專利名稱：2－氨基－4－(4－氟苯基)－6－烷基嘧啶－5－羧酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用下式表示的化合物的新穎制備方法， 式中R、R2、R3和R4的定義見下文。
式I所示的化合物是制備藥物活性化合物(如HMG-Co A還原酶抑制劑)的重要中間體。日本專利公報(bào)JP-A 06 256318和Bioorg.Med.Chem.1997，第5卷第2期第437-444頁(Watanabe M.等)描述了式I所示化合物的制備方法。
JP-A 06 256318所述方法的缺點(diǎn)是需用三個(gè)步驟制備2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸。
Watanabe M.等人在Bioorg.Med.Chem.1997，第5卷第2期第437-444頁中描述了4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制備方法。在該方法中，第一步是用異丁酰乙酸乙酯將對氟苯甲醛轉(zhuǎn)化成不飽和酮酯，然后在第二步中用S-甲基異硫脲硫酸氫鹽將其環(huán)化縮合，再在第三步中進(jìn)行脫水，產(chǎn)生相應(yīng)的嘧啶。在第四步中用間氯過苯甲酸將上述產(chǎn)物氧化產(chǎn)生相應(yīng)的磺?；奏?，接著在第五步中與甲胺反應(yīng)，然后用甲磺酰氯處理，得到4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
該方法的缺點(diǎn)一方面在于需要多個(gè)反應(yīng)步驟，另一方面在于僅形成中等產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明的目的是提供式I所示化合物的經(jīng)濟(jì)、工業(yè)上可行的制備方法。
本發(fā)明的目的可通過權(quán)利要求1所述的改進(jìn)方法實(shí)現(xiàn)。
按照本發(fā)明，式I化合物可用如下方法制備， 式中，R是氫或通式為-SO2R1的基團(tuán)；R1是C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是C1-6烷基；R4是C1-6烷基，即在第一步中，式II所示的化合物在路易斯酸的存在下與4-氟芐腈反應(yīng)， 式中R3和R4具有上述的定義，產(chǎn)生式III所示的化合物， 式中R3和R4具有上述的定義，在第二步中，式III所示的化合物與式IV所示的化合物反應(yīng)， 式中R和R2具有上述的定義，產(chǎn)生式I表示的最終產(chǎn)物。
本申請中將“C1-6烷基”理解為含1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、戊基及其異構(gòu)體和己基及其異構(gòu)體。
式II所示的化合物可按Chem.Berichte 1958，91，759中所述的方法制備，也可以是可商購的有機(jī)合成化學(xué)品。4-氟芐腈是可商購的有機(jī)合成化學(xué)品。
第一步中使用的路易斯酸宜為非質(zhì)子路易斯酸，如四氯化錫、四氯化鈦或氯化鋁。使用四氯化錫效果更佳。
第一步宜在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。所用的有機(jī)溶劑可以是芳烴、氯代芳烴或氯化脂族烴等。所用的芳烴優(yōu)選是甲苯、苯或二甲苯。所用的氯代芳烴優(yōu)選是氯苯。所用的氯化脂族烴優(yōu)選是1，2-二氯乙烷。甲苯和1，2-二氟乙烷是特別優(yōu)選使用的。
第一步反應(yīng)宜在-5℃至140℃之間進(jìn)行，更好在60-100℃之間進(jìn)行。
反應(yīng)30分鐘至6小時(shí)，再經(jīng)水解后，式III所示的化合物可用已知的方法(如萃取)進(jìn)行分離，也可不經(jīng)分離直接用于第二步。分離該中間體(式III)更可取。
式III所示的化合物包括順式和反式異構(gòu)體。
在第二步中，式III所示的化合物與式IV所示的化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式I所示的最終產(chǎn)物。
一方面，本發(fā)明包括式I中R和R2都為氫的化合物。這些化合物通過式III所示的化合物與氨腈反應(yīng)制得。
與氨腈的反應(yīng)宜在有機(jī)溶劑中，水和有機(jī)溶劑的混合物中或在水中進(jìn)行。水是特別優(yōu)選使用的。所用的有機(jī)溶劑宜為甲苯或乙酸乙酯。與水混合使用的有機(jī)溶劑宜為醇(如甲醇)、醚(如二噁烷)、芳烴(如甲苯)或N，N-二甲基乙酰胺。
與氨腈的反應(yīng)宜在10-120℃之間進(jìn)行，較好在40-100℃之間進(jìn)行。pH宜為3-9，較好為4-7。一共反應(yīng)1-20小時(shí)后，得到式I所示的化合物。它可用已知的方法進(jìn)行后處理。
在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，可按如下方法制備用式Ia表示的2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸酯， 式中R3具有式I所述的定義。第一步，式IIa所示的異丁酰乙酸烷基酯在路易斯酸的存在下與4-氟芐腈反應(yīng)，產(chǎn)生式IIIa所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯， 式中R3具有式I所述的定義， 第二步，式IIIa所示的化合物與式IVa所示的氨腈反應(yīng)，產(chǎn)生式Ia所示的最終產(chǎn)物， 式中R和R2是氫。
R3是甲基更好。
式III所示的化合物是新的，它也是本發(fā)明的一個(gè)主題。
另一方面，本發(fā)明包括式I中R是通式為-SO2R1的基團(tuán)且R1和R2是C1-6烷基的化合物。這些用式Ib表示的4-(4-氟苯基)-6-烷基-2-(N-烷基磺酰基-N-烷基氨基)嘧啶-5-羧酸酯可用如下方法制備， 式中R1、R2、R3和R4相同或不同，且為C1-6烷基。該方法使式IIIb所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-烷基-3-氧代鏈烷酸酯與任選地分離或現(xiàn)場制備的式IVb所示的N-氰基-N-烷基鏈烷磺酰胺反應(yīng)，產(chǎn)生式Ib所示的最終產(chǎn)物， 式中R3和R4是C1-6烷基， 式中R1和R2是C1-6烷基。
該反應(yīng)可以在堿或路易斯酸的存在下進(jìn)行。
