專利名稱：咪唑并[1,2－a]吡啶和吡唑并[2,3－a]吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及嘧啶衍生物或其可藥用鹽或其體內(nèi)可水解酯，它們具有細胞周期抑制活性，因此適用于其抗細胞增殖(如抗癌)活性，并且因此適用于人或動物體的治療方法。本發(fā)明還涉及所述嘧啶衍生物的制備方法，含有它們的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于產(chǎn)生溫血動物例如人的抗細胞增殖作用的藥物中的應用。
一類被稱作細胞周期蛋白的細胞內(nèi)蛋白在細胞周期中起著重要作用。細胞周期蛋白的合成與降解受到嚴格的控制，因此其表達水平在細胞周期中波動。細胞周期蛋白與細胞周期蛋白依賴的絲氨酸/蘇氨酸激酶(CDKs)結(jié)合，并且該締合作用是細胞中CDK(如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)活動所必需的。盡管對這些因子中的每一種如何結(jié)合去調(diào)節(jié)CDK活性不甚了解，但是其兩種間的平衡卻指示是否細胞將進行細胞周期。
目前對致癌基因和腫瘤抑制基因的研究焦點被認為是，調(diào)節(jié)進入細胞周期是腫瘤致有絲分裂的關(guān)鍵控制點。此外，CDK出現(xiàn)在許多致癌基因信號傳輸途徑的下游。上調(diào)細胞周期蛋白和/或缺失內(nèi)原抑制劑而不調(diào)節(jié)CDK活性顯示了致有絲分裂信號傳輸途徑與腫瘤細胞增殖之間的重要軸。
因此認識到，細胞周期激酶抑制劑、特別是CDK2、CDK4和/或CDK6(它們分別在S-期、G1-S和G1-S期活動)抑制劑將是有價值的細胞增殖、如哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。
本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)而完成的，即某些嘧啶化合物出人意料地抑制細胞周期激酶的作用，對CDK2、CDK4和CDK6表現(xiàn)出選擇性，因此具有抗細胞增殖性質(zhì)。該性質(zhì)預期對于與異常細胞周期和細胞增殖有關(guān)疾病的治療是有價值的，所述疾病是例如癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨疾病和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2與環(huán)碳原子相連，并且選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、苯基、雜環(huán)基、苯硫基或(雜環(huán)基)硫基；其中任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基或雜環(huán)基可以任選地在碳上被一個或多個G取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選地被選自Q的基團取代；m是0-5；其中R2可以相同或不同；R1是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；?、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3鏈烷?；被?、N-(C1-3烷基)氨甲?；?、N，N-(C1-2烷基)2-氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺?；騈，N-(C1-3-烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-2烷基、C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基可以任選地在碳上被一個或多個J取代；n是0-2，其中R1可以相同或不同；環(huán)B是苯基或與C5-7環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基；R3是鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；p是0-4；其中R3可以相同或不同；R4是基團A-E-；其中A選自C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基；其中C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基可以任選地在碳上被一個或多個D取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選地被選自R的基團取代；E是一個鍵或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或任選地被一個或多個D取代的C1-6烷基，并且r是0-2；D獨立地選自氧代、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6-鏈烷?；?、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、芐氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；其中任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或苯基可以任選地在碳上被一個或多個K取代；q是0-2；其中R4可以相同或不同；并且其中p+q≤5；G、J和K獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；?、乙磺?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；缓蚎和R獨立地選自C1-4烷基、C1-4鏈烷酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；?。
為了避免產(chǎn)生疑問，短語″其中任何C1-6烷基任選地被取代″以及其他這樣的短語也包括在含有C1-6烷基的其他基團上的任選取代的可能，所述其他基團是例如C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；騈，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?br> 在本申請說明書中，術(shù)語″烷基″包括直鏈和直鏈烷基，但是對于單個烷基如″丙基″則僅僅是具體指直鏈丙基。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、丙基、異丙基和叔丁基。無論如何，單個烷基如′丙基′僅僅是具體指直鏈丙基，而單個支鏈烷基如′異丙基′僅僅是具體指支鏈丙基。類似的約定也適用于其他基團，例如″苯基C1-6烷基″包括苯基C1-4烷基、芐基、1-苯乙基和2-苯乙基。術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。
如果任選的取代基選自″一個或多個″基團，則應理解為該定義包括所有取代基選自指定基團中的一個，或者取代基選自指定基團中的兩個或多個。
″雜環(huán)基″是含有4-12個原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環(huán)，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另外指明，該基團可以通過碳或氮連接，其中-CH2-基團可以任選地被-C(O)-置換，環(huán)氮原子可以任選地帶有C1-6烷基以及形成季銨化合物，或者環(huán)氮原子和/或硫原子可以任選地被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。合適的術(shù)語″雜環(huán)基″的實例是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。優(yōu)選的″雜環(huán)基″是含5或6個原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環(huán)，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另外指明，該基團可以通過碳或氮連接，其中-CH2-基團可以任選地被-C(O)-置換，環(huán)氮原子可以任選地帶有C1-6烷基以及形成季銨化合物，或者環(huán)氮原子和/或硫原子可以任選地被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。
合適的與C5-7環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基是2，3-二氫化茚基或四氫化萘基。
″C1-6鏈烷酰氧基″的實例是乙酰氧基。″C1-6烷氧羰基″的實例包括C1-4烷氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-和叔丁氧羰基?！錍1-6烷氧基″的實例包括C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基?！錍1-6鏈烷酰氨基″的實例包括C1-3鏈烷酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基?！迤渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a″的實例包括C1-4烷基磺?；?、C1-3烷基S(O)a、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺酰基和乙磺?；?。″C1-6鏈烷?；宓膶嵗–1-4鏈烷?；?、C1-3鏈烷?；?、丙?；鸵阴；！錘-C1-6烷氨基″的實例N-(C1-3烷基)氨基、甲氨基和乙氨基?！錘，N-(C1-6烷基)2氨基″的實例包括N，N-(C1-2烷基)2氨基、二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！錍2-6鏈烯基″的實例是C2-3鏈烯基、乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！錍2-6炔基″的實例是C2-3炔基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！錘-(C1-6烷基)氨磺酰基″的實例是N-(C1-3烷基)氨磺?；?，N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺酰基。″N-(C1-6烷基)2氨磺?；宓膶嵗荖，N-(C1-3烷基)2氨磺?；?、N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；??！錘-(C1-6烷基)氨基甲?；宓膶嵗荖-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-3烷基)氨基甲?；?、甲氨基羰基和乙氨基羰基?！錘，N-(C1-6烷基)2-氨基甲酰基″的實例是N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲?；?、二甲氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！錍5-7環(huán)烷基環(huán)″的實例是環(huán)丙基和環(huán)己基?！?雜環(huán)基)C1-6烷基″的實例包括吡啶基甲基、3-嗎啉代丙基和2-嘧啶-2-基乙基?！?雜環(huán)基)硫基″的實例包括噻吩硫基和吡啶硫基?！錍3-8環(huán)烷基″的實例包括環(huán)丙基和環(huán)己基?！錍3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基″的實例包括環(huán)丙基甲基和2-環(huán)己基丙基。″C1-6烷氧羰基氨基″的實例包括甲氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。
本發(fā)明化合物適宜的可藥用鹽是例如具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸的酸加成鹽。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物適宜的可藥用鹽是堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽、銨鹽或者與能提供生理可接受陽離子的有機堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。
式(I)化合物可以以其前藥形式給藥，所述前藥在人或動物體內(nèi)被打破，形成式(I)化合物。前藥的實例包括體內(nèi)可水解的式(I)化合物的酯。
含有羧基或羥基的體內(nèi)可水解的式(I)化合物的酯是例如在人或動物體內(nèi)水解形成母體酸或醇的可藥用酯。適宜的羧基的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-6鏈烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧甲基酯、苯并呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧羰氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧羰基氧乙基酯例如1-甲氧羰基氧乙基酯，并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上成酯。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基酯以及相關(guān)的、可在體內(nèi)將酯水解產(chǎn)生母體羥基的化合物。α-酰氧基烷基酯的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。所選擇的可在體內(nèi)水解形成羥基的酯包括鏈烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲?；捅交阴；?、烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷氨基乙?；汪然阴；１郊柞；先〈膶嵗▎徇瓦哙鹤踊?，這些取代基通過亞甲基由環(huán)氮原子與苯甲酰基的3-或4-位相連。
