOC保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及式VI化合物的制備方法 包括將式IV的硫代酰胺與式V的溴丙酮酸酯在一種醇R2OH中，其中R2代表支鏈或直鏈的C1-8-烷基、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-或C1-4-烷基-O-CH2-CH2-，在5-40℃下攪拌，直到硫代酰胺IV基本上完全轉(zhuǎn)變， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4-烷基。必要時(shí)，在制備式VII化合物時(shí)， 按照上述方法，將生成的式VI的噻唑羧酸酯在一種醇R2OH中，在0-40℃下與5-50摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液一起攪拌，直到基本上完全反應(yīng)， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4-烷基。制備式VI化合物的另一方法是
在轉(zhuǎn)變式IV的硫代酰胺后，向溶劑中加入0.9-3摩爾當(dāng)量的一種溶解或未溶解在水中的堿。例如胺、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物，在添加水后，必要時(shí)蒸餾掉溶劑R2OH，直到酯VI開始沉淀，如有必要，冷卻混合物并再添加水，使沉淀完全并過濾出噻唑羧酸酯。
另外，可使式IV的硫代酰胺與式V的溴丙酮酸酯在溶劑R2OH中，其中R2優(yōu)選代表C2-5-烷基，在1-3摩爾當(dāng)量固態(tài)的堿金屬碳酸氫鹽的存在下發(fā)生反應(yīng)并如上所述進(jìn)一步進(jìn)行處理。 此外，可這樣實(shí)施該方法，即在制備式VII的化合物時(shí)， 在轉(zhuǎn)變式IV的硫代酰胺后，向溶劑中添加1-5摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液，蒸餾掉30-60％醇R2OH，其中R2優(yōu)選代表C1-5-烷基，再添加5-50摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液，過濾由此沉淀的噻唑羧酸酰胺，必要時(shí)在冷卻混合物后進(jìn)行過濾。 本發(fā)明還涉及式Ia和Ib的化合物 式中n＝1或2，和n＝1時(shí)，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸鹽和硫酸氫鹽和n＝2時(shí)，X代表硫酸鹽，和涉及式X的化合物 式中R3代表芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、三氟甲基乙?；?、乙?；虮郊柞；?。
中間化合物和最終產(chǎn)物的制備方法如下實(shí)施例1制備2-氨基甲基-4-氰基-噻唑鹽酸鹽和2-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-4-氰基-噻唑a)BOC-2-氨基甲基-噻唑-4-羧酸酰胺在10℃下，向BOC-甘氨硫代酰胺(370克，1.94摩爾)的3.9升乙醇溶液中滴加溴丙酮酸乙酯(386克，1.98摩爾)，然后在20-25℃下攪拌5小時(shí)。接著，向其中加入299毫升25％的氨水溶液。
從940毫升的混合物(相當(dāng)于總體積的19.9％)中蒸餾出380毫升乙醇，再加入908毫升25％的氨水溶液，并在20-25℃下攪拌110小時(shí)。冷卻至0℃，過濾出固體，用水洗滌兩次并進(jìn)行干燥。獲得60.1克BOC保護(hù)的噻唑羧酸酰胺，具有的HPLC純度為97.9面積％，該兩步驟對應(yīng)的產(chǎn)率為60.5％。
1H-NMR(DMSO-d6，按ppm計(jì))8.16(s，1H，Ar-H)，7.86(t，寬，1H，NH)，7.71和7.59(2x s，寬，各1H，NH2)，4.42(d，2H，CH2)，1.41(s，9H，叔丁基)b)2-氨基甲基-4-氰基-噻唑鹽酸鹽將BOC-2-氨基甲基-噻唑-4-羧酸酰胺(75.0克，0.29摩爾)懸浮在524毫升二氯甲烷中，并在-5℃至0℃下與三乙胺(78.9克，0.78摩爾)和79.5克(0.38摩爾)三氟乙酐混合。攪拌1小時(shí)后，加熱混合物至20-25℃，添加1190毫升水并分離相。向有機(jī)相中添加160毫升5-6N鹽酸的異丙醇溶液，加熱3小時(shí)至沸騰，在20-25℃下攪拌過夜，在-5℃至0℃冷卻2.5小時(shí)，并過濾出固體。用二氯甲烷洗滌該固體并進(jìn)行干燥。獲得48.1克2-氨基甲基-4-氰基-噻唑，具有的HPLC純度為99.4面積％，該兩步驟對應(yīng)的產(chǎn)率為94.3％。