可用的堿是堿金屬化合物，如堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇鹽或堿金屬硅氮烷鹽?？捎玫膲A金屬碳酸鹽是碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀?？捎玫膲A金屬氫化物是氫化鉀、氫化鋰或氫化鈉。氫化鈉是優(yōu)選使用的。所用的堿金屬醇鹽可以是叔戊醇鈉或鉀、叔丁醇鈉或鉀，優(yōu)選是叔戊醇鈉或叔丁醇鈉。所用的堿金屬硅氮烷鹽可以六甲基二硅氮烷鈉或六甲基二硅氮烷鉀。優(yōu)選使用的堿是堿金屬氫化物或堿金屬醇鹽。
該反應(yīng)宜在堿的存在下在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。所用的極性溶劑例如可以是N，N-二甲基乙酰胺、異丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4-二噁烷或它們的混合物等。N-烷基鏈烷磺酰胺(如N-甲基甲磺酰胺)同樣可適合用作溶劑。該反應(yīng)在N-烷基磺酰胺和叔丁醇中進(jìn)行更好。
在堿的存在下，該反應(yīng)的溫度為-10℃至150℃，優(yōu)選為0-80℃。
在路易斯酸的存在下，式IIIb所示的化合物與式IVb所示的化合物的反應(yīng)宜在對路易斯酸惰性的溶劑中進(jìn)行。可用的惰性溶劑是芳烴、氯代芳烴或氯化脂族烴。所用的芳烴優(yōu)選是甲苯、苯或二甲苯，所用的氯代芳烴優(yōu)選是氯苯。所用的氯化脂族烴優(yōu)選是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
在路易斯酸存在下的反應(yīng)宜在20-150℃之間進(jìn)行，更好在80-120℃之間進(jìn)行。
合適的路易斯酸是TiCl4、TiBr4或SnCl4等。優(yōu)選的是四氯化鈦。
按式IIIb所示化合物的用量計(jì)，路易斯酸的用量為0.1-2摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)1-24小時(shí)后，可以用已知的后處理方法分離式Ib所示的最終產(chǎn)物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，分離得到的式Ib所示的最終產(chǎn)物是4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基)。
式IVb所示的化合物宜在堿的存在下通過式V所示的化合物與鹵化氰反應(yīng)制得， 式中R1和R2是C1-6烷基。
合適的堿前文已經(jīng)述及。
所用的鹵化氰可以是氟化氰、氯化氰、溴化氰或碘化氰。優(yōu)選使用氯化氰或溴化氰。
該反應(yīng)同樣在上述的極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)在四氫呋喃中進(jìn)行更好。
反應(yīng)溫度宜為-20℃至50℃，較好為-10℃至20℃。
反應(yīng)3/4-1小時(shí)后，可以用本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員已知的方法分離式IVb所示的化合物。該化合物在文獻(xiàn)中還沒有記載。
式IVb所示的化合物也是本發(fā)明的一個(gè)主題。
式IVb所示的化合物可以現(xiàn)場制備，即在反應(yīng)過程中直接由相應(yīng)的原料合成，而不用分離。然而，為了將其用于反應(yīng)，也可制備并分離這些化合物。
式IVb所示化合物的實(shí)例是N-氰基-N-甲基甲磺酰胺、N-氰基-N-乙基甲磺酰胺、N-氰基-N-丙基甲磺酰胺、N-氰基-N-丁基甲磺酰胺、N-氰基-N-戊基甲磺酰胺和N-氰基-N-己基甲磺酰胺。N-氰基-N-甲基甲磺酰胺是優(yōu)選的。
式I所示的化合物也可通過式VI所示的化合物與式IV所示的化合物反應(yīng)制得， 式中R3和R4具有權(quán)利要求1所述的定義。
該反應(yīng)按與式III所示化合物與式IV所示化合物反應(yīng)相類似的條件進(jìn)行，較好在堿的存在下、在極性有機(jī)溶劑中和在-10℃至150℃的溫度下進(jìn)行。
合適的堿和溶劑對應(yīng)于式III所示化合物與式IV所示化合物反應(yīng)中所列的堿和溶劑。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式Ib所示的化合物可在堿的存在下、在0-80℃和在極性有機(jī)溶劑中通過式VI所示的化合物與式IVb所示的化合物反應(yīng)制得。
式VI所示的化合物可在路易斯酸的存在下通過C1-6烷基腈與4-氟苯甲酰乙酸C1-6烷基酯反應(yīng)制得。式VI中R3是甲基且R4為異丙基的化合物是優(yōu)選的。路易斯酸最好是四氯化錫。該反應(yīng)宜在極性溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑對應(yīng)于前述式II所示化合物與式III所示化合物的反應(yīng)中所列的溶劑。第一步中反應(yīng)的溫度宜為-5℃至140℃，較好為60-100℃。
式VI所示的化合物是新的，也是本發(fā)明的主題。
實(shí)施例實(shí)施例12-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4將1.50克異丁酰乙酸甲酯(10.0毫摩爾，純度為96％)和1.24克4-氟芐腈(10毫摩爾，純度為98％)溶解在10毫升甲苯中，并在室溫下用2.63克四氯化錫(10毫摩爾，純度為99％)處理6分鐘。在室溫下3小時(shí)后，將該混合物加熱至80℃。2.5小時(shí)后，再將該懸浮液冷卻至室溫，并用10毫升水處理。用5毫升乙酸乙酯稀釋，并進(jìn)行分相。用乙酸乙酯萃取水相(2×5毫升)后，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空濃縮后，得到3.50克粗產(chǎn)物，為淡黃色粘性固體。將此固體溶解在乙酸乙酯中，并用快速色譜法提純(正己烷/乙酸乙酯為5∶1-1∶1)。真空濃縮后，得到1.44克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。產(chǎn)率為54.3％(純度＞99％)，為無色固體。熔點(diǎn)為85.8-86.6℃。