某些式(I)化合物可以具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且應該理解，本發(fā)明包括所有這些具有CDK抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及任何以及所有具有CDK抑制活性的式(I)化合物的互變異構(gòu)形式。
還應該理解，某些式(I)化合物可以以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，例如以水合物形式存在。應該理解，本發(fā)明包括所有具有CDK抑制活性的這些溶劑化物形式。
本發(fā)明另一方面提供了式(I)化合物(如上所述)或者其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2與環(huán)碳相連，并且選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷?；?、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；m是0-5；其中R2可以相同或不同；R1是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲?；，N-(C1-2烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；n是0-2，其中R1可以相同或不同；環(huán)B是苯基或與C5-7環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基；R3是鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基；p是0-4，其中R3可以相同或不同；R4是基團A-E-；其中A任選地在碳上被一個或多個D取代，并且選自C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、苯基C1-6烷基或(雜環(huán)基)C1-6烷基；E是一個鍵或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或任選地被一個或多個D取代的C1-6烷基，并且r是0-2；D獨立地選自氧代、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；和q是0-2，其中R4可以相同或不同；并且其中p+q≤5。
優(yōu)選的R1、R2、R3、R4、n、m、p、q、環(huán)A和環(huán)B如下所述。如果合適，這些含義可與上下文中的任何定義、權(quán)利要求書或具體實施方案一起使用。
在本發(fā)明的一個方面中，環(huán)A優(yōu)選為咪唑并[1，2a]吡啶-3-基。
在本發(fā)明另一個方面中，環(huán)A優(yōu)選吡唑并[2，3a]吡啶-3-基。
R2優(yōu)選與環(huán)碳相連，并且選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；?、C1-3鏈烷酰氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-3烷基)2氨磺?；?。
更優(yōu)選的是，R2與環(huán)碳相連，并且是C1-3烷基。
尤其是R2與環(huán)碳相連，并且是甲基。
在本發(fā)明另一方面中，R2優(yōu)選與環(huán)碳相連，并且選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；?、C1-3鏈烷酰氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-3烷基S(O)a、C1-3烷氧羰基、N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨磺?；?、苯基、雜環(huán)基、苯硫基或(雜環(huán)基)硫基；其中任何C1-3烷基，C2-3鏈烯基，C2-3炔基，苯基或雜環(huán)基可以任選地在碳上被一個或多個G取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮原子可以任選地被選自Q的基團取代。
在本發(fā)明另一方面中，更優(yōu)選的是R2與環(huán)碳相連，并且選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a、苯基、苯硫基或(雜環(huán)基)硫基；其中任何C1-6烷基、苯基或雜環(huán)基可以任選地在碳上被一個或多個G取代；其中G選自羥基和二甲氨基。
在本發(fā)明另一方面中，尤其優(yōu)選的是R2與環(huán)碳相連，并且選自溴、氰基、甲基、甲氧基、乙硫基、2-羥基乙硫基、2-二甲氨基乙硫基、苯基、苯硫基或噻吩-2-基硫基。
在本發(fā)明另一方面中，更特別地R2與環(huán)碳相連，并且選自溴、氰基、甲基、甲氧基、乙硫基、2-羥基乙硫基或2-二甲氨基乙硫基。
在本發(fā)明另一方面中，特別優(yōu)選的是R2與環(huán)碳相連，并且選自2-羥基乙硫基。
在本發(fā)明的又一個方面中，R2優(yōu)選與環(huán)碳相連，并且選自氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、乙硫基、2-羥基乙硫基或2-二甲氨基乙硫基。
m優(yōu)選為0-2；其中R2可以相同或不同。
在本發(fā)明的一個方面中，m優(yōu)選為0。
在本發(fā)明的另一方面中，m優(yōu)選為1。
在本發(fā)明的又一個方面中，m優(yōu)選為2；其中R2可以相同或不同。
在本發(fā)明的又一個方面中，R2優(yōu)選與環(huán)碳相連，并且選自氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、乙硫基、2-羥基乙硫基或2-二甲氨基乙硫基，并且m是0-2；其中R2可以相同或不同。
R2優(yōu)選與環(huán)碳相連，并且選自溴，氰基，甲基，甲氧基，乙硫基，2-羥基乙硫基或2-二甲氨基乙硫基，并且m是0-2，其中R2可以相同或不同。
優(yōu)選的是，環(huán)A和(R2)m一起形成咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡唑并[2，3a]吡啶-3-基、2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶-3-基或2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基。
在本發(fā)明的另一方面中，優(yōu)選的是，環(huán)A和(R2)m一起形成咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡唑并[2，3a]吡啶-3-基、2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶-3-基、2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、2-甲基-6-甲氧基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、5-苯硫基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、5-乙硫基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、5-(2-羥基乙硫基)咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、5-噻吩-2-基硫基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、5-氰基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或5-(2-二甲氨基乙硫基)咪唑并[1，2a]吡啶-3-基。
在本發(fā)明的另一方面中，更優(yōu)選的是，環(huán)A和(R2)m一起形成咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或5-(2-羥基乙硫基)咪唑并[1，2a]吡啶-3-基。
n優(yōu)選是0或1，并且如果n是1，則R1優(yōu)選與嘧啶環(huán)的5-位相連。
更優(yōu)選的是，n是0。
R1優(yōu)選為鹵素或其中a是0的C1-3烷基S(O)a；其中C1-3烷基可以任選地在碳上被一個或多個J取代；其中J是羥基。
更優(yōu)選的是，R1是溴或2-羥基乙硫基。
R1優(yōu)選為溴或2-羥基乙硫基，并且n是0-1。
環(huán)B優(yōu)選為苯基或2，3-二氫化茚基。
更優(yōu)選的是，環(huán)B是苯基或2，3-二氫化茚-5-基。
尤其是，環(huán)B是苯基。
R3優(yōu)選為鹵素或氨磺?；?。
更優(yōu)選的是，R3是氟、氯、溴或氨磺?；?。
尤其是，R3是氯或氨磺?；?。
更優(yōu)選的是，R3是氨磺?；?。
p優(yōu)選為0-2；其中R3可以相同或不同。
在本發(fā)明的一個方面中，p優(yōu)選為0。
在本發(fā)明另一方面中，p優(yōu)選為1。
在本發(fā)明又一個方面中，p優(yōu)選為2；其中R3可以相同或不同。
R3優(yōu)選為氟、氯、溴或氨磺酰基；并且p是1。
在本發(fā)明又一方面中，當環(huán)B是苯基并且p是1時，R3優(yōu)選與式(I)上-NH-基團的間位連接。
Ra優(yōu)選為氫。
E優(yōu)選為-NHSO2-。
R4優(yōu)選為基團A-E-；其中A任選地在碳上被一個或多個D取代，并且選自C1-4烷基、苯基、雜環(huán)基或苯基C1-4烷基；E是一個鍵或-O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫、甲基或乙基，并且r是0-2；D是氧代、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；?、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺?；騈，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基。
更優(yōu)選的是，R4是基團A-E-；其中A任選地在碳上被一個或多個D取代，并且選自C1-4烷基、苯基、雜環(huán)基或苯基C1-4烷基；
E是一個鍵或-O-、-C(O)-或-S(O)r-；其中r是0-2；D是羥基或N，N-(C1-2烷基)2氨基。
尤其是，R4是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲磺酰基、乙?；?、3-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基、2-N，N-二乙氨基乙氧基、芐氧基、苯氨基磺酰基、嘧啶-2-基氨基磺?；⒈窖趸?、3，5-二氧雜哌啶-1-基磺?；?br> 在本發(fā)明另一方面中，更優(yōu)選的是R4是基團A-E-；其中A選自C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基；其中C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基可以任選地在碳上被一個或多個D取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮任選地被選自R的基團取代；E是一個鍵或-O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或C1-6烷基，并且r是0-2；D獨立地選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基或芐氧羰基氨基；其中任何C1-6烷基可以任選地在碳上被一個或多個K取代；K選自羥基或二乙氨基；并且R是C1-4烷基。
在本發(fā)明另一方面中，更優(yōu)選的是R4是基團A-E-；其中A選自甲基、乙基、丙基、戊基、苯基、嘧啶基、3，5-二氧雜哌啶-1-基、環(huán)丙基、芐基、吡咯烷-1-基乙基、哌啶-1-基乙基、吡咯烷-2-基乙基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基、3-咪唑-1-基丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-咪唑-4-基乙基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或環(huán)丙基甲基；其中A可以任選地在碳上被一個或多個D取代；并且其中吡咯烷-2-基、咪唑-4-基或哌嗪-1-基可以任選地在氮上被選自R的基團取代；E是一個鍵或-O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或甲基，并且r是0-2；D獨立地選自羥基、氨基、甲氧基、甲氨基、乙氨基、異丙基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、叔丁氧羰基氨基或芐氧羰基氨基；其中任何甲基、乙基、異丙基或叔丁基可以任選地在碳上被一個或多個K取代；K選自羥基或二乙氨基；并且R是甲基。
