專(zhuān)利名稱(chēng)：趨化因子受體拮抗劑及其使用方法
趨化細(xì)胞因子或者趨化因子是一類(lèi)促炎中介體，它促使多種種系的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞得到補(bǔ)充并活化。多種組織細(xì)胞經(jīng)過(guò)活化后能釋放趨化因子。在發(fā)炎位置連續(xù)不斷釋放趨化因子介導(dǎo)慢性炎癥內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞的遷移。表示趨化因子特征的數(shù)據(jù)取決于初級(jí)結(jié)構(gòu)。趨化因子有四個(gè)保守的形成雙硫鍵的半胱胺酸?；诖吮Ｊ氐陌腚装匪峄颍@一家族分成二個(gè)主要分支，命名為C-X-C趨化因子(α-趨化因子)和C-C趨化因子(β-趨化因子)，其中首先出現(xiàn)的二個(gè)保守的半胱胺酸是分別由間隔殘基分開(kāi)或者相互鄰接(Baggiolini，M.and Dahinden，C.A.Immunology Today，15127-133，1994)。
C-X-C趨化因子包括多種有效的化學(xué)趨化物和嗜中性細(xì)胞的激活物，如白細(xì)胞介素8(IL-8)，PF-4和嗜中性細(xì)胞活化肽-2(NAP-2)。C-C趨化因子包括RANTES(活化后可調(diào)節(jié)的、正常的T細(xì)胞表達(dá)并可能分泌的因子)，巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)，eotaxin和人類(lèi)單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2，MCP-3)，其已經(jīng)被定性為單細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞的趨化物和活化物，但沒(méi)有表現(xiàn)為RANTES和MIP-α，其已經(jīng)被牽連到人類(lèi)廣泛的急性和慢性炎癥疾病之中，炎癥包括呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和變應(yīng)性紊亂。
趨化因子受體是享有反映信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用機(jī)制結(jié)構(gòu)特征的G蛋白偶受體(GPCR)超家族的成員(Gerard，C.and Gerard，N.P.，AnnuRev.Immunol.，12775-808，1994；Gerard，C.and Gerard，N.P.，Curr.Opin.，Immunol.，6140-145，1994)。保守的特征包括七個(gè)跨質(zhì)膜疏水結(jié)構(gòu)域，其通過(guò)親水的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的環(huán)連接。大多數(shù)原始序列同源出現(xiàn)在帶有更多不同親水域的疏水跨膜域中。對(duì)已經(jīng)克隆和表達(dá)的C-C趨化因子的第一受體結(jié)合趨化因子MIP-1α和RANTES。因此，此MIP-1α和RANTES受體被指定為C-C趨化因子受體1(也稱(chēng)作CCR-1；Neote，K.，et al.，Cell，72415-425，1993；Horuk，R.et al.，Wo 94/11504，May26，1994；Gao，J.-I.et al.，J.Exp.Med.，1771421-1427，1993)。三種結(jié)合或者應(yīng)答RANTES信號(hào)的受體已經(jīng)被定性，CCR3介導(dǎo)結(jié)合和響應(yīng)的趨化因子包括eotaxin、RANTES和MCP-3(Ponath et al.，J.Exp.Med.，1832437，1996)；CCR4結(jié)合的趨化因子包括RANTES、MIP-1α和MCP1(Power，et al.，J.Biol.Chem.，27019495，1995)；CCR5結(jié)合的趨化因子包括MIP-1α、RANTES和MIP-1β(Samson，et al.，Biochem.353362-3367，1996)。對(duì)包括單細(xì)胞、嗜伊紅性粒細(xì)胞和T-細(xì)胞的一個(gè)亞種的各種細(xì)胞，RANTES是一種化學(xué)趨化因子。這些不同細(xì)胞的應(yīng)答可以不全被相同的受體介導(dǎo)，但是，受體CCR1、CCR4和CCR5能夠在白細(xì)胞類(lèi)型之間的受體分布及功能上表現(xiàn)出選擇性，如對(duì)CCR3已經(jīng)證明(Ponath et al.)。特別是，RANTES誘導(dǎo)單細(xì)胞和循環(huán)系統(tǒng)T-細(xì)胞的記憶群體定向遷移的能力(Schall，T.etal.，Nature，347669-71，1990)使人想到，此趨化因子和其受體在慢性炎癥疾病中可能充當(dāng)著重要角色，因?yàn)檫@些疾病的特征在于T-細(xì)胞和單細(xì)胞破壞性的滲液。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)出很多現(xiàn)有的藥品作為生物所產(chǎn)生的胺的受體的拮抗劑，例如多巴胺和組織胺受體拮抗劑。對(duì)較大蛋白，如趨化因子和C5a的受體，至今還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出成功的拮抗劑。包括RANTES和MIP-1α的C-C趨化因子受體和其配體之間相互作用的小分子拮抗劑會(huì)提供多種化合物，這些化合物通過(guò)受體配體的相互作用，對(duì)抑制有害的炎癥過(guò)程的觸發(fā)十分有用，同樣，對(duì)研究受體-配體的相互作用也是十分有價(jià)值的手段。
本發(fā)明的簡(jiǎn)述業(yè)已發(fā)現(xiàn)，有一類(lèi)小有機(jī)分子是趨化因子受體功能的拮抗物，能夠抑制白細(xì)胞活化和/或補(bǔ)充。趨化因子受體功能的拮抗劑是能夠抑制一種或多種趨化因子與一種或多種白細(xì)胞和/或其它類(lèi)型細(xì)胞的趨化因子受體結(jié)合和/或活化的分子，所述的趨化因子包括C-C趨化因子，如RANTES、MIP-1α、MCP-2、MCP-3和MCP-4。其結(jié)果是，由趨化因子受體介導(dǎo)的過(guò)程和細(xì)胞應(yīng)答能夠被這些小有機(jī)分子抑制?；谶@一發(fā)明，一種治療與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病方法，以及通過(guò)趨化因子受體功能介導(dǎo)治療疾病的方法公開(kāi)了。該方法包括，按需要給病體服用有效量的、是趨化因子受體功能拮抗劑的化合物或者小有機(jī)分子。已經(jīng)認(rèn)定為趨化因子受體功能拮抗劑的化合物或小有機(jī)分子在下文詳細(xì)探討，它們也能用于制造藥品，藥品用于治療或預(yù)防與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病。本發(fā)明也涉及到公開(kāi)的化合物和小有機(jī)分子的應(yīng)用，用其治療或預(yù)防與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病。本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物包括在此處已經(jīng)認(rèn)定作為趨化因子功能拮抗劑的一種或多種化合物或小有機(jī)分子以及適當(dāng)?shù)乃幱幂d體。本發(fā)明還涉及新穎的化合物及其制備方法，該化合物能夠用于治療患有與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的個(gè)體。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1圖解說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備。
圖2圖解說(shuō)明化合物(VI-b)所代表的這類(lèi)化合物的制備。
圖3圖解說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備。
圖4圖解說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備，其中Z是由結(jié)構(gòu)式(III)表示，在Z中的環(huán)A和/或環(huán)B被R40取代。
圖5圖解說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備，其中Z是由結(jié)構(gòu)式(III)表示，在Z中的環(huán)A和/或環(huán)B被下述取代基取代-(O)u-(CH2)t-COOR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。
圖6A～6Z說(shuō)明本發(fā)明示例性化合物的結(jié)構(gòu)。
圖7說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備，其中Z是由結(jié)構(gòu)式(III)表示，在Z中的環(huán)A或者環(huán)B被R40取代。
圖8A圖解說(shuō)明4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶的制備。
圖8B圖解說(shuō)明4-4-疊氮基-4-(4-氯苯基)哌啶的制備。
圖8C圖解說(shuō)明4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶的制備。
圖9A圖解說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)、(VIII)和R1是胺的結(jié)構(gòu)式(VIII)表示的化合物的制備。
圖9B圖解說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)、(VIII)和R1是烷氨基的結(jié)構(gòu)式(VIII)表示的化合物的制備。
圖9C圖解說(shuō)明2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙基胺的制備。
圖9D圖解說(shuō)明3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羥基丙烷的制備。
圖9E圖解說(shuō)明3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷的制備。
圖10A圖解說(shuō)明3-(4-氯苯基)-3-羥基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷的制備。
圖10B圖解說(shuō)明1-(4-氯苯甲?；?-1，3-亞丙基二胺的制備。
圖10C圖解說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)、(VII)、(VIII)、(IX)和(XI)表示的化合物的三種制備程序，其中的Z由結(jié)構(gòu)式(III)表示，且在Z中的環(huán)A或環(huán)B被R40取代，在圖10C中，R40是由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u是1，t是0。
圖10D圖解說(shuō)明4-(4-氯苯基)-4-砒啶的制備。
圖11A～11T說(shuō)明本發(fā)明的示例性的化合物結(jié)構(gòu)。
圖12圖解說(shuō)明化學(xué)式(VI-c)表示的化合物的制備。
圖13圖解說(shuō)明化學(xué)式(VI-e)表示的化合物的制備。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及是趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的小分子化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些小分子化合物是趨化因子受體功能的拮抗劑。因此，通過(guò)趨化因子與受體結(jié)合所介導(dǎo)的過(guò)程或者細(xì)胞應(yīng)答能夠被抑制(部分或全部減輕或防止)，其中包括白細(xì)胞遷移，整聯(lián)蛋白活化，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子(Ca++)的濃度暫短升高，和/或釋放促炎中介質(zhì)顆粒體。
本發(fā)明還涉及包括一種預(yù)防性和治療性治療與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的或被趨化因子或趨化因子受體功能所介導(dǎo)疾病的方法，包括其特征在于呈遞RANTES、MIP-1α、MCP-2、MCP-3和/或MCP-4應(yīng)答T細(xì)胞、單細(xì)胞和/或嗜伊紅性粒細(xì)胞的慢性炎癥型的紊亂性疾病，所述疾病包括但不限于例舉的疾病，如關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化，器官狹窄癥，局部貧血/多次灌注的損傷，糖尿病(1型糖尿病)，牛皮癬，多種硬化癥，炎癥型腸疾病如潰爛性結(jié)腸炎和克羅恩氏(Crohn)病，移植器官和組織的排斥癥狀(如急性同種異體排斥，慢性同種異體排斥)，移植體排斥宿主的疾病，以及過(guò)敏和哮喘。能夠用本文公開(kāi)的方法治療(包括預(yù)防性治療)、與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的其它疾病是炎癥型疾病，它關(guān)系到人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染，例如，與AIDS有關(guān)的腦炎，與AIDS有關(guān)的癍污皮疹，與AIDS有關(guān)的組織間肺炎，與AIDS有關(guān)的腸疾病，與AIDS有關(guān)的門(mén)靜脈周肝炎，以及與AIDS有關(guān)的腎小球腎炎。該方法包括，按治療需要給病體服用有效量的化合物(一種或多種化合物)，該化合物抑制趨化因子受體功能，抑制趨化因子與白細(xì)胞/或其它類(lèi)型細(xì)胞的結(jié)合，和/或抑制白細(xì)胞遷移到炎癥處，和/或抑制白細(xì)胞在炎癥處活化。
本發(fā)明還涉及拮抗哺乳動(dòng)物內(nèi)趨化因子受體(如CCR1)的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用本文所述化合物。
根據(jù)這種方法，能夠抑制趨化因子介導(dǎo)的趨藥性和/或帶有趨化因子受體的促炎細(xì)胞的活化。如此處所用，“促炎細(xì)胞”包括且不限于白細(xì)胞，因?yàn)橼吇蜃邮荏w能夠在其它細(xì)胞形式上表達(dá)，如嗜中性細(xì)胞和上皮細(xì)胞。
在不希望被任何特定的理論和機(jī)理禁錮住的同時(shí)，有理由相信，本發(fā)明的化合物是趨化因子受體CCR1的拮抗劑，并且，從本發(fā)明的方法引出的醫(yī)療效益是CCR1功能拮抗作用的結(jié)果。這樣，本發(fā)明的方法和化合物能夠治療涉及在其表面上表達(dá)CCR1的以及對(duì)通過(guò)CCR1轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)應(yīng)答的細(xì)胞的醫(yī)療狀況，以及上述的具體狀況。
在一個(gè)實(shí)施方案中，趨化因子受體功能的拮抗劑是用結(jié)構(gòu)式(I)表示 以及其生理上可采用的鹽。
其中，Z是環(huán)烴基，或者稠合到1、2或更多芳香環(huán)上的非芳雜環(huán)基，在Z中的每個(gè)環(huán)獨(dú)立地被取代或者不被取代。
其中的n是一整數(shù)，例如1～4的整數(shù)，優(yōu)選的數(shù)值是1、2或3，更優(yōu)選的值是2。在可替換的實(shí)施方案中，其它脂肪族或芳香族間隔基(L)用來(lái)替代(CH2)n。
M是＞NR2或者＞CR1R2，更優(yōu)選的M是＞C(OH)R2。
R1是-H，-OH，-N3，鹵素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M處環(huán)上原子和含M環(huán)內(nèi)相鄰原子之間的共價(jià)鍵；更優(yōu)選的，R1是-H或-OH。
R2是-H，-OH，?；?，取代?；?NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香雜環(huán)基，取代非芳香雜環(huán)基，或者-O-(取代或非取代芳基)，-O-(取代或非取代脂肪基)。更優(yōu)選的，R2是芳基或取代芳基。
R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為-H，?；?，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，取代非芳雜環(huán)基。
R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和與其鍵聯(lián)的原子一起可替換地構(gòu)成取代的或者非取代的非芳碳環(huán)或雜環(huán)。
在實(shí)施方案中，其中M是＞CR1R2，且R1是M處的碳原子和含M環(huán)上相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵，趨化因子功能拮抗劑用結(jié)構(gòu)式(Ia)表示； 其中，Z、n和R2的意義如對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)所述。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是三環(huán)體系，它包括二個(gè)碳原子芳香環(huán)基團(tuán)稠合到5、6、7、或者8元環(huán)烷基上，或者稠合到非芳香雜環(huán)上。在一實(shí)施例中，Z由結(jié)構(gòu)式(II)表示。 結(jié)構(gòu)式(II)中的苯環(huán)用字“A”和“B”標(biāo)注，此處分別稱(chēng)為環(huán)A和環(huán)B。中間環(huán)用字“C”標(biāo)注，稱(chēng)為環(huán)C，它可以是5、6、7、或者8元非芳香碳原子環(huán)(例如庚或辛環(huán))，或者是非芳香雜環(huán)。當(dāng)環(huán)C是非芳雜環(huán)時(shí)，它可含有1或2個(gè)雜原子，如氮、硫或氧。在一實(shí)施方案中，當(dāng)Z用結(jié)構(gòu)式(II)表示時(shí)，環(huán)C就是三環(huán)體系，這個(gè)三環(huán)體系能夠通過(guò)在環(huán)C的碳原子和鍵聯(lián)到Z的碳原子之間的共價(jià)雙鍵連接到分子剩余價(jià)上，如在結(jié)構(gòu)式(I)中所述。
結(jié)構(gòu)式(II)中的環(huán)A和/或環(huán)B可以不被取代，可替換地，環(huán)A和/或環(huán)B也可有一個(gè)或多個(gè)取代基。適合的取代基如下文所述，在一個(gè)實(shí)例中，環(huán)A或環(huán)B被取代的基團(tuán)是，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。
其中的u是0或者1；t是一個(gè)整數(shù)，如從0～3的整數(shù)；亞甲基-(CH2)-可以被取代，如本文對(duì)脂肪基所述，或者不被取代。
R20、R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基。另外，R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起能夠構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)。
環(huán)C可選擇性地包含1或多個(gè)取代基，如下文所述。適合的三環(huán)體系Z是由結(jié)構(gòu)式(III)表示， 結(jié)構(gòu)式(III)中的環(huán)A和環(huán)B如對(duì)結(jié)構(gòu)式(II)所述。
X1是鍵，-O-，-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-或-CO-NRc-。更優(yōu)選的X1是-CH2-O-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-NRc-CO-或-CO-NRc-。
Rc是氫，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基。
在一個(gè)實(shí)施例中，Rc是-(CH2)s-COOR30，-(CH2)s-C(O)-NR31R32或者-(CH2)s-NHC(O)-O-R30，其中，s是一個(gè)整數(shù)，如1～3的整數(shù)。
R30R31和R32各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳雜環(huán)基。另外，R31和R32與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一非芳香雜環(huán)。
對(duì)Z適合的三環(huán)實(shí)例包括，苯并二氮雜(benzodiazepines)，苯并氧雜氮雜(benzooxazepines)，苯并噁嗪(benzooxazines)，吩噻嗪(phenothiazines)和下述結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是一個(gè)三環(huán)體系，它包括二個(gè)稠合到7或8元環(huán)烷基上或者非芳香雜環(huán)上的芳香基團(tuán)，其中至少有一個(gè)芳香基團(tuán)是雜芳基。在一實(shí)例中，Z由下述結(jié)構(gòu)式(IV)表示。 結(jié)構(gòu)式(IV)中的環(huán)A可以是取代的或者非取代的雜芳基團(tuán)。結(jié)構(gòu)式(IV)中的環(huán)B可以是取代的或者非取代的芳香基團(tuán)，如雜芳基團(tuán)或者碳環(huán)芳香基團(tuán)。適合的取代基如下文所述。在一實(shí)施例中，環(huán)A和/或環(huán)B被取代的基團(tuán)是，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，如上文所述。其中u，t，R20，R21和R22的意義如上文所述，X1和Rc的意義如上文對(duì)結(jié)構(gòu)式(III)所述。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Z由結(jié)構(gòu)式(IV)表示，其中環(huán)A是一吡啶基團(tuán)，環(huán)B是芳香或者雜芳基團(tuán)。在一實(shí)例中，Z由結(jié)構(gòu)式(IVa)表示。
在此實(shí)施方案中，環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代，且最優(yōu)選的環(huán)B是苯基。X1和Rc的意義如前文對(duì)結(jié)構(gòu)式(III)所述。
在另一實(shí)施方案中，環(huán)A和環(huán)B兩者都是吡啶基，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式(IVb)表示 其中，環(huán)A和環(huán)B可以各自獨(dú)立地被取代或者不被取代，如上文對(duì)結(jié)構(gòu)式(II)所述，而且X1的意義如上文對(duì)結(jié)構(gòu)式(III)所述。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Z是由下述結(jié)構(gòu)式(V)表示 其中的環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代，如上文對(duì)結(jié)構(gòu)式(II)所述，且X1的意義如上文對(duì)結(jié)構(gòu)式(III)所述。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式(V)中的環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z用結(jié)構(gòu)式(VI)表示 其中X1如上文在結(jié)構(gòu)式(II)中所述。優(yōu)選的X1是-CH2-O-，-CH2-CH2-，或者-CH2-S-。
如此處所述，R40是芳香基團(tuán)的取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R40是-OH，-COOH，鹵素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，-C(＝NR60)NR21R22，-Q-(脂肪基)，-Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，電子離去基團(tuán)，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20。Q，R20，R21，R22，R24，R25，R60，u和t的意義如本文所述。
優(yōu)選的R40是脂肪基，取代脂肪基，-O-(脂肪基)或者-O-(取代脂肪基)。更優(yōu)選的R40是-O-烷基，如，-O-CH3，-O-C2H5，-O-C3H7或者-O-C4H9。
在另一實(shí)施方案，R40能夠用化學(xué)式表示，化學(xué)式為-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，其中u是1，t是0，R21和R22如本文下述。在這一實(shí)施方案中，R21和R22可以各自獨(dú)立地是-H，取代或者非取代的脂肪基，取代或者非取代的芳香基，或者R21和R22與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成取代或不取代的非芳雜環(huán)(例如吡咯烷，哌啶，碼啉)。
在另一實(shí)施方案，R40能夠用-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中u是0，t是1～3的整數(shù)，R21和R22的意義如本文所述。
在另一實(shí)施方案，R40能夠用-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示，其中的u和t兩者都是0，且R21和R22的意義如本文所述。
在另一實(shí)施方案，R40是一脂肪基(例如甲基、乙基、丙基)，該脂肪基被-NR24R25或者-CONR24R25取代，其中R24和R25的意義如本文所述。例如，R40可以用下面化學(xué)式表示。 或 在另一實(shí)施方案，R40是-O-C(O)-NR21R26，其中R21如本文所述，R26可以是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香雜環(huán)基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)，或者R21和R26與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成取代或者不取代的非芳香雜環(huán)。
在另一實(shí)施方案，R40可以是-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22，其中R21和R22如本文所述。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，趨化因子受體拮抗劑能夠用結(jié)構(gòu)式(I)表示，其中n是3，M是C(OH)R2，R2是苯基，或者鹵代苯基(例如4-氯苯基)；并且Z用結(jié)構(gòu)式(VI)表示，其中X1是-CH2-O-。在這一實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例中，R40可以是-O-(取代脂肪基)，如下所示。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R40是下述化學(xué)式表示的基團(tuán) 或 在另一個(gè)實(shí)施方案中，趨化因子活性拮抗劑是能夠用結(jié)構(gòu)式(VII)表示的化合物， 及其生理上可接受的鹽。
其中n的意義如在結(jié)構(gòu)式(I)中所述。Z如本文所述，在結(jié)構(gòu)式(V)或者(VI)中所述是優(yōu)選的。
M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-。
R1和R2如在結(jié)構(gòu)式(I)中所述。
q1是一個(gè)整數(shù)，例如1～3的整數(shù)，q2是0～1的整數(shù)。含有M的環(huán)可以被取代，也可以不被取代。
這樣，趨化因子功能拮抗劑就能夠用下述例舉的結(jié)構(gòu)式(VIIa)～(VIIk)表示， 以及其生理上可接受的鹽，其中Z，n和M如在結(jié)構(gòu)式(VII)中所述，且含有M的環(huán)可以被取代、也可以不被取代。含有M的環(huán)可以有一個(gè)或者多個(gè)取代基，取代基可以相同、也可以不相同。對(duì)于含有M的環(huán)和其它非芳雜環(huán)，適合的取代基如本文所述，例如含M的環(huán)可以被甲基，乙基，丁基，或者氧代基取代。
含有M的環(huán)中的氮原子可以是象結(jié)構(gòu)式(IV)中所述的叔氮原子，或者，此氮原子被適合的取代基季氨化，例如C1～C6或C1～C3取代的或者非取代的脂肪基。含有季氮原子的化合物也可以包含有相對(duì)的陰離子，例如氯，溴，碘，乙酸根，高氯酸根等。
趨化因子功能拮抗劑可以用結(jié)構(gòu)式(VII)表示，其中包含M的雜環(huán)可以被適當(dāng)?shù)?價(jià)基團(tuán)取代，2價(jià)基團(tuán)鍵聯(lián)到環(huán)中2個(gè)原子上，由此構(gòu)成一個(gè)雙環(huán)部分。適當(dāng)?shù)?價(jià)基團(tuán)包括，例如，取代的或者沒(méi)有被取代的2價(jià)脂肪基，例如C1～C6的亞烷基。
趨化因子受體功能拮抗劑可以包括多個(gè)雙環(huán)部分。在一實(shí)施方案中，趨化因子受體功能拮抗劑可以用結(jié)構(gòu)式(VIII)表示， 以及其生理上可以接受的鹽。
其中M是＞NR1，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-或者-CH2-CR1R2-O-，更優(yōu)選的M是＞NR1或＞CR1R2，其中的R1和R2如前文在結(jié)構(gòu)式(I)中所述，n和Z如前文在結(jié)構(gòu)式(VII)中所述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，趨化因子受體功能拮抗劑是用結(jié)構(gòu)式(IX)表示， 而且包括其生理上可接受的鹽，其中的Z如本文所述，更優(yōu)選的，如前文在結(jié)構(gòu)式(V)或者(VI)中所述。
n是一個(gè)整數(shù)，例如1～4的整數(shù)，優(yōu)選的n是1，2或3，更優(yōu)選的是2。在可替換的實(shí)施方案中，其它的脂肪或者芳香族間隔基團(tuán)(L)可以用于代替(CH2)n。
R50和R51可以各自獨(dú)立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-NR3R4，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，取代的非芳雜環(huán)基或者是氮原子和相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵。
R3和R4各自獨(dú)立地是-H，酰基，取代?；净?，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，或者取代非芳雜環(huán)基。
或者R3和R4與其鍵聯(lián)的原子一起能夠另外構(gòu)成取代的或者沒(méi)有取代的非芳碳環(huán)或雜環(huán)。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R50是取代的脂肪基，例如，C1～C12的取代烷基；而R51是-H或者取代的或者沒(méi)有取代的脂肪基。更優(yōu)選的，R50是一個(gè)取代的直鏈或支鏈C2～C7脂肪基，其中的1個(gè)或者多個(gè)碳原子可以被雜原子取代，雜原子的實(shí)例有氮，氧或硫；而R51是-H或者是一個(gè)直鏈或支鏈C1～C6或C1～C3的脂肪基，其中的1個(gè)或者多個(gè)碳原子可以被雜原子代替。如本文中所述，R50和R51可以被1個(gè)或者多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈〈?，?yōu)選的是芳基(例如苯基，4-氯苯基)。舉例來(lái)說(shuō)，R50可以選自下列簡(jiǎn)單化學(xué)式表示的基團(tuán)。
和 結(jié)構(gòu)式(IX)表示的趨化因子受體拮抗劑的活性能夠受到與R50和R51鍵聯(lián)的氮原子的特征影響?？梢韵嘈牛龅摹⑹菈A性的氮原子的化合物能夠具有有效的趨化因子受體拮抗劑活性。眾所周知，當(dāng)?shù)渔I聯(lián)到羰基、磺?；蛘邅喠蝓；蠒r(shí)，氮原子的堿性會(huì)被降低。因此，較優(yōu)選的是，即不是R50，也不是R51包含直接鍵聯(lián)到氮原子上的羰基、磺?；騺喠蝓；?。
在另一方面，趨化因子受體功能拮抗劑用下述結(jié)構(gòu)式(X)表示， 且包括其生理上可接受的鹽。
其中，Z是環(huán)烷基，或者是稠合到1個(gè)、2個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)上的非芳雜環(huán)基，在Z中的每個(gè)環(huán)各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。優(yōu)選的Z如本文在結(jié)構(gòu)式(VI)中所述。
n是個(gè)整數(shù)，例如1～4的整數(shù)，優(yōu)選的n是1、2或3，更優(yōu)選的n是2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它脂肪族或者芳香族間隔基團(tuán)能夠用來(lái)替代(CH2)n。
M是＞NR2或＞CR2。
R2是-H，-OH，?；〈；?，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，取代非芳雜環(huán)基，-O-(取代或非取代芳基)或者-O-(取代或非取代脂肪基)。較優(yōu)選的，R2是芳基或者非取代芳基。
R5和R6各自獨(dú)立地是-H，?；〈；?，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基或者取代非芳雜環(huán)基。
另外，R5和R6與其相鍵聯(lián)的原子一起能夠構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳碳原子環(huán)或雜環(huán)。
X-是生理上可接受的陰離子，優(yōu)選的X-是Cl-或Br-。
此處所述的趨化因子受體拮抗劑能夠制備，并且能夠作為活性化合物或前體藥物給藥。通常，前體藥物是藥物試劑的類(lèi)似物，它能夠通過(guò)新陳代謝過(guò)程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化而充分活化。例如，本發(fā)明的前體藥物A能夠通過(guò)為R40選擇適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)制備。在一實(shí)施方案中，前體藥物能夠用結(jié)構(gòu)式(XI)表示， 其中，R40是Q-取代的脂肪基，且脂肪基是被-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20取代，其中Q是-C(O)O-，u是1，t是0，R20是環(huán)形脂肪基。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)取代的脂肪基是取代的乙基時(shí)，R40能夠用下面的結(jié)構(gòu)式表示。
這樣的前體藥物能夠轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(XI)表示的、具有活性的趨化因子受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)式(XI)中R40是-COOH。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括這些方法中所使用的新型化合物。
本文公開(kāi)的化合物能夠得到E-和Z-構(gòu)型異構(gòu)體?？商貏e指出，本發(fā)明還包括圍繞著Z的環(huán)C與分子剩余價(jià)之間的鍵聯(lián)雙鍵的E-構(gòu)型和Z-構(gòu)型化合物，以及使用E-構(gòu)型化合物、Z-構(gòu)型化合物及其混合物治療病體的方法。因此，出現(xiàn)在本文的結(jié)構(gòu)式中，符號(hào)
被用來(lái)表示E-構(gòu)型和Z-構(gòu)型兩者。較優(yōu)選的是，環(huán)A與鍵聯(lián)到環(huán)C上的亞烷基鏈?zhǔn)浅薯樖綐?gòu)型。例如，化合物可以有下式的構(gòu)型 可以理解，一種構(gòu)型可以有比另一種構(gòu)型更大的活性。所需的構(gòu)型能夠用篩選活性的手段確定，使用的方法如本文所述。
另外，本發(fā)明的某些化合物可以不同的立體異構(gòu)體形式得到(如非對(duì)映體和對(duì)映體)?？梢灾赋?，本發(fā)明包括公開(kāi)的化合物的所有異構(gòu)體形式和其外消旋混合物，以及使用純異構(gòu)體和其包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物兩者，治療病體的方法。進(jìn)而，還可理解，某一種立體異構(gòu)體可以比其它異構(gòu)體更具活性。用篩選的方法可以確定所需的異構(gòu)體。
還有，結(jié)構(gòu)式(I)～(XI)表示化合物的、生理上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。能夠得到包含氨或其它堿性基團(tuán)的化合物的鹽，例如，通過(guò)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，如鹽酸，氫溴酸，乙酸，檸檬酸，高氯酸等。帶有季銨基團(tuán)的化合物還含有對(duì)應(yīng)陰離子，如，氯，溴，碘，乙酸根，高氯酸根等。包含羧酸或其它酸性功能基團(tuán)的化合物的鹽能夠通過(guò)與適當(dāng)?shù)膲A，如氫氧化物堿，反應(yīng)制備。酸性功能基團(tuán)的鹽包含對(duì)應(yīng)陽(yáng)離子，如鈉離子，鉀離子，氨離子，鈣離子等。
如此處所用，脂肪基團(tuán)包括直鏈，支鏈，或成環(huán)的C1～C20碳?xì)浠衔?，其中是完全飽和的或者包?個(gè)或多個(gè)不飽和單元。優(yōu)選的脂肪基團(tuán)是C1～C10碳?xì)浠衔?。更?yōu)選的是C1～C6或C1～C3碳?xì)浠衔铩Ｔ谥净鶊F(tuán)內(nèi)的1個(gè)或多個(gè)碳原子可以被雜原子，如氮，氧或硫替代。舉例來(lái)說(shuō)，適當(dāng)?shù)闹净鶊F(tuán)包括，取代的或非取代的，直鏈、支鏈或成環(huán)的C1～C20烷基，亞烷基或炔基。
用-NR24R25取代的烷基是一個(gè)氨烷基團(tuán)，R24和R25如本文所述。優(yōu)選的是，此烷基部分包含1～12個(gè)，更優(yōu)選的是包含1～6個(gè)碳原子。氨烷基團(tuán)的烷基部分可以是非取代的或取代的，如對(duì)脂肪基團(tuán)所述。適當(dāng)?shù)陌蓖榛鶊F(tuán)的實(shí)例包括氨甲基，2-氨乙基，3-氨丙基，4-氨丁基，二甲基氨乙基，二乙基氨甲基，甲基氨己基，氨亞乙基等。
芳香基團(tuán)包括碳環(huán)芳香基團(tuán)，例如，苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基，雜環(huán)芳香基或雜芳香基團(tuán)如，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-唑基，4-唑基和5-唑基等。這些環(huán)稠合到，例如環(huán)C上，所述的連接點(diǎn)就是兩個(gè)稠合鍵。
芳香基團(tuán)也包括稠合的多環(huán)芳香環(huán)體系，其中，碳原子芳香環(huán)或雜芳香環(huán)稠合到1個(gè)或多個(gè)其它環(huán)上。具體實(shí)例包括，四氫萘基，2-苯噻吩基，3-苯噻吩基，2-苯呋喃基，3-苯呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯噻唑基，2-苯唑基，2-苯并咪唑基，1-異喹啉基，1-異吲哚基，3-異吲哚基，吖啶基，3-苯并異 唑基等。還有，在本文使用的名詞“芳基或芳香基團(tuán)”的范圍中包括這樣的基團(tuán)，其中的1個(gè)或多個(gè)碳芳香環(huán)和/或雜芳香環(huán)稠合到環(huán)烷基或非芳雜環(huán)上，實(shí)例有，苯并環(huán)戊烷，苯并環(huán)己烷。
非芳雜環(huán)是指非芳碳原子環(huán)的環(huán)內(nèi)包含有1個(gè)或多個(gè)雜原子，如氮，氧或硫。所述的環(huán)可以是5、6、7或8員環(huán)，該環(huán)可以稠合到另外的環(huán)上，如環(huán)烷基在芳香環(huán)上。實(shí)例包括，1、3-二氧戊環(huán)-2-基，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-1-烷基-苯并咪唑-2-酮，3-1-甲基-苯并咪唑-2酮，2-四氫呋喃基，3-四氫呋喃基，2-四氫噻吩基，3-四氫噻吩基，2-碼啉代基，3-碼啉代基，4-碼啉代基，2-硫代碼啉代基，3-硫代碼啉代基，4-硫代碼啉代基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，4-噻唑烷基，二吡咯基，N-取代的二吡咯基，1-苯并吡咯基，1-3-烷基-苯并吡咯基，苯并氧丙烷基，苯并吡咯烷基，苯并哌啶基，苯并氧羥基烷基，苯并硫羥烷基，苯并硫丙烷基，四氫呋喃-2-酮-3-基，2、5-二氫-5-氧代-4H-1、2、4-硫雜二唑-3-基，2-氧代-3H-1、2、3、5-氧雜硫雜二唑-4-基， 和 在脂肪基團(tuán)上，芳香基團(tuán)上(碳環(huán)或雜芳香環(huán))，非芳雜環(huán)上或者苯甲基上的適當(dāng)?shù)娜〈?，舉例說(shuō)來(lái)，包括電子離去基團(tuán)，鹵素，疊氮基，-CN，-COOH，-OH，-COR24R25，-NR24R25，-OS(O)2NR24R25，-S(O)2NR24R25，-SO3H，-S(O)2NH2，胍基，脲基，乙二酸一?；?，脒基，-C(＝NR60)NR21R22，＝NR60，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20，-Q-H，-Q-(脂肪基)，-Q-(取代脂肪基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基團(tuán))，-Q-(取代芳香基團(tuán))，-Q-(CH2)p-(取代或非取代芳香基團(tuán))p是1～5的整數(shù)，-Q-(非芳雜環(huán)基團(tuán))，或者-Q-(CH2)p-(非芳雜環(huán)基團(tuán))。