1H-NMR(DMSO-d6，按ppm計(jì))8.98(s，寬，2H，NH2)，8.95(s，1H，Ar-H)，4.50(s，2H，CH2)實(shí)施例2制備2-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-4-氰基-噻唑從一種其他合成混合物中按照上述合成步驟分離出具有幾乎等量產(chǎn)率的BOC保護(hù)的2-氨基甲基-4-氰基-噻唑。
1H-NMR(DMSO-d6，按ppm計(jì))8.75(s，Ar-H)，7.90(t，寬，NH)，4.42(d，CH2)，1.40(s，叔丁基)實(shí)施例3制備2-(N-叔丁氧基羰基-氨基甲基)-4-乙氧基羰基-噻唑方法A在20-25℃下，向5.0克(24.2毫摩爾)硫代酰胺在47毫升異丙醇內(nèi)的溶液中添加24.6毫摩爾溴丙酮酸乙酯，并攪拌5小時(shí)。然后添加24.0毫摩爾20％苛性鈉溶液形式的NaOH，用甲基叔丁醚萃取產(chǎn)物，用水和飽和的食鹽溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥并完全除去溶劑。獲得6.2克噻唑羧酸乙酯，對應(yīng)的產(chǎn)率為89.6％。
1H-NMR(DMSO-d6，按ppm計(jì))8.41(s，1H，Ar-H)，7.86(t，寬，NH)，4.41(d，2H，CH2)，4.30(q，2H，CH2)，1.40(s，9H，叔丁基)，1.30(t，3H，CH3)方法B在20-25℃下，向200克(1.05摩爾)硫代酰胺在2.0升乙醇和105克KHCO3粉末中添加1.07摩爾溴丙酮酸乙酯并攪拌過夜。接著加入225毫升水和50克20％苛性鈉溶液，蒸餾出約600毫升乙醇，向其中加入500毫升水并冷卻至0℃。過濾出沉淀的固體并干燥。獲得246克噻唑羧酸乙酯，按照NMR，這種產(chǎn)物是純凈的。對應(yīng)的產(chǎn)率為81.7％。
實(shí)施例4制備2-(N-芐氧基羰基-氨基甲基)-4-氰基-噻唑在-5-0℃下，向110克(0.38摩爾)Z保護(hù)(Z＝芐氧基羰基)的2-氨基甲基-4-氨基羰基-噻唑在1.1升二氯甲烷內(nèi)的溶液中添加101克三乙胺和103克三氟乙酸酐。攪拌1小時(shí)后加熱至20-25℃并攪拌過夜。用1760毫升水萃取有機(jī)相兩次，在硫酸鈉上干燥并完全除去溶劑。獲得102.9克約95％的產(chǎn)物，對應(yīng)的產(chǎn)率為約94％。
1H-NMR(DMSO-d6，按ppm計(jì))8.77(s，1H，Ar-H)，8.32(t，寬，NH)，7.43-7.20(m，5H，Ar-H)，5.10(s，2H，OCH2)，4.52(d，2H，CH2)實(shí)施例5制備N-(乙氧基羰基-亞甲基)-(D)-環(huán)己基丙氨?；?3，4-脫氫脯氨酰基-[2-(4-羥基脒基)-噻唑]甲基酰胺鹽酸鹽對實(shí)施例1中b)步驟獲得的2-氨基甲基-4-氰基-噻唑鹽酸鹽按下列方法作進(jìn)一步處理c)3，4-脫氫脯氨?；?[2-(4-氰基)-噻唑甲基]酰胺鹽酸鹽向BOC-3，4-脫氫脯氨酸(77.5克，349毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液中添加2-氨基甲基-4-氰基-噻唑鹽酸鹽(64克，364毫摩爾)。在0-10℃下，邊攪拌邊向懸浮液中滴加二異丙基乙胺(157克，1.2摩爾)。接著在-2至-5℃的溫度下，在2小時(shí)內(nèi)滴加丙基膦酸酐(50％，在乙酸乙酯中，290克，456毫摩爾)。13小時(shí)后，將混合物加熱至20℃，以及添加240毫升二氯甲烷并接著添加310毫升水。分離有機(jī)相，用200毫升二氯甲烷洗滌水相并合并有機(jī)相。將收集的有機(jī)相與200毫升水混合，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至pH3。再次分離有機(jī)相，接著用200毫升水洗滌。蒸餾掉有機(jī)相中的溶劑并將殘留物溶解在860毫升異丙醇中。