在本發(fā)明另一方面中，R4優(yōu)選為甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙?；⑵S氧基、甲磺酰基、N，N-二乙氨基乙氧基、3-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基、苯氧基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基甲酰基、N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲?；?，5-二氧雜哌啶-1-基磺?；-環(huán)丙基氨磺?；-環(huán)丙基甲基氨磺?；?、苯氨基磺?；?、N-嘧啶-2-基氨磺?；?、N-甲基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；?、N-(2-甲氨基乙基)氨磺?；-(2-異丙基氨基乙基)氨磺?；?、N-(2-二甲氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-二乙氨基乙基)氨磺?；-[2-(羥基乙氨基)乙基]氨磺?；?、N-[2-(二乙氨基乙基)乙基]氨磺?；?、N-(吡咯烷-1-基乙基)氨磺?；?、N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨磺酰基、N-(2-哌嗪-1-基乙基)氨磺?；-(2-嗎啉代乙基)氨磺?；?、N-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺?；-(3-羥基丙基)氨磺?；?、N-(2，3-二羥基丙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-甲氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-二甲氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-二乙氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-異丙基氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-芐氧羰基氨基丙基)氨磺?；?、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺?；?、N-(3-嗎啉代丙基)氨磺酰基、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨磺?；?、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨磺酰基或N-(5-羥基戊基)氨磺?；?。
在本發(fā)明另一方面中，更特別的是，R4是N-甲基氨磺?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；?、N-(2-甲氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-二甲氨基乙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺?；-(3-二甲氨基丙基)氨磺?；騈-(3-異丙基氨基丙基)氨磺酰基。
R4優(yōu)選為甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙酰基、芐氧基、甲磺酰基、N，N-二乙氨基乙氧基、3-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基、苯氧基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基甲酰基、N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基、3，5-二氧雜哌啶-1-基磺?；-環(huán)丙基氨磺?；-環(huán)丙基甲基氨磺?；⒈桨被酋；-嘧啶-2-基氨磺?；-甲基氨磺?；-丙基氨磺?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-異丙基氨基乙基)氨磺?；-(2-二甲氨基乙基)氨磺?；-(2-二乙氨基乙基)氨磺?；?、N-[2-(羥基乙氨基)乙基]氨磺?；?、N-[2-(二乙氨基乙基)乙基]氨磺?；?、N-(吡咯烷-1-基乙基)氨磺?；?、N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨磺酰基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨磺?；-(2-哌嗪-1-基乙基)氨磺?；?、N-(2-嗎啉代乙基)氨磺?；-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺?；?、N-(3-羥基丙基)氨磺?；?、N-(2，3-二羥基丙基)氨磺?；?、N-(3-甲氧基丙基)氨磺?；?、N-(3-氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-甲氨基丙基)氨磺?；-(3-二甲氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-二乙氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-異丙基氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-芐氧羰基氨基丙基)氨磺酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺?；?、N-(3-嗎啉代丙基)氨磺?；?、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨磺酰基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨磺酰基或N-(5-羥基戊基)氨磺?；徊⑶襮是1。
q優(yōu)選為0-1。
在本發(fā)明的一個方面中，q是0。
在本發(fā)明另一方面中，q是1。
在本發(fā)明又一方面中，當環(huán)B是苯基并且q是1時，R4優(yōu)選與式(I)的-NH-基團對位連接。
優(yōu)選的是，環(huán)B、(R3)p和(R4)q一起形成苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲磺?；交?-氨磺?；交?、4-氨磺?；交?、3-乙?；交?、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-(3-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基)苯基、4-芐氧基苯基、4-苯氨基磺?；交?、4-(嘧啶-2-基磺?；?苯基、4-苯氧基苯基、4-(2-N，N-二乙氨基乙氧基)苯基、4-(3，5-二氧雜哌啶-1-基磺?；?苯基或2，3-二氫化茚基。
在本發(fā)明另一方面中，更優(yōu)選的是環(huán)B、(R3)p和(R4)q一起形成苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲硫基苯基、3-乙酰基苯基、3-乙基苯基、3-氨磺?；交?-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氨磺?；交?、3-甲基-4-氨磺?；交?-(N-甲基氨基甲?；?苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲?；?苯基、4-甲硫基苯基、4-甲磺?；交?-(N-甲基氨磺?；?苯基、4-(N-丙基氨磺?；?苯基、3-氯-4-(N-丙基氨磺?；?苯基、4-(N，N-二乙氨基乙氧基)苯基、4-芐氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基、4-(N-環(huán)丙基甲基氨磺酰基)苯基、4-(3，5-二氧雜哌啶-1-基磺?；?苯基、4-苯氨基磺?；交?、4-(N-嘧啶-2-基氨磺酰基)苯基、4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯基、3-氯-4-[N-(2-甲氧基乙基)苯基、3-甲基-4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-二乙氨基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-{N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨磺?；鵠}苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-(3-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基)苯基、4-[N-(3-羥基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-{N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺?；鶀苯基、4-[N-(5-羥基戊基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺?；鵠苯基、2，3-二氫化茚-5-基氨基、4-[N-(3-異丙基氨基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(2-異丙基氨基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-咪唑-1-基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-二甲氨基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-嗎啉代丙基)氨磺?；鵠苯基、3-甲基-4-[N-(3-嗎啉代丙基)氨磺酰基]苯基、4-[N-(3-氨基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-{N-[2-(羥基乙氨基)乙基]氨磺酰基}苯基、4-[N-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-甲氨基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(2-哌嗪-1-基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨磺?；鵠苯基、4-[N-(2，3-二羥基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基甲?；鵠苯基、4-[N-[2-(二乙氨基乙基)乙基]氨磺?；鵠苯基、4-[N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲?；鵠苯基、4-[N-(2-二甲氨基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(2-嗎啉代乙基)氨磺?；鵠苯基、3-甲基-4-[N-(2-嗎啉代乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(吡咯烷-1-基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(2-甲氨基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(2-哌啶-1-基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(2-二乙氨基乙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨磺?；鵠苯基、4-[N-(3-芐氧羰基氨基丙基)氨磺?；鵠苯基或4-[N-(3-二乙氨基丙基)氨磺?；鵠苯基。
在本發(fā)明另一方面中，特別是，環(huán)B、(R3)p和(R4)q一起形成4-氨磺?；交?，4-(N-甲基氨磺酰基)苯基，4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯基，4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺?；鵠苯基，4-[N-(3-異丙基氨基丙基)氨磺?；鵠苯基，4-[N-(3-二甲氨基丙基)氨磺?；鵠苯基，4-[N-(2-二甲氨基乙基)氨磺酰基]苯基或4-[N-(2-甲氨基乙基)氨磺?；鵠苯基。
因此，本發(fā)明一方面提供了如上所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2與環(huán)碳相連，并且選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺?；?、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；?、C1-3鏈烷酰氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲?；，N-(C1-2烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-3烷基)2氨磺?；籱是0-2；其中R2可以相同或不同；n是0；環(huán)B是苯基或2，3-二氫化茚基；R3是鹵素或氨磺酰基；R4是式A-E-基團；其中A任選地在碳上被一個或多個D取代，并且選自C1-4烷基、苯基、雜環(huán)基或苯基C1-4烷基；E是一個鍵或-O-，-C(O)-，-N(Ra)C(O)-，-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫、甲基或乙基，并且r是0-2；p是0-2；其中R3可以相同或不同；D是氧代、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；?、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；?、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲?；，N-(C1-2烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺?；籷是0-1；其中R4可以相同或不同。