實(shí)施例22-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4將22.53克異丁酰乙酸甲酯(0.15摩爾，純度為96％)和18.54克4-氟芐腈(0.15摩爾，純度為98％)溶解在150毫升甲苯中，并在室溫下用43.32克四氯化錫(0.165摩爾，純度為99％)處理12分鐘。在室溫下半小時(shí)后，將該混合物加熱至80℃。3小時(shí)后，再將該懸浮液冷卻至室溫，并用150毫升水處理。用100毫升乙酸乙酯稀釋，并進(jìn)行分相。用乙酸乙酯萃取水相(2×100毫升)后，合并的有機(jī)相用100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和100毫升1N氫氧化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空濃縮后，得到46.46克粗產(chǎn)物，為微黃色固體。在回流條件下將此固體溶解在50毫升正己烷和5毫升甲苯中，并進(jìn)行熱過濾。冷卻時(shí)，產(chǎn)物從濾液中沉淀出來。通過玻璃漏斗進(jìn)行過濾，然后用正己烷洗滌濾餅(2×40毫升)，得到32.42克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯，為光譜純固體。
產(chǎn)率為80.7％(純度＞99.0％)。
熔點(diǎn)為84.0-84.9℃。
實(shí)施例32-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4將75.09克異丁酰乙酸甲酯(0.50摩爾，純度為96％)和61.80克4-氟芐腈(0.50摩爾，純度為98％)加入500毫升甲苯中，并在室溫下用144.7克四氯化錫(0.55摩爾，純度為99％)處理16分鐘。在室溫下半小時(shí)后，將該稠懸浮液加熱至80℃。3小時(shí)后，在常壓下蒸餾除去175毫升甲苯，再將該混合物冷卻至室溫，并用450毫升飽和碳酸鈉和300毫升乙酸乙酯處理。分離掉有機(jī)相，再用300毫升乙酸乙酯萃取水相(用300毫升水稀釋后)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空(40℃/25毫巴)除去溶劑。得到127.2克粗產(chǎn)物，為微黃色固體。將此固體溶解在160毫升正己烷中(稍有混濁的溶液)。熱過濾后，放在冰浴中冷卻，過濾后得到99.8克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯，為淡黃色固體。
產(chǎn)率74.5％(純度為99.3％)熔點(diǎn)86.4-87.8℃。
實(shí)施例42-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，1，2-二氯乙烷，AlCl3將754毫克異丁酰乙酸甲酯(5.00毫摩爾，純度為96％)和618毫克4-氟芐腈(5.00毫摩爾，純度為98％)加入5毫升1，2-二氯乙烷中，并在室溫下用673毫克氯化鋁(5.00摩爾)處理。在室溫下1小時(shí)后，將該混合物加熱至80℃。19小時(shí)后，將按高壓液相色譜分析含13.9％(面積)產(chǎn)物的混合物冷卻至室溫，用水(5毫升)處理。分離掉有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(3×5毫升)。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。得到1.01克粗產(chǎn)物。根據(jù)1H-NMR譜分析，這種粗產(chǎn)物含有3％(30毫克)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯實(shí)施例52-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯IIIa，R3＝甲基，甲苯，SnCl4
將75.09克異丁酰乙酸甲酯(0.50摩爾，純度為96％)和61.8克4-氟芐腈(0.50摩爾，純度為98％)溶解在500毫升甲苯中，并在室溫下用144.72克四氯化錫(0.55摩爾，純度為99％)處理15分鐘。在室溫下半小時(shí)后，將該混合物加熱至80℃。3小時(shí)后，再將該懸浮液冷卻至10℃，并用500毫升水處理。該混合物用100毫升二氯乙烷稀釋，并分相。有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液洗滌(2×100毫升)。真空濃縮后，得到125.5克粗產(chǎn)物，為微黃色固體?；亓飨聦⒋斯腆w溶解在160毫升正己烷中，并進(jìn)行熱過濾。冷卻時(shí)，產(chǎn)物從濾液中沉淀出來。通過玻璃漏斗過濾，并用130毫升正己烷洗滌濾餅后，得到79.8克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯，為光譜純固體。
產(chǎn)率60.7％(純度為98.7％)熔點(diǎn)88.4-89.3℃。
實(shí)施例62-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯Ia，R3＝甲基，水將在4.20克濃度為50％的氨腈(5.00毫摩爾)水溶液中含有1.33克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(5.00毫摩爾)的懸浮液加熱至回流。17小時(shí)后，將其冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(5毫升)和水(5毫升)處理。分離掉有機(jī)相，水相用5毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物(0.97克)用快速硅膠色譜柱提純(洗脫劑二氯甲烷)。得到121.6毫克2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯，為無色固體。
產(chǎn)率8.4％熔點(diǎn)146.2-147.0℃。
實(shí)施例72-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯Ia，R3＝甲基，N，N-二甲基乙酰胺用5毫升N，N-二甲基乙酰胺和15.71克濃度為50％的氨腈(187毫摩爾)水溶液處理5.00克2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(18.7毫摩爾)，然后加熱至回流。5小時(shí)后，將此溶液倒入50毫升水中。將此混合物放在冰浴中冷卻，然后用吸濾器分離沉淀出的沉淀物。干燥后，得到2.72克粗產(chǎn)物，為微黃色固體。快速色譜分離后(150克硅膠，洗脫劑己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到1.19克2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯，為無色固體。
產(chǎn)率22.0％熔點(diǎn)145-146℃。