R20，R21和R22各自獨(dú)立為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳雜環(huán)基團(tuán)，-NHC(O)-O-(脂肪基)，-NHC(O)-O-(芳基)，或-NHC(O)-(非芳雜環(huán)基團(tuán))；而且其中的R21和R22與其鍵聯(lián)的氮原子一起能夠構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳雜環(huán)。
R60是-H，-OH，-NH2，芳基或取代芳基。
t是0～3的整數(shù)，亞甲基基團(tuán)-(CH2)t-可以被取代，也可以不被取代，如本文對(duì)脂肪基或者取代脂肪基所述。
u是0或者1。
Q是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-OS(O)2-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-C(O)C(O)-O-，-O-C(O)C(O)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-OC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NH-C(O)-NH-，-S(O)2NH-，-NHS(O)2-，-N(R23)-，-C(NR23)NHNH-，-NR24C(O)-，或者-NR24S(O)2-。
R23是-H，脂肪基，苯甲基，芳基基團(tuán)或者非芳雜環(huán)。
R24和R25各自獨(dú)立地是-H，-OH，脂肪基團(tuán)，取代脂肪基團(tuán)，苯甲基，芳香基團(tuán)，非芳雜環(huán)基團(tuán)，或者R24和R25與其鍵聯(lián)的氮原子一起能夠構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳雜環(huán)。
取代的非芳雜環(huán)，苯甲基，或者芳香基團(tuán)都可以還有芳香基團(tuán)、脂肪基或者取代脂肪基作為取代基。當(dāng)一個(gè)非芳環(huán)(碳環(huán)或雜環(huán))或者芳香環(huán)(碳芳香環(huán)或雜芳香環(huán))被另一個(gè)環(huán)取代時(shí)，這兩個(gè)環(huán)能夠稠合。一個(gè)取代的脂肪基團(tuán)也可以有氧代基，橋氧基，非芳雜環(huán)，苯甲基，取代苯甲基，芳香基或取代芳香基團(tuán)作為取代基。一個(gè)取代的非芳雜環(huán)也可以有＝O，＝S，＝NH或＝N(脂肪、芳香或者取代芳香基團(tuán))作為取代基。一個(gè)取代的脂肪基團(tuán)，取代的芳香基團(tuán)，取代的非芳雜環(huán)或取代的苯甲基可以有一個(gè)以上的取代基，其可以相同，也可以不同。
?；蝓；鶊F(tuán)包括取代的和非取代的脂肪族的羰基，芳香族的羰基，脂肪族的硫?；头枷阕宓牧蝓；?。
適當(dāng)?shù)碾娮与x去基團(tuán)包括，例如烷氨基，烷硫?；?，碳酰氨基，羧酸烷基酯，-CH＝NH，-CN，-NO2和鹵素。
在本文所述的結(jié)構(gòu)式中，連接在化學(xué)基團(tuán)(或部分)和分子(或化合物)之間的單或雙鍵是用下面的符號(hào)指示 例如，在結(jié)構(gòu)式(II)、(III)和(IV)中，相應(yīng)的此符號(hào)指示雙鍵，用此雙鍵在三環(huán)體系的中心環(huán)與結(jié)構(gòu)式(I)表示的分子剩余價(jià)之間連接。
詞“病體”是指鳥(niǎo)類(lèi)或哺乳動(dòng)物，例如人類(lèi)，但是也可以指需要獸醫(yī)治療的動(dòng)物，例如家庭動(dòng)物(狗、貓等)，農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(牛、羊、家禽、豬、馬等)，以及實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(鼠、天竺鼠等)。
“有效量”的一種化合物是指一個(gè)量，這個(gè)量的結(jié)果是在病體內(nèi)能夠抑制由于趨化因子與受體結(jié)合所介導(dǎo)的一個(gè)或多個(gè)過(guò)程，所述病體的疾病與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化發(fā)生紊亂有關(guān)。一個(gè)或多個(gè)過(guò)程的實(shí)例包括，白細(xì)胞遷移，整聯(lián)蛋白活化，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的濃度暫時(shí)升高，釋放促炎中介質(zhì)顆粒體。另外，一個(gè)有效量的一種化合物是指數(shù)量足以達(dá)到所期望的醫(yī)療和/或預(yù)防效果，例如一個(gè)量的結(jié)果，對(duì)于與白細(xì)胞的補(bǔ)充和/或活化紊亂有關(guān)的疾病的關(guān)聯(lián)臨床癥狀能夠預(yù)防或者減輕。
給個(gè)體服用的化合物的量取決于疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度，還取決于個(gè)體的特征，例如，總體健康情況，年齡，性別，體重，對(duì)藥品的承受能力。它也取決于疾病的等級(jí)，嚴(yán)重程度和類(lèi)型。熟練技術(shù)人員根據(jù)這些和其它因素能夠確定適當(dāng)?shù)膭┝?。典型地說(shuō)，對(duì)于成年人每天使用本發(fā)明化合物的有效劑量的范圍可以在0.1毫克～100毫克之間。較優(yōu)選的劑量范圍在每天1毫克～100毫克之間。趨化因子受體功能拮抗劑也可以與一種或多種其它治療藥劑結(jié)合給藥，其它的藥劑實(shí)例有，茶堿，b-腎上腺素性的支氣管擴(kuò)張劑，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，抗組胺劑，抗過(guò)敏劑，免役抑制劑(如環(huán)孢霉素A，F(xiàn)K506，強(qiáng)地松，甲基脫氫皮質(zhì)醇)等。
本發(fā)明的化合物可以采用任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如給藥途徑包括口服膠囊、懸浮液或藥片，或者采用非腸道給藥。非腸道給藥包括系統(tǒng)給藥，例如肌肉、靜脈、皮下或腹膜內(nèi)注射。根據(jù)被治療的疾病和具體條件，化合物也可以通過(guò)口(通過(guò)飯食)、穿過(guò)皮膚、局部組織，吸入給藥(如支氣管、鼻或口吸入或者滴入)，或者通過(guò)直腸給藥?？诜头悄c道給藥是較好的給藥方式。
對(duì)于治療HIV傳染和炎癥性疾病或上述其它疾病，本發(fā)明的化合物可以與醫(yī)藥上和生理上可接受的、作為醫(yī)藥組合物的一部分的載體結(jié)合在一起對(duì)個(gè)體給藥。根據(jù)選擇的給藥途徑(如是溶液、乳濁液或者膠囊)，給藥的配方會(huì)在很大程度變化。適合的載體可以包含不與化合物反應(yīng)的惰性成分?？梢允褂贸Ｒ?guī)的醫(yī)藥配方技術(shù)，例如雷米頓在醫(yī)藥科學(xué)中所述的配方技術(shù)(Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishinq Company.Easton，PA.)。對(duì)非腸道給藥，合適的載體的例子包括，消過(guò)毒的水，生理鹽水，無(wú)菌鹽水(每毫升含0.9％毫克苯甲醇)，磷酸鹽緩沖鹽水，漢克溶液(Hank’s Solution)，瑞格乳酸鹽(Ringer′s-lactate)等等。裝成組合物膠囊(明膠或淀粉糊精外皮)的方法是本領(lǐng)域公知技術(shù)。(Baker et al.，”Controlled Release of Biological ActiVe Agents”，JohnWiley and Sons，1986)本發(fā)明化合物的活性能夠通過(guò)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)認(rèn)定，例如受體結(jié)合的檢驗(yàn)和化學(xué)趨藥性的檢驗(yàn)。例如，象實(shí)施的詳細(xì)說(shuō)明中所述，利用與RANRES結(jié)合的THP-1細(xì)胞，及以白細(xì)胞趨藥性作為模型、對(duì)RANTES已經(jīng)被認(rèn)定。特別是，對(duì)高度分散受體結(jié)合的檢驗(yàn)，監(jiān)視125I-RANTES和125I-MIP-a結(jié)合到THP-1細(xì)胞膜，用于認(rèn)定小分子拮抗劑阻止RANTES及MIP-1α的結(jié)合。本發(fā)明的化合物也能夠通過(guò)其抑制趨化因子和受體結(jié)合引發(fā)的活化步驟的功效而被認(rèn)定，例如化學(xué)趨藥性，整聯(lián)蛋白的活化和中介顆粒釋放。其也能夠通過(guò)它阻斷RANTES和MIP-1α介導(dǎo)HL-60，T-細(xì)胞，外周血液?jiǎn)渭?xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的趨藥性響應(yīng)的功效而得到認(rèn)定。
此處公開(kāi)的化合物能夠按照附圖1～5和7中所示的方案制備。下文詳細(xì)敘述制備方案。圖1說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備。其中，L1是PPh3Cl，PPh3Br，PPh3I或(EtO)2P(O)；L2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵素，磺化p-甲苯，甲磺酰鹽，烷氧基，苯氧基；Pg是適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，例如四氫吡喃基；其它的符號(hào)如前文所述定義。
在圖1的步驟1，反應(yīng)在例如乙醚或四氫呋喃(THF)的溶劑中進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)，在0℃～所用溶劑的回流溫度，其中有堿存在，如氫氧化鈉，N-丁基鋰或者二異丙基酰氨鋰(LDA)。圖1中化學(xué)式II表示的化合物能夠用已知的方法制備，方法公開(kāi)在(JP61/152673，U.S.Patent5089496，WO89/10369，WO92/20681和WO93/02081)中，其完整技術(shù)并在此處，作為參考。
在圖1中的步驟2，使用溶劑(如甲醇)中的酸進(jìn)行去保護(hù)基反應(yīng)，在室溫～使用溶劑的回流溫度，進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)。另外，圖1中化學(xué)式V表示的化合物可以直接從步驟1制備，不需要分離中間產(chǎn)物。在所述步驟1的反應(yīng)完成后，得到的反應(yīng)混合物可以溶解到溶劑中，接著再與酸反應(yīng)。
在圖1的步驟3中，氫氧基團(tuán)用已知的方法能夠轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)。圖1中化學(xué)式VI表示的化合物能夠用已知的方法制備，該方法已公開(kāi)。(J.Med.Chem.，1992(35)2074-2084和JP61/152673)在圖1的步驟4中，在室溫～所用溶劑的回流溫度，烷基化反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)5分鐘～72小時(shí)，溶劑的實(shí)例有丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，甲苯，四氫呋喃(THF)，或二甲基甲酰胺(DMF)，其中有堿和催化劑存在，如碳酸鉀，氫氧化鈉，催化劑的實(shí)例是堿金屬的碘化物。
圖2說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(VI-b)表示的化合物的制備。在圖2的步驟1，在0℃～所用溶劑的回流溫度，格利雅(Grignard)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)，溶劑的實(shí)例是乙醚和四氫呋喃(THF)。化合物VII由商業(yè)提供。
在圖2的步驟2，在室溫～所用溶劑的回流溫度，在溶劑中進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)的溴化反應(yīng)，溴化劑的實(shí)例是，氫溴酸，溴三甲基硅烷或三溴化甲基硼硫化復(fù)合物，溶劑的實(shí)例是，乙酸，二氯甲烷或二氯乙烷。
圖3說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備。在圖3中，在室溫～所用溶劑的回流溫度，在溶劑中進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)還原性胺化反應(yīng)，還原劑的實(shí)例是，氰硼氫化鈉，乙酰硼氫化鈉或者硼氫化鈉，溶劑的實(shí)例是，甲醇，乙醇，四氫呋喃(THF)，二氯甲烷或二氯乙烷。
圖4說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備，結(jié)構(gòu)式(I)中的Z由結(jié)構(gòu)式(III)表示，其中Z內(nèi)的環(huán)A和/或環(huán)B是被R40。在圖4中，在室溫～所用溶劑的回流溫度，在催化劑和堿存在的溶劑中進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)烷基化反應(yīng)，溶劑的實(shí)例是，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，甲苯，四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)，堿的實(shí)例是，碳酸鉀或氫氧化鈉，催化劑的實(shí)例是堿金屬的碘化物。
圖5是說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備方案，結(jié)構(gòu)式(I)中的Z是由結(jié)構(gòu)式(III)表示，且Z中的環(huán)A和/或環(huán)B被下列基團(tuán)取代，-(O)u-(CH2)t-COOR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或-(O)u-(CH2)t-NHC(O)-R20。在圖5中，在室溫～所用溶劑的回流溫度，在水基堿金屬氫氧化物溶液和溶劑存在下進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)水解反應(yīng)，溶劑的實(shí)例是甲醇，乙醇，四氫呋喃(THF)或二噁烷。在0～100℃，在溶劑中用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或者(1-乙基-3-(二甲氨丙基))碳二亞胺(DEC)進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)酰化反應(yīng)，溶劑的實(shí)例是，四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)或者二氯甲烷。
圖7說(shuō)明結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物的制備，結(jié)構(gòu)式(I)中的Z由結(jié)構(gòu)式(III)表示且Z中的環(huán)A和環(huán)B是被R40取代。L4是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素或三氟甲基磺酸鹽。在圖7中，在室溫～所用溶劑的回流溫度，在鈀催化劑和可能有的添加劑存在的溶劑中進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)鈀耦合反應(yīng)，如斯提爾(stille)耦合，(Suzuki)耦合，(Heck)反應(yīng)或者使用一氧化碳的羧基化反應(yīng)，鈀催化劑的實(shí)例是，四個(gè)(三苯基膦)鈀，氯化雙三苯磷鈀，以及乙酸鈀，溶劑的實(shí)例是四氫呋喃(THF)，1，4-二噁烷，甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)，可能有的(當(dāng)需要時(shí)添加)添加劑的實(shí)例是三苯磷，1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵，三甲胺，碳酸氫鈉，氯化四甲胺或者氯化鋰。
圖10C說(shuō)明制備結(jié)構(gòu)式(I)，(VII)，(VIII)和(IX)表示的化合物的三種程序，其中的Z是由結(jié)構(gòu)式(III)表示，且Z中的環(huán)A或環(huán)B是被R40取代，R40是-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，u是1，t是0。
在圖10c中，在0℃～回流溫度，在堿和溶劑存在的條件下，含苯酚的化合物能夠和碳酸鹽等價(jià)物，如氨基甲酰的氯化物(方法A)，異氰酸鹽(方法B)或者酰基咪唑(方法C)反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)行5分鐘～72小時(shí)，堿的實(shí)例有氫氧化鈉，碳酸鉀或碳酸鈉，溶劑的實(shí)例有二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
通過(guò)適當(dāng)?shù)哪７聢D1～5和7所述明的方案，就能夠制備結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物，其中的Z由結(jié)構(gòu)式(III)或(IV)表示，X是-CO-NRc-、且Rc是-(CH2)s-COOR30，-(CH2)s-C(O)-NR31R32或-(CH2)s-NHC(O)-O-R30。一種模仿使用了圖1所述明的初始原料，其中X是-CO-NH-。這樣，使用上文所述的烷基化程序，酰胺被烷基化，烷基化劑是L3-(CH2)s-COOR30，其中，L3是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。剩余的合成物如在圖1～5和7中所述明。
圖12說(shuō)明化學(xué)式(VI-c)所表示的化合物的制備。使用酸性氯化物，在路易士酸存在的溶劑中，弗瑞德-克來(lái)福特酰化反應(yīng)能夠進(jìn)行，路易士酸的實(shí)例有三氯化鋁或四氯化鉭，溶劑的實(shí)例有二氯甲烷，二氯乙烷，硝基苯或二硫化碳。?；磻?yīng)能夠進(jìn)行的溫度是室溫～所選定溶劑的回流溫度，反應(yīng)進(jìn)行的時(shí)間是5分鐘～72小時(shí)。
圖13說(shuō)明化學(xué)式(VI-e)表示的化合物的制備。在圖13的步驟1中，使用溶劑如二氯甲烷中的氯磺酸，或者沒(méi)有溶劑，都能夠進(jìn)行氯磺?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度在0～60℃之間，反應(yīng)時(shí)間在5分鐘～72小時(shí)之間。在圖12的步驟2中，在溶劑和堿如三甲基胺存在，使用胺能夠進(jìn)行耦合反應(yīng)，溶劑的實(shí)例有二氯甲烷，丙酮，乙醇，THF或者DMF。反應(yīng)能夠在室溫～所選溶劑的回流溫度間進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間是5分鐘～72小時(shí)。
盡管圖1～5，7，12和13所述明的化合物的制備中，環(huán)A和環(huán)B都是苯環(huán)，通過(guò)使用在相應(yīng)位置帶有雜芳香基團(tuán)的原始材料，與之類(lèi)似的帶有雜芳香基團(tuán)作為環(huán)A和環(huán)B的化合物也能制備出來(lái)。這些原始材料能夠根據(jù)公開(kāi)的方法制備，方法公開(kāi)在JP61/152673，U.S.5089496，WO 89/10369，WO92/20681和WO93/02081中。
本發(fā)明用下述實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明，無(wú)論如何這些實(shí)施例不是界限。
實(shí)例1-4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇向10毫升DMF和200毫克5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯(JP48-030064公開(kāi))的溶液中，添加230毫克4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，360毫克碳酸鉀，和50毫克碘化鉀?；旌衔镌?0℃攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層且用氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸餾出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物洗脫，得到250毫克題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-2.11(5H，m)，2.32-3.10(8H，m)，3.22-3.67(4H，m)，5.87(1H，t)，7.03-7.44(12H，m)。MS m/z444(M+1)。
實(shí)例2-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基[哌，啶-4醇按照實(shí)例1的程序制備題頭的化合物，但是用11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜，代替5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.61-2.16(5H，m)，2.37-2.80(8H，m)，5.22(2H，brs)，5.70(0.6×1H，t)，6.03(0.4×1H，t)，6.73-6.90(2H，m)，7.09-7.45(10H，m)。MS m/z446(M+1)。
實(shí)例3制備膜進(jìn)行趨化因子結(jié)合及結(jié)合測(cè)試用于趨化因子結(jié)合的膜的制備和結(jié)合檢驗(yàn)?zāi)腡HP-1細(xì)胞(ATCC#TIP202)制備。細(xì)胞用離心作用收集，用PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌兩次，然后將細(xì)胞團(tuán)在-70～-85℃冷凍。凍細(xì)胞在冰冷卻的裂解緩沖液中融化，緩沖液含有5毫摩爾HEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷-磺酸)PH值7.5，2毫摩爾EDTA(亞乙基二胺四乙酸)，每毫升5微克的下列物質(zhì)，抑肽酶，亮肽素，和抑糜蛋折酶素(蛋白酶抑制劑)，以及每毫升100微克的PMSF(苯基甲烷磺酰的氟化物-也是蛋白酶抑制劑)，細(xì)胞濃度是每毫升1～5×107。這一程序的結(jié)果是細(xì)胞裂解。懸浮物充分混合，使所有的凍細(xì)胞團(tuán)懸浮。在4℃離心(400×g)10分鐘除去核和細(xì)胞殘?jiān)?。上清液轉(zhuǎn)移到新鮮試管并且通過(guò)在4℃離心(25000×g)收集膜的碎片。吸出去上清液后，細(xì)胞團(tuán)重新懸浮在冷卻的緩沖液中，緩沖液含有10毫摩爾的HEPES PH值7.5，300毫摩爾蔗糖，每毫升1微克的下列物質(zhì)，抑肽酶，亮肽素和抑糜蛋折酶素，以及每毫升10微克的PMSF〔每108細(xì)胞約0.1毫升〕。所有的團(tuán)塊用微型均化器重新溶解，總蛋白質(zhì)濃度用蛋白質(zhì)檢驗(yàn)試劑盒確定(Bio-RadHercules，CA，cat#500-0002)。膜溶液分份在-70～-85℃冷凍，直到再需要。對(duì)使用這些膜“結(jié)合”所作的檢驗(yàn)如下文所述。
膜蛋白質(zhì)(總量2～20微克膜蛋白質(zhì))進(jìn)行培養(yǎng)，使用0.1～0.2nM、125I-標(biāo)記的RANTES或者M(jìn)IP-α，帶或者不帶沒(méi)有標(biāo)記的競(jìng)爭(zhēng)物質(zhì)(RANTES或MIP-1α)，或者是各種不同濃度的本發(fā)明的化合物。在室溫，結(jié)合反應(yīng)在60～100微升結(jié)合緩沖液中進(jìn)行60分鐘，緩沖液含有，10mM HEPES PH值7.2，1mM的氯化鈣，5mM的氯化鎂，以及5％的BSA(布魯氏桿菌抗原血清白蛋白)。通過(guò)玻璃纖維過(guò)濾器(GF/B或GF/C Packard)快速過(guò)濾收集經(jīng)過(guò)培養(yǎng)的膜，鑒定結(jié)合反應(yīng)，過(guò)濾器經(jīng)過(guò)0.3％的聚乙烯亞按事先浸漬。過(guò)濾器用約600微升含0.5M氯化鈉的結(jié)合緩沖液洗脫，干燥，結(jié)合的數(shù)量的放射性用閃爍計(jì)數(shù)器(Topcount beta-plate counter)確定。
下列表格是試驗(yàn)化合物活性作為IC50的值的報(bào)告，或者說(shuō)，在檢驗(yàn)受體“結(jié)合”中，能50％地抑制受體特定“結(jié)合”所需要的抑制劑濃度，檢驗(yàn)使用THP-1細(xì)胞膜，以及125I-RANTES或125MIP-1α作為配體。特定“結(jié)合”定義為總的結(jié)合減去非特定結(jié)合，非特定結(jié)合的量是指在有過(guò)量的沒(méi)有標(biāo)記的RANRES或125MIP-1α存在情況下，仍然按每分鐘次數(shù)〔cpm〕檢出的量。
表生物學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)例IC50(μM)1 ＜12 ＜18 ＜112＜117＜1018＜119＜121＜122＜123＜124＜1025＜126＜127＜128＜129＜130＜1
31＜132＜133＜134＜135＜136＜138＜139＜1040＜141＜142＜143＜1044＜145＜146＜147＜148＜149＜1表生物學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)例IC50(μM)51＜152＜153＜154＜155＜156＜157＜1059＜160＜161 ＜1062 ＜1063 ＜1064 ＜165 ＜166 ＜100067 ＜168 ＜1069 ＜171 ＜172 ＜1073 ＜1074 ＜100075 ＜1076 ＜1077 ＜178 ＜179 ＜183 ＜100085 ＜186 ＞1089 ＞1090 ＜191 ＜1111 ＜1114 ＜1117 ＜1118 ＜1120 ＜1122 ＜1123 ＜1
表生物學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)例 IC50(μM)128 ＜1130 ＜1131 ＜1132 ＜1133 ＜1134 ＜1135 ＜1138 ＜1139 ＜1140 ＞10141 ＜1142 ＜10143 ＜1144 ＜1145 ＜10146 ＞10147 ＜10148 ＜10149 ＜1000150 ＜10151 ＜1152 ＜1153 ＜1154 ＜1155 ＜1158 ＜1159 ＜1160 ＜1161 ＜10162 ＜1163 ＜1166 ＜10167 ＞1168 1172 ＜1173 ＜1174 ＜1175 ＜1176 ＜1178 ＜1表生物學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)例 IC50(μM)180 ＜1181 ＜1182 ＜1183 ＜1184 ＜10185 ＜1000186 ＜1187 ＜1188 ＞10190 ＞10191 ＞10192 ＞10193 ＜1194 ＜1195 ＜10197 ＜1198 ＜1199 ＜1200 ＜1201 ＜1203 ＜1204 ＜1205 ＜1211 ＜1212 ＜1215 ＜1216 ＜1218 ＜1242 ＜1248 ＜10249 ＜1262 ＜1263 ＜1264 ＜1265 ＜1266 ＜1267 ＜1268 ＜1269 ＜1270 ＜1
表生物學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)例 IC50(μM)271 ＜1272 ＜1273 ＜1277 ＜1278 ＜1279 ＜1280 ＜1281 ＜1282 ＜1283 ＜1284 ＜1285 ＜1286 ＜1287 ＜1288 ＜1289 ＜1290 ＜1291 ＜1292 ＜1306 ＜1422 ＜1423 ＜1424 ＜1425 ＜1426 ＜1427 ＜1428 ＜1429 ＜1430 ＜1431 ＜1432 ＜1
實(shí)例84-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11二氫-二苯并(b，e)硫雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1制備11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫二苯并(b，e)硫雜，采用下述實(shí)例45程序中的步驟1和步驟2，但是是用5，11-二氫二苯并(b，e)硫雜-11-酮替代5，11-二氫-7-甲氧吡啶并(2，3-c)(1)苯并氧雜-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.50-2.64(2H，m)3.36-3.47(3H，m)4.99(1H，d)5.94(1H，t)6.98-7.3 1(8H，m)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭的化合物，但是需要用步驟1制備的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)-10，11二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.80(3H，m)，1.95-2.70(10H，m)，3.35(1H，d)，4.98(1H，d)，5.96(1H，t)，7.09-7.43(12H，m)。MS m/z462(M+1)。
實(shí)例12-1-[3-(5-苯甲基-6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]-4-(氯苯基)-哌啶-4-醇向300mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇和氯化氫(實(shí)例39)在5mlDMF的溶液中，添加200mg溶解在油中的氫化鈉(60％)和溴甲苯0.15ml，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓條件下蒸餾出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用乙酸乙酯洗脫，給出題頭化合物180mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.67(2H，m)，1.99-2.20(3H，m)，2.33-2.65(8H，m)，5.10(1H，d)，5.75(1H，d)，5.94(1H，t)，7.11-7.42(16H，m)，7.91(1H，dd)。MS m/z549(M+1)。
實(shí)例17-1-[3-(5-羧甲基-6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇1.0克4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-5-乙氧羰甲基-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]-哌啶-4-醇(實(shí)例18)溶解到1M氯化氫的二乙基醚溶液中，并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中，分離出水層，并用稀鹽酸中和，過(guò)濾出沉淀物，得到題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.61(2H，m)，2.07-2.17(1Hm)，2.35-3.01(9H，m)，4.28(1H，d)，4.59(1H，d)，5.83(1H，t)，7.1 8-7.71(12H，m)。MSm/z517(M+1)。
實(shí)例18-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-5-乙氧羰甲基-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例1中的程序制備題頭化合物，但是要用11-(3-溴亞丙基)-5-乙氧羰甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮雜替代5-(3-溴亞丙基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.64-1.69(2H，m)，1.97-2.10(3H，m)，2.38-2.71(8H，m)，4.27(2H，q)，4.32(1H，d)，4.84(1H，d)，5.88(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)7.88(1H，dd)。MS m/z545(M+1)。
實(shí)例19-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例1中的程序制備題頭化合物，但是要用11-(3-溴丙亞基)-5-甲基-6-氧-5H-二苯并(b，e)氮雜替代5-(3-溴丙亞基)10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.5 8-2.06(5H，m)，2.39-2.75(8H，m)，3.53(3H，s)，5.84(1H，t)，7.10-7.44(11H，m)，7.85-7.89(1H，m)。MS m/z473(M+1)。
實(shí)例21-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例1的程序制備題頭化合物，但是要用5-(3-溴丙亞基)-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.63(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.26-2.46(6H，m)，2.62-2.66(2H，m)，5.55(1H，t)，6.85(2H，s)，7.24-7.40(12H，m)。MS m/z442(M+1)。
實(shí)例22-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-甲氧羰基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例1的程序制備題頭化合物，但是要用11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫-2-甲氧羰基二苯并(b，e)氧雜替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.13(3H，m)，2.41-2.80(7H，m)，3.85(3H，s)，5.40(2H，brs)，5.73(0.6×1H，t)，6.09(0.4×1H，t)，6.76(0.6×1H，d)，6.82(0.4×1H，d)，7.21-7.43(8H，m)，7.73(1H，dd)，7.87(0.6×1H，d)，7.97(0.4×1H，d)。MS m/z504(M+1)。
實(shí)例23-1-[3-(2-丁氧羰基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例1的程序制備題頭化合物，但是要用11-(3-溴丙亞基)-2-丁氧基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.53(2H，q)，1.70-1.77(3H，m)，2.02-2.14(3H，m)，2.39-2.78(5H，m)，4.27(2H，t)，5.27(2H，brs)，5.75(0.8×1H，t)，6.10(0.2×1H，t)，6.78(1H，t)，7.27-7.43(8H，m)，7.76(1H，dd)，7.89(0.8×1H，d)，7.98(0.2×1H，d)。MS m/z546(M+1)。
實(shí)例24-1-[3-(2-羧基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇向100mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-甲氧羰基二苯并(b，d)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇(實(shí)例22)在3ml乙醇的溶液中，添加0.6ml氫氧化鈉15％的水溶液，將混合物加熱回流12小時(shí)。在減壓條件蒸出溶劑。再在反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，分離出水層并用稀鹽酸中和。將沉淀物過(guò)濾，得到題頭化合物(80mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73-1.79(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.80-2.93(3H，m)，3.02-3.11(3H，m)，3.24-3.29(2H，m)，5.25(2H，brs)，5.61(0.7×1H，t)，6.05(0.3×1H，t)，6.72(1H，d)，7.22-7.40(1H，m)，7.52-7.65(1H，m)，7.75(0.7×1H，d)，7.80(0.3×1H，d)。MS m/z490(M+1)。
實(shí)例25-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11二氫-2-二甲胺羰基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例1中的程序制備題頭化合物，但是要用11-(3-溴丙亞基)-2-二甲胺羰基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.67(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.37-2.47(8H，m)，2.89(6H，s)，5.25(2H，brs)，5.68(0.7×1H，t)，6.03(0.3×1H，t)，6.71(0.3×1H，d)，6.78(0.7×1H，d)，7.13-7.40(10H，m)。MS m/z517(M+1)。
實(shí)例26-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-羥甲基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇向110mg(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫甲氧羰基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇在8ml THF的溶液中，在0℃滴加氫化鋰鋁(1.0M，0.42ml)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。再在混合物中加入氫氧化鈉水溶液(1M)，攪拌30分鐘，然后再將乙酸乙酯和鹽水加到混合物中。分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用(10∶1)的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。得到題頭化合物(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.66(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.39-2.48(3H，m)，2.57-2.79(6H，m)，4.52(2H，s)，5.20(2H，brs)，5.66(0.8×1H，t)，6.01(0.2×1H，t)，6，67(0.2×1H，d)，6.79(0.8×1H，d)，7.06(1H，dd)，7.15-7.37(9H，m)。MS m/z476(M+1)。
實(shí)例27-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫2-(1-羥基-1-甲基)乙基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇向60mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11二氫-2-甲氧羰基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇在(6m1)THF的溶液中，在0℃滴加氯化甲基鎂(3.0M，0.16ml)，在室溫將混合物攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物用飽和氨水驟冷，再在混合物中添加乙酸乙酯和水。分離出有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。再在減壓條件蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用(95∶5)的乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脫，得到題頭化合物(20mg)。
1H-NNR(CDCl3)δ1.54(0.7×6H，s)，1.62(0.3×6H，s)，1.63-1.70(2H，m)，2.03-2.10(3H，m)，2.38-2.49(3H，m)，2.62-2.82(4H，m)，5.17(2H，brs)，5.68(0.7×1H，t)，6.05(0.3×1H，t)，6.75(0.3×1H，d)，6.83(0.7×1H，d)，7.18-7.43(10H，m)。MS m/z504(M+1)。
實(shí)例28-4-(4-氯苯基)-1-[3-(2-氰基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例中的程序制備題頭化合物，但是要用11-(3-溴丙亞基)-2-氰基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.72(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.37-2.77(8H，m)，5.35(2H，brs)，5.75(0.7×1H，t)，6.07(0.3×1H，t)，6.78(0.3×1H，d)，7.25-7.51(10H，m)。MS m/z471(M+1)。