因此，本發(fā)明又一方面提供了如上所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；
R2與環(huán)碳相連，并且是C1-3烷基；m是0-2；其中R2可以相同或不同；n是0；環(huán)B是苯基或2，3-二氫化茚-5-基；R3是氟、氯、溴或氨磺?；籶是0-2；其中R3可以相同或不同；R4是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲磺?；⒁阴；?-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基、2-N，N-二乙氨基乙氧基、芐氧基、苯氨基磺?；?、嘧啶-2-基氨磺?；⒈窖趸?、3，5-二氧雜哌啶-1-基磺?；?；q是0-1；其中R4可以相同或不同。
因此，本發(fā)明另一方面提供了如上所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A和(R2)m一起形成咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡唑并[2，3a]吡啶-3-基、2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶-3-基或2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基；n是0；環(huán)B、(R3)p和(R4)q一起形成苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲磺?；交?、3-氨磺酰基苯基、4-氨磺?；交?、3-乙酰基苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-(3-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基)苯基、4-芐氧基苯基、4-苯氨基磺?；交?-(嘧啶-2-基磺?；?苯基、4-苯氧基苯基、4-(2-N，N-二乙氨基乙氧基)苯基、4-(3，5-二氧雜哌啶-1-基磺酰基)苯基或2，3-二氫化茚基。
因此，本發(fā)明又一方面提供了如上所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R1是鹵素或C1-3烷基S(O)a，其中a是0；其中C1-3烷基可以任選地在碳上被一個或多個J取代；其中J是羥基；n是0-1；R2與環(huán)碳相連，并且選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中a是0的C1-6烷基S(O)a、苯基、苯硫基或(雜環(huán)基)硫基；其中任何C1-6烷基、苯基或雜環(huán)基可以任選地在碳上被一個或多個G取代；其中G選自羥基和二甲氨基；m是0-2；其中R2可以相同或不同；環(huán)B是苯基或2，3-二氫化茚-5-基；R3是氟、氯、溴或氨磺?；籶是0-1；R4是式A-E-基團；其中A選自C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基；其中C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基可以任選地在碳上被一個或多個D取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選地被選自R的基團取代；E是一個鍵或-O-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)r-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或C1-6烷基，并且r是0-2；D獨立地選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基或芐氧羰基氨基；其中任何C1-6烷基可以任選地被一個或多個K取代；K選自羥基或二乙氨基；并且R是C1-4烷基；并且q是0-1。
因此，本發(fā)明另一方面提供了如上所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基；n是0；環(huán)B是苯基；R3是氨磺?；?；p是0-1；R4是N-甲基氨磺?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；?、N-(2-甲氨基乙基)氨磺?；?、N-(2-二甲氨基乙基)氨磺?；?、N-(3-甲氧基丙基)氨磺?；?、N-(3-二甲氨基丙基)氨磺?；騈-(3-異丙基氨基丙基)氨磺?；?；并且q是0-1。
在本發(fā)明又一方面中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是實施例1-38中任何一個化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
在本發(fā)明又一方面中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是實施例1-98中任何一個化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
在本發(fā)明又一方面中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是實施例7、39、40、52、53、55、65、68和86的化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明優(yōu)選的方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明另一方面提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法(除非另外指明，其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A、環(huán)B、m、p、q和n如在式(I)中所定義)包括a)將式(II)的嘧啶與式(III)的胺反應 其中L是可替換的基團， b)將式(IV)的嘧啶與式(V)化合物反應 其中M和Q中的一個是可置換基團X，而另一個是含金屬的試劑Y；或c)將式(VI)化合物與式(VII)化合物反應 其中R5是C1-6烷基，并且R6是氫或R1；并且之后，如果需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護基；iii)形成可藥用鹽或可在體內(nèi)水解的酯。
L是可置換基團，合適的L是例如鹵素或磺酰氧基如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
合適的可置換基團X是例如鹵素或磺?；玟濉⒌饣蛉谆酋；?。
合適的含金屬基團Y是例如銅、鋰、有機硼試劑例如-B(OH)2，-B(OPri)2或-B(Et)2或有機錫化合物如SnBu3、有機硅化合物如Si(Me)F2、有機鋯化合物如ZrCl3、有機鋁化合物如AlEt2、有機鎂化合物如MgBr、有機鋅化合物如ZnCl或有機汞化合物如HgBr。
上述反應具體的反應條件如下。
a)式(II)的嘧啶和式(III)的胺可以在下述條件下反應i)在合適的溶劑例如酮如丙酮或醇如乙醇或丁醇或芳香烴如甲苯或N-甲基吡咯烷存在下，任選地在合適的酸例如無機酸如鹽酸或硫酸或有機酸如乙酸或甲酸(或合適的路易斯酸)存在下，以及在0℃至回流溫度、優(yōu)選回流溫度下；或ii)在標準Buchwald條件下(例如參見J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org Chem.，62，1568和6066)，例如在乙酸鈀存在下，在合適的溶劑例如芳族溶劑如甲苯，苯或二甲苯中，與合適的堿例如無機堿如碳酸銫或有機堿如叔丁醇鉀一起，在合適的配體如2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘和在25-80℃的溫度范圍內(nèi)。
可以按照反應方案I制備式(II)的嘧啶 反應方案I其中M和Q中的一個是如上定義的可置換基團X，而另一個是如上所定義的含金屬的試劑Y。
交叉偶聯(lián)條件是本領域公知的。合適的條件包括例如在下面b)中所述的那些。
環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基的式(II)化合物還可以按照反應方案II制備。
K是合適的離去基團(例如C1-6鏈烷酰氧基)，R6如上所定義，y是0-4，R7是氫或R2；Q是合適的離去基團(例如C1-6烷氧基)，并且R5如上所定義。
環(huán)A是吡唑并[2，3a]吡啶-3-基的式(II)化合物也可以按照反應方案III制備。 反應方案II 反應方案III其中R5、R6和R7如上所定義。
可以對式(IIf)或(IIk)化合物作進一步修飾，得到式(IIn)化合物 反應方案IV對于本領域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，通過本領域標準的官能團修飾反應還可以將式(IIn)化合物修飾，生成式(II)化合物，其中L是其他離去基團例如氯、溴、甲苯磺?；图谆酋；?。
式(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIh)，(IIi)和(III)是市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們可以按照本領域標準的方法制備。
b)式(IV)化合物和式(V)化合物可以在標準交叉偶聯(lián)條件下一起反應。其實例是在催化劑例如金屬催化劑如四(三苯膦)鈀(0)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、氯化鎳(II)、溴化鎳(II)或氯化二(三苯膦)鎳(II)存在下，在合適的惰性溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇存在下進行反應。該反應優(yōu)選在合適的堿例如碳酸鈉或碳酸鉀、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或嗎啉存在下，以及方便地在例如10-250℃、優(yōu)選60-120℃的溫度范圍內(nèi)進行。
式(IV)化合物可以按照反應方案V制備反應方案V式(V)化合物是市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們可以按照本領域已知的標準方法制備。
c)將式(VI)化合物與式(VII)化合物在合適的溶劑如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃、優(yōu)選150-170℃溫度內(nèi)一起進行反應。該反應優(yōu)選在合適的堿例如甲醇鈉或碳酸鉀存在下進行。
式(VI)和(VII)化合物是市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們可以按照本領域已知的標準方法制備，或者式(VII)化合物可以按照對上述(IIf)和(IIk)所述類似的方法制備。
顯而易見的是，在本發(fā)明化合物中的某些環(huán)取代基可以通過標準芳族取代反應引入，或者通過常規(guī)官能團修飾方法產(chǎn)生，所述環(huán)取代基的引入和產(chǎn)生可以在上述方法之前或者緊接著上述方法進行，因此也包括在本發(fā)明方法中。該反應和修飾包括例如通過芳族取代反應、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化等手段引入取代基。該反應的試劑和條件是化學領域公知的。芳族取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基；在Friedel Crafts條件下，用例如酰鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入?；?；在Friedel Crafts條件下，用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵素基團。修飾的具體實例包括通過例如用鎳催化劑催化氫化或者在鹽酸存在下在加熱下用鐵處理，將硝基還原成氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
顯而易見，在上述某些反應中，可能必須/期望保護化合物中的任何敏感基團。必須或期望保護的情況以及適宜的保護方法是本領域公知的。按照標準操作規(guī)程，可以使用常規(guī)的保護基(例如參見T.W.Green，有機合成中的保護基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反應物中包括如氨基、羧基或羥基這樣的基團，則在某些上述反應中期望保護這些基團。
氨基或烷氨基的合適保護基是例如?；珂溚轷；缫阴；檠豸驶缂籽豸驶?、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，或芳?；绫郊柞；Ｉ鲜霰Ｗo基的脫保護條件必須根據(jù)所選擇的保護基而變化。因此，例如?；珂溚轷；蛲檠豸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。或者，可以通過用合適的酸如鹽酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸處理除去?；缡宥⊙豸驶约巴ㄟ^用催化劑如披鈀碳氫化、或者通過用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理除去芳基甲氧羰基如芐氧羰基。合適的伯氨基的其它保護基是例如鄰苯二甲?；?，它可以通過用烷基胺例如二甲氨基丙基胺或用肼處理除去。
合適的羥基保護基是例如?；珂溚轷；缫阴；?、芳?；绫郊柞；蚍蓟谆缙S基。上述保護基的脫保護條件必須根據(jù)所選擇的保護基而變化。因此，例如酰基如鏈烷?；蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去?；蛘撸蓟谆缙S基可以例如通過用催化劑如披鈀碳催化氫化除去。