實(shí)施例8N-氰基-N-甲基甲磺酰胺IVb，R1＝R2＝甲基在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將12.22克(0.28摩爾)氫化鈉(55％，油中)兩次懸浮在100毫升正己烷中，然后用玻璃漏斗把它從油中分離出來。將沾有己烷的氫化鈉放入200毫升四氫呋喃中，在2℃小心用22.98克(0.20摩爾)N-甲基甲磺酰胺(純度為95％)處理。觀察到有氣泡產(chǎn)生。加完后(25分鐘)，移去冷浴，然后使該混合物在室溫下反應(yīng)3小時(shí)40分鐘，直到不能再觀察到氫氣產(chǎn)生。然后再用冰浴將該混合物冷卻，接著小心加入20.0克(0.32摩爾)氯化氰(純度99％)，歷時(shí)40分鐘(輕微放熱)。在0-5℃反應(yīng)45分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在200毫升冰水上。分相后，水相用200毫升乙醚萃取1次，用100毫升乙醚萃取2次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。過濾和真空濃縮后，得到26.57克粗產(chǎn)物，為微黃色兩相油狀物，放在冰箱中部分結(jié)晶。真空蒸餾后(沸點(diǎn)為90-95℃/0.01毫巴)，得到17.24克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺，為無色油狀物。這種油狀物放在冰箱中結(jié)晶。
產(chǎn)率61.7％[純度96.0％(GC)]熔點(diǎn)29-30℃。
實(shí)施例9N-氰基-N-甲基甲磺酰胺IVb，R1＝R2＝甲基在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將36.65克(0.84摩爾)氫化鈉(55％，油中)3次懸浮在200毫升正己烷中，然后用玻璃漏斗把它從油中離出來。將沾有己烷的氫化鈉放入600毫升四氫呋喃中，在2℃用68.94克(0.60摩爾)N-甲基甲磺酰胺(純度為95％)小心處理。觀察到有氣泡產(chǎn)生。加完后(45分鐘)，移去冷浴，然后使該混合物在室溫下反應(yīng)4小時(shí)25分鐘，直到不能再觀察到氫氣產(chǎn)生。然后再用冰浴將該混合物冷卻，接著小心加入59.6克(0.96摩爾)氯化氰(純度99％)，歷時(shí)1小時(shí)45分鐘(輕微放熱)。在0-5℃反應(yīng)20分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在600毫升冰水上。分相后，水相用乙醚萃取(2×500毫升)。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。過濾和真空濃縮后，得到99.22克粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物在15℃結(jié)晶。過濾得到70.56克粗產(chǎn)物，為粘性無色固體。真空蒸餾后(沸點(diǎn)為90-95℃/0.01毫巴)，得到57.4克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺，為無色油。這種油放在冰箱中結(jié)晶。
產(chǎn)率71.3％[純度＞99％(GC)]熔點(diǎn)29.0-30.0℃。
實(shí)施例10N-氰基-N-甲基甲磺酰胺IVb，R1＝R2＝甲基在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將36.7克(0.84摩爾)氫化鈉(55％，油中)3次懸浮在200毫升正己烷中，然后用玻璃漏斗把它從油中分離出來。將沾有己烷的氫化鈉放入600毫升四氫呋喃中，在2℃小心用68.94克(0.60摩爾)N-甲基甲磺酰胺(純度為95％)處理。觀察到有氣泡產(chǎn)生。加完后(30分鐘)，移去冷浴，然后使該混合物在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，直到不能再觀察到氫氣產(chǎn)生。然后再用冰浴將該混合物冷卻，接著小心加入59.6克(0.96摩爾)氯化氰(純度99％)，歷時(shí)2小時(shí)(輕微放熱)。在0-5℃反應(yīng)20分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在600毫升冰水上。加入500毫升乙醚后，分相，水相用500毫升乙醚萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。過濾和真空濃縮后，得到99.22克粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物在15℃結(jié)晶。過濾得到86.5克粗產(chǎn)物，為粘性無色固體。真空蒸餾后(沸點(diǎn)為91-93℃/0.1毫巴)，得到72.9克N-氰基-N-甲基甲磺酰胺，為無色油。這種油放在冰箱中結(jié)晶。
產(chǎn)率90.6％[純度＞99％(GC)]實(shí)施例114-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，NaH將2.66克(10.0毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.70克(20.0毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到12克N，N-二甲基乙酰胺中。室溫下將440毫克(11.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)加入到該溶液中，歷時(shí)2小時(shí)。得到橙紅色透明溶液。室溫下6小時(shí)后，將此反應(yīng)溶液倒在25毫升水中。將此懸浮液放在冰浴中攪拌30分鐘，過濾出沉淀物，并用水洗滌(2×10毫升)。高真空中干燥后，得到1.11克(29.1％)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，為淡米黃色固體。該產(chǎn)物仍含有痕量的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
實(shí)施例124-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，叔戊醇鈉將2.66克(10.0毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.70克(20.0毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到7克N，N-二甲基乙酰胺中。室溫下將1.21克(11.0毫摩爾)叔戊醇鈉的二甲基乙酰胺(5克)溶液加入到上述溶液中，歷時(shí)3小時(shí)。得到橙紅色透明溶液。室溫下2.5小時(shí)后，將此反應(yīng)溶液倒在25毫升水中。將此懸浮液放在冰浴中攪拌30分鐘，過濾出沉淀物，并用10毫升水洗滌。高真空中干燥后，得到1.65克淡米黃色固體粗產(chǎn)物，含有676.5毫克4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