實(shí)例29-1-[3-(2-胺甲基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇向380mg的4-4(4-氯苯基)-1-[3-(2-氰基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇在20ml乙醇(EtOH)的溶液中加入阮內(nèi)鎳(50％的水漿，60mg)，混合物在15磅/每平方英寸(15psi)的壓力下氫化2小時(shí)。混合物通過(guò)塞里濾器(celite)過(guò)濾后，減壓蒸掉溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用(95∶5∶1)的二氯乙烷、甲醇和氨水混合物洗脫，給出題頭化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.94(3H，m)，2.18-2.34(2H，m)，85-3.10(8H，m)，3.88(2H，s)，5.30(2H，brs)，5.59(1H，t)，6.78(1H，d)，7.13-7.40(10H，m)。MS m/z475(M+1)。
實(shí)例30-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-硝基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例1中的程序制備題頭化合物，但是需要用11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫-2-硝基二苯并(b，e)氧雜替代5-(3-溴丙亞基)10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.67(2H，m)，1.80-2.12(3H，m)，2.28-2.78(8H，m)，5.05(0.3×2H，brs)，5.40(0.7×2H，brs)，5.90(0.7×1H，t)，6.17(0.3×1H，t)，6.82(0.3×1H，d)，6.92(0.7×1H)，7.28-7.41(8H，m)，7.82(1H，dd)，8.15(0.7×1H，d)，8.22(0.3×1H，d)。MS m/z491(M+1)。
實(shí)例31-1-[3-(2-氨基-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇向120mg的4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-硝基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇在1 5毫升乙醇的溶液中加入氯化亞錫(190mg)，將混合物加熱回流1小時(shí)。然后減壓蒸餾。剩余物中加入乙酸乙酯和蘇打水，進(jìn)行中和。分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓條件下蒸掉溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，提純時(shí)用95∶5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，給出題頭化合物(70mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.60(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.30-2.80(8H，m)，3.88(2H，s)，5.07(2H，brs)，5.66(1H，t)，6.41-6.46(2H，m)，6.59(1H，d)，7.24-7.49(8H，m)。MS m/z461(M+1)。
實(shí)例32-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-羥基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序制備11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫-羥基二苯并(b，e)氧雜，但是需要用6，11-二氫-2-羥基二苯并(b，e)氧雜-11-酮替代5，11-二氫-7-甲氧基吡啶并(2，3-C)(1)苯并氧雜-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.69(2H，q)，3.39(2H，t)，5.20(2H，brs)，5.92(1H，t)，6.50-6.81(4H，m)，7.17-7.37(4H，m)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.75(3H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.35-2.80(3H，m)，5.10(2H，brs)，5.93(1H，t)，6.56(2H，brs)，6.71(1H，brs)，7.11-7.35(8H，m)。MS m/z462(M+1)。
實(shí)例33-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-甲氧基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基(丙基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序制備11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫-2-甲氧基二苯并(b，e)氧雜，但是需要用6，11-二氫-2-甲氧基二苯并(b，e)氧雜-11-酮替代5，11-二氫-7-甲氧基吡啶并(2，3-C)(1)苯并氧雜-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.74(2H，q)，3.43(2H，t)，3.77(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7，21-7.38(4H，m)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.65(2H，m)，1.95-2.66(11H，m)，3.75(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.69(2H，brs)，6.82(1H，brs)，7.20-7.40(8H，m)。MS m/z476(M+1)。
實(shí)例34-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-乙氧基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇向200mg 4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-羥基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇(實(shí)例32)溶解在5毫升DMF里的溶液中，加入氫化鈉(在油中的濃度為60％，25mg)和碘化乙烷(0.052ml)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。再向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，然后分離出有機(jī)層，再用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。然后減壓蒸發(fā)掉溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，給出題頭化合物170毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，1.60-1.65(2H，m)，1.95-2.08(3H，m)，2.28-2.75(8H，m)，3.96(2H，q)，5.15(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.68(2H，brs)，6.821H，brs)，7.19-7.42(8H，m)。MS m/z490(M+1)。
實(shí)例35-1-[3-(3-溴-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序制備3-溴-11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜，但是需要用3-溴-6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-酮替代5，11-二氫-7-甲氧基吡啶并(2，3-C)(1)苯并氧雜-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.74(1H，q)，3.43(2H，t)，3，77(3H，s)，5.10(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.21-7.38(4H，m)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.70(3H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.32-2.69(8H，m)，5，20(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.92-7.00(2H，m)，7.11-7.14(1H，m)，7.24-7.42(8H，m)。MS m/z524，526(M+1)。
實(shí)例36-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]-4-甲氧基哌啶向400毫克4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-甲氧基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇(實(shí)例2)溶解在5毫升DMF的溶液中，加入氫化鈉(在油中，濃度60％，50mg)和甲基碘0.07毫升，并且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，在反應(yīng)混合物加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到題頭化合物100毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.90-2.04(4H，m)，2.34-2.62(8H，m)，2.93(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)。MS m/z460(M+1)。
實(shí)例37-4-乙酰氧基-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶向200毫克溶解在5毫升二氯甲烷中的4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-甲氧基二苯并(b，e)氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇的溶液中，加入乙酰氯(0.06ml)和三乙基胺(0.19ml)，在室溫將混合物攪拌1小時(shí)后。再在反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。然后，減壓蒸發(fā)，去掉溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物作為硅膠色譜的洗脫液，得到題頭化合物190毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.98-2.85(12H，m)，2.02(3H，s)，2.93(3H，s)，5.23(2H，brs)，6.01(1H，t)，6.73-6.90(3H，m)，7.11-7.40(9H，m)。MS m/z488(M+1)。
實(shí)例38-1-[3-(8-溴-4，10二氫噻吩并[3，3-C][1]苯并氧雜-10-亞基)丙基]哌啶-4-(4-氯苯基)-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序，制備8-溴-10-(3-溴丙亞基)-4，10-二氫噻吩并[3，2-C][1]苯并氧雜，但是需要用4，10-二氫噻吩并[3，2-C][1]苯并氧雜-10-酮替代5，11-二氫-7-甲氧基吡啶并[2，3-C][1]苯并氧雜-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.84(2H，q)，3.45(2H，t)，5.10(2H，s)，6.11(1H，t)，6.65(1H，d)，7.03-7.08(2H，m)，7.38-7.43(3H，m)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序，制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.75(3H，m)，2.03-2.16(2H，m)，2.40-2.86(8H，m)，5.09(0.7×2H，s)，5.14(0.3×2H，s)，5.90(0.3×1H，t)，6.10(0.7×1H，t)，6.64(0.7×1H，d)，6.75(0.3×1H，d)，6.90(0.3×1H，d)，7，03-7.09(2H，m)，7.21-7.45(6H，m)。MS m/z532(M+1)。
實(shí)例39-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序制備11-(3-溴丙亞基)-6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮雜，但是需要用6，11-二氫-6-5H-二苯并[b，e]氮雜-6，11-二酮去替代5，11-二氫-7-甲氧基吡啶并[2，3-C][1]苯并氧雜-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27-2.92(2H，m)，3.45(2H，t)，5.92(1H，t)，7.08-7.58(7H，m)，8.05(1H，dd)，9.00(1H，brs)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物去替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCL3)δ1.6 1-1.66(2H，m)，1.97-2.20(3H，m)，2.35-2.68(8H，m)，5.80(1H，t)，7.03-7.53(11H，m)，8.02(1H，dd)，9.27(1H，brs)。MS m/z459(M+1)實(shí)例40-4(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-5-乙基-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例12的程序制備題頭化合物，但是需要用碘乙烷替代溴甲苯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.28(3H，m)，1.63-1.69(2H，m)，1.99-2.16(3H，m)，2.37-2.70(8H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，5.85(1H，t)，7.12-7.45(11H，m)，7.85(1H，dd)。MS m/z486(M+1)。
實(shí)例41-1-[3-(5-n-丁基-6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例12中的程序制備題頭化合物，但是需要用碘丁烷替代溴甲苯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.98(3H，m)，1.25-2.20(9H，m)，2.40-2.87(8H，m)，3.62-3.72(1H，m)，4.52-4.64(1H，m)，5.85(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)，7.88(1H，dd)。MS m/z515(M+1)。
實(shí)例42-4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-5-(3-羥丙基)-6-氧代-5H-(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇向500毫克溶解在8毫升DMF中的4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇(實(shí)例39)溶液中，加入氫化鈉(在油中的，濃度60％，200mg)和2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(0.5ml)，然后在室溫將混合物攪拌6小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，再將剩余物溶解在氯化氫的乙醚溶液(1M)中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。然后，減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，乙酸乙酯洗脫，給出題頭化合物250毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-2.87(15H，m)，3.51-3.56(2H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.81-4.87(1H，m)，5.86(1H，t)，7.16-7.45(11H，m)，7.82(1H，dd)。MS m/z517(M+1)。
實(shí)例43-1-[3-(5-叔-丁氧羰甲基-6，11-二氫-6-氧代-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例12中的程序制備題頭化合物，但是需要用叔-丁基溴乙酯替代溴甲苯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.42-2.75(8H，m)，4.24(1H，d)，4.75(1H，d)，5.88(1H，t)，7.16-7.46(11H，m)，7.90(1H，dd)。MS m/z573(M+1)。
實(shí)例44-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4醇步驟1向?qū)嵗?步驟1的產(chǎn)物(4.3g)溶解在100毫升二氯乙烷的溶液中，添加(19.3g)硼和三溴甲烷的硫化絡(luò)合物，將混合物加熱回流3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，并用氫氧化鈉稀溶液中和。然后，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，提純時(shí)用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜[2，3-b]吡啶3.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72(2H，q)，3.45(2H，t)，5.28(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.66-6.80(3H，m)，7.26(1H，dd)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)5，11-二氫-7-甲氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.51(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.29-2.51(8H，m)，5.15(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.61-6.70(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.47(1H，dd)，9.06(1H，s)。MS m/z463(M+1)。
實(shí)例45-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-醇步驟1向5.0克溶解在THF(50ml)的5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮的溶液中，加入溶解在THF中的溴化環(huán)丙基鎂溶液25毫升(1.1M，0℃)。反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫，攪拌30分鐘。再將氯化氨水溶液和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，過(guò)濾剩余物并用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物洗滌，得到5-環(huán)丙基-5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-醇(5.0克)。步驟2在4.3克溶解在30毫升乙酸的上述步驟1的產(chǎn)物的溶液中，加入溫度為10攝氏度、濃度為48％的溴化氫水溶液25毫升。緩慢加熱，反應(yīng)混合物到室溫并攪拌12小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，并用稀氫氧化鈉水溶液中和。其后，分離出有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，在氯化鎂上干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物洗脫，得到5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶5.6克。
1H-NMR(CDCl3)δ2.74(2H，g)，3.46(2H，t)，3.78(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.82(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。步驟3在1.1克溶解在15毫升DMF中的上述步驟2的產(chǎn)物的溶液中，加入4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(0.81g)和碳酸鉀(0.53g)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用10∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到題頭化合物，占多數(shù)的異構(gòu)體0.86克，占少數(shù)的異構(gòu)體0.05克。
占多數(shù)的異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.69(2H，m)，1.98-2.08(3H，)，2.34-2.69(8H，m)，3.77(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.82(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z477(M+1)。
占少數(shù)的異構(gòu)體1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.79(3H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.35-2.76(8H，m)，3.76(3H，s)，5.22(2H，brs)，5.95(1H，t)，6.72-6.80(2H，m)，7.06(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.28(2H，d)，7.42(2H，d)，7.66(1H，dd)，8.39(1H，dd)。MS m/z477(M+1)。
實(shí)例46-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-乙氧基(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4醇按照實(shí)例34中的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇(實(shí)例44)替代4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-羥基二苯并[b，e]氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t)，1.67-1.72(3H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.40-2.80(8H，m)，3.99(2H，q)，5.26(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.71-6.82(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z491(M+1)。
實(shí)例47-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-異丙氧基(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用溴異丙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d)，1.60-1.70(3H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.33-2.69(8H，m)，4.37-4.48(1H，m)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.73-6.82(3H，m)，7.21-7.43(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例48-4-(4-氯苯基)-1-(3-(5，11-二氫-7-乙氧羰基甲氧(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基)哌啶-4醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用溴乙酸乙酯替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.63-1.68(2H，m)，1.97-2.02(3H，m)，2.33-2.68(8H，m)，4.24(2H，q)，4.55(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.73-6.88(3H，m)，7.21-7.42(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z549(M+1)。
實(shí)例49-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-氰甲氧基-5，11-二氫(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基)哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用溴乙氰替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.67(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.21(1H，brs)，2.34-2.66(8H，m)，4.70(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80(2H，brs)，6.92(1H，brs)，7.22-7.41(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z502(M+1)。
實(shí)例50-1-[3-(7-(2-乙酰氧乙基)氧-5，11-二氫(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基]-4-[4-氯苯基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用乙酸2-溴乙酯替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.72(3H，m)，1.97-2.09(5H，m)，2.37-2.70(8H，m)，4.11-4.14(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.75-6.84(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z549(M+1)。
實(shí)例51-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-羥乙基)氧(1)苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4醇在140毫克溶解在5毫升乙醇中的1-[3-(7-(2-乙酰氧乙基)氧-5，11-二氫(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基]-4-[4-氯苯基]哌啶-4-醇(實(shí)例50)溶液中，加入2毫升15％的氫氧化鈉水溶液，將混合物加熱回流1小時(shí)。然后，再漿水和乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用10∶1的二氯甲烷和乙醇的混合液洗脫，得到題頭化合物12毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.69(2H，m)，1.98-2.10(3H，m)，2.36-2.79(8H，m)，3.89-3.94(2H，m)，3.99-4.04(2H，m)，5.24(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.71-6.84(3H，m)，7.23-7.41(5H，m)，7.54(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z507(M+1)。
實(shí)例52-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-嗎啉代基乙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用氫氯酸4-(2-氯乙基)嗎啉替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.20-2.67(13H，m)，2.74(2H，t)，3.67-3.71(4H，m)，4.04(2H，t)，5.23(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.73-6.82(3H，m)，7.20-7.41(5H，m)，7.53(1H，dd)，8.42(1H，dd)。MS m/z576(M+1)。
實(shí)例53-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫[11]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序制備5-(3-溴丙亞基)-5，11二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶，但是需要用5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.71(2H，q)，3.46(2H，t)，5.33(2H，brs)，6.04(1H，t)，7.01-7.17(3H，m)，7.29(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.53(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(2H，m)，1.00-2.20(3H，m)，2.36-2.69(8H，m)，5.34(2H，brs)，6.10(1H，T)，6.83-6.96(3H，m)，7.17-7.44(6H，m)，7.60(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z447(M+1)。
實(shí)例54-1-[3-(8-溴-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-[4-氯苯基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序制備8-溴-5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶，但是需要用8-溴-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.75(2H，q)，3.50(2H，t)，5.38(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.85-6.98(2H，m)，7.1 8-7.35(3H，m)，7.59(1H，dd)，8.54(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.69(2H，m)，1.90-2.07(3H，m)，2.30-2.67(8H，m)，5.30(2H，brs)，6.08(1H，t)，7.00-7.07(2H，m)，7.13(1H，d)，7.25-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.47(1H，dd)。Ms m/z525，527(M+1)。
實(shí)例55-4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氫-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例45中步驟1和2的程序制備5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜，但是需要用10，11-二氫-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜-5，10二酮，替代5，10-二氫-7-甲氧基[1]苯并氮雜[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.75-2.90(2H，m)，3.45(2H，t)，5.92(1H，t)，7.04-7.70(5H，m)，8.10(1H，dd)，8.48(1H，dd)，10.00(1H，brs)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟1的產(chǎn)物替代5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.69(3H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，5.82(1H，t)，7.08(1H，dd)，7.23-7.62(8H，m)，8.04(1H，dd)，8.32(1H，dd)，8.76(1H，brs)。MS m/z460(M+1)。
實(shí)例56-4-(4-氯苯基)-1-[3-(10，11-二氫-11-甲基-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例36中的程序制備題頭化合物，但是需要用5-(3-溴丙亞基)-10，11-二氫-10-氧代-5H-吡啶并[2，3-c][2]苯并氮雜，替代4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-甲氧基二苯并[b，e]氧雜-11亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.70(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.41-2.69(8H，m)，3.62(3H，s)，5.82(1H，t)，7.07(1H，dd)，7.25-7.54(8H，m)，7.91(1H，dd)，8.34(1H，dd)。MS m/z474(M+1)。
實(shí)例57-4-(4-氯苯基)-1-[3-5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)乙基]哌啶-4醇步驟1在20毫升THF溶解2.2克溴化甲基三苯基磷嗡的溶液中，加入2.9毫升n-丁基鋰的己烷溶液(1.6M，0℃)，混合30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，再逐滴加入1.0克5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜[2，3-b]吡啶-5-酮溶解在5毫升THF中的溶液，將反應(yīng)混合物溫暖到室溫并攪拌3小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脫，得到5，11-二氫甲氧基-5-亞甲基吡啶并[2，3][1]苯并氧雜(0.14g)。步驟20.54毫升DMF溶液中加入三氯氧化磷(0.41ml)，0℃混合10分鐘。在混合物中加入溶解在5毫升四氯化碳中的上述步驟1的產(chǎn)物210毫克，再將混合物加熱回流5小時(shí)。再將碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脫，得到3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]-5-亞基)乙醛130毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ3.77(0.7×3H，s)，3.79(0.3×3H，s)，5.31(2H，s)，6.46(0.7×1H，d)，6.52(0.3×1H，d)，6.52(0.3×1H，d)，6.78-7.40(4H，m)，7.68(0.3×1H，dd)，7.78(0.7×1H，dd)，8.55(0.7×1H，dd)，8.64(0.3×1H，dd)，9.62(0.3×1H，d)，9.79(0.7×1H，d)。步驟3按照實(shí)例58中的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟2的產(chǎn)物替代3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙烯醛。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.82(2H，m)，1.92-2.22(3H，m)，2.43-2.58(2H，m)，2.79-3.45(6H，m)，3.68(0.3×3H，s)，3.70(0.7×3H，s)，5.24(2H，brs)，6.18(0.7×1H，t)，6.21(0.3×1H，t)，6.72-7.42(8H，m)，7.78(0.3×1H，dd)，7.85(0.7×1H，dd)，8.42(0.7×1H，dd)，8.46(0.3×1H，dd)。MS m/z463(M+1)。
實(shí)例58-4-(4-氯苯基)-1-[4-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4醇步驟1按照實(shí)例57中步驟2的程序制備3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙烯醛，但是需要用5，11-二氫-7-甲氧基-5-(丙-1-烯基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶(實(shí)例45步驟3的副產(chǎn)物)，替代5，11-二氫-7-甲氧基-5-亞甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ3.78(0.3×3H，s)，3.80(0.7×3H，s)，5.32(2H，brs)，6.34-6.39(1H，m)，6.72-7.38(6H，m)，7.58(0.7×1H，dd)，7.77(0.3×1H，dd)，8.49(0.3×1H，dd)，8.60(0.7×1H，dd)，9.51(0.7×1H，d)，9.54(0.3×1H，d)。步驟2在90毫克溶解在6毫升二氯甲烷的上述步驟1的產(chǎn)物的溶液中，加入170毫克三乙酰氧基硼氫化鈉，70毫克4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶和0.02ml乙酸，然后將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。再將水和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用95∶5的二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到4-(4-氯苯基)-1-[4-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丁烯-2-基]哌啶-4-醇(110毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.73(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.43-2.72(3H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.08-3.13(2H，m)，3.73(0.3×3H，s)，3.77(0.7×3H，s)，5.20(2H，brs)，5.98-6.05(1H，m)，6.23-7.43(10H，m)，7.58(0.7×1H，dd)，7.65(0.3×1H，dd)，8.37(0.3×1H，dd)，8.45((0.7×1H，dd)。MS m/z489(M+1)。步驟3在8毫克溶解在2毫升乙醇中的上述步驟2的產(chǎn)物的溶液中，加入2毫克碳鈀(Pd-C，10％)，在室溫條件、在氫氣下(under aballoon)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)塞里(celite)過(guò)濾后，減壓蒸發(fā)出溶劑，得到題頭化合物6毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-3.00(15H，m)，3.77(3H，s)，5.18-5.35(2H，m)，5.94(0.4H，t，E異構(gòu)體)，6.06(0.6H，t，Z異構(gòu)體)，6.65-6.88(3H，m)，7.05-7.73(6H，m)，8.30-8.56(1H，m)。MS m/z491(M+1)。
實(shí)例59-1-(3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基)哌啶-4-苯基-酚按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-苯基-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.73(2H，m)，2.02-2.15(3H，m)，2.38-2.72(8H，m)，3.77(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.21-7.36(4H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.58(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z443(M+1)。