合適的羧基保護基是例如酯化基團例如甲基或乙基，它們可以例如通過用堿如氫氧化鈉水解除去，或者例如叔丁基，它可以通過例如用酸例如有機酸如三氟乙酸處理除去，或者例如芐基，它可以通過用催化劑如披鈀碳氫化除去。
可以在合成中任何方便的時期，用化學領域公知的常規(guī)技術(shù)除去保護基。
如上所述，本發(fā)明所定義的化合物具有抗細胞增殖活性如抗癌活性，據(jù)信這是由化合物的CDK抑制活性造成的。這些性質(zhì)可以采用例如下述方法進行估價分析使用下列縮寫HEPES是N-[2-羥基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]DTT是二硫蘇糖醇PMSF是苯基甲磺?；褂肧cintillation Proximity Assay裝置(得自Amersham的SPA)，在96孔培養(yǎng)板中對本發(fā)明化合物進行體外激酶試驗，以測量[γ-33-P]-腺苷三磷酸與試驗底物(GST-成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白質(zhì)；GST-Rb)的結(jié)合。將試驗化合物(用DMSO和水稀釋以校正濃度)置于每一孔中，并在對照孔中加入roscovitine作為抑制劑對照或者加入DMSO作為陽性對照。
向每一孔中加入約0.2μl在25μl培養(yǎng)緩沖液中稀釋的CDK2/細胞周期蛋白E部分純化的酶(加入量取決于酶的活性)，然后加入20μlGST-Rb/ATP/ATP33混合物(在培養(yǎng)緩沖液中含有0.5μg GST-Rb和0.2μM ATP和0.14μCi[γ-33-P]-腺苷三磷酸)，并將所得混合物輕輕振搖，然后在室溫培養(yǎng)60分鐘。
然后向每孔中加入150μL終止溶液，其中含有0.8mg/孔蛋白A-PVT SPA珠(Amersham)、20pM/孔抗谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、兔IgG(得自Molecular Probes)、61mM EDTA和50mM HEPES(pH7.5，含0.05％疊氮化鈉)。
該板用Topseal-S板密封器密封，放置2小時，然后以2500rpm，1124×g的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5分鐘。該板在Topcount上對每孔讀數(shù)30秒。
用于稀釋酶和底物混合物的培養(yǎng)緩沖液含有50mM HEPESpH7.5、10mM MnCl2、1mM DTT、100μM釩酸鈉、100μM NaF、10mM甘油磷酸鈉、BSA(1mg/ml終濃度)。試驗底物在該分析中，僅僅使用部分成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白(Science 1987Mar 13；235(4794)1394-1399；Lee W.H.，Bookstein R.，Hong F.，Young L.J.，Shew J.Y.，Lee E.Y.)，與GST標記物融合。進行編碼氨基酸379-928的成視網(wǎng)膜細胞瘤基因(得自成視網(wǎng)膜細胞瘤質(zhì)粒ATCC pLRbRNL)的PCR，并使用克隆到pGEX 2T融合載體中的序列(Smith D.B.和Johnson，K.S.Gene 67，31(1988)；其中含有誘導表達的tac啟動子，用于任何大腸桿菌宿主中的內(nèi)部lac Iq基因，和凝血酶分裂編碼區(qū)，得自Pharmacia Biotech)擴增氨基酸792-928。再將該序列克隆至pGEX 2T中。
采用標準的誘導表達技術(shù)，將如此得到的成視網(wǎng)膜細胞瘤792-928序列在大腸桿菌(BL21(DE3)pLysS細胞)中表達，并如下進行純化。
將大腸桿菌糊再懸浮于10ml/g NETN緩沖液(50mM Tris pH 7.5，120mM NaCl，1mM EDTA，0.5％v/v NP-40，1mM PMSF，1ug/ml白胃素，1ug/ml抗蛋白酶肽和1ug/ml胃酶抑素)中，并對每100ml勻漿進行2×45秒聲處理。離心后，將上清液上10ml谷胱甘肽Sepharose柱(Pharmacia Biotech，Herts，UK)，并用NETN緩沖液洗滌。用激酶緩沖液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，1mMPMSF，1ug/ml白胃素，1ug/ml抗蛋白酶肽和1ug/ml胃酶抑素)洗滌后，用在激酶緩沖液中的50mM還原谷胱甘肽洗脫蛋白質(zhì)。合并含有GST-Rb的餾分(792-927)，并在激酶緩沖液中透析過夜。使用8-16％Tris-甘氨酸凝膠(Novex，San Diego，USA)，通過Sodium DodecaSulfate(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝膠電泳)對終產(chǎn)物進行分析。CDK2和細胞周期蛋白E通過用HeLa細胞和活化T細胞mRNA作為模板進行逆轉(zhuǎn)錄酶PCR以分離CDK2和細胞周期蛋白E開放讀框，并克隆到昆蟲表達載體pVL1393(得自Invitrogen，1995目錄標號V 1392-20)中。然后將CDK2和細胞周期蛋白E在昆蟲SF21細胞系(SpodopteraFrugiperda細胞，由市售的Fall Army Worm卵巢組織產(chǎn)生)中雙重表達[采用標準病毒Baculogold共感染技術(shù)]。細胞周期蛋白E/CDK2的制備實施例下面的實施例提供了在SF21細胞中制備細胞周期蛋白E/CDK2(在TC100+10％FBS(TCS)+0.2％Pluronic中)的詳細制備方法，它對于細胞周期蛋白E和CDK2具有雙重感染MOI3。
用在滾瓶培養(yǎng)基中生長至2.33×106個細胞/ml的SF21細胞以0.2×10E6細胞/ml的量接種10×500ml滾瓶。所述滾瓶在28℃于滾瓶設備上培養(yǎng)。
3天(72小時)后，對細胞計數(shù)，兩個瓶觀測的平均數(shù)為1.86×10E6細胞/ml(99％存活)、然后對每一病毒在MOI 3上用兩種病毒感染培養(yǎng)基。
在加至培養(yǎng)基中之前將病毒混合，并將培養(yǎng)基放回到28℃的滾瓶設備上。
感染2天(48小時)后，收獲5升培養(yǎng)物。收獲的總細胞數(shù)是1.58×10E6細胞/ml(99％存活)。將250ml的細胞以2500rpm、于4℃在Heraeus Omnifuge 2.0 RS中旋轉(zhuǎn)30分鐘。棄去上清液。Cdk2和細胞周期蛋白E的部分共純化將Sf21細胞再懸浮于溶胞緩沖液(50mM Tris pH 8.2，10mMMgCl2，1mM DTT，10mM甘油磷酸鹽，0.1mM原釩酸鈉，0.1mM NaF，1mM PMSF，1ug/ml白胃素和1ug/ml抗蛋白酶肽)中，并在10mlDounce勻漿器中均化2分鐘。離心后，將上清液上Poros HQ/M1.4/100陰離子交換柱(PE Biosystems，Hertford，UK)。以0-1M NaCl梯度(走柱溶胞緩沖液不含蛋白酶抑制劑)開始，經(jīng)20個柱體積的量，將Cdk2和細胞周期蛋E一同洗脫下來。使用抗Cdk2和抗細胞周期蛋白E抗體(Santa Cruz Biotechnology，California，US)，通過蛋白質(zhì)印跡法檢測共洗脫液。
與此類似，可以構(gòu)建對CDK4和CDK6抑制的評價分析方法?？梢詫DK2(EMBL登記號X62071)與細胞周期蛋A或細胞周期蛋白E(參見EMBL登記號M73812)一起使用，對該分析更詳細的描述包括在PCT國際公開WO99/21845，相關(guān)的生物化學與生物學評價一節(jié)中，該內(nèi)容引入本發(fā)明作為參考。
盡管式(I)化合物的藥理學性質(zhì)隨結(jié)構(gòu)變化，但是式(I)化合物通常具有的活性可以以IC50濃度或250μM至1nM的劑量證明。
當進行上述體外分析實驗時，所測量的實施例11的CDK2抑制活性是IC50＝0.19μM，實施例12的IC50＝0.17μM。
本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性可以通過標準技術(shù)評價，例如測量細胞生長的抑制和評價細胞毒性。
細胞生長的抑制可以通過用Sulforhodamine B(SRB)染色細胞進行測量，Sulforhodamine B(SRB)是一種熒光染料，它可以使蛋白染色，因此可以估計每孔中蛋白(即細胞)的量(參見Boyd，M.R.(1989)NCI臨床前抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)篩選的情況(Status of the NCI preclinicalantitumour drug discovery screen.)Prin.Prac Oncol 101-12)。因此下面詳細提供了細胞生長抑制的測量方法在96孔板上，將細胞涂布在100ml體積的合適培養(yǎng)基上；基質(zhì)是MCF-7，SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco′s Modified Eagle培養(yǎng)基。式細胞附著過夜，然后加入各種濃度的抑制劑化合物，最大濃度是1％DMSO(v/v)。對對照板進行分析以得到給藥前的細胞值。在37℃(5％CO2)培養(yǎng)細胞3天。
在3天結(jié)束時，向板中加入TCA達到16％(v/v)的終濃度。然后在4℃培養(yǎng)該板1小時，除去上清液，并用自來水洗滌該板，干燥后，在37℃加入100ml SRB染料(0.4％SRB，1％乙酸溶液)，保持30分鐘。除去過量的SRB，并用1％乙酸洗滌該板，將與蛋白結(jié)合的SRB溶解在10mM Tris pH7.5中，在室溫振搖30分鐘。在540nm讀取OD值，并由抑制劑濃度對吸光度的半對數(shù)曲線測定導致50％生長抑制的抑制劑濃度。使光密度降低至試驗開始時涂布細胞時所得的光密度值的化合物濃度得到毒性值。
當進行SRB試驗時，本發(fā)明化合物典型的IC50值是1mM至1nM。
本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其中含有如上所定義的式(I)的嘧啶衍生物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯與可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明再一方面提供了藥物組合物，其中含有如上所定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯與可藥用稀釋劑或載體。
該組合物可以是適于口服給藥的形式例如片劑或膠囊，作為無菌溶液、懸浮液或乳液形式的非腸道注射劑(包括靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，血管內(nèi)或輸注給藥)，局部給藥形式如油膏或乳膏，或者直腸給藥形式如栓劑。
通?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式、使用常規(guī)賦形劑制備上述組合物。
式(I)化合物通常以每平方米動物體表面積5-5000mg、即約0.1-100mg/kg的劑量對溫血動物給藥，并且這通常能提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊通常含有例如1-250mg活性成分。優(yōu)選使用的日劑量范圍是1-50mg/kg。但是，日劑量必須根據(jù)所治療的對象、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度進行變化。因此，可以由治療具體患者的醫(yī)師決定最佳劑量。
本發(fā)明再一方面提供了用于人或動物體治療方法中的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明定義的化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯是有效的細胞周期抑制劑(抗細胞增殖劑)，據(jù)信這種性質(zhì)是由于其CDK抑制性質(zhì)產(chǎn)生的。因此，預期本發(fā)明化合物適用于治療僅由CDK酶介導或部分由CDK酶介導的疾病或病癥，即該化合物可用于在需要該治療的溫血動物中產(chǎn)生CDK抑制作用。因此，本發(fā)明的這些化合物提供了治療以抑制CDK酶為特征的惡性細胞增殖的方法，即該化合物可用于產(chǎn)生僅由抑制CDK或部分由抑制CDK介導的抗增殖作用。預期本發(fā)明化合物具有廣泛的抗癌性質(zhì)，因為在許多常見的人類癌癥如白血病和乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌中均涉及CDK。因此預期本發(fā)明化合物具有對抗這些癌癥的抗癌活性。此外，預期本發(fā)明化合物具有對抗白血病、惡性淋巴瘤和實體瘤例如組織例如肝、腎、前列腺和胰腺癌和肉瘤。尤其是預期本發(fā)明化合物有利于減緩原發(fā)和復發(fā)實體瘤(如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚)的生長。更特別是，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯抑制與CDK有關(guān)的原發(fā)和復發(fā)實體瘤的生長，特別是那些其生長與蔓延明顯依賴于CDK的腫瘤，包括例如某些結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺、外陰和皮膚腫瘤。
預期本發(fā)明化合物還具有在多種其他疾病中對抗細胞增殖的活性，所述疾病包括白血病、纖維增殖和分化疾病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病。
因此，本發(fā)明該方面提供了用作藥物的如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯；以及如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備于溫血動物如人中產(chǎn)生細胞周期抑制(抗細胞增殖)作用的藥物中的應用。尤其是，通過抑制CDK2、CDK4和/或CDK6、特別是CDK2而阻止進入S期或阻止S期進行所產(chǎn)生該抑制作用。