添加140毫升(約2摩爾當(dāng)量)鹽酸的異丙醇溶液并加熱至40-45℃。約12小時(shí)后，保護(hù)基團(tuán)的裂解-分解完全(DC控制)。再添加140毫升異丙醇并將溶液在1小時(shí)內(nèi)加熱至80℃。接著緩慢冷卻至0℃并在0℃下攪拌18小時(shí)，沉淀出鹽形式的標(biāo)題化合物。過濾產(chǎn)物并用預(yù)先冷卻的異丙醇洗滌結(jié)晶，然后用二異丙醚洗滌。分離出680克(產(chǎn)率72％)白色結(jié)晶產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
d)N-(叔丁氧基羰基-亞甲基)-(BOC)-(D)-環(huán)己基丙氨酰-3，4-脫氫脯氨?；?[2-(4-氰基)-噻唑]甲基酰胺向N-(叔丁氧基羰基-亞甲基)-(BOC)-(D)-環(huán)己基丙氨酸(按WO9806741描述的方法制備，79克，206毫摩爾)的二氯甲烷(640毫升)溶液中添加3，4-脫氫脯氨?；?[2-(4-氰基)-噻唑甲基]酰胺-鹽酸鹽(59克，218毫摩爾)。在0-10℃下相繼滴加二異丙基乙胺(112克，867毫摩爾)和丙膦酸酐溶液(50％，在乙酸乙酯中，193克，303毫摩爾)。反應(yīng)是通過DC監(jiān)視的。在完全反應(yīng)后，將溶液加熱至室溫并加入180毫升水。用濃鹽酸將混合物的pH值調(diào)節(jié)至pH3。分離有機(jī)相，再用120毫升二氯甲烷萃取水相一次。再用170毫升水在pH3下洗滌合并的有機(jī)相，接著用170毫升水洗滌，在硫酸鎂上干燥并真空蒸餾掉溶劑。獲得117克(產(chǎn)率90％)無色固體物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
e)N-(叔丁氧基羰基-亞甲基)-(Boc)-(D)-環(huán)己基丙氨?；?3，4-脫氫脯氨?；?[2-(4-羥基脒基)-噻唑]甲基酰胺將N-(叔丁氧基羰基-亞甲基)-(Boc)-(D)-環(huán)己基丙氨酰基-3，4-脫氫脯氨酰基-[2-(4-氰基)-噻唑]甲酰胺(22.2克，36.7毫摩爾)溶解在乙醇(250毫升)中，與羥基胺鹽酸鹽(6.41克，92.2毫摩爾)混合，在冷卻(水浴)下緩慢地向該懸浮液中滴加二異丙基乙胺(23.8克，31.6毫升，184.5毫摩爾)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，將其溶解在二氯甲烷/水中，用2N鹽酸將水相調(diào)節(jié)至pH3并進(jìn)行萃取。用水洗滌有機(jī)相多次，在硫酸鎂上干燥并真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物與正己烷進(jìn)行攪拌，獲得22.5克幾乎純白色固體的標(biāo)題化合物。
f)N-(乙氧基羰基-亞甲基)-(D)-環(huán)己基丙氨酰基-3，4-脫氫脯氨酰基-[2-(4-羥基脒基)-噻唑]甲基酰胺鹽酸鹽將N-(叔丁氧基羰基-亞甲基)-(Boc)-(D)-環(huán)己基丙氨?；?3，4-脫氫脯氨酰基-[2-(4-羥基脒基)-噻唑]甲酰胺(2.0克，3.15毫摩爾)溶解在乙醇(25毫升)中，與10毫升5N鹽酸的醚溶液混合，并在60℃下攪拌3小時(shí)。
因?yàn)楦鶕?jù)DC(二氯甲烷/甲醇/乙酸100/20/5)顯示反應(yīng)尚不完全，再加入一次10毫升5N鹽酸的醚溶液，在60℃下再攪拌3小時(shí)。在真空下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物后，用乙醇和乙醚輔助蒸餾多次，直到附著的鹽酸除去。接著將產(chǎn)物溶解在少量的二氯甲烷中，用乙醚沉淀，吸出殘余物并在真空下干燥。獲得1.65克白色潮濕固體物質(zhì)的標(biāo)題化合物。
FAB-MS(M+H+)50權(quán)利要求