實(shí)例60-4-(4-溴苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.69(2H，m)，2.00-2.10(3H，m)，2.37-2.71(8H，m)，3.76(3H，s)，5.24(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.70-6.82(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.38(2H，d)，7.44(2H，s)，7.52(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z521，523(M+1)。
實(shí)例61-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.60(2H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.00-2.18(3H，m)，2.34-2.48(4H，m)，2.63-2.76(2H，m)，3.64-3.73(1H，m)，3.70(3H，s)，5.35(3H，brs)，6.06(1H，t)，6.74-6.84(3H，m)，7.25(1H，dd)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z367(M+1)。
實(shí)例62-4-苯甲基-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-苯甲基-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.57(3H，m)，1.62-1.75(2H，m)，2.22-2.70(8H，m)，2.79(2H，s)，3.80(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.18-7.24(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z457(M+1)。
實(shí)例63-4-氰基-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-苯基哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-氰基-4-苯基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.97-2.06(4H，m)，2.37-2.60(6H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.79(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.24-7.58(7H，m)，8.49(1H，dd)。MS m/z452(M+1)。
實(shí)例64-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-苯基哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-苯基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73-1.79(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.37-2.52(5H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.77(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.17-7.31(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z426(M+1)。
實(shí)例65-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)哌啶，替代4-4(氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.74(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.36-2.48(5H，m)，2，89-2.94(2H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.07(2H，t)，6.73-6.83(3H，n)，7.10-7.27(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z461(M+1)。
實(shí)例66-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-哌啶并哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-哌啶并哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-2.00(12H，m)，2.15-2.60(9H，m)，2.80-2.92(2H，m)，3.80(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.86(3H，m)，7.30(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z434(M+1)實(shí)例67-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(2-酮基-1苯并咪唑啉基)哌啶替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.75-1.79(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.38-2.52(6H，m)，2.93-2.98(2H，m)，3.78(3H，s)，4.30-4.38(1H，m)，5.30(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.01-7.03(3H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z483(M+1)。
實(shí)例68-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(2-酮基-3-甲基-1-苯并咪唑啉基)哌啶按照實(shí)例36中的程序制備題頭化合物，但是需要用1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-1-[3-(6，11-二氫-2-甲氧基二苯并〔b，e〕氧雜-11-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.76(2H，m)，2.09-2.14(2H，m)，2.23-2.54(6H，m)，2.91-2.96(2H，m)，3.38(3H，s)，3.77(3H，s)，4.30-4.37(1H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.71-6.83(3H，m)，6.93-7.06(3H，m)，7.23-7.60(2H，m)，8.08(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z497(M+1)。
實(shí)例69-8-[3-[5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]葵-4-酮按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]葵-4-酮，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，2.36-2.41(2H，m)，2.53-2.79(8H，m)，3.76(3H，s)，4.70(2H，s)，5.25(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.71-6.88(6H，m)，7.21-7.27(3H，m)，7.58-7.61(2H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z497(M+1)。
實(shí)例70-4-苯胺基-4-氨基甲?；?1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基-苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-苯氨基-4-氨基甲?；哙?，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85-1.90(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.19-2.46(6H，m)，2.62-2.67(2H，m)，3.75(3H，s)，3.97(1H，brs)，5.27(2H，brs)，5.53(1H，brs)，6.03(1H，t)，6.60(2H，d)，6.70-6.85(4H，m)，7.12-7.25(4H，m)，7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z485(M+1)。
實(shí)例71-1-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌嗪按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用1-(4-氯苯基)哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.36-2.53(8H，m)，3.07-3.09(4H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.81(5H，m)，7.16-7.28(3H，m)，7.56(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z462(M+1)。
實(shí)例72-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用1-(2-嘧啶基)哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.37-2.53(8H，m)，3.74-3.83(7H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.45(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.25(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.27(2H，d)，8.49(1H，dd)。MS m/z430(M+1)。
實(shí)例73-1-環(huán)己基-4-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌嗪按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用1-環(huán)己基哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12-1.27(6H，m)，1.74-1.86(6H，m)，2.18-2.52(11H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.74-6.81(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z434(M+1)。
實(shí)例74-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用1-(呋喃甲酰基)哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.34-2.48(8H，m)，3.71-3.74(7H，s)，5.24(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.42(1H，dd)，6.70-6.80(3H，m)，6.93(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.53(1H，dd)，8.46(1H，dd)。MS m/z446(M+1)。
實(shí)例75-4-(氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(3-氯苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.75(2H，m)，1.98(1H，brs)，1.99(2H，dt)，2.25(3H，s)，2.30-2.76(8H，m)，3.73(3H，s)，5.22(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.04(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.71-6.89(3H，m)，6.95(1H，dd)，7.15-7.20(0.3H，m，E異構(gòu)體)，7.21-7.35(2.7H，m，Z異構(gòu)體)，7.53(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)，7.65(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.35(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.45(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)。MS m/z477(M+1)。
實(shí)例76-4-(2-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.98-2.08(2H，m)，2.24(2H，dt)，2.38-2.78(9H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.75-6.82(3H，m)，7.19-7.28(3H，m)，7.33(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.58(1H，dd)，8.40(0.1H，dd，Z異構(gòu)體)，8.47(0.9H，dd，E異構(gòu)體)。MS m/z477(M+1)。
實(shí)例77-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(2H，m)，2.04(2H，dt)，2.22-2.78(9H，m)，3.75(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.88(3H，m)，7.00(2H，dd)，7.23(1H，dd)，7.42(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.41(1H，dd)。MS m/z461(M+1)。
實(shí)例78-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(p-甲苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(p-甲苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.78(2H，m)，2.02(2H，dt)，2.31(3H，s)，2.24-2.75(9H，m)，3.75(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.13(2H，d)，7.23(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.56(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z457(M+1)實(shí)例79-4-(3，4-二氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基[哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基哌啶替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(2H，m)，1.84(1H，brs)，2.02(2H，td)，2.32-2.72(8H，m)，3.76(3H，s)，5.27(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.07(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.72-6.85(3H，m)，7.12-7.20(0.2H，m，E異構(gòu)體)，7.21-7.32(0.18H，m，Z異構(gòu)體)，7.32-7.45(1H，m)，7.52-7.56(2H，m)，8.37(0.9H，dd，E異構(gòu)體)，8.45(0.1H，dd，Z異體)。MS m/z512(M+1)。
實(shí)例83-4-(5-氯吡啶-2-基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b] 吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(5-氯吡啶-2-基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.77-1.82(2H，m)，2.36-2.94(11H，m)，3.77(3H，brs)，5.26(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.76-6.84(3H，m)，7.26(1H，dd)，7.57(1H，dd)，7.49-8.48(1H，d)，8.42-8.53(3H，m)。MS m/z478(M+1)。
實(shí)例85-4-(5-氯-2-酮基-1-苯并咪唑啉基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(5-氯-2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.72(2H，m)，2.03-2.60(8H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.78(3H，s)，4.32-4.21(1H，m)，5.29(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.08(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.70-6.92(3H，m)，7.02(1H，dd)，7.08-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd)，7.58(0.9H，dd，E異構(gòu)體)，7.70(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.42(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.48(0.9H，dd，E異構(gòu)體)，10.5(1H，s)，(核磁共振譜中沒(méi)有觀察到NH)。MS m/z517(M+I)實(shí)例86-4-(p-氯苯胺基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(p-氯苯胺基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.54(2H，m)，1.85-2.20(4H，m)，2.24-2.60(4H，m)，2.73(2H，m)，3.18(1H，m)，3.77(3H，m)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.47(2H，m)，6.68-6.90(3H，ml)，7.07(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.57(1H，m)，8.48(1H，dd)，沒(méi)有觀察到NH的信號(hào)。M5 m/z，476(M+1)。
實(shí)例89-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(p-甲苯磺?；?哌嗪按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用1-(p-甲苯磺?；?哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20-2.54(11H，m)，2.82-3.10(4H，m)，3.73(3H，s)，5.16(2H.brs)，6.00(1H，t)，6.66-6.85(3H，m)，7.21(1H，dd)，7.31(2H，m)，7.51(1H，dd)，7.61(2H，m)，8.45(1H，dd)。MS m/z506(M+1)實(shí)例901-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.82(2H，m)，1.92(2H，dt)，2.25-2.85(8H，m)，3.76(3H，s)，5.03(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.68-6.90(3H，m)，7.02-7.34(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.48(1H，dd).MS m/z455(M+1)實(shí)例91-5-氯-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用5-氯螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.69-1.79(2H，m)，1.81-1.93(2H，m)，2.30-2.44(4H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.79(3H，s)，5.00(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.73-6.84(3H，m)，7.03(1H，d)，7.17-7.28(3H，m)，7.58(1H，dd)，258.49(1H，dd).MS m/z489(M+1)實(shí)例111-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫(1)苯并硫雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫(1)苯并硫雜并(2，3-b)吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.78(3H，m)，2.04-2.65(10H，m)，3.66(1.R，brd)，5.05(1H，brd)，6.03(1H，t)，7.04-7.46(10H，m)，8.44(1H，dd)。MS m/z463(M+1)。
實(shí)例114-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-8[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫-8-甲氧基(1)苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]哌啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.70(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.34-2.70(8H，m)，3.75(3H，s)，5.32(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.39(1H，d)，6.51(1H，dd)，7.19-7.44(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z477(M+1)。
實(shí)例115-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]哌啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-酮按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫-7-甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]哌啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]哌啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(1H，brs)，1.66-1.70(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.34-2.42(4H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.76(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z461(M+1)。
實(shí)例117-1-[3-(7-氯-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-酮按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用7-氯-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]哌啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.36-2.44(4H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，5.32(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.78(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.26-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z481(M+1)。
實(shí)例118-1-[3-(7-羧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-酮實(shí)例169的產(chǎn)物(500毫克)，乙酸鉀(330毫克)，二乙酸鈀(10毫克)，1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(10毫克)在(10毫升)二甲基亞砜中的混合物用一氧化碳清洗5分鐘后，接著在一氧化碳球形瓶下，在60℃攪拌3小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入水，過(guò)濾出沉淀物。固相沉淀物用乙酸乙酯和稀氫氧化鈉溶液溶解，分離出水相層，并用稀鹽酸中和。過(guò)濾出沉淀物后，得到題頭1化合物250毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.55(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.36-2.62(8H，m)，5.42(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.90(1H，d)，7.40-7.52(5H，m)，7.75(1H，dd)，7.83(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.56(1H，dd)。MS m/z491(M+1)。
實(shí)例1204-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羧甲基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇溶解在74毫升甲醇，6毫升乙酸，和37毫升水中的實(shí)例290的產(chǎn)物(3.7克)的溶液中，加入0℃的、在15毫升水中的高碘酸鈉，然后在室溫將混合物攪拌1小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入，置于10毫升水中的氨基硫磺酸1.26克和亞氯酸鈉0.89克，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后，在減壓至半真空條件下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，剩余物用1N氫氧化鈉水溶液中和后，過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌后，得到題頭化合物2.6克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.50(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.24-2.50(8H，m)，3.50(2H，s)，4.84(1H，brs)，5.24(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.74(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.33-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.50(1H，dd)。
實(shí)例1224-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二甲胺基羰基甲基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例134足夠的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例120的產(chǎn)物替代實(shí)例133的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.31-2.66(9H，m)，2.93(3H，s)，3.00(3H，s)，3.61(2H，s)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.20-7.43(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.42(1H，dd)。MS m/z532(M+1)實(shí)例1231-[3-(7-(2-羧基)乙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例288的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.49(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.22-2.98(10H，m)，2.75(2H，t)，9.82(1H，brs)，5.23(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.71(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z519(M+1)。
實(shí)例128-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-丙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-9-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用碘丙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.65-1.70(2H，m)，1.78(2H，q)，1.98-2.09(3H，m)，2.37-2.45(4H，m)，2.51-2.56(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，3.88(2H，t)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23-7.43(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例130-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-環(huán)丙甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用溴環(huán)丙甲烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ0.31-0.37(2H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.21-1.28(1H，m)，1.66-1.72(3H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.37-2.71(8H，m)，3.77(2H，d)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.73-6.86(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z517(M+1)。
實(shí)例131-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-二甲胺基乙基)氧)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中程序制備題頭化合物，但是需要用氯代2-二甲胺基乙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)1.71-1.76(2H，m)，2.12-2.21(2H，m)，2.38(6H，s)，2.40-2.79(11H，m)，4.07(2H，t)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.74-6.86(3H，m)，7.27-7.46(5H，m)，7.59(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z534(M+1)。
實(shí)例132-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(四唑-5-基)甲氧基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例46中的程序制備4-(4-氯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-三苯基甲基四唑-5-基)甲氧基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基[丙基]哌啶-4-醇，但是需要用氯代(2-三苯基甲基四唑-5-基)甲烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.70(3H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.35-2.71(8H，m)，5.29(2H，brs)，5.33(2H，s)，6.03(1H，t)，6.77(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.09-7.08(6H，m)，7.23-7.45(14H，m)，7.54(1H，dd)，8.50(1H，dd)。步驟2530毫克上述步驟1的產(chǎn)物在2.5毫升丙酮，2.5毫升乙酸和2.5毫升水中的溶液在55℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓蒸餾，剩余物用甲醇洗滌，得到題頭化合物280毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.74(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.95-3.14(8H，m)，5.18(2H，brs)，5.20(2H，s)，6.14(1H，t)，6.76(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.39-7.48(5H，m)，7.78(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z545(M+1)。
實(shí)例133-1-[3-(7-羧甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇在3.0克實(shí)例48的產(chǎn)物溶解在50毫升甲醇的溶液中，加入8毫升1N的氫氧化鈉溶液，然后混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)減壓蒸餾，剩余物用水溶解后，再用1N鹽酸中和。過(guò)濾出沉淀物后，用水洗滌，得到題頭化合物2.6克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.53(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.32-2.60(8H，m)，4.60(2H，s)，5.18(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.34-7.48(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z521(M+1)。
實(shí)例134-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-二甲氨羰基甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇向420毫克實(shí)例133的產(chǎn)物在17毫升二甲基甲酰胺的溶液中，加入250毫克水化1-羥基苯并三吡咯，310毫克鹽酸1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺，270毫克鹽酸二甲基胺和0.45毫升三乙基胺，然后，混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入水和氯仿，然后分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)出溶劑，得到題頭化合物380毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.71(2H，m)，1.95-2.11(3H，m)，2.37-2.71(8H，m)，2.97(3H，s)，3.08(3H，s)，4.64(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.82(2H，m)，6.93(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z548(M+1)。
實(shí)例135-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-碼啉代羰甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例134中的程序制備題頭化合物，但是需要用碼啉替代鹽酸二甲基案。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.71(2H，m)，1.87(1H，brs)，2.00-2.11(2H，m)，2.38-2.71(8H，m)，3.61-3.68(8H，m)，4.65(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.83(2H，m)，6.90(1H，d)，7.25-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z590(M+1)。
實(shí)例138-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用2-溴異丁基乙烷替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.56(6H，s)，1.63-1.71(3H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，4.24(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.67-6.75(2H，m)，6.87(1H，d)，7.24-7.44(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z577(M+1)。
實(shí)例139-1-[3-(7-(1-羰基-1-甲基亞基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例38的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.52(8H，m)，179-185(2H，m)，2.28-2.53(8H，m)，5.19(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.69-6.73(2H，m)，6.85(1H，d)，7.33-7.47(5H，m)，7.71(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z549(M+1)。
實(shí)例140-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-甲氧苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-甲氧苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.75(2H，m)，2.08(2H，dt)，2.412.76(9H，m)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.75-6.871(5H，m)，7.23(1H，dd)，7.38(2H，d)，7.57(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z473(M+1)。
實(shí)例141-4-(4-氰苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氰苯基苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.70(2H，m)，2.03(2H，t)，2.312.64(7H，m)，2.65-2.78(2H，m)，3.75(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.05(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.706.80(3H，m)，7.22(1H，dd)，7.54-7.68(5H，m)，8.31(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.39(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)。MS m/z468(M+1)。