因此，本發(fā)明進一步的特征是提供了如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備治療癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病的藥物中的應用。
本發(fā)明該方面進一步的特征是提供了在需要該治療的溫血動物如人中產(chǎn)生細胞周期抑制(抗細胞增殖)作用的方法，該方法包括給所述動物施用有效量的如上剛剛定義的化合物。尤其是，通過抑制CDK2、CDK4和/或CDK6、特別是CDK2而阻止進入S期或阻止S期進行所產(chǎn)生該抑制作用。
如上所述，治療或預防性治療具體細胞增殖疾病所需劑量的大小需要根據(jù)所治療的對象、給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而變化。單位劑量是例如1-100mg/kg、預想1-50mg/kg是優(yōu)選的。
如上所定義的CDK抑制活性可以單獨用于用作，或者可以與除本發(fā)明化合物之外的一種或多種其他物質(zhì)和/或治療方法結(jié)合?？梢酝ㄟ^同時、順序或單獨施用每一治療組分達到該聯(lián)合治療。在腫瘤醫(yī)學中，通常的實踐是采用不同形式治療的組合治療每一癌癥患者。在腫瘤醫(yī)學中，除上面定義的細胞周期抑制治療之外的該聯(lián)合治療的其他組成可以是外科手術(shù)、放療或化療?；熆梢园ㄈ愔饕闹委焺?i)與如上定義的那些具有相同或不同作用機制的其他細胞周期抑制劑；(ii)細胞抑制劑如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿納托(司)唑、來曲唑、伏羅唑、依西美坦)，抗孕激素，抗雄激素(例如氟他胺、尼魯米特、bicalutamide、醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH興奮劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)，睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那司提)，抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬馬司他和尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(如生長因子，包括例如血小板產(chǎn)生的生長因子和肝細胞生長因子如抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)在腫瘤醫(yī)學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，如抗代謝物(例如抗葉酸劑如氨甲蝶呤，氟嘧啶如5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷類似物，阿糖胞苷)；抗腫瘤抗體(例如蒽環(huán)霉素如阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素和伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素、普卡霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷基化試劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、噻替哌)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿(vincrisitine)和紫杉烷類物質(zhì)如紫杉酚、泰索帝)；拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙、安吖啶、托泊替堪)。本發(fā)明該方面提供了藥物產(chǎn)品，其中含有如上定義的式(I)化合物和另外的如上定義的用于聯(lián)合治療癌癥的抗腫瘤物質(zhì)。
除了上述治療應用之外，式(I)化合物或其可藥用鹽還適于用作體外和體內(nèi)試驗體系的開發(fā)和標準化藥理學工具，以評價細胞周期活性抑制劑在實驗室動物如貓、狗、兔子、猴、大鼠和小鼠中的作用，作為新治療劑研究的一部分。
在上述其他藥物組合物、工藝、方法、應用和藥物制備中，還可以使用其它的和優(yōu)選的本文所述的本發(fā)明化合物的具體實施方案。
將2-苯氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例16；100mg，0.347mmol)溶解在亞硫酰氯(3ml)中，并將該混合物冷卻至5℃。加入氯磺酸(0.06ml，0.90mmol)，并在5℃攪拌該混合物30分鐘，使其溫熱至室溫，并攪拌60分鐘。將該混合物加熱回流90分鐘。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸。向殘余物中加入吡啶(3ml)和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙胺(3ml)，并在室溫攪拌該混合物1小時。該混合物經(jīng)色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增加極性至乙酸乙酯/甲醇(80∶20)洗脫。60mg(36％)。NMR1.51-1.60(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.13(t，2H)，2.70(t，2H)，3.10(t，2H)，3.20(t，2H)，7.16(dd，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.70-7.80(m，3H)，7.95(d，2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z492[MH]+。
NMR1.07(t，6H)，2.64(q，4H)，2.92(t，2H)，4.10(t，2H)，6.98(d，2H)，7.08(m，2H)，7.15(d，1H)，7.37-7.60(m，4H)，7.70(d，2H)，7.92(s，1H)，8.30(s，1H)，8.35(d，1H)，9.80(d，1H)；m/z479[MH]+。
將4-硝基酚(4.0g)、無水碳酸鉀(8.0g)和四丁基溴化銨(0.4g)與表溴醇(10ml)混合。反應混合物在100℃加熱1小時。冷卻至室溫后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋并過濾。蒸發(fā)濾液至干，殘余物與甲苯一同蒸餾兩次。所得油經(jīng)柱色譜純化，用乙醇(1.0％)二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)得到油，使該油結(jié)晶(4.36g，77.7％)。NMR(CDCl3)2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，3.38(m，1H)，4.02(dd，1H)，4.38(dd，1H)，7.00(d，2H)，8.20(d，2H)；m/z 196[MH]+。方法142-甲硫基-4-(2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將3-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法15)(3.50g，14.4mmol)、硫脲(1.09g，14.4mmol)和甲醇鈉(1.01g，18.7mmol)的混合物在1-丁醇(50ml)中、于85℃加熱2小時。使該混合物冷卻至30℃，并滴加碘甲烷(1.8ml，28.8mmol)，再攪拌該混合物3小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增加極性至97∶3)洗脫，得到標題化合物(2.37g，61％)。NMR2.41(s，3H)，2.60(s，3H)，2.70(s，3H)，7.56(d，1H)，7.88(d，1H)，7.92(d，1H)，8.81(d，1H)，9.39(s，1H)；m/z271[MH]+。方法153-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-?；?-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶將3-乙?；?2，5-二甲基咪唑并[1，2，a]吡啶(方法16)(3.60g，19.1mmol)在DMFDMA(20ml)中的溶液加熱回流60小時。使該混合物冷卻并蒸發(fā)除去溶劑。殘余物與熱乙醚一起研制，過濾收集固體并干燥，得到標題化合物(3.61g，84％)。NMR2.30(s，3H)，2.62(s，3H)，2.90(br s，3H)，3.10(br s，3H)，5.48(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.68(d，1H)，9.39(dd，1H)。方法163-乙?；?2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶將3-氯-2，4-戊二酮(6.5ml，54.4mmol)加入2-氨基-4-甲基吡啶(5.00g，46.3mmol)和碘化鈉(10mg)在THF(60ml)中的懸浮液中，并將該混合物加熱回流16小時。使反應混合物冷卻并蒸發(fā)除去溶劑。所得固體殘余物與熱己烷一起研制，過濾收集并干燥，得到標題化合物(3.69g，43％)。NMR2.35(s，3H)，2.75(s，3H)，7.41(dd，1H)，7.57(d，1H)，9.40(d，1H)；m/z189[MH]+。方法174-(2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶在氮氣氛下，將3-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-?；?-2-甲基-吡唑并[2，3a]吡啶(方法18)(3.89g，17mmol)、硫脲(1.27g，17mmol)和甲醇鈉(0.929g，17mmol)在丁醇(45ml)中的混合物在85℃加熱2小時。加入碘甲烷(1.05ml，17mmol)，并在85℃再加熱該混合物2小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增加極性至97∶3)洗脫，得到標題化合物(3.1g，68％)。NMR2.58(s，1H)，2.68(s，3H)，7.04(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.48(d，1H)，8.35(d，1H)，8.50(d，1H)，8.72(d，1H)；m/z257[MH]+。方法183-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-?；?-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶在氮氣氛下，將3-乙?；?2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶(方法19)(2g，11.5mmol)和DMFDMA(10mol)的混合物在110℃加熱48小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與熱乙醚一起研制，過濾收集固體產(chǎn)物，得到標題化合物(1.98g，75％)。NMR2.60(s，3H)，3.30(s，6H)，5.49(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.10(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z230[MH]+。方法193-乙酰基-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶向碘化1-氨基吡啶鎓(26.9g，0.12mol)在水(336ml)中的溶液中加入碳酸鉀(53.8g，0.39mol)，然后加入2，4-戊二酮(24.8g，0.25mol)，并在80℃加熱該混合物2小時，將其冷卻至室溫，并放置18小時。加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。干燥合并的提取液并蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物從熱己烷中重結(jié)晶，過濾收集產(chǎn)物。蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，并將其加至重結(jié)晶得到的不溶殘余物中。所得粗混合物經(jīng)色譜純化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)增加極性至二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫。該產(chǎn)物與己烷一起研制，并加至由最初重結(jié)晶得到的產(chǎn)物中，得到標題化合物(9.6g，33％)。NMR2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，7.09(dd，1H)，7.55(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.72(d，1H)；m/z175[MH]+。方法202-氯-4-(咪唑并[1.2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮氣氛下，將2-羥基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法21；9.92g，46％)在磷酰氯(200ml)和五氯化磷(11g，53％)中的懸浮液加熱回流24小時。蒸發(fā)除去過量的磷酰氯，加入冰水，并用2M氫氧化鈉水溶液中和該混合物。