1. 2-氨基甲基-4-氰基-噻唑和其式Ia和Ib鹽的制備方法 式中n＝1或2，和n＝1時(shí)，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸鹽和硫酸氫鹽和n＝2時(shí)，X代表硫酸鹽，該方法包括將式IV的硫代酰胺與式V的溴丙酮酸酯在一種醇R2OH中，其中R2代表支鏈或直鏈的C1-8-烷基、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-或C1-4-烷基-O-CH2-CH2-，在-5-40℃下發(fā)生反應(yīng)， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將生成的式VI的噻唑羧酸酯在一種醇R2OH中在0-40℃下與5-50摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液進(jìn)行反應(yīng)， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在不分離中間產(chǎn)物VI的條件下實(shí)施兩個(gè)方法步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中過濾出固體形式的式VII噻唑羧酸酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中接著將酰胺VII脫水成式VIII的BOC保護(hù)的4-氰基-噻唑并裂解BOC保護(hù)基團(tuán)。
6.式VI化合物的制備方法 包括將式IV的硫代酰胺與式V的溴丙酮酸酯在一種醇R2OH中，其中R2代表支鏈或直鏈的C1-8-烷基、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-或C1-4-烷基-O-CH2-CH2-，在-5-40℃下進(jìn)行反應(yīng)， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4-烷基。
7.VII化合物的制備方法， 按照權(quán)利要求6，將生成的式VI的噻唑羧酸酯在一種醇R2OH中，在0-40℃下與5-50摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液進(jìn)行反應(yīng)， 式中R1代表支鏈或直鏈C1-4-烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中在制備式VI的化合物時(shí)， 在轉(zhuǎn)變式IV的硫代酰胺后，向溶劑中加入0.9-3摩爾當(dāng)量的一種溶解或未溶解在水中的堿。并在添加水后，必要時(shí)蒸餾掉溶劑R2OH，直到酯VI開始沉淀，如有必要，冷卻混合物并再添加水，使沉淀完全并過濾出噻唑羧酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中使式IV的硫代酰胺與式V的溴丙酮酸酯在溶劑R2OH中，其中R2優(yōu)選代表C2-5-烷基，在1-3摩爾當(dāng)量固態(tài)的堿金屬碳酸氫鹽的存在下發(fā)生反應(yīng)并如上所述進(jìn)一步進(jìn)行處理。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中在制備式VII的化合物時(shí)， 在轉(zhuǎn)變式IV的硫代酰胺后，向溶劑中添加1-5摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液，蒸餾掉30-60％醇R2OH，其中R2優(yōu)選代表C1-5-烷基，再添加5-50摩爾當(dāng)量NH3的氨水溶液，過濾由此沉淀的噻唑羧酸酰胺，必要時(shí)在冷卻混合物后進(jìn)行過濾。
11.式Ia和Ib的化合物 式中n＝1或2，和n＝1時(shí)，X代表氯化物、溴化物、三氟甲磺酸鹽和硫酸氫鹽和n＝2時(shí)，X代表硫酸鹽。
12.式X的化合物 式中R3代表芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、三氟甲基乙酰基、乙?；虮郊柞；?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及2－氨基甲基－4－氰基－噻唑和其式Ia和Ib鹽的制備方法，式中:n=1或2,和n=1時(shí),X代表氫化物、溴化物、三氟甲磺酸鹽和硫酸氫鹽;和n=2時(shí),X代表硫酸鹽。該方法包括將式(IV)的硫代酰胺與式(V)的溴丙酮酸酯,其中R
文檔編號C07K5/065GK1364163SQ00810618
公開日2002年8月14日 申請日期2000年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月23日
發(fā)明者T·皮費(fèi)弗爾 申請人:巴斯福股份公司