實(shí)例142-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-羥苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-羥基苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.88(2H，m)，2.08-2.22(2H，m)，2.45-2.95(9H，m)，3.76(3H，s)，5.28(2H，brs)，5.95(0.3H，t，E異構(gòu)體)，6.04(0.7H，t，Z異構(gòu)體)，6.69-5.72(3H，m)，6.90(2H，d)，7.20-7.30(3H，m)，7.56(0.7H，dd，Z異構(gòu)體)，7.67(0.3H，dd，E異構(gòu)體)，8.46(0.7H，dd，Z異構(gòu)體)，8.47(0.3H，dd，E異構(gòu)體)，沒(méi)有觀察到OH的信號(hào)。MSm/z473(M+1)。
實(shí)例143-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.75(2H，m)，2.05(1H，brs)，2.09(2H，dt)，2.25(3H，s)，2.30-2.76(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.96(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.07(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.75-6.89(3H，m)，6.93(1H，t)，7.11-7.20(0.3H，m，E isomer)，7.21-7.35(0.24H，m，Z異構(gòu)體)，7.56(0.9H，dd，E異構(gòu)體)，7.67(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.38(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.45(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)。MS m/z475(M+1)。
實(shí)例144-4-(3，9-二氟苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(3，4-二氟苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(2H，m)，1.96(2H，dt)，2.33-2.71(8H，m)，3.73(3H，s)，5.23(2H，brs)，5.94(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.04(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，8.38-8.36(0.9H，m，Z異構(gòu)體)，6.68-6.79(3H，m)，6.98-7.38(4H，m)，7.507.62(0.9H，m，Z異構(gòu)體)，7.63-7.68(0.1H，m，E異構(gòu)體)，8.298.32(0.1H，m，E異構(gòu)體)，8.32-8.44(0.9H，m，Z異構(gòu)體)，沒(méi)有觀察到OH的信號(hào)。MS m/z479(M+1)。
實(shí)例145-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.74(2H，m)，2.10(2H，dt)，2.35-2.80(8H，m)，2.42(1H，brs)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.07(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.03(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.826.71(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.93(1H，d)，7.56(1.8H，dd，Z異構(gòu)體)，7.65(0.2H，dd，E異構(gòu)體)7.83(1H，d)，8.36(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.44(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)。MSm/z545(M+1)。
實(shí)例146-4-(3，5-二氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(3，5二氯苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-2.22(5H，m)，2.38-2.77(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.92(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.07(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.83-6.71(3H，m)，7.19-7.42(4H，m)，7.56(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)，7.68(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.38(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.45(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)。MS m/z512(M+1)。
實(shí)例147-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(2-吡啶基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(2-吡啶基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.65(2H，m)，2.06(2H，dt)，2.07(1H，brs)，2.35-2.62(7H，m)，2.73-2.B7(2H，m)，3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.85(3H，m)，7.14-7.29(2H，m)，7.57(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.48(2H，dd)。MS m/z444(M+1)。
實(shí)例148-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(3-吡啶基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(3-吡啶基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.78(2H，m)，2.08(2H，dt)，2.37-2.88(7H，m)，2.63-2.79(2H，m)，3.78(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.02(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.07(0.9H，t，Z異構(gòu)體)，6.70-6.84(3H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.56(1H，dd)，7.77(1H，dd)，8.46(0.9H，d)，8.57(0.1H，dd，E異構(gòu)體)，8.73(1H，dd)。MS m/z444(M+1)。
實(shí)例149-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-吡啶基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-吡啶基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.5 8-1.72(2H，m)，2.03(2H，dt)，2.34-2.89(8H，m)，2.96(1H，brs)，3.76(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72-6.83(3H，m)，7.24(1H，dd)，7.37(2H，dd)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.48(2H，dd)。MS m/z444(M+1)。
實(shí)例150-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.75(2H，m)，2.01(1H，brs)，2.16(2H，dt)，2.38-2.86(8H，m)，3.76(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.56(5H，m)，8.42(1R，dd)。MS m/z511(M+1)。
實(shí)例151-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(-氯苯基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.92(4H，m)，1.94-2.18(2H，m)，2.28-2.64(5H，m)，2.99(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.606.82(3H，m)，7.02-7.36(5H，m)，7.50(1H，dd)，8.97(1H，dd)，沒(méi)有觀察到OH的信號(hào)。MS m/z447(M+1)。
實(shí)例152-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-乙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例151的產(chǎn)物替代實(shí)例44的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t)，1.52-214(6H，m)，2.30-2.57(5H，m)，2.99(2H，m)，9.00(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.86(3H，m)，7.05-7.36(5H，m)，7.58(1H，m)，8.49(1H，m)。MS m/z475(M+1)。
實(shí)例153-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-乙氧羰基甲氧基[1]苯并氧雜并(2，3-b)吡啶-5-亞基)苯基]哌啶按照實(shí)例48中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例151的產(chǎn)物，替代實(shí)例44的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，1.56-1.85(4H，m)，1.99(2H，dt)，2.28-2.55(5H，m)，2.91(2H，m)，4.27(2H，q)，4.58(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.68-6.95(3H，m)，7.07-7.32(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z533(M+1)。
實(shí)例154-1-[3-(7-(羧甲基氧基-5，11二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基)-4(4-氯苯基)哌啶。
按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例153的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.82-2.17(4H，m)，2.69(2H，m)，2.86(1H，m)，3.07(2H，m)，3.30(2H，m)，3.57(2H，m)，4.57(2H，s)，5.21(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.70-7.04(3H，m)，7.16-7.38(4H，m)，7.44(1H，m)，7.77(1H，m)，8.47(1H，m)，沒(méi)有觀察到COOH的信號(hào)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例155-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-二甲基胺羰基甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例134中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例154的產(chǎn)物，替代實(shí)例133的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.92(4H，m)，2.04(2H，m)，2.30-2.68(5H，m)，2.93(2H，m)，2.98(3H，s)，3.08(3H，s)，4.65(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.70-6.98(3H，m)，7.08-7.36(5H，m)，7.60(1H，m)，8.50(1H，m)。MS m/z532(M+1)。
實(shí)例156-1-[3-(7-(2-乙酰氧基乙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)苯基1哌啶按照實(shí)例50中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例151的產(chǎn)物，替代實(shí)例44的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.88(4H，m)，1.90-2.32(2H，m)，2.10(3H，s)，2.28-2.60(5H，m)，2.82-3 02(2H，m)，4.14(2H，dd)，4.41(2H，dd)，5.29(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.72-6.90(3H，m)，7.18-7.34(5H，m)，7.57(1H，m)，8.50(1H，m)。MS m/z533(M+1)。
實(shí)例157-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-羥乙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)苯基]哌啶按照實(shí)例51中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例156的產(chǎn)物，替代實(shí)例50的產(chǎn)物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.66-1.98(4H，m)，2.40-2.73(5H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.22(2H，m)，3.84(2H，dd)，4.01(2H，dd)，5.23(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.64-6.98(3H，m)，7.1 3-7.34(4H，m)，7.95(1H，m)，7.77(1H，m)，8.47(1H，m)，沒(méi)有觀察到OH的信號(hào)。MS m/z491(M+1)。
實(shí)例158-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]濃度-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例138中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例151的產(chǎn)物，替代實(shí)例44的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.56(6H，s)，1.56-1.85(4H，m)，1.97(2H，dt)，2.28-2.55(5H，m)，2.93(2H，m)，4.24(2H，q)，5.28(2H，bts)，6.04(1H，t)，6.62-6.95(3H，m)，7.077.32(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z561(M+1)。
實(shí)例159-1-[3-(7-(1-羧基-1-甲基乙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例158的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.50(6H，s)，1.82-2.18(4H，m)，2.70(2H，m)，2.87(1H，m)，3.12(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.67-7.04(3H，m)，7.16-7.38(4H，m)，7.58(1H，m)，7.96(1H，m)，8.52(1H，m)，沒(méi)有觀察到COOH的信號(hào)。MS m/z533(M+1)。
實(shí)例160-1-[3-(8-溴-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶按照實(shí)例65中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例54的產(chǎn)物，替代實(shí)例45的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.86(4H，m)，1.98(2H，m)，2.26-2.60(5H，m)，2.88(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.967.36(8H，m)，7.57(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z509，511(M+1)。
實(shí)例161-1-[3-(8-羧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶在-78℃的、130毫克溶于1.0毫升THF的1-[3-(8-溴-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-9(4-氯苯基)哌啶(實(shí)例161)溶液中，加入0.17毫升1.6M的n-丁基鋰的己烷溶液。在相同溫度攪拌10分鐘，再加入干冰形態(tài)的二氧化碳?；旌衔餃嘏江h(huán)境溫度，再在相同溫度攪拌30分鐘。然后，將反應(yīng)混合物置于真空中濃縮，得到的油狀物用硅膠色譜提純，用5∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.55-1.95(4H，m)，2.17(2H，dt)，2.32-2.78(5H，m)，3.00(2H，m)，5.30(2H，brs)，6.19(1H，t)，7.08-7.54(8H，m)，7.76(1H，dd)，8.45(1H，dd)，沒(méi)有觀察到COOH的信號(hào)。MS m/z475(M+1)。
實(shí)例162-1-[3-(7-溴-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用8-溴-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.71(3H，m)，1.9 8-2.09(2H，m)，2.34-2.69(8H，m)，5.32(21d，brs)，6.13(1H，t)，6.73(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z525，527(M+1)。
實(shí)例163-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-乙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫-7-乙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.52(1H，brs)，166-1.71(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.35-2.70(11H，m)，5.31(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.79(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.25-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z475(M+1)。
實(shí)例164-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-8-乙烯基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫-8-乙烯基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.36-2.70(8H，m)，5.22(2H，d)，5.34(2H，brs)，5.70(1H，d)，6.11(1H，t)，6.61(1H，dd)，6.89(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.24-7.44(6H，m)，7.5 8(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z473(M+1)。
實(shí)例165-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-8-乙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在2毫升乙醇中的100毫克實(shí)例164的產(chǎn)物和20毫克碳鈀(Pd-C)，在氫氣球形瓶下室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)塞里(celite)過(guò)濾，減壓蒸發(fā)出溶劑。剩余物用準(zhǔn)備的薄層色譜提純，用15∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物50毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.55-1.77(3H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.33-2.74(10H，m)，5.32(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.70(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.19-7.44(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z475(M+1)。
實(shí)例166-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-9-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-9-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫-9-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.15(1H，brs)，2.37-2.67(8H，m)，3.83(3H，s)，5.43(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.79-6.91(3H，m)，7.22-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z477(M+1)。
實(shí)例167-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫[1]苯并氧雜并[4，3-c]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫[1]苯并氧雜并[4，3-c]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.71(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.16(1H，s)，2.40-2.69(8H，m)，5.16(2H，brs)，6.14(1 H，t)，6.80(1H，dd)，6.91-6.97(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.26-7.44(6H，m)，7.50-8.59(2H，m)。MS m/z447(M+1)。
實(shí)例168-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫[1]苯并氧雜并[4，3-d]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例45中的程序制備題頭化合物，但是需要用5，11-二氫[1]苯并氧雜并[4，3-d]吡啶-5-酮，替代5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.72(2H，m)，1.90(1H，brs)，2.06-2.19(2H，m)，2.41-2.78(8H，m)，5.20(2H，s)，6.12(1H，t)，7.14-7.45(8H，m)，8.72(1H，s)，8.97(1H，s)。MS m/z448(M+1)。
實(shí)例169-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-三氟甲基磺酰氧[1]苯并氧雜[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在溶于10毫升吡啶中的1.0克實(shí)例44的產(chǎn)物的溶液中，加入0℃的無(wú)水三氟甲基磺酸0.55毫升，然后將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入水和二乙醚，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用10∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(1H，brs)，1.66-1.71(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.35-2.69(9H，m)，5.53(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.88(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.21-7.44(6H，m)，7.60(1H，dd)，8.54(1H，dd)。MS m/z595(M+1)。
實(shí)例1701-[3-(7-丙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(氯苯基)哌啶-4-醇240毫克實(shí)例169的產(chǎn)物，0.19毫升丙烯基三丁基錫，30毫克二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，和76毫克氯化鋰在3毫升二甲酰胺中的混合物，在氬氣氣氛下，在1 20℃反應(yīng)2小時(shí)。然后，在反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯和氯化銨水溶液，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用10∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物180毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.72(3H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.39-2.73(8H，m)，3.31(2H，d)，5.04-5.11(2H，m)，5.29(2H，brs)，5.87-6.02(1H，m)，6.06(1H，t)，6.77(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.23-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.40(1H，dd)。
實(shí)例171-1-[3-(7-(2-t-丁氧羧基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇1.7克實(shí)例169的產(chǎn)物，0.85毫升丙烯酸t(yī)-丁酯，2.45毫升三乙基胺，250毫克1，1′-雙(二苯基膦基)茂鐵和33毫克二乙酸鈀(II)在3毫升二甲甲酰胺中的混合物，在氬氣氣氛下，在90℃反應(yīng)24小時(shí)。然后在反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用30∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物780毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，5.35(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.26(1H，d)，6.83(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.53(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.52(1H，dd)。
實(shí)例172-1-[3-(7-(2-羧基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇將330毫克實(shí)例171的產(chǎn)物溶解到4毫升氯化氫的二噁烷溶液中(4N)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸出溶劑，在剩余物中加入水，并用氫氧化鈉溶液中和，過(guò)濾出沉淀物，得到題頭化合物190毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.52(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.25-2.58(8H，m)，5.25(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.43(1H，d)，6.82(1H，d)，7.34-7.60(8H，m)，7.75(1H，dd)，8.52(1H，dd)。
實(shí)例173-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-炔丙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用氯丙炔，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(2H，m)，1.79(1H，brs)，1.99-2.10(2H，m)，2.35-2.71(9H，m)，4.66(2H，d)，5.28(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.80-6.93(3H，m)，7.24-7.46(5H，m)，7.59(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z501(M+1)。
實(shí)例174-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-環(huán)戊氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b] 吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用溴代環(huán)戊烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-2.18(13H，m)，2.41-2.72(8H，m)，4.66-4.73(1H，m)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z531(M+1)。
實(shí)例175-4-(4-氯苯基)-1-[3(5，11-二氫-7(2-甲氧乙基)氧)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用氯代2-甲氧基乙烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.75(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.45(3H，s)，3.71-3.75(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.98(1H，dd)。MS m/z521(M+1)。
實(shí)例176-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-二甲胺基羰基-1-甲基)乙氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例134中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例139的產(chǎn)物，替代實(shí)例133的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.96(3H，s)，3.21(3H，s)，5.25(2H，brs)，6.02(1H，t)，6.60-6.77(3H，m)，7.24-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z576(M+1)。
實(shí)例177-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7(1-乙氧羰乙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用2-溴代丙酸乙酯，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.59(3H，d)，1.65-1.70(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.35-2.68(8H，m)，2.80(1H，brs)，4.21(2H，q)，4.68(1H，q)，5.24(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.79(2H，m)，6.88(1H，d)，7.22-7.44(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.90(1H，dd)。
實(shí)例178-1-[3-(7-(1-羧乙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例77的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(3H，d)，1.58-1.63(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.41-2.45(2H，m)，2.72-2.86(6H，m)，4.74(1 H，q)，5.18(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.73(2H，s)，6.84(1H，s)，7.36-7.47(5H，m)，7.73(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z535(M+1)。
實(shí)例179-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-乙氧羰基)環(huán)丁氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用2-溴環(huán)丁烷羧酸乙酯，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t)，1.67-1.71(2H，m)，1.92-2.11(5H，m)，2.33-2.77(12H，m)，4.21(2H，q)，5.25(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.47(1H，dd)，6.70(1H，d)，6.73(1H，d)，7.23-7.44(5H，m)，7.55(1H，dd)，8.44(1H，dd)。
實(shí)例180-1-[3-(7-(1-羧基)環(huán)丁氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例79的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.65(2H，m)，1.86-2.08(4H，m)，2.24-2.90(12H，m)，5.17(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.50(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.73(1H，d)，7.37-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z561(M+1)。
實(shí)例181-1-[3-(7-氨基甲酰甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例134中的程序制備題頭化合物，但是需要用氫氧化銨，替代鹽酸二甲胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.21(1H，brs)，2.38-2.70(8H，m)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.11(1H，brs)，6.58(1H，brs)，6.74-6.85(3H，m)，7.24-7.94(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z520(M+1)。
實(shí)例182-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氨羰基甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例34中的程序制備題頭化合物，但是需要用甲氨基，替代鹽酸二甲胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.89(3H，d)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.66(1H，bts)，6.73-6.84(3H，m)，7.25-7.45(SH，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z534(M+1)。
實(shí)例183-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基[-4(4-羥基苯基)哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-羥基苯基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.88(4H，m)，2.01(2H，dt)，2.28-2.60(5H，m)，2.93(2H，m)，3.79(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.68-6.88(3H，m)，7.05-7.36(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z461(M+1)。
實(shí)例184-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]哌啶-5-亞基)丙基]-4-(2-羥苯基)哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(2-羥基苯基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.78-1.92(4H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.32-2.70(4H，m)，2.80-2.97(1H，m)，3.01-3.15(2H，m)，3.77(3H，s)，3.78(1H，brs)，5.28(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.74-6.86(4H，m)，7.05(1H，dd)，7.11(1H，dd)，7.23-7.28(2H，m)，7.56(1H，dd)，8.48(1H，dd)，沒(méi)有觀察到OH的信號(hào)。MS m/z443(M+1)。
實(shí)例185-4-(7-氯-12-苯異噁唑-3-基)-1-[3(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(7-氯-1，2-苯異噁唑-3-基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。這些哌啶用相同的方法制備，如文獻(xiàn)所述(J.Med.Chem.28761-769(1985))。
1H-NMR(CDCl3)δ1.94-2.20(6H，m)，2.30-2.60(4H，m)，2.86-3.14(3H，m)，3.79(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.706.88(3H，m)，7.22(1H，t)，7.27(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.577.68(2H，m)，8.49(1H，dd)。