含水混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物7.42g(69％)。NMR7.15(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.64(d，1H)，8.79(s，1H)，9.72(d，1H)；m/z231[MH]+。方法212-羥基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在60℃，將硝酸鈉(11.04g，0.16mol)在水(100ml)中的溶液加入2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；11.27g，0.053mol)在70％乙酸(330ml)中的溶液中。在60℃加熱該混合物3小時，使其冷卻，并用5M氫氧化鈉水溶液中和，過濾收集所得沉淀，用冷水快速洗滌，并在50℃真空干燥，得到標題化合物9.95g(89％)。NMR6.98(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.82(d，1H)，8.70(s，1H)；m/z213[MH]+。方法222-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將3-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-?；?咪唑并[1，2a]吡啶(方法5；20g，0.093mol)、甲醇鈉(20.1g，0.372mol)和鹽酸胍(22.09g，0.233mol)在正丁醇(1500ml)和甲醇(1000ml)中的混合物加熱回流60小時。從不溶性物質(zhì)中棄去所得溶液，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)色譜純化，用洗脫二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫，得到標題化合物13g(67％)。NMR6.78(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.45(dd，2H)，7.70(d，1H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，10.15(d，1H)；m/z212[MH]+。方法234-(N-甲基氨磺?；?苯胺向?qū)Π被交酋７?200mg，1.1mmol)中加入甲胺(3ml 33％乙醇溶液)，然后加入三乙胺(0.159ml，1.1mmol)，在80℃加熱該混合物6小時，然后在室溫攪拌18小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與甲苯共沸，得到標題化合物(160mg，76％)。NMR2.30(s，3H)，5.85(s，2H)，6.60(d，2H)，7.39(d，2H)；m/z187[MH]+。方法244-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯胺將2-甲氧基乙胺(859mg，11.4mmol)、對氨基苯磺酰氟(1.0g，5.71mmol)和三乙胺(1.72g，22.9mmol)在正丁醇(15ml)中的混合物加熱回流18小時。使該混合物冷卻并蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物經(jīng)色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)增加極性至(70∶30)洗脫，得到標題化合物(860mg，65％)。NMR2.78(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，2H)，5.87(s，2H)，6.58(d，2H)，7.10(t，1H)，7.40(d，2H)；m/z231[MH]+。方法25-26采用方法24的方法步驟制備下列化合物。
方法271-[3-(4-溴苯甲酰氨基)丙基]咪唑向4-溴苯甲?；?4.0g，0.018mol)在乙醇(250ml)中的溶液中加入1-(3-氨基丙基)咪唑(2.39ml，0.02mol)。該混合物在室溫攪拌18小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)色譜純化，用己烷/二氯甲烷(50∶50)增加極性至二氯甲烷/甲醇(80∶20)洗脫，得到標題化合物。NMR1.95(m，2H)，3.20(q，2H)，4.0(t，2H)，6.87(s，1H)，7.19(s，1H)，7.64(d，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，2H)，8.58(t，1H)；m/z308[MH]+。方法281-[3-(4-溴苯甲酰氨基)丙基]-2-氧代吡咯烷按照方法27所述處理1-(3-氨基丙基)-2-氧代吡咯烷(3.07ml14mmol)，得到標題化合物。NMR1.68(quin，2H)，1.90(quin，2H)，2.0(t，2H)，3.15-3.22(m，4H)，3.29-3.33(m，2H)，7.64(d，2H)，7.78(d，2H)，8.48(t，1H)。方法292，4-二氯-1-(2-甲氧基乙基氨磺?；?苯將2，4-二氯苯磺酰氯(500mg，2.1mmol)和2-甲氧基乙胺(230mg，3.1mmol)在正丁醇(10ml)中加熱回流1小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(50∶50)洗脫，得到標題化合物。NMR3.04(t，2H)，3.08(s，3H)，3.22(t，2H)，7.60(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.92(d，1H)，8.0(s，1H)；m/z282[M-H]-。方法302，4-二氯-1-(1-丙基氨磺酰基)苯將2，4-二氯苯磺酰氯(500mg，2.1mmol)和1-丙基胺(0.2ml，2.4mmol)在正丁醇(10ml)中加熱回流48小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物與乙醚一起研制，過濾收集產(chǎn)物，得到標題化合物。NMR0.78(t，3H)，1.35(q，2H)，2.79(t，2H)，7.60(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.92(d，2H)。方法312-氨基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在室溫，向2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；200mg，0.95mmol)在乙酸(4ml)中的溶液中滴加溴(54ml，0.0011mol)。該混合物在65℃加熱90分鐘，并使其冷卻。過濾收集所得沉淀，用己烷洗滌并干燥，得到標題化合物。NMR7.44(dd，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.59(s，1H)，8.99(s，1H)，9.78(d，1H)；m/z290[MH]+。方法325-溴咪唑并[1，2a]吡啶將溴乙醛二乙基縮醛(50ml，0.332mol)在二噁烷(143ml)、水(85ml)和濃鹽酸(5ml)中的溶液加熱回流30分鐘，并使該混合物冷卻。加熱碳酸氫鈉(53g)，然后加入5-溴-2-氨基吡啶(30g，0.174mol)在二噁烷(230ml)和水(85ml)中的溶液，并將該混合物加熱回流24小時。使該混合物冷卻，倒入水中，并用2M鹽酸酸化。該混合物用乙酸乙酯洗滌，水層用2M氫氧化鈉水溶液堿化。含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并提取液，干燥并蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘余物經(jīng)色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增加極性至(25∶50)洗脫，得到標題化合物20g(59％)。NMR7.30(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.59(s，1H)，7.90(s，1H)，8.89(s，1H)；m/z197[MH]+。方法333-乙酰基-5-溴咪唑并[1，2a]吡啶用10分鐘，將氯化鋁(10.2g，77mmol)分批加入冷卻至0℃的5-溴咪唑并[1，2a]吡啶(方法32；5.0g，26mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將該混合物加熱回流，并用15分鐘加入乙酰氯(2.54ml，36mmol)。將該混合物加熱回流24小時，冷卻至0℃，再加入氯化鋁(10.2g，77mmol)，然后加入乙酰氯(3.26ml)。將該混合物加熱回流24小時，然后蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。加入冰水，該混合物用2M氫氧化鈉水溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。提取液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物4.0g，該產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。NMR2.58(s，3H)，7.74-7.82(m，2H)，8.62(s，1H)，9.62(s，1H)；m/z241[MH]+。方法345-溴-3-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)咪唑并[1，2a]吡啶將3-乙酰基-5-溴咪唑并[1，2a]吡啶(方法33；4.0g)溶解在DMFDMA(200ml)中，并在氮氣氛下將該混合物加熱回流72小時。蒸發(fā)除去過量DMFDMA，殘余物與熱乙醚一起研制，過濾收集并用乙醚洗滌，得到標題化合物2.6g(53％)。NMR2.90(s，3H)，3.12(s，1H)，5.82(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.70(s，1H)，8.44(s，1H)，9.90(s，1H)；m/z294[MH]+。方法352-氨基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將5-溴-3-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-?；?咪唑并[1，2a]吡啶(方法34；2.5g，8.5mmol)、鹽酸胍(2.01g，21mmol)和甲醇鈉(1.83g，34mmol)在正丁醇(140ml)和甲醇(45ml)中的混合物加熱回流18小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物經(jīng)色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到標題化合物1.1g(45％)。NMR6.86(s，2H)，7.12(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.22(d，1H)，8.51(s，1H)；m/z290[MH]+。方法366-苯基咪唑并[1，2a]吡啶如方法32所述處理2-氨基-4-苯基吡啶(0.90g，5.29mmol)，得到標題化合物。NMR7.07(d，1H)，7.35-7.53(m，4H)，7.59(s，1H)，7.64(d，2H)，7.83(s，1H)，8.18(d，1H)；m/z195[MH]+。方法373-溴-6-苯基咪唑并[1.2a]吡啶向6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法36；0.85g，4.88mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中加入溴(0.24ml，4.6mmol)在水(10ml)中的溶液，其在黑暗環(huán)境中攪拌該混合物14小時。該混合物用碳酸氫鈉水溶液堿化，并用二氯甲烷萃取。干燥提取液，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與乙醚一起研制，并過濾收集，得到標題化合物。NMR7.38-7.56(m，4H)，7.77(s，1H)，7.83(d，2H)，7.96(s，1H)，8.39(d，1H)；m/z273[MH]+。方法383-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-?；?-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶在氮氣氛下，向3-溴-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法37；0.48g，1.76mmol)在THF中的溶液中加入苯基溴化鎂(2.7ml，1M THF溶液)，并將該混合物加熱回流2小時。將該混合物冷卻至0℃，并滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.3ml，2.64mmol)。使該混合物溫熱至室溫并攪拌18小時。該反應混合物用乙醚稀釋，并用碳酸氫鈉水溶液然后用鹽水洗滌，蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物溶解在DMFDMA(10ml)中，在氮氣氛下將該混合物加熱回流60小時。蒸發(fā)除去過量DMFDMA，并將殘余物與熱乙醚一起研制，過濾收集并用乙醚洗滌，得到標題化合物170mg(33％)。NMR2.8-3.2(br d，6H)，5.85(d，1H)，7.38-7.58(m，4H)，7.67(d，1H)，7.86(d，2H)，8.00(s，1H)，8.48(s，1H)，9.76(d，1H)；m/z292[MH]+。方法393-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-2-甲基-6-甲氧基咪唑并[1，2a]吡啶將在DMFDMA(25ml)中的3-乙?