產(chǎn)率17.7％
實(shí)施例134-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，NaH將10.0克(37.7毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和15.2克(113毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到45毫升N，N-二甲基乙酰胺中。室溫下將3.50克(88.7毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)加入到該溶液中。得到橙紅色粘性溶液。將此反應(yīng)溶液倒在120毫升中，然后放在冰浴中攪拌30分鐘，過濾出沉淀物，并用10毫升水洗滌。高真空中干燥后，得到4.6克淡米黃色固體粗產(chǎn)物。根據(jù)1H NMR譜，該固體是84∶16產(chǎn)物/原料的混合物，相當(dāng)于產(chǎn)率為27％的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
實(shí)施例144-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，NaH，現(xiàn)場制備的式IVb所示化合物將2.65克(10.0毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和2.30克(20.0毫摩爾)N-甲基甲磺酰胺加入到5克N，N-二甲基乙酰胺中。室溫下將470毫克(20.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)加入到該溶液中。室溫下用2.40克(40.0毫摩爾)氯化氰處理該反應(yīng)溶液。20小時(shí)后，將該混合物倒在40毫升水上，并將此微黃色懸浮液放在冰浴中冷卻。過濾出沉淀下來的沉淀物，用20毫升水洗滌。真空干燥后，得到2.22克淡米黃色固體粗產(chǎn)物。根據(jù)1H NMR譜，該固體是70∶30原料/產(chǎn)物的混合物，相當(dāng)于產(chǎn)率為22％的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯。
實(shí)施例154-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，NaH，現(xiàn)場制備的式IVb所示化合物將13.3克(50.0毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.9克(100.0毫摩爾)N-甲基甲磺酰胺加入到25克N，N-二甲基乙酰胺中。25℃下將3.60克(90.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)加入到該溶液中。觀察到大量氣泡冒出。25℃下過15分鐘后，通入6.0克(100.0毫摩爾)氯化氰氣體，歷時(shí)20分鐘。形成橙色懸浮液。將此懸浮液在25℃攪拌2小時(shí)后，加入2.40克(60.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)，然后再加入6.0克(100.0毫摩爾)氯化氰。將此混合物在25℃再攪拌1小時(shí)，然后再加入3.60克(90.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)。將該反應(yīng)混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上，在0℃攪拌1小時(shí)。過濾形成的固體，用100毫升水洗滌。高真空干燥后，得到14.62克米黃色固體粗產(chǎn)物。將8.22克該固體用丙酮/水混合物重結(jié)晶。得到4.24克淡米黃色固體產(chǎn)物，相當(dāng)于產(chǎn)率為29％[純度(GC)為72％]。
實(shí)施例164-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，NaH，現(xiàn)場制備的式IVb所示化合物將13.3克(50.0毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.9克(100.0毫摩爾)N-甲基甲磺酰胺加入到25克N，N-二甲基乙酰胺中。25℃下將3.60克(90.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)加入到該溶液中。觀察到大量氣泡冒出。25℃下過25分鐘后，通入6.0克(100.0毫摩爾)氯化氰氣體，歷時(shí)12分鐘。在這期間，溫度暫時(shí)升高至32℃。形成橙色懸浮液。將此混合物在25℃攪拌1小時(shí)25分鐘后，加入2.40克(60.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)，然后再加入3.0克(50.0毫摩爾)氯化氰。將此混合物在25℃再攪拌1小時(shí)40分鐘，然后再加入2.40克(60.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)和3.0克(50.0毫摩爾)氯化氰。再加入2.40克(60.0毫摩爾)氫化鈉(60％，油中)后，將該反應(yīng)混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上。用50毫升水洗滌裝置，在0℃將該混合物攪拌1小時(shí)。過濾形成的固體，用50毫升水洗滌。高真空干燥后，得到10.47克米黃色固體粗產(chǎn)物。將8.00克該固體用丙酮/水混合物重結(jié)晶，得到5.50克淡米黃色固體產(chǎn)物，相當(dāng)于產(chǎn)率為30.2％[純度(GC)為80％]。