實(shí)例186-4-(7-氯吲哚-3-基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但需要使用4-(7-氯吲哚-3-基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。這些哌啶用相同的方法制備，以及按照實(shí)例58中步驟3所述的氫化反應(yīng)，都如文獻(xiàn)所述(J.Med.Chem.364006-4014，1993，)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.88(2H，m)，1.92-2.22(4H，m)，2.32-2.63(4H，m)，2.87(1H，m)，2.97(2H，m)，3.79(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，6.97-7.07(2H，m)，7.12-7.30(2H，m)，7.52(1H，m)，7.59(1H，dd)，8.45(1H，brs)，8.50(1H，dd)。MS m/z477(M+1-N2+H2)。
實(shí)例187-4-疊氮-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶步驟14-疊氮-4-(4-氯苯基)哌啶(15)圖8b
冷卻(0℃)的、3.0克圖8b中數(shù)字1表示的化合物(14mmol)在15毫升二噁烷中的溶液，在惰性氣氛保護(hù)下加入1.0克(15.4mmol)的NaN3，再緩慢逐滴加入4.4毫升(35mmol)BF3Oet。在0℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后在0℃緩慢小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，終止反應(yīng)。分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。反應(yīng)混合物通過(guò)快速硅膠色譜提純，用2％的甲醇/二氯甲烷洗脫出2克1∶3的疊氮哌啶(圖8b中，數(shù)字2)和烯(圖8b中，數(shù)字3)的混合物?；旌衔镏苯拥较乱粋€(gè)反應(yīng)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，需要使用上述反應(yīng)混合物，由此，要用4-疊氮基-4-(4-氯苯基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，而且要限制溴化物的量到0.25的當(dāng)量。
1H-NMR(CDCl3)δ1.88(2H，m)，2.55-2.85(4H，m)，300-3.30(6H，m)，3.75(3H，s)，5.19(2H，brs)，5.97(1H，t)，6.68-6.65(3H，m)，7.20-7.46(5H，m)，7.63(1H，dd)，8.35(1H，dd)。MS m/z477(M+1-N2+H2)。
實(shí)例1881-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是要用4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.82-2.15(4H，m)，2.28-2.60(6H，m)，2.78-2.82(2H，m)，3.62(3H，s)，3.68(3H，s)，5.26(2H，brs)，5.95(0.1H，t，E異構(gòu)體)，6.05(0.9H，t，z異構(gòu)體)，6.82-6.70(3H，m)，7.33-7.22(6H，m)，7.65(0.1H，dd，Z異構(gòu)體)，7.55(0.9H，dd，Z異構(gòu)體)，8.39(0.1H，E異構(gòu)體)，8.48(0.9H，dd，異構(gòu)體)。MS m/z485(M+1)。
實(shí)例189-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-苯基哌啶-4-羧酸按照實(shí)例中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例188的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(CD3Ol)δ2.16-2.23(2H，m)，2.69-2.91(4H，m)，3.00-3.16(2H，m)，3.37-3.25(2H，m)，3.68-3.73(2H，m)，3.76(3H，s)，5.34(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.70-7.04(3H，m)，7.26-7.55(5H，m)，7.79-7.89(1H，m)，8.21-8.34(3H，m)，8.56-8.62(0.1H，m)，8.63-8.77(0.9H，m)。MS m/z471(M+1)。
實(shí)例1901-(2-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用1-(2-氯苯基磺?；?哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20-2.58(8H，m)，3.12-3.38(4H，m)，3.76(3H，s)，5.22(2H，brs)，6.03(1H，t)，6.64-6.90(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.32-7.60(4H，m)，8.01(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z526(M+1)。
實(shí)例1911-(3-氯苯基磺酰基)-4-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用1-(3-氯苯基磺酰基)哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20-2.60(8H，m)，2.82-3.12(9H，m)，3.76(3H，s)，5.18(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.64-6.90(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.42-7.78(5H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z526(M+1)實(shí)例192-1-(4-氯苯基磺?；?-4-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶按照實(shí)例45中步驟3制備題頭化合物，但是需要用1-(4-氯苯基磺?；?哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20-2.56(8H，m)，2.82-3.10(4H，m)，3.76(3H，s)，5.18(2H，brs)，5.99(1H，t)，6.62-6.92(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.42-7.78(5H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z526(M+1)。
實(shí)例193-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]1，2，3，6-四氫吡啶按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.37-2.72(8H，m)，3.07(2H，m)，5.25(2H，brs)，6.00(1H，m)，6.07(1H，t)，6.60-6.78(3H，m)，7.18-747(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd)，沒(méi)有觀察到OH電信號(hào)。MSm/z445(M+1)。
實(shí)例194-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.37-2.72(8H，m)，3.06(2H，m)，3.78(3H，s)，5.27(2H，brs)，5.99(1H，m)，6.10(1H，t)，6.72-6.90(3H，m)，7.20-7.44(5H，m)，7.60(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z459(M+1)。
實(shí)例195-4-(7-氯吲哚-3-基)-1-[3(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(7-氯吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。這些哌啶是用相同方法制備，文獻(xiàn)中敘(J.Med.Chem.364006-4014(1993))。
1H-NMR(CDCl3)δ2.37-2.76(8H，m)，3.14(2H，m)，3.78(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.02-6.23(2H，m)，6.67-6.90(3H，m)，7.05(1H，dd)，7.12-7.33(3H，m)，7.60(1H，dd)，7.77(1H，m)，8.50(1H，dd)，9.06(1H，brs)。
實(shí)例196-5-氯-1′-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5亞基)丙基]螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物。但是需要用5-氯螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(2H，m)，1.79-1.91(2H，m)，2.26-2.73(8H，m)，4.99(2H，s)，5.22(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.63-6.70(2H，m)，6.76(1H，d)，7.06(1H，d)，7.19-7.32(3H，m)，7.60(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.63(1H，s)。MS m/z975(M+1)。
實(shí)例197-5-氯-1′-[3-(5，11-二氫-7-(2-甲氧乙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]按照實(shí)例175中的程序制備題頭化合物，但是需要用所實(shí)例196的產(chǎn)物，替代實(shí)例44的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.69-1.74(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.31-2.76(8H，m)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.08-4.11(2H，m)，5.00(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.82(2H，m)，6.89(1H，d)，7.04(1H，d)，7.17-7.28(3H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z(M+1)。
實(shí)例1984-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二甲胺羰基5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例34中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例118的產(chǎn)物，替代實(shí)例133的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，1.99-2.09(3H，m)，2.32-2.69(8H，m)，2.17(3H，s)，5.35(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.82(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.28-7.46(6H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。
實(shí)例1994-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-(1-羥基-2-甲基)丙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇溶解在5毫升甲醇中的500毫克實(shí)例138的產(chǎn)物的溶液中，加入330毫克硼氫化鈉，然后將混合物加熱回流1小時(shí)。再將混合物減壓蒸餾。在剩余物中加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用10∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物440毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，s)，1.66-1.70(2H，m)，1.79(1H，brs)，2.00-2.08(2H，m)，2.37-2.70(9H，m)，3.58(2H，s)，5.30(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.84(2H，m)，6.91(1H，d)，7.26-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z535(M+1)。
實(shí)例200-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(2-甲基-2羥基)丙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在5毫升四氫呋喃中的500毫克實(shí)例48的產(chǎn)物溶液中，加入3.8毫升0℃的溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液(0.95M)。混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和氯化銨的水溶液，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用10∶1的氯仿和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物360毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，s)，1.58(1H，brs)，1.66-1.71(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.25(1H，brs)，2.36-2.71(8H，m)，3.77(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.74-6.86(3H，m)，7.24-7.49(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z535(M+1)。
實(shí)例2034-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧基)乙氧基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用溴代2-乙氧基乙烷，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，1.66-1.75(3H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.59(2H，q)，3.71-3.75(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.75-6.91(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z535(M+1)。
實(shí)例2054-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-(2，3-二羥基)丙氧基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是需要用縮水甘油，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.75(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.62-3.76(2H，m)，3.94-4.02(4H，m)，4.21(2H，brs)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.76-6.86(3H，m)，7.23-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z537(M+1)。
實(shí)例2111-[3-(7-(1-氨基甲?；?1-甲基)乙氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例176中的程序制備題頭化合物，但是需要用所氫氧化銨，替代鹽酸二甲氨。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.36-2.70(8H，m)，5.30(2H，brs)，5.70(1H，brs)，6.05(1H，t)，6.75-6.90(4H，m)，7.25-7.49(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z548(M+1)。
實(shí)例2124-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-甲胺羰基-1-甲基)乙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例176中的程序制備題頭化合物，但是需要用甲基氨，替代鹽酸二甲基氨。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.20(1H，brs)，2.36-2.70(8H，m)，2.87(3H，d)，5.29(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.72-6.86(4H，m)，7.27-7.44(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z562(M+1)。
實(shí)例2154-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-二甲基氨基羧基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例134中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例172的產(chǎn)物，替代實(shí)例133的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，5.36(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.76(1H，d)，6.84(1H，d)，7.28-7.45(7H，m)，7.59-7.65(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z544(M+1)。
實(shí)例2181-[3-(7-(2-氨基甲酰基)亞基-5，11-二氫[1]]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例181中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例123的產(chǎn)物，替代實(shí)例133的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.90(3H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.40-2.80(10H，m)，2.91(2H，t)，5.31-5.46(4H，m)，6.11(1H，t)，6.78(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.16(1H，d)，7.28-7.46(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z518(M+1)。
實(shí)例234-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(吲哚-3-基)-哌啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(吲哚-3-基)-哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。這些哌啶是按相同方法制備，文獻(xiàn)已經(jīng)敘述〔J.Med.Chem.364006-4014(1993)〕，而且，其后的氫化步驟如實(shí)例58步驟3所述。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.93(2H，m)，1.94-2.28(4H，m)，2.34-2.70(4H，m)，2.81(1H，m)，2.96(2H，m)，378(3H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-7.42(3H，m)，7.53-7.72(2H，m)，8.28(1H，brs)，8.49(1H，m)。
實(shí)例235-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用4-(吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。這些哌啶是按相同方法制備，文獻(xiàn)已經(jīng)敘述〔J.Med.Chem.364006-4014(1993)〕。
1H-NMR(CDCl3)δ2.35-2.77(8H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.78(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.05-6.22(2H，m)，6.706.88(3H，m)，7.07-7.38(5H，m)，7.60(1H，dd)，7.87(1H，m)，8.42(1H，brs)，8.50(1H，m)。
實(shí)例236-4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3-(乙氧羰基)丙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基)哌啶按照實(shí)例153中的程序制備題頭化合物，但是需要用4-溴丁酸乙酯，替代溴乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.56-1.85(4H，m)，2.01(2H，dt)，2.09(2H，五峰)，2.30-2.60(7H，m)，2.93(2H，m)，3.98(2H，t)，4.15(2H，q)，5.28(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.68-6.86(3H，m)，7.07-7.33(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z561(M+1)。
實(shí)例237-1-[3-(7-(3-羧基丙基)羰-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4氯苯基)-哌啶按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例236的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.92-2.20(6H，m)，2.48(2H，t)，2.703.02(3H，m)，3.06-3.45(4H，m)，3.66(2H，m)，4.01(2H，t)，5.48(2H，brs)，6.36(1H，t)，6.85(2H，s)，7.00(1H，s)，7.20-7.40(4H，m)，8.11(1H，dd)，8.64(1H，d)，8.81(1H，d)，沒(méi)有觀察到COOH的信號(hào)。MS m/z533(M+1)。
實(shí)例2424-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-羥基-1-甲基)乙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)苯基]哌啶-4-醇按照實(shí)例200中的程序制備題頭化合物，但是需要用實(shí)例273的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58(6H，s)，1.65-1.70(3H，m)，1.93-2.21(2H，m)，2.28-2.73(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.82(1H，d)，7.20-7.50(7H，m)，7.59(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例2431-[3-(7-羧基-1-甲基)乙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1在30毫升甲苯中的實(shí)例363中步驟2的產(chǎn)物(2.4g)的溶液中，加入在-78℃的DIBAL(每升1摩爾的甲苯溶液，9.2毫升)，然后混合物在0℃甲苯1小時(shí)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物加到飽和氯化銨水溶液中。再在反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸、飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯，然后分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脫，得到5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫-7-(1-羥基-1-甲基)乙基[1]苯并氧雜并[2m 30b]吡啶2.0克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(H，s)，2.75(2H，q)，3.47(1H，t)，5.33(2H，brs)，6.04(1H，t)，6.87(1H，d)，7.09-7.14(2H，m)，7.30(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.53(1H，dd)，9.46(1H，s)。步驟2按照實(shí)例382中步驟2的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例3 82中步驟1的產(chǎn)物，制備5-(3-溴丙亞基)-7-(1-羧基-1-甲基)乙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。步驟3按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物，但是需要用上述步驟2的產(chǎn)物，替代實(shí)例44的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(6H，s)，1.63-1.84(2H，m)，2.17-2.37(4H，m)，2.37-2.53(4H，m)，3.20-3.43(2H，m)，4.83(1H，s)，5.23(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.76(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.35(2H，d)，7.42-7.48(3H，m)，776(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z533(M+1)。
實(shí)例248-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-6-甲基螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2-(1H)-酮按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是需要用6-甲基螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(2H，m)，2.29(3H，s)，2.32-2.69(10H，m)，3.77(3H，s)，5.27(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69-6.83(4H，m)，6.94(1H，s)，7.02(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.48(1H，dd)，8.56(1H，s)。MS m/z498(M+1)。
實(shí)例249-5-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4，6-二氧雜環(huán)辛胺(dioxazacane)-5-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4，6-二氮雜環(huán)辛胺步驟1按照實(shí)例45中步驟3的程序，用二乙醇胺替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，制備5-(3-(N，N′-雙(2-羥乙基)氨基)丙亞基)5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46(2H，m)，2.84(4H，t)，2.98(2H，m)，3.67(4H，t)，3.75(3H，s)，5.20(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.68-6.80(2H，m)，6.87(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.81(1H，dd)，8.45(1H，dd)。步驟2在室溫的60毫升1，2-二氯乙烷中的、78毫克上述步驟1的產(chǎn)物和0.1毫升4-氯苯甲醛二甲基乙縮醛混合物中，加入5毫克一水合甲苯磺酸，將混合物回流攪拌12小時(shí)。再在冷卻后的反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，然后分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用20∶1的二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到題頭化合物40毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ2.35(2H，m)，2.64-2.94(6H，m)，3.52-3.68(2H，m)，3.78(3H，s)，3.72-3.90(2H，m)，5.27(2H，brs)，5.66(1H，s)，6.08(1H，t)，6.68-6.88(3H，m)，7.18-7，46(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。
實(shí)例252步驟1在冷卻(0℃)攪拌的10毫升無(wú)水THF中有(0.6g，4.05mmol)4-氧同型哌啶和(0.615g，4.46mmol)碳酸鉀的溶液中，逐滴加入0.44毫升(4.05mmol)甲酸乙酯。反應(yīng)暖到室溫(RT)2小時(shí)后，用水驟冷，然后用EtOAc抽提，有機(jī)層在硫酸鈉上干燥。通過(guò)快速硅膠色譜，分離出純1-乙基羰基-4-氧同型哌啶。步驟2在冷卻(0℃)攪拌的50毫升無(wú)水THF的1-乙基羰基-4-氧同型哌啶(1.42g，6.07mmol)溶液中，在氬氣氣氛下能夠逐滴加入在二乙醚(10ml，10mml)中的溴化氯苯基鎂(1.0mM)溶液。反應(yīng)暖到室溫2小時(shí)后，用95毫升飽和氯化銨水溶液驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc抽提(2×50ml)，有機(jī)層合并，在硫酸鈉上干燥。通過(guò)快速硅膠色譜，用EtOAc和己烷各50％的混合液洗脫，得到1-乙氧羰基-4-羥基同型哌啶〔2.1克，96％〕。步驟3通過(guò)1-乙氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-羥基同型哌啶與親核的氫氧化物等同物反應(yīng)，例如在溶劑THF中的、甲醇中的、或者乙醇中的氫氧化鋰，都能制備4-(4-氯苯基)-4-羥基同型哌啶。除掉溶劑，就能得到4-(4-氯苯基)-4-羥基同型哌啶。步驟4用4-(4-氯苯基)-4-羥基同型哌啶去替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，按照實(shí)例44中的程序，能夠制備所述化合物。
實(shí)例253和254步驟1在10毫升(t-BuOH/H2O為1∶1)的溶劑溶解1.2克(8.05mmol)4-氧同型哌啶和0.68克(16.9mmol)氫氧化鈉的溶液中，逐滴加入1.93毫升(8.9mmol)碳酸氫t-丁基酯。反應(yīng)在室溫進(jìn)行，攪拌過(guò)夜，EtOAc抽提(2×10ml)，分離出有機(jī)層，再在真空中濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜提純分離出1-t丁氧羰基-4-氧同型哌啶(1.42g，84％)，洗脫使用50％的EtOAc/己烷洗脫液。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.72-1.84(2H，m)，2.60-2.65(4H，m)，3.55-3.61(4H，m)。步驟2在冷卻(0℃)攪拌的50毫升無(wú)水THF的1-t-丁氧羰基-4-氧同型哌啶(1，42g，6.07mmol)溶液中，在氬氣氣氛下，逐滴加入溶在10毫升(10mmol)二乙醚中的溴化4-氯苯基鎂溶液(1.0M)。反應(yīng)暖到室溫2小時(shí)后，用5毫升飽和氯化銨水溶液驟冷，用EtOAc抽提(2×50ml)，有機(jī)層合并，置于硫酸鈉上干燥。通過(guò)快速硅膠色譜分離提純出1-t-甲氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-羥基同型哌啶(2.1g，96％)，使用50％的EtOAc/己烷混合液洗脫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1，61-2.22(6H，m)，3.21-3.31(2H，m)，3.48-3.82(2H，m)。步驟3在2.1克1-t-甲氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-羥基同型哌啶溶解在48毫升二氯甲烷中的溶液中，在室溫，加入2.0毫升的TFA。在室溫反應(yīng)經(jīng)過(guò)2小時(shí)攪拌。然后除去過(guò)剩的TFA和溶劑，得到2.0克的產(chǎn)物，得率92％，產(chǎn)物是3-(4-氯苯基)-2，3-二羥基同型哌啶和3-(4-氯苯基)-3，4-二羥基同型哌啶的混合物。
1H-NMR(MeOD，異構(gòu)體A)δ2.01-2.11(2H，m，4)，2.60-2.71(2H，m，5)，2.81-2.92(2H，m，4)，2.83-3.05(2H，m，5)，3.66-3.92(4H，m，5)，6.16-6.21(1H，t，5)。1H-NMR(MeOD，異構(gòu)體B)，3.44-3.56(2H，m，4)，3.88-3.97(2H，m，4)，6.01-6.12(1H，t，4)，7.32-7.44(1H，t，4)。步驟4使用3-(4-氯苯基)-3，4-二羥基同型哌啶和3-(4-氯苯基)-4，5-二羥基同型哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，按照實(shí)例44中的程序，能夠制備所述的化合物。
實(shí)例2551-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌嗪酮按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物，但是要用1-(4-氯苯基)哌嗪酮，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.34(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，2.68(2H，t)，3.06(2H，s)，3.58(2H，t)，5，12(2H，brs)，6.06(2H，t)，6.57-6.69(3H，m)，7.35-7.71(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd)。
實(shí)例2561-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]同型哌嗪按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物，但是要用1-(4-氯苯基)同型哌嗪，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.89(2H，brs)，2.27-2.35(2H，m)，2.51-2.70(6H，m)，3.37-3.53(4H，m)，5.23(2H，brs)，5.98(1H，t)，6.48-6.74(6H，m)，7.05-7.26(2H，m)，7.52(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z462(M+1)。
實(shí)例2603-(4-氯苯基)-8-[3-(5，11-二氫-7-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物，但是需要用3-(4-氯苯基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-2.10(4H，m)，2.10-2.70(8H，m)，3.32(2H，bs)，3.78(3H，s)，5.24(2H，bs)，6.10(1H，dd)，6.70-6.90(3H，m)，7.15-7.31(3H，m)，7.45(dd，2H)，7.64(dd，1H)，8.46(dd，1H)。MS m/z503(M+1)。
實(shí)例2611＇-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]螺[5-氯-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′哌啶]按照實(shí)例44中步驟2的程序制備題頭化合物，但是要用螺[5-氯-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，4′-哌啶]，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(Journal of Medicinal Chemistry.1995，38，2009-2017)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78-2.02(4H，m)，2.18-2.63(8H，m)，4.97-5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.58-6.67(3H，m)，6.79-6.87(2H，m)，6.99(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)，9.07(1H，s)。
實(shí)例2621-[3-(7-(1-氨甲?；?1-甲基)乙氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-甲基基啶嗡碘在330毫克溶于氰甲烷(1.2毫升)的實(shí)例211的產(chǎn)物的溶液中，加入碘甲烷(0.07毫升)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物，用氰甲烷洗滌，得到題頭化合物250毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(6H，s)，1.65-1.85(2H，m)，2.20-2.64(4H，m)，3.09(3H，s)，3.30-3.65(6H，m)，5.20(2H，m)，5.61(1H，s)，6.01(1H，t)，6.75-6.92(3H，m)，7.27(1H，s)，7.3 8-7.64(6H，m)，7.83(1H，dd)，8.56(1H，dd)。MS m/z562(M+1)。
實(shí)例2634-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二乙氨羰基甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例134的程序制備題頭化合物，但是需要用二乙氨基替代二甲氨基。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.72(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.36-2.70(9H，m)，2.89(3H，d)，4.45(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.66(1H，brs)，6.73-6.84(3H，m)，7.25-7.45(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z534(M+1)。
實(shí)例2684-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氨羰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例198中的程序制備題頭化合物，但是需要用甲氨基替代二甲氨基。
1H-NMR(MSOD-d6)δ1.75-1.80(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.78(3H，d)，3.17-3.50(6H，m)，5.38(2H，brs)，6.36(1H，t)，6.87(1H，d)，7.41-7.50(4H，m)，7.557.99(4H，m)，8.48-8.50(3H，m)，8.61(1H，dd)。MS m/z504(M+1)。
實(shí)例2691-[3-(7-氨基甲?；?5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例198中的程序制備題頭化合物，但是要用氫氧化銨替代鹽酸二甲胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.79(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.17-2.71(8H，m)，5.38(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.85(1H，d)，7.27-7.57(9H，m)，7.90(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z490(M+1)。