；?6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法40；1.49g，7.3mmol)和甲苯磺酸(5mg)加熱回流20小時。蒸發(fā)除去過量DMFDMA。殘余物與乙醚一起研制，過濾收集產(chǎn)物，得到標題化合物。NMR2.69(s，3H)，3.28(s，6H)，3.82(s，3H)，5.44(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.65(d，1H)，9.21(d，1H)；m/z260[MH]+。方法403-乙酰基-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶將3-氯乙酰丙酮(2.86ml)在THF(6ml)中的溶液加入2-氨基-4-甲氧基吡啶(2.71g，21.8mmol)在THF(14ml)中的溶液中，并在室溫攪拌該混合物30分鐘，然后加熱回流3小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0)增加極性至(97∶3)洗脫。產(chǎn)物從叔丁基甲基醚中重結(jié)晶，得到標題化合物(2.1g，47％)。NMR2.05(s，3H)，2.63(s，3H)，3.86(s，3H)，6.83(dd，1H)，7.07(d，1H)，9.20(d，1H)；m/z205[MH]+。方法414-氨磺?；交覍⒒酋１桨?20g，0.166mol)、苯甲?；被?34g，0.33mol)在乙醇(60ml)和濃鹽酸(11ml)中的混合物在蒸汽浴中加熱，直至溶劑被蒸發(fā)除去。加入水，并將該混合物加熱回流5分鐘。加入氫氧化鈉(14.4g)并將該混合物加熱回流。使該混合物冷卻，并用鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，過濾除去沉淀的固體。中和濾液，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物從水中重結(jié)晶，得到粗制標題產(chǎn)物。m/z215[MH]+。方法424-(2-二乙氨基乙氧基)苯基胍將3，5-二甲基吡唑甲酰胺硝酸鹽(0.20g，1mmol)、4-(2-二乙氨基甲氧基)苯胺(方法9；1.0g，4.8mmol)在水(1ml)中的混合物加熱回流3小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與熱乙醚一起研制，過濾收集產(chǎn)物，得到粗制標題化合物。NMR0.98(t，6H)，2.57(q，4H)，2.79(t，2H)，4.00(t，2H)，6.99(d，2H)，7.15(d，2H)；m/z251[MH]+。實施例99下面說明了典型的用于人的治療或預防的含有式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解酯(下文中的化合物X)的藥物劑型
注上述制劑可以按照藥物領域公知的常規(guī)方法獲得。片劑(a)-(c)可以按照常規(guī)方法腸包衣，例如提供乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯 其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2與環(huán)碳原子相連，并且選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷?；?、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、苯基、雜環(huán)基、苯硫基或(雜環(huán)基)硫基；其中任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基或雜環(huán)基可以任選地在碳上被一個或多個G取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選地被選自Q的基團取代；m是0-5；其中R2可以相同或不同；R1是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷?；-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3鏈烷?；被?、N-(C1-3烷基)氨甲?；，N-(C1-2烷基)2-氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺?；騈，N-(C1-3-烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-2烷基、C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基可以任選地在碳上被一個或多個J取代；n是0-2，其中R1可以相同或不同；環(huán)B是苯基或與C5-7環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基；R3是鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；p是0-4；其中R3可以相同或不同；R4是基團A-E-；其中A選自C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基；其中C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基可以任選地在碳上被一個或多個D取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以任選地被選自R的基團取代；E是一個鍵或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或任選地被一個或多個D取代的C1-6烷基，并且r是0-2；D獨立地選自氧代、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6-鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、芐氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；黄渲腥魏蜟1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或苯基可以任選地在碳上被一個或多個K取代；q是0-2；其中R4可以相同或不同；并且其中p+q≤5；G、J和K獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙磺?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；和Q和R獨立地選自C1-4烷基、C1-4鏈烷?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；?。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R1是溴或2-羥基乙硫基，并且n是0-1。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R2與環(huán)碳相連，并且選自氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、乙硫基、2-羥基乙硫基或2-二甲氨基乙硫基，并且m是0-2；其中R2可以相同或不同。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R3是氟、氯、溴或氨磺酰基；并且p是1。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R4是甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、乙?；?、芐氧基、甲磺?；?、N，N-二乙氨基乙氧基、3-N，N-二甲氨基-2-羥基丙氧基、苯氧基、N-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基甲?；?、N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲?；?，5-二氧雜哌啶-1-基磺?；?、N-環(huán)丙基氨磺?；?、N-環(huán)丙基甲基氨磺?；?、苯氨基磺?；-嘧啶-2-基氨磺?；-甲基氨磺?；?、N-丙基氨磺?；?、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氨基乙基)氨磺?；?、N-(2-異丙基氨基乙基)氨磺酰基、N-(2-二甲氨基乙基)氨磺?；-(2-二乙氨基乙基)氨磺?；?、N-[2-(羥基乙氨基)乙基]氨磺酰基、N-[2-(二乙氨基乙基)乙基]氨磺?；-(吡咯烷-1-基乙基)氨磺酰基、N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨磺?；?、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨磺酰基、N-(2-哌嗪-1-基乙基)氨磺酰基、N-(2-嗎啉代乙基)氨磺?；?、N-(2-咪唑-4-基乙基)氨磺?；-(3-羥基丙基)氨磺?；-(2，3-二羥基丙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-甲氨基丙基)氨磺?；?、N-(3-二甲氨基丙基)氨磺酰基、N-(3-二乙氨基丙基)氨磺?；-(3-異丙基氨基丙基)氨磺?；-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)氨磺?；-(3-芐氧羰基氨基丙基)氨磺?；?、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺酰基、N-(3-嗎啉代丙基)氨磺?；?、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨磺?；?、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨磺?；騈-(5-羥基戊基)氨磺酰基；并且q是1。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的式(I)化合物其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)B是苯基。
8.選自下列的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯2-(4-氨磺?；桨被?-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；2-[4-(N-甲基氨磺酰基)苯氨基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；2-{4-[N-(3-異丙基氨基丙基)氨磺?；鵠苯氨基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；2-{4-[N-(3-二甲氨基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；2-{4-[N-(2-二甲氨基乙基)氨磺?；鵠苯氨基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；2-{4-[N-(2-甲氨基乙基)氨磺?；鵠苯氨基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶；或2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-[5-(2-羥基乙硫基)咪唑并[1，2a]吡啶-3-基]嘧啶。
9.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法(除非另外指明，其中R1、R2、R3、R4、環(huán)A、環(huán)B、m、p、q和n如在式(I)中所定義)包括a)將式(II)的嘧啶與式(III)的胺反應 其中L是可替換基團， b)將式(IV)的嘧啶與式(V)化合物反應 其中M和Q中的一個是可置換基團X，而另一個是含金屬的試劑Y；或c)將式(VI)化合物與式(VII)化合物反應 其中R5是C1-6烷基，并且R6是氫或R1；并且之后，如果需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護基；iii)形成可藥用鹽或可在體內(nèi)水解的酯。
10.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)的化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯與可藥用稀釋劑或載體。
11.用于人或動物體治療方法的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)的化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯。
12.權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于治療癌癥(實體瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動脈粥樣化、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)化合物或其可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯,其中環(huán)A是咪唑并[1,2a]吡啶－3－基或吡唑并[2,3a]吡啶－3－基;R
文檔編號C07D235/00GK1370163SQ0081182
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月21日
發(fā)明者A·P·托馬斯, G·A·布雷奧特, J·F·貝蒂, P·J·朱伊斯伯里 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司