實(shí)施例174-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，NaH，現(xiàn)場制備的式IVb所示化合物將13.3克(50.0毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入50.0克(0.46摩爾)N-甲基甲磺酰胺中。25℃下將12.0克(0.30摩爾)氫化鈉(60％，油中)加入到該溶液中，歷時(shí)1小時(shí)45分鐘。觀察到大量氣泡冒出。為了保證能更好地進(jìn)行攪拌，在加料過程中再加入30.0克(0.275摩爾)N-甲基甲磺酰胺。在25℃下過30分鐘后，通入15.0克(0.25摩爾)氯化氰氣體，歷時(shí)50分鐘。把該懸浮液轉(zhuǎn)移到一個(gè)高壓釜中，在60℃攪拌18.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上，并在0℃攪拌30分鐘。過濾出形成的固體，并用50毫升水洗滌。在高真空中干燥后，得到18.71克米黃色固體粗產(chǎn)物。取10.0克該固體，用丙酮/水混合物重結(jié)晶，得到5.40克4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，為無色固體。
產(chǎn)率為50.6％[純度為95.5％(GC)]。
實(shí)施例184-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，叔戊醇鈉，現(xiàn)場制備的式IVb所示化合物將13.3克(50.0毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入50.0克(0.46摩爾)N-甲基甲磺酰胺中。25℃下將33.0克(0.30摩爾)叔戊醇鈉加入到該溶液中，歷時(shí)20分鐘。形成微黃色稠的懸浮液。25℃下過30分鐘后，通入15.0克(0.25毫摩爾)氯化氰氣體，歷時(shí)25分鐘。將此更易攪拌的懸浮液轉(zhuǎn)移到一個(gè)高壓釜中，在60℃攪拌17小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒在冰/水混合物(200毫升)上，在0℃攪拌30分鐘。過濾出形成的固體，用50毫升水洗滌。高真空干燥后，得到20.81克純度約為68％(GC)米黃色固體粗產(chǎn)物。這相當(dāng)于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的產(chǎn)率為74.1％。
實(shí)施例194-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，TiCl4，氯苯將10.0克(37.7毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中，在室溫下該混合物用7.22克(37.7毫摩爾)四氯化鈦處理。該反應(yīng)放熱。將該橙紅色懸浮液加熱至110-120℃，并攪拌3.5小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用30毫升水處理。分離掉有機(jī)相，水相用30毫升二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用30毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，然后用噴水真空泵濃縮該溶液，真空干燥后得到11.48克粘性固體粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率37.8％[純度(HPLC)為47.3％]。
實(shí)施例204-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，TiCl4，氯苯將10.0克(37.7毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中，在室溫下該混合物用14.45克(75.4毫摩爾)四氯化鈦處理。該反應(yīng)放熱。將該橙紅色懸浮液加熱至110℃，并攪拌17.5小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用30毫升水處理。分離掉有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(2×30毫升)。合并的有機(jī)相用30毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，然后用噴水真空泵濃縮該溶液，再真空干燥后得到12.92克粘性固體粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率23.3％[純度(HPLC)為25.9％]。
實(shí)施例214-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，TiCl4，甲苯將10.0克(37.7毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和10.17克(75.4毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升甲苯中，在室溫下該混合物用3.61克(18.9毫摩爾)四氯化鈦處理。該反應(yīng)放熱。將該橙紅色懸浮液加熱至110℃，并攪拌4.5小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用30毫升水處理。分離掉有機(jī)相，水相用30毫升乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用30毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，然后用噴水真空泵濃縮該溶液，再真空干燥得到11.54克粘性油狀物粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率13.5％[純度(HPLC)為16.8％]。
實(shí)施例22
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，TiCl4，氯苯將10.0克(37.7毫摩爾)2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和5.08克(37.7毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺一起加入到50毫升氯苯中，在室溫下該混合物用7.22克(37.7毫摩爾)四氯化鈦處理。該反應(yīng)放熱再真空干燥。將該橙紅色懸浮液加熱至110-120℃，并攪拌5小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用30毫升水處理。分離掉有機(jī)相，水相用30毫升二氯甲烷萃取2次。合并的有機(jī)相用30毫升水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，然后用噴水真空泵濃縮該溶液，再真空干燥得到12.02克粘性油狀物粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率15.0％[純度(HPLC)為17.9％]。