實(shí)例2704-(4-氯苯基)-1-[3-(7-二乙氨羰基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例198中的程序制備題頭化合物，但是要用二乙氨基替代鹽酸二甲胺。
MS m/z546(M+1)
實(shí)例2734-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7(甲氧羰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基)哌啶-4-醇實(shí)例169的產(chǎn)物(15.0g)，二乙酸鈀(170mg)，1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(310mg)和三乙胺(7.0ml)在甲醇(100ml)和二甲基甲酰胺(150ml)的混合物用一氧化碳清洗5分鐘，然后在一氧化碳球形瓶下，于70℃攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓條件下蒸發(fā)，剩余物中加水，再用乙酸乙酯抽提。抽提物用硫酸鎂干燥，再在減壓條件蒸發(fā)出溶劑。剩余物用硅膠柱色譜提純(乙酸乙酯∶甲醇是10∶1)，得到題頭化合物13.1克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.80(3H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.28-2.48(4H，m)，2.50-2.75(4H，m)，3.89(3H，s)，5.25-5.50(2H，m)，6.20(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.20-7.37(3H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，7.80(1H，dd)，801(1R，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例2744-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羥甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在用冰冷卻的、2.0克實(shí)例273的產(chǎn)物溶于100毫升四氫呋喃的溶液中，加入氫化鋰鋁300毫克，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入0.3毫升水，0.3毫升濃度15％的氫氧化鈉水溶液，再加0.毫升的水。將將混合物過(guò)濾，濾液用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜提純，洗脫液是100∶5∶1的氯仿、甲醇和濃度28％的氨水的混合液，得到題頭化合物1.6克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.71(3H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.34□-2.70(8H，m)，4.62(2H，s)，5.20-5.45(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.84(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.23-7.93(6H，m)，758(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z477(M+1)。
實(shí)例2754-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-丙氨基)甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇300毫克實(shí)例314的產(chǎn)物和0.26毫升1-丙基氨在6毫升四氫呋喃的溶液中，加入0.36毫升乙酸，將反應(yīng)混合物在60℃攪拌30分鐘。然后，在0℃于反應(yīng)混合物中加入670毫克三乙羧基溴氫化鈉，然后室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。再在反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉、水和氯仿，抽出有機(jī)層，用碳酸鉀干燥后，減壓蒸發(fā)。剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到題頭化合物130毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.49-1.70(6H，m)，1.98(2H，m)，2.34-2.42(4H，m)，2.51-2.70(6H，m)，3.71(2H，s)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.81(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.25-7.45(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z518(M+1)。
實(shí)例2764-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3-羥基-1-丙氨基)甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例275中的程序制備題頭化合物，但是要用3-氨基-1-丙醇，替代1-丙基氨。
MS m/z534(M+1)。
實(shí)例2774-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-哌啶子基)甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例275中的程序制備題頭化合物，但是要用哌啶替代1-丙基氨。
MS m/z544(M+1)。
實(shí)例2784-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(4-碼啉代基)甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例275中的程序制備題頭化合物，但是要用碼啉替代1-丙基氨。
MS m/z 546(M+1)實(shí)例2794-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-吡咯烷基)甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例275中的程序制備題頭化合物，但是要用4-氨基丁酸替代1-丙基氨。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.75(2H，m)，1.98(2H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.40-2.86(10H，m)，3.27(2H，t)，4.36(2H，s)，5.29(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.60(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.19(1.H，d)，7.28-7.32(3H，m)，7.50(1H，t)，7.61(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z544(M+1)。
實(shí)例2804-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-羥基)乙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基)哌啶-4-醇按照實(shí)例273中的程序制備題頭化合物，但是要利用實(shí)例274的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.70(4H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.37-2.70(8H，m)，2.81(2H，t)，3.84(2H，t)，5.31(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.81(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z491(M+1)。
實(shí)例2811-[3-(7-氨基甲酰甲基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例122中的程序制備題頭化合物，但是要用氫氧化銨替代鹽酸二甲基氨。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.27-2.70(9H，m)，3.46(2H，s)，5.30(2H，brs)，5.74(1H，brs)，6.04(1H，brs)，6.09(1H，t)，6.79(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.18-7.41(6H，m)，7.54(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z504(M+1)。
實(shí)例2884-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧羧基)乙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例165中的程序制備題頭化合物，但是要用實(shí)例310的產(chǎn)物，替代實(shí)例164的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.3 5-2.71(10H，m)，2.89(2H，t)，4.13(2H，q)，5.31(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.26-7.44(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z548(M+1)。
實(shí)例2894-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(3-羥基)丙基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是要用實(shí)例288的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.50(2H，m)，1.66-1.80(4H，m)，2.26-2.57(10H，m)，3.41(2H，q)，4.46(1H，t)，4.83(1H，s)，5.23(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.71(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.34-7.4B(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例2904-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2，3-二羥基)丙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇實(shí)例170的產(chǎn)物(6.9g)溶于四氫呋喃(70ml)和水(19ml)的溶液中，加入氧化N-甲基碼啉(1.7g)和0℃的四氧化鋨，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，在混合物中加入乙酸乙酯，分離出水相層。在水相層加入氯仿和異丙醇(4∶1)，然后，抽出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，得到題頭化合物7.0克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.73(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.30-2.75(13H，m)，3.95-3.50(1H，m)，3.60-3.65(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，5.28(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.84(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z521(M+1)。
實(shí)例2914-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-苯基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例170中的程序制備題頭化合物，但是要用苯基三丁基錫，替代烯丙基三丁基錫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.84-1.92(2H，m)，2.85-3.40(10H，m)，5.33(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.95(1H，d)，7.30-7.58(12H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.56-8.58(1H，m)。MS m/z523(M+1)。
實(shí)例2924-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-呋喃基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例170中的程序制備題頭化合物，但是要用乙基(2-呋喃基)三丁基錫，替代烯丙基三丁基錫。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.80(3H，m)，1.97-2.16(2H，m)，2.3-2.8(8H，m)，5.36(2H，m)，6.19(1H，t)，6.45(1H，dd)，6.55(1H，d)，6.87(1H，d)，7.20-7.50(7H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z513(M+1)。
實(shí)例293-4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-乙氧羰基氨基-5，11-二氫[1])苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]哌啶-4-醇490毫克實(shí)例118的產(chǎn)物和0.28毫升二苯基磷酸疊氮的混合物，在110℃攪拌30分鐘。在混合物冷卻后，加入0.14毫升三乙胺和5毫升乙醇，混合物加熱回流8小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋后，通過(guò)塞里過(guò)濾。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，洗脫液是10∶1的氯仿和甲醇的混合液，得到題頭化合物210毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.36-2.70(8H，m)，4.21(2H，q)，5.30(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.46(1H，brs)，6.80(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.28-7.50(6H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z534(M+H)。
實(shí)例2941-[雙(乙氧羰基甲基)甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是要用溴丙二酸二乙酯，替代碘代乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.66-1.71(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.35-2.69(9H，m)，4.30(2H，q)，5.14(1H，s)，5.26(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.78(2H，d)，7.00(1H，t)，7.26-7.45(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.43(1H，dd)。MS m/z621(M+1)。
實(shí)例2951-[1，1-雙(乙氧羰基甲基)乙氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是要用2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯，替代碘代乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，t)，1.65-1.70(5H，m)，1.99-2.08(3H，m)，2.31-2.69(8H，m)，4.28(4H，q)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72(1H，d)，6.80(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.27-7.45(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.46(1H，dd)。
實(shí)例2964-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-羥基-1羥基甲基)乙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例199中的程序制備題頭化合物，但是要用實(shí)例294的產(chǎn)物，替代實(shí)例138的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.75(2H，m)，2.10-2.80(11H，m)，3.90(4H，d)，4.36(1H，五峰)，5.28(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.71-6.87(2H，m)，7.00(1H，d)，7.29-7.45(5H，m)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z537(M+1)。
實(shí)例2971-[1，1-雙(羥甲基)乙氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]-4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇按照實(shí)例199中的程序制備題頭化合物，但是要用實(shí)例295的產(chǎn)物，替代實(shí)例138的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.90-2.10(3H，m)，2.37-2.75(8H，m)，3.72-3.82(4H，m)，5.29(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.77(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.56(1H，dd)，8.98(1H，dd)。MS m/z551(M+1)。
實(shí)例2994-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(5-乙氧羰丙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是要用4-溴丁乙酯，替代碘乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，1.65-1.69(2H，m)，1.96-2.12(4H，m)，2.26-2.67(10H，m)，3.96(2H，t)，4.12(2H，q)，5.24(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.21-7.59(6H，m)，8.39(3H，dd)。
實(shí)例3001-[3-(7-(3-羧基-1-丙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是要用實(shí)例299的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.95(2H，m)。1.41-1.95(4H，m)。2.20-2.72(10H，m)，3.95(2H，t)，5.13(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.36-7.48(5H，m)，7.77(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z549(M+1)。
實(shí)例3014-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(4-甲氧羰基苯)甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序制備題頭化合物，但是要用4-溴代甲基苯甲酯，替代碘代乙烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.70(2H，m)，1.93-2.09(3H，m)，2.37-2.70(8H，m)，3.91(3H，s)，5.09(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.30-6.91(3H，m)，7.24-7.60(8H，m)，3.01-3.07(2H，m)，8.47(1H，dd)。
實(shí)例3021-[3-(7-(4-羧基苯基)甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是要用實(shí)例301的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.49(2H，m)，1.67-1.87(2H，m)，2.26-2.56(8H，m)，4.85(1H，brs)，5.15-5.25(4H，m)，6.17(1H，t)，6.72-6.95(3H，m)，7.30-7.75(8H，m)，7.92-7.99(2H，m)，8.48(1H，dd)。MS m/z597(M+1)。
實(shí)例3034-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-((1-羥甲基)環(huán)丙基)甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例46中的程序，用甲磺酸(1-苯甲酰氧基甲基)環(huán)丙基甲酯，替代碘乙烷制備
1-[3-(7-((1-苯氧甲基)環(huán)丙基)甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ0.70-0.81(4H，m)，1.65-1.70(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，3.91(2H，s)，4.39(2H，s)，5.25(2H，brs)，6.06(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.23-7.59(9H，m)，8.02-8.06(2H，m)，8.48(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.62(4H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.962.06(2H，m)，2.34-2.69(8H，m)，3.39(1H，brs)，3.91(2H，s)，3.91(2H，s)，5.26(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.72-6.86(3H，M)，7.27-7.60(6H，m)，3.48(1H，dd)。MS m/z547(M+1)。
實(shí)例3051-[3-(5，11-二氫-7-(2-羥甲基)氨基羰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例198中的程序，用2-羥基乙胺替代鹽酸二甲胺，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.21(1H，d)，2.32-2.68(8H，m)，3.63(2H，dt)，3.83(2H，t)，5.37(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.67(1H，brs)，7.25-7.54(7H，m)，7.86(1H，dd)，8，50(1H，dd)。MS m/z534(M+1)。
實(shí)例3064-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-環(huán)己氧基羰氧基)乙氧羰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇的二氯化物在1.1克實(shí)例118的產(chǎn)物溶于15毫升二甲基甲酰胺的溶液中，在室溫加入0.17克碘化鈉，0.38克碳酸鉀和0.57克1-氯代乙基碳酸環(huán)己酯(J.Antibiotics，1987，40，81.)?；旌衔镉?0℃攪拌1小時(shí)。再在反應(yīng)混合物加入水和乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，用硅膠色譜提純，洗脫液是100∶3的乙酸乙酯和甲醇的混合物。得到的油狀物溶解到乙酸乙酯中，再加入0.8毫升氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N)。過(guò)濾出沉淀物，得到題頭化合物0.96克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.47(6H，m)，1.58(3H，d)，1.63-1.81(6H，m)，2.38-3.30(10H，m)，4.07-4.59(1H，m)，5.80(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.87(1H，q)，6.97(1H，d)，7.40-7.49(4H，m)，7.64(1H，dd)，7.79(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.65(1H，dd)，11.07(1H，brs)。MS m/z661〔(M-2HCl)+1〕。
實(shí)例3074-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-乙氧羰氧基)乙氧羰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例306中的程序，用1-氯代乙基碳酸乙酯，替代1-氯代乙基碳酸環(huán)己酯，制備題頭化合物。MS m/z607(M+1)。
實(shí)例3084-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(5-羥基呋喃-2-基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例170中的程序，用(5-甲酸基呋喃-2-基)三丁基錫替代烯丙基三丁基錫，制備4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(5-甲酸基呋喃-2-基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.80(2H，m)，1.89-2.12(2H，m)，2.20-2.75(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.69(1H，d)，6.84(1H，d)，7.22-7.55(8H，m)，7.76(1H，d)，8.42(1H，dd)，9.52(1H，s)。步驟2按照實(shí)例199中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例138的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
MS m/z543(M+1)。
實(shí)例3091-[3-(7-(5-羧基呋喃-2-基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例382中的程序，用實(shí)例307步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例382步驟1的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
MS m/z557(M+1)。
實(shí)例3104-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-乙氧羧基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例171中的程序，用丙烯酸乙酯替代丙烯酸t(yī)-丁酯，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)，1.63-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.35-2.72(8H，m)，4.25(2H，q)，5.36(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.33(1H，d)，6.85(1H，d)，7.22-7.44(7H，m)，7.58-7.65(2H，m)，8.53(1H，dd)。
實(shí)例3114-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-(2-乙基-2-羥基)丁基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例200中的程序，用溴化甲基鎂，替代溴化乙基鎂，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(6H，t)，1.60-1.70(6H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.36-2.70(8H，m)，3.79(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.09(1H，t)，5.77-6.86(3H，m)，7.24-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.47(1H，dd)。MS m/z563(M+1)。
實(shí)例3124-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(2-(2，3-二甲基-3-羥基)丁基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例200中的程序，用實(shí)例138的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，s)，1.32(6H，s)，1.66-1.71(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.35-2.85(9H，m)，3.77(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.04(1H，t)，5.74-6.89(3H，m)，7.26-7.43(5H，m)，7.57(1H，dd)，8.44(1H，dd)。MS m/z563(M+1)。
實(shí)例3134-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-氧代丙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例146中的程序，用氯代丙酮替代碘乙烷，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.71(3H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.27(3H，s)，2.35-2.70(8H，m)，4.51(2H，s)，5.28(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.70-6.84(3H，m)，7.25-7.32(3H，m)，7.417.44(2H，m)，7.58(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z519(M+1)實(shí)例3144-(4-氯苯基)-1-[3-(7-甲酸基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇1.0克實(shí)例274的產(chǎn)物在200毫升二氯甲烷的溶液中，加入3.0克二氧化錳(IV)，在室溫將懸浮液攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯將反應(yīng)混合物稀釋?zhuān)缓笸ㄟ^(guò)塞里過(guò)濾。減壓蒸發(fā)出溶劑，得到題頭化合物93毫克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.71-1.80(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.352.43(4H，m)，2.53-2.69(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.95(1H，d)，7.27-7.44(5H，m)，7.61(1H，dd)，7.67(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.54(1H，dd)，9.88(1H，s)。
實(shí)例3151-[3-(7-乙酰基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1溶于70毫升二氯甲烷中的7.2克實(shí)例53步驟1的產(chǎn)物溶液中，加入9.1克氯化鋁和3.2毫升乙酰氯，在0℃將混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物到入冰中，用乙酸乙酯抽提水相層后，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，洗脫液用1∶2的乙酸乙酯和己烷的混合物，得到7.9克7-乙?；?5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.57(3H，s)，2.77(2H，m)，3.49(2H，t)，5.40(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.88(1H，d)，8.33(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.77(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.56(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例44中步驟2的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例44中步驟1的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.79(2H，m)，1.93-2.11(2H，m)，2.27-2.49(4H，m)，2.49-2.60(5H，m)，2.60-2.73(2H，m)，5.40(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.87(1H，d)，7.29-7.34(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z489(M+1)。
實(shí)例316在攪拌的含有實(shí)例44的產(chǎn)物(1.0mmol)碳酸鉀(1.5mmol)和THF(10mL)的室溫苯酚溶液中，加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.2mmol)。反應(yīng)混合物回流攪拌24小時(shí)。除掉過(guò)剩的溶劑，通過(guò)硅膠色譜分離出提純的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+535)。
實(shí)例317在攪拌的含有實(shí)例44的產(chǎn)物(1.0mmol)碳酸鉀(1.5mmol)和THF(10mL)的室溫苯酚溶液中，加入碼啉代氨基甲酰氯(1.2mmol)。回流攪拌，反應(yīng)24小時(shí)。除掉過(guò)剩的溶劑，通過(guò)硅膠色譜分離出提純的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+577)。
實(shí)例318在攪拌的含有在DMF中的實(shí)例44的產(chǎn)物(1.0mmol)室溫苯酚溶液中，加入氫氧化鈉(1.5mmol)，其后再加入N-異丙基異氰酸酯(1.5mmol)。加熱到60℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)用相當(dāng)1.5倍量的水驟冷，減壓除掉過(guò)剩的溶劑。剩余物裝入硅膠色譜柱，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+548)。
實(shí)例319在攪拌的含有實(shí)例44的產(chǎn)物(1.0mmol)碳酸鉀(1.5mmol)和THF(10mL)的室溫苯酚溶液中，加入N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(1.2mmol)?；亓鲾嚢?，反應(yīng)24小時(shí)。除掉過(guò)剩的溶劑，通過(guò)硅膠色譜，分離出提純的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+597)。
實(shí)例320在攪拌的含有實(shí)例44的產(chǎn)物(1.0mmol)和DMF的室溫苯酚溶液中，加入氫氧化鈉(1.5mmol)，其后加入N-苯基異氰酸酯(1.5mmol)。加熱到60℃，反應(yīng)6小時(shí)。用相當(dāng)1.5倍量的水驟冷，減壓除掉過(guò)剩的DMF。剩余物裝入硅膠色譜柱，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+583)。
實(shí)例321在攪拌的含有實(shí)例44的產(chǎn)物(1.0mmol)和DMF的室溫苯酚溶液中，加入氫氧化鈉(1.5mmol)，其后加入N-(3-吡啶基)異氰酸酯(1.5mmol)。加熱到60℃，反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)用相當(dāng)1.5倍量的水驟冷，減壓除掉過(guò)剩的DMF。剩余物裝入硅膠色譜柱，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
實(shí)例322在攪拌的含有實(shí)例44的產(chǎn)物(1.0mmol)碳酸鉀(1.5mmol)和THF(10mL)室溫苯酚溶液中，加入吡咯烷基氨基甲酰氯(1.2mmol)?；亓鲾嚢瑁磻?yīng)24小時(shí)。除掉過(guò)剩的溶劑，通過(guò)硅膠色譜分離出提純的化合物，用甲醇和二氯甲烷(5％，MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+560)。
實(shí)例323按照實(shí)例45中步驟3的程序，用4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，制備化合物。
MS m/z(M+486)。
實(shí)例324在冷卻(0℃)攪拌的5毫升無(wú)水THF溶有(0.5g，0.104mmol)實(shí)例323的溶液中，加入氫化鋰鋁(8mg，0.21mmol)。攪拌，反應(yīng)小時(shí)。然后，小心先添加0.21毫升水后，添加15％的氫氧化鉀水溶液0.21毫升，再添加0.21毫升水。分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。通過(guò)快速硅膠色譜提純化合物，用10％的甲醇和二氯甲烷混合液洗脫。
MS m/z(M+490)。
實(shí)例325通過(guò)還原實(shí)例187中疊氮功能性，能夠得到新化合物；使用還原劑的例子有三苯基膦，氫化鋰鋁，硼氫化鈉；還原反應(yīng)溶劑的例子有四氫呋喃或二乙醚；反應(yīng)的溫度范圍從0℃到回流溫度；反應(yīng)時(shí)間在5分鐘至72小時(shí)。
實(shí)例326按照實(shí)例45中步驟3的程序，用實(shí)例329步驟1～3提供的4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，制備本實(shí)例的化合物。
MS m/z(M+475)。
實(shí)例328步驟1N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶圖8a10毫升無(wú)水DMF中商品4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(10g，47mmol，1)的溶液，攪拌中加入苯甲基溴(5.6ml，47mmol)和碳酸鉀(7，4g，94mmol)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓除掉過(guò)剩的溶劑，到入100毫升二氯甲烷中，用水洗滌(2×50ml)。分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后裝入硅膠色譜柱。用甲醇和二氯甲烷(2％MeOH/CH2Cl2)的混合液洗脫，得到10克粘稠液體(化合物2)，得率80％。
MS m/z(M+303)步驟2N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶圖8a20毫升二氯甲烷中的上述化合物2(10g，33mmol)冷卻(-78℃)溶液中，在惰性氣氛中緩慢加入三氟化二甲胺硫(DAST)5.3毫升，39.8毫摩爾。在-78℃攪拌，反應(yīng)再進(jìn)行45分鐘。利用緩慢加入足量的飽和碳酸氫鈉水溶液使PH值＞8，反應(yīng)在-78℃驟停。這個(gè)反應(yīng)結(jié)果是初始材料定量轉(zhuǎn)變成1∶1的氟哌啶3和4-(4-氯苯基)四氫吡啶4的混合物。3和4的混合物(3.5克，得率約35％)通過(guò)快速硅膠色譜提純，用甲醇和二氯甲烷(2％MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。這一混合物驗(yàn)證，它用快速硅膠色譜是不可分離的。為了分離出所期望的產(chǎn)品，3和4的混合物還要經(jīng)歷四氧化鋨氧化。