實(shí)施例233-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲酰基]-4-甲基-2-戊烯酸甲酯VI，R3＝R4＝甲基將5.00克4-氟苯甲酰乙酸甲酯(24.2毫摩爾，純度為95％)和1.69克異丁腈(24.2毫摩爾，純度為98％)溶解在25毫升甲苯中，室溫下用7.01克四氯化錫(26.6毫摩爾，純度＞99％)，歷時(shí)10分鐘。室溫下3小時(shí)后，將該混合物加熱至80℃。11.5小時(shí)后，再將該懸浮液冷卻至室溫，并用25毫升水處理。該混合物用10毫升乙酸乙酯稀釋，然后進(jìn)行分相。有機(jī)相用10毫升1N氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥后，真空濃縮(40℃/25毫巴)。得到6.18克粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。在硅膠柱上色譜分離(洗脫劑己烷/乙酸乙酯1.5∶1)后，得到3.84克油狀3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲?；鵠-4-甲基-2-戊烯酸甲酯。
產(chǎn)率59.0％，純度(HPLC)98.6％。
GC-MSM+＝265。
實(shí)施例243-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲?；鵠-4-甲基-2-戊烯酸甲酯VI，R3＝R4＝甲基將39.2克4-氟苯甲酰乙酸甲酯(0.20毫摩爾)和16.8克異丁腈0.24摩爾，純度為＞99％)溶解在200毫升甲苯中，室溫下用57.9克四氯化錫(0.22摩爾，純度＞99％)，歷時(shí)10分鐘。室溫下30分鐘后，將該混合物加熱至80℃。8小時(shí)后，再將該懸浮液冷卻至室溫，并用200毫升水處理。該混合物用200毫升乙酸乙酯稀釋，然后進(jìn)行分相。有機(jī)相用40毫升1N氫氧化鈉溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥后，真空濃縮(40℃/25毫巴)。得到50.9克粗產(chǎn)物，為黃色油狀物。在硅膠柱上色譜分離(洗脫劑己烷/異丙醇90∶10)12.0克粗產(chǎn)物后，得到10.08克3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲?；鵠-4-甲基-2-戊烯酸甲酯，為微黃色油狀物。
產(chǎn)率86.3％(純度＞99％)。
實(shí)施例254-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基將2.65克(10.0毫摩爾)3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲?；鵠-4-甲基-2-戊烯酸甲酯加入到5.52克(50.0毫摩爾)N-甲基甲磺酰胺和1.48克(20.0毫摩爾)叔丁醇中。在23-52℃向該溶液中加入4.95克(50.0毫摩爾)叔丁醇鈉，歷時(shí)2分鐘。形成微黃色稠懸浮液。1小時(shí)后，在25℃通入2.00克(32.5毫摩爾)氯化氰氣體，歷時(shí)20分鐘。在60℃將目前已更易攪拌的懸浮液攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在水中(20毫升)。過濾出形成的固體，用水洗滌(2×5毫升)。高真空干燥后，得到740毫克米黃色固體粗產(chǎn)物，純度為70.0％(HPLC)。這相當(dāng)于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的產(chǎn)率為13.6％。
實(shí)施例264-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基將2.50克(9.42毫摩爾)3-氨基-2-[1-(4-氟苯基)甲?；鵠-4-甲基-2-戊烯酸甲酯和3.79克(28.3毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺加入到2.08克(28.3毫摩爾)N-甲基甲磺酰胺和3.49克(47.1毫摩爾)叔丁醇中。室溫下向該溶液中加入1.87克(18.8毫摩爾)叔丁醇鈉，歷時(shí)15分鐘(放熱)。76℃反應(yīng)4小時(shí)后，將反應(yīng)懸浮液倒在20克冰水上。將該懸浮液放在冰浴中攪拌，過濾出沉淀物，用水洗滌(2×2.5毫升)。高真空干燥后，得到1.61克4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，為淡黃色固體。
產(chǎn)率9.8％；純度(HPLC)21.9％。
實(shí)施例274-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，叔丁醇鈉；現(xiàn)場制備的式IVb所示化合物將132.6克(0.50摩爾)2-[1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯加入到276.2克(2.50摩爾)N-甲基甲磺酰胺和74.1克(1.00摩爾)叔丁醇中。在30℃向該懸浮液中分批加入243.7克(2.50摩爾)叔丁醇鈉，以使溫度不超過60℃。形成微黃色稠懸浮液。在28℃過20分鐘后，將該混合物加熱至50℃，通入100.0克(1.63摩爾)氯化氰氣體，歷時(shí)1小時(shí)。在60℃將目前已更易攪拌的懸浮液攪拌19.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在水中(750毫升)，在室溫下攪拌15分鐘。過濾出形成的固體，用250毫升水洗滌2次，再用200毫升冷甲醇洗滌2次。高真空干燥后，得到119.1克米黃色固體粗產(chǎn)物，純度為90.1％(HPLC)。這相當(dāng)于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯的產(chǎn)率為56.3％。
實(shí)施例284-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺酰基-N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯Ib，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝異丙基，NaOtBu，MMSA，CMMSA將2.97克(11.2毫摩爾)2-[1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和4.51克(36.6毫摩爾)N-氰基-N-甲基甲磺酰胺(CMMSA)加入到2.45克(22.4毫摩爾)N-甲基甲磺酰胺(MMSA)和4.19克(55.9毫摩爾)叔丁醇中。室溫下向該懸浮液中分批加入2.22克(22.4毫摩爾)叔丁醇鈉。得到橙色懸浮液。將其加熱至50℃，并在50℃攪拌19.9小時(shí)。將該懸浮液倒在20克冰水上，過濾出沉淀物，用5毫升水洗滌2次。高真空干燥后，得到2.91克4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲磺?；?N-甲氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯，為淡米黃色固體。純度(HPLC)為76.4％，相當(dāng)于產(chǎn)率為52.1％。
權(quán)利要求
1.用下式表示的化合物的制備方法， 式中，R是氫或通式為-SO2R1的基團(tuán)，R1是C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是C1-6烷基；R4是C1-6烷基；其特征在于，在第一步中，式II所示的化合物在路易斯酸的存在下與4-氟芐腈反應(yīng)， 式中R3和R4具有上述的定義，產(chǎn)生式III所示的化合物， 式中R3和R4具有上述的定義，在第二步中，得到的式III所示的化合物與式IV所示的化合物反應(yīng)， 式中R和R2具有上述的定義，產(chǎn)生式I表示的最終產(chǎn)物。
2.用下式表示的2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸酯的制備方法， 式中R3具有權(quán)利要求1所述的定義，其特征在于，在第一步中，式IIa所示的異丁酰乙酸烷基酯在路易斯酸的存在下與4-氟芐腈反應(yīng)，產(chǎn)生式IIIa所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯， 式中R3具有權(quán)利要求1所述的定義 式中R3具有上述的定義，且在第二步中，式IIIa的化合物與式IVa所示的氨腈反應(yīng)，產(chǎn)生式Ia所示的最終產(chǎn)物， 式中R和R2是氫。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于R3是甲基。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于第一步中所用的路易斯酸是三氯化錫。
5.如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于第一步在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于第一步中的反應(yīng)在-5℃至140℃之間的溫度下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于第二步在有機(jī)溶劑中、在水與有機(jī)溶劑的混合物中或在水中進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于第一步中的反應(yīng)在10-120℃之間的溫度下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于分離式IIIa所示的中間體。
10.用下式表示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸酯 式中R3具有權(quán)利要求1所述的定義。
11. 2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯。
12.用下式表示的4-(4-氟苯基)-6-烷基-2-N-烷基磺酰基-N-烷基氨基)-嘧啶-5-羧酸酯的制備方法， 式中R1、R2、R3和R4相同或不同，且為C1-6烷基，其特征在于使式IIIb所示的2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-烷基-3-氧代鏈烷酸酯與任選地分離或現(xiàn)場制備的式IVb所示的N-氰基-N-烷基鏈烷磺酰胺反應(yīng)，產(chǎn)生式Ib所示的最終產(chǎn)物， 式中R3和R4是C1-6烷基， 式中R1和R2是C1-6烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于該反應(yīng)在含有堿的極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)在-10℃至150℃之間的溫度下進(jìn)行。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)在含路易斯酸的惰性溶劑中進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)在四氯化鈦的存在下進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求15或16所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)在20-150℃之間的溫度下進(jìn)行。
18.用下式表示的N-氰基-N-烷基鏈烷磺酰胺的制備方法， 式中R1和R2是C1-6烷基，其特征在于在堿的存在下用式V所示的N-烷基鏈烷磺酰胺制備鹵化腈， 式中R1和R2是C1-6烷基。
19.用下式表示的N-氰基-N-烷基鏈烷磺酰胺， 式中R1和R2是C1-6烷基。
20.N-氰基-N-甲基甲磺酰胺。
21.式I所示化合物的制備方法，該式中R、R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1所述的定義，其特征在于使式VI所示的化合物與式IV所示的化合物反應(yīng)， 式中R3和R4具有權(quán)利要求1所述的定義。
22.式Ib所示化合物的制備方法，其特征在于在堿的存在下、在極性有機(jī)溶劑中和在-5℃至140℃之間的溫度下，使權(quán)利要求21所述的式VI所示化合物與式IVb所示化合物反應(yīng)。
23.式VI所示的化合物，式中R3和R4具有權(quán)利要求1所述的定義。
全文摘要
用式(I)表示的化合物的制備方法,式中R是氫或通式為－SO
文檔編號(hào)C07B61/00GK1370151SQ00811676
公開日2002年9月18日 申請日期2000年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月13日
發(fā)明者U·維奇 申請人:隆薩股份公司