上述3和4的混合物(1.8克)在10毫升5∶1的丙酮和水的混合液中的溶液，邊攪拌邊加入，催化劑量的、異丙醇中的四氧化鋨(2.5mol％，1ml)和N-甲基碼啉-N-氧化物(0.69g，6.56mmol)。在室溫?cái)嚢?，反?yīng)過(guò)夜。然后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，到入二氯甲烷中，用NaHSO3洗滌。這個(gè)反應(yīng)的結(jié)果是，不希望有的上述化合物4二羥基化，轉(zhuǎn)變成化合物5；干凈地從副產(chǎn)品中分離出所希望的氟哌啶3(1.0g，得率55％)，分離使用快速硅膠色譜，用甲醇和二氯甲烷(2％MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+306)。步驟34-(4-氯苯基)-4-氟哌啶圖8a上述化合物3(1.07g，3.5mmol)在1，2-二氯乙烷的冷卻(0℃)溶液中，加入1，1-氯乙基氯甲酸0.45毫升(4.2mmol)。加熱回流，反應(yīng)2小時(shí)。除掉過(guò)剩的溶劑，剩余物到入5毫升甲醇?；旌衔镌倩亓?小時(shí)，減壓除掉過(guò)剩的甲醇?；衔?的鹽酸鹽沉淀是通過(guò)再加入1∶1的二氯甲烷和己烷，然后再過(guò)濾，結(jié)果是定量的分離出所希望的結(jié)晶產(chǎn)品6(80％，0.70克)。
MS m/z(M+215)。步驟4所要制備的化合物按照實(shí)例44中的程序制備，但是要用4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+466)。
實(shí)例329步驟1N-苯甲基-4-甲基哌啶圖8c甲基鋰(1.4)在THF(39毫升，54mmol)中的溶液冷卻到-78℃，在惰性氣氛下邊攪拌邊加入，N-苯甲基-4-氧代哌啶(1，5.1克，27mmol)。在-78℃攪拌，反應(yīng)2小時(shí)。緩慢加入飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)驟停，分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。通過(guò)快速硅膠色譜分離出提純的甲基哌啶，用甲醇和二氯甲烷(5％MeOH/CH2Cl2)混合液洗脫。
MS m/z(M+206)。步驟2N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶圖8c在裝有氯苯(10ml，過(guò)量)和甲基哌啶(0.42g，2.06mmol，2)的燒瓶中，加入三氯化鋁(1.65ml，12.4mmol)。加熱回流，反應(yīng)24小時(shí)。
減壓除掉過(guò)剩的氯苯，通過(guò)快速硅膠色譜得到提純的化合物3，用乙酸乙酯和己烷(％EtOAc/hexane)的混合液洗脫。
MS m/z(M+300)。步驟34-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶圖8c0℃的N-苯甲基-4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶(3，0.41g，1.4mmol)在二氯甲烷中的溶液，加入1.1倍當(dāng)量的1-氯乙基氯甲酸。加熱回流，反應(yīng)2小時(shí)。除掉過(guò)剩的溶劑，剩余物到入甲醇中?；旌衔锘亓?小時(shí)，減壓除掉過(guò)剩的甲醇?；衔?的鹽酸鹽沉淀通過(guò)加入二氯甲烷，然后過(guò)濾，結(jié)果定量分離出所希望的結(jié)晶產(chǎn)品4(100％，0.34克)。
MS m/z(M+210)。步驟4所要制備的化合物按照實(shí)例44中步驟2的程序制備，但是要用4-(4-氯苯基)-4-甲基哌啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+461)。
實(shí)例330所要制備的化合物按照實(shí)例199中的程序制備，但是要用實(shí)例329得到的化合物，替代實(shí)例44得到的化合物。
MS m/z(M+533)。
實(shí)例331步驟1表氯醇(3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷，5.92克，64mmol)和二苯甲基胺(11.7克，64mmol)在120毫升甲醇中的混合物，在室溫和氬氣保護(hù)下攪拌48小時(shí)?；旌衔镌僭?0℃攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物再在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空濃縮后，在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc萃取(200毫升×3)，再用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。在硅膠上色譜提純，95∶5的二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到10.0克(65％)1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷。
m/z 240(m+1)。步驟21-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(2.6克，11mmol)和附在活性炭上的氧化鈀(0.26g，W/W20％)在40毫升乙醇中的混合物，在氫化容器(parr)內(nèi)，在每平方英寸60磅(psi)的壓力下振動(dòng)24小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物通過(guò)塞里過(guò)濾，真空濃縮。濃縮物給出0.75(95％)3-羥基氮雜環(huán)丁烷。
1H NMR(250MHz，CD3OD)3.81-3.92(2H，m)，4.14-4.25(2H，m)，4.16-4.69(1H，m)。步驟3按照實(shí)例45中步驟3的程序，用3-羥基氮雜環(huán)丁烷替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶，制備化合物1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-氮雜環(huán)丁-3-醇。
m/z 339(m+1)。步驟4碼啉的N-氧化物(0.026g，0.244mmol)，碾碎的分子篩(0.066g)和Pr4NRO4(0.01g，0.024mmol)在二氯甲烷中的混合物，在氬氣氣氛保護(hù)下，加入1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-氮雜環(huán)丁-3-醇(0.055g，0.16mmol)。在室溫混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)塞里過(guò)濾，在真空濃縮。在硅膠上色譜提純，二氯甲烷和甲醇(CH2Cl2/MeOH＝95/5～9/1)的混合液洗脫，得到所希望的產(chǎn)物0.033克(60％)1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-氮雜環(huán)丁-3-酮。
m/z 337(m+1)。步驟51-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-氮雜環(huán)丁-3-酮(0.06g，0.18mmol)在8毫升THF的溶液中，在0℃氬氣氣氛保護(hù)下，逐滴加入在二乙醚中的溴化4-氯苯基鎂。在室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)1.5小時(shí)，然后加入4毫升飽和氨水，使反應(yīng)驟停。水相層用EtOAc萃取(10毫升×2)，用硫酸鎂干燥，再在真空濃縮。在硅膠上色譜提純(二氯甲烷/甲醇等于95/5)，得到0.048克(51％)3-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-氮雜環(huán)丁烷。
m/z 449(m+1)。
實(shí)例332步驟1叔-丁基3-(4-氯苯基)-1-(2-氨乙基)甲氨酸酯圖10b在氬氣氣氛保護(hù)下，將叔-丁基N-(2-氨乙基)甲氨酸酯(1，0.50克，3.12mmol)添加到，在20毫升二氯甲烷中的氯化4-氯代苯甲酸(0.547克，3.12mmol)和三乙胺(Et3N，1.74毫升，12.5mmol)的混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用25毫升稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿?50毫升×2)，硫酸鎂干燥，真空濃縮。在硅膠上色譜提純(CH2Cl2/MeOH＝95/5)，得到0.86克(2，93％)所希望的產(chǎn)品叔-丁基3-(4-氯苯甲?；?-1-(2-氨乙基)甲氨酸酯。
MS m/z(M+299)。步驟21-(4-氯苯甲?；?-1，2-亞乙基二胺圖10b在0℃的，叔-丁基3-(4-氯苯甲?；?-1-(2-氨乙基)甲氨酸酯(2，0.86克，2.89mmol)在3 5毫升二氯甲烷的溶液中，加入7.5毫升三氟乙酸。在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空濃縮后，得到0.88克(95％)所希望的產(chǎn)品1-(4-氯苯甲酰基)-12-亞乙基二胺(3)。
MS m/z(M+199)。步驟3所要制備的化合物按照實(shí)例45中步驟3的程序制備，但是要用1-(4-氯苯甲?；?-1，3-亞丙基二胺，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+465)。
實(shí)例333步驟12-(4-氯苯基)-1-溴乙烯圖9c1.96克三氯化鋁(14.7mmol)在50毫升無(wú)水二氯甲烷的溶液中，在0℃，氬氣保護(hù)下，加入甲硼烷基-叔-丁基胺復(fù)合物2.57克(29.6mmol)。攪拌10分鐘，形成清澈溶液。在0℃的所得到清液中，再加入5毫升二氯甲烷中的4-苯甲酰溴1.11克(1，4.91mmol)。攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，然后加入25毫升0.1 N的鹽酸使反應(yīng)驟停?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?EtOAc，80毫升×3)，硫酸鎂干燥，真空濃縮。在硅膠上色譜提純(己烷/EtOAc＝9∶1)，得到0.85克(84％)2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯(2)。
MS m/z(M+219)。步驟22-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺圖9c2-(4-氯苯基)-1-溴乙烯(2，1.02克，4.62mmol)，3毫升乙醇和6毫升水中的甲基胺(40％W/W)的混合物加熱保持135℃過(guò)夜。混合物冷卻到室溫后，用乙醚萃取(5毫升兩次)，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。在硅膠上色譜提純(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)，得到0.61克2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺(3，79％)。
MS m/z(M+170)。步驟3所制備的化合物按照實(shí)例45中步驟3的程序制備，但是要用2-(4-氯苯基)-1-(N-甲基)乙胺，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+451)。
實(shí)例334步驟13-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷圖9e3-(4-氯苯基)-1-溴丙烷(1，0.70克，3.73mmol)，3毫升乙醇和6毫升水中的甲基胺(40％W/W)的混合物加熱保持135℃過(guò)夜。混合物冷卻到室溫后，用乙醚萃取(5毫升兩次)，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。在硅膠上色譜提純(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)，得到0.5克3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷(2，76％)。
MS m/z(M+189)。步驟2所制備的化合物按照實(shí)例45中步驟3的程序制備，但是要用3-(4-氯苯基)-1-N-甲基氨基丙烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+450)。
實(shí)例335步驟13-(4-氯苯基)-3-氯-1-羥基丙烷圖9d0.52克3，4′-二氯丙基苯酮(2.53mmol)在10毫升無(wú)水甲醇中的溶液，在0℃，在氬氣保護(hù)下，分幾次加入0.23克硼氫化鈉(3.30mmol)。在相同條件下，攪拌反應(yīng)15分鐘?；旌衔锱绞覝兀贁嚢璺磻?yīng)30分鐘，然后真空濃縮。剩余物在水和EtOAc中分配，分出的水相層用EtOAc萃取兩次(30毫升×2)，再用硫酸鎂干燥，真空濃縮。然后，在硅膠上色譜提純(己烷/EtOAc＝1/1)得到0.52克(99％)3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羥基丙烷。
MS m/z(M+205)。步驟2所制備的化合物按照實(shí)例45中步驟3的程序制備，但是要用3-(4-氯苯基)-3-氯-1-羥基丙烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+481)。
實(shí)例336步驟13-(4-氯苯基)-3-羥基-3-甲基-1-氯丙烷圖10a
1.10克3，4-二氯丙基苯酮(1，5.40mmol)在無(wú)水THF中的溶液，在0℃，氬氣保護(hù)下，逐滴加入2.50毫升溴化甲基鎂(7.35mmol)。在室溫?cái)嚢?，進(jìn)行反應(yīng)。然后加入飽和氯化銨水溶液，使反應(yīng)停止。反應(yīng)混合物用乙醚萃取兩次(60毫升×2)，經(jīng)過(guò)硫酸鎂干燥，真空濃縮。在硅膠上色譜提純(己烷/EtOAc＝10/1)，得到1.0克(85％)3-(4-羥基-3-甲基-1-溴丙烷(2)。
MS m/z(M+219)。步驟23-(4-氯苯基)-3-羥基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷圖10a1.04克3，3，3-(4-氯苯基)-羥甲基-1-溴丙烷(2，4.74mmol)，5毫升乙醇和溶解在10毫升水中的甲基胺(40％W/W)的混合物，加熱保持135℃，反應(yīng)3小時(shí)。混合物冷卻到室溫后，用5毫升乙醚萃取兩次后，用硫酸鎂干燥，再在真空濃縮。然后，在硅膠上色譜提純(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝9/1/0.1)得到1.01克3-(4-氯苯基)-3-羥基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷(3，99％)。
MS m/z(M+214)。步驟3所制備的化合物按照實(shí)例45中步驟3的程序制備，要用3-(4-氯苯基)-3-羥基-3-甲基-1-N-甲氨基丙烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+480)。
實(shí)例345使用實(shí)例45的程序，但是要用1-氮雜呫噸酮(OC(C6H4)2O)，替代5，1-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
實(shí)例346使用實(shí)例45的程序，但是要用1-4-氮雜芴，替代5，1-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
實(shí)例347使用實(shí)例45的程序，但是要用7-氨基-1-氮雜呫噸酮(OC(C6H4)2O)，替代5，1-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
實(shí)例348使用實(shí)例45的程序，但是要用4，5-二氮雜芴，替代5，1-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
實(shí)例349使用實(shí)例45的程序，但是要用1-氮雜-7-硝基呫噸酮(OC(C6H4)2O)，替代5，1-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-酮，得到希望的化合物。
實(shí)例3503-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]吡咯烷步驟110.0克1-苯甲基-3-吡咯烷酮(57mmol)，13.7克二-叔丁基碳酸氫酯(63mmol)和附在活性炭上的鈀(2.5克，W/W20％)在甲醇中的混合物，裝在(Parr)氫化容器內(nèi)(50psi的H2)振動(dòng)48小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物通過(guò)塞里過(guò)濾后，在真空濃縮。在硅膠上色譜提純(己烷/EtOAc＝1/1)，得到6.21克1-t-丁氧羰基-3-吡咯烷酮(59％)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，3.71-3.75(4H，m)。步驟2在0℃攪拌，氬氣保護(hù)下，在10毫升THF中的0.57克1-t-丁氧羰基-3-吡咯烷酮(3.23mmol)的溶液中，加入5.2毫升溴化4-氯苯基鎂。室溫?cái)嚢?，反?yīng)1小時(shí)后，加入8毫升飽和氨水使反應(yīng)停止。用EtOAc(50ml×2)萃取水相層，再用硫酸鎂干燥，真空濃縮。在硅膠上色譜提純(己烷/EtOAc＝3/1)，得到0.57克1-t-丁氧羰基-3-(4-氯苯基)-3-羥基吡咯烷(60％)。
m/z298(m+1)。步驟3在0℃攪拌的，在8毫升二氯甲烷中的0.335克1-t-丁氧羰基-3-(4-氯苯基)-3-羥基吡咯烷(1.28mmol)的溶液中，緩慢加入2毫升三氟乙酸。在室溫?cái)嚢?，反?yīng)30分鐘，然后真空濃縮。這樣就得到0.355克所希望的產(chǎn)品3-(4-氯苯基)-3-羥基吡咯烷〔100％〕。
m/z198(m+1)。步驟4按照實(shí)例44中的程序制備題頭化合物，但是要用3-(4-氯苯基)-3-羥基吡咯烷，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基吡咯烷。
m/z432(M+1)。
實(shí)例351步驟14-(4-氯苯基)-4-吡啶圖10d溶解在5毫升乙醇和100毫升甲苯中的，1.94克4-溴吡啶(1)，1.56克4-氯苯基硼酸(2)和2.76克碳酸鉀溶液中，加入Pd(PPh3)3。
加熱回流反應(yīng)1小時(shí)，冷卻到室溫，再加入15毫升水終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥。再用快速硅膠色譜提純，用乙酸乙酯和己烷(50％EtOAc/hexane)混合液洗脫，分離出1.3克純4-(4-氯苯基)-4-吡啶(2，得率68％)。
MS m/z(M+191)。步驟2按照實(shí)例45中步驟3的程序制備題頭化合物，但是要用4-(4-氯苯基)-4-吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+456)。
實(shí)例352要制備的化合物按照實(shí)例44的程序制備，但是要用4-(4-氯苯基)-4-吡啶，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。
MS m/z(M+442)。
實(shí)例3535-(2-(N-(4-(4-氯苯基)-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基)亞乙基)-5，11-二氫-7-甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶按照實(shí)例57中步驟3的程序制備題頭化合物，但是要用4-(4-N-甲基-(4-氯苯基)-4-羥基環(huán)己基胺，替代4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶。原始材料能夠按照已經(jīng)公開(kāi)的方法制備(Journal of MedicinalChemistry，Vol.15，NO.12，pp.1239～1243 1972)。
實(shí)例3541-[3-(7-(4-羧基苯氧基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例46中的程序，用4-氟苯甲酸乙酯替代碘乙烷制備，4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(4-乙氧羰基苯氧基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t)，1.65-2.07(4H，m)，2.32-2.63(8H，m)，4.34(2H，q)，5.33(2H，brs)，6.07(1H，t)，6.88-7.10(5H，m)，7.27-7.51(5H，m)，7.58(1H，dd)，7.97-8.00(2H，m)，8.49(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.49(2H，m)，1.67-1.87(2H，m)，2.26-2.56(8H，m)，4.85(1H，brs)，5.29(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.88-7.09(5H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.75(1H，dd)，7.89-7.93(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z582(M)。
實(shí)例3554-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-(羥氨基)丙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在300毫克實(shí)例313的產(chǎn)物在3毫升乙醇中的溶液中，室溫加入80毫克氯化羥基氨，將混合物攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出沉淀物，用乙醇洗滌，得到300毫克題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.80(2H，m)，2.23-2.42(2H，m)，2.53(3H，s)，3.16-3.48(8H，m)，4.54(2H，s)，5.19(2H，brs)，5.57(1H，s)，6.14(1H，t)，6.76-6.98(3H，m)，7.41-7.48(5H，m)，7.79(1H，dd)，8.53(1H，dd)，10.93(1H，s)。
MS m/z515(M+1)。
實(shí)例3561-[3-(7-(2-羧基-2-甲基-1-丙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例46中的程序，用2-溴-1，1-二甲基丙酸乙酯替代碘乙烷，制備4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-乙氧羰基-2-甲基丙基)氧)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，s)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-2.15(2H，m)，2.39-2.78(8H，m)，3.69(3H，s)，3.93(2H，s)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.70-6.83(3H，m)，7.23-7.59(6H，m)，8.46(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序制備題頭化合物，但是要用上述步驟1的產(chǎn)物，替代實(shí)例48的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46-1.50(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.22-2.38(8H，m)，3.92(2H，s)，4.58(1H，brs)，5.19(2H，brs)，6.18(1H，t)，6.71-6.83(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MSm/z514(M+1)。
實(shí)例3574-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-(羥氨基)丙基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例354中的程序，用數(shù)量315的產(chǎn)物替代實(shí)例313的產(chǎn)物制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.54(2H，m)，1.64-1.86(2H，m)，2.13(3H，s)，2.19-2.36(4H，m)，2.36-2.52(4H，m)，4.83(1H，s)，5.28(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.80(1H，d)，7.35(2H，d)，7.43-7.49(4H，m)，7.58(1H，d)，7.76(1H，d)，8.51(1H，dd)，11.04(1H，s)。MS m/z504(M+1)。
實(shí)例3584-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7丙酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例315中的程序，用丙酰氯替代乙酰氯，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.63-1.77(2H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.25-2.48(4H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.96(2H，q)，5.41(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.86(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.53(1H，d)。MSm/z503(M+1)。
實(shí)例3594-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-異丁酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例315的程序，用異丁酰氯替代乙酰氯，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.33(2H，m)，1.76-2.00(2H，m)，2.463.47(8H，m)，3.53(1H，m)，5.47(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.89(1H，d)，7.32-7.45(6H，m)，7.64(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.57(1H，d)。MS m/z517(M+1)。
實(shí)例3604-(4-氯苯基)-1-[3-(7-環(huán)丙基乙酰-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例315的程序，用環(huán)丙乙酰氯替代乙酰氯制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.9 8-1.05(2H，m)，1.20-1.24(2H，m)，1.581.70(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.34-2.55(4H，m)，2.58-2.68(5H，m)，5.40(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.89(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.86(1H，dd)，8.00(1H，d)，3.53(1H，dd)。MS m/z515(M+1)。
實(shí)例3611-[3-(7-(3-羧基丙酰)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟14-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3-甲氧羰基丙酰)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)哌啶-4-醇，是按照實(shí)例315中的程序，但是用琥珀酰氯替代乙酰氯制備。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.77(4H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.27-2.61(6H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.67(3H，s)，4.70(1H，t)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.83(1H，d)，7.14(1H，d)，7.29-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，8.50(1H，d)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，但是用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.57(2H，m)，1.63-1.86(2H，m)，2.13-2.37(4H，m)，2.45-2.63(4H，m)，3.17-3.28(4H，m)，4.85(1H，brs)，5.36(2H，brs)，6.30(1H，t)，6.91(1H，d)，7.35(2H，d)，7.46-7.50(3H，m)，7.78-7.83(2H，m)，7.95(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z547(M+1)。
實(shí)例3624-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-乙基-1-羥基)丙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例242中的程序，但是用溴化乙基鎂替代溴化甲基鎂，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79(6H，t)，1.65-2.04(9H，m)，2.35-2.66(8H，m)，5.37(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.81(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.26-7.51(6H，m)，7.59(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z533(M+1)。
實(shí)例3634-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(1-氰基-1-甲基)乙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟15-(3-溴丙亞基)-7-(1-羥基-1-甲基)乙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶，是按照實(shí)例200中的程序，用實(shí)例315中步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物制備。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.74(2H，q)，3.47(2H，t)，5.34(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.82(1H，d)，7.25-7.31(2H，m)，7.45(1H，d)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd)。步驟2在0℃，3.8克上述步驟1的產(chǎn)物在40毫升二氯甲烷的溶液中，加入4.1毫升氰化三甲基甲硅烷和2.5毫升乙醚絡(luò)合三氟化硼，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后將混合物到入飽和碳酸氫鈉水溶液中。水相層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合液洗脫，得到3.4克5-(3-溴丙亞基)-7-(-1-氰-1-甲基)乙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.76(2H，m)，3.48(2H，t)，5.34(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.87(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.55(1H，dd)。步驟3按照實(shí)例44中步驟2的程序，使用上述步驟2的產(chǎn)物替代實(shí)例44的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58(6H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.93-2.12(2H，m)，2.30-2.47(4H，m)，2.50-2.74(4H，m)，5.31(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.86(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.28-7.32(3H，m)，7.41-7.43(3H，m)，7.61(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z514(M+1)。
實(shí)例3644-(4-氯苯基)-1-[3-(7-氰基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例44中步驟1的程序，使用5-(3-溴丙亞基)-7-氰-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶替代實(shí)例44的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.75(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.36-2.69(8H，m)，5.36(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.89(1H，d)，7.297.62(8H，m)，8.55(1H，d)。MS m/z472(M+1)。
實(shí)例3654-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(四唑-5-基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇1.0克實(shí)例364的產(chǎn)物在10毫升DMF中的溶液中，加入0.69克疊氮化鈉和0.56克氯化銨，混合物在100℃攪拌36小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，過(guò)濾出產(chǎn)生的沉淀，再用乙醇洗滌后，得到800毫克題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.71(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.86-3.09(8H，m)，5.33(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.91(1H，d)，7.39-7.51(5H，m)，7.79-7.84(2H，m)，8.03(1H，d)，8.55(1H，dd)。MS m/z515(M+1)。
實(shí)例3664-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(羥基亞胺甲基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例357中的程序，使用實(shí)例314的產(chǎn)物替代實(shí)例315中步驟2的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.52(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.27-2.46(8H，m)，4.83(1H，s)，5.37(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.83(1H，d)，7.34-7.53(7H，m)，7.76(2H，dd)。MS m/z490(M+1)。
實(shí)例3671-(4-氯苯基)-4-[3-(5，11-二氫-7-(1-羥基-1-甲基)乙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌嗪按照實(shí)例71中的程序，使用實(shí)例363步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例45中步驟2的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.31-2.63(8H，m)，3.02-3.20(4H，m)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.79-6.83(3H，m)，7.17-7.31(6H，m)，7.45(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z490(M+1)。
實(shí)例3684-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-胺磺酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1在5.4克實(shí)例53中步驟1的產(chǎn)物中加入50毫升氯磺酸，在0℃將混合物攪拌1小時(shí)。再將混合物到入冰中，再在混合物中加入乙酸乙酯，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑。剩余物中加入250毫升THF和30毫升氨水，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。再在混合物中加入乙酸乙酯含水，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合液洗脫，得到5.0克5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫-7-胺磺酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.70-2.75(2H，m)，3.48(2H，t)，5.39-5.49(4H，m)，6.16(1H，t)，6.88(1H，d)，7.25-7.34(2H，m)，7.53(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.93(1H，d)，B.53(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例44中步驟2的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例44的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.70(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.35-2.64(8H，m)，4.98(2H，brs)，5.39(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.92(1H，d)，7.26-7.43(5H，m)，7.55-7.69(2H，m)，7.91(1H，d)，8.53(1H，dd)。MSm/z526(M+1)。
實(shí)例3691-[-3-(7-(2-氨基噻唑-4-基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例315中步驟1的程序，用溴乙酰氯替代乙酰氯，制備7-溴乙酰-5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶。
1H-NMR(CDCl3)δ2.77(2H，m)，3.50(2H，m)，4.40(2H，s)，5.45(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.90(1H，d)，7.35(1h，dd)，7.60(1H，dd)，7.79(1H，dd)，8.01(1H，d)，8.57(1H，dd)。步驟2在室溫，在1.1克上述步驟1的產(chǎn)物在11毫升乙醇的溶液中，加入193克硫脲，混合物在70℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，到入飽和碳酸氫鈉水溶液中。水相層用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，乙酸乙酯洗脫，得到749毫克7-(2-氨基噻唑-4-基)-5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]。
1H-NMR(CDCl3)δ2.74(2H，m)，3.47(2H，t)，5.02(2H，brs)，5.39(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.62(1H，s)，6.85(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.54-7.57(2H，m)，7.77(1H，d)，8.53(1H，dd)。步驟3按照實(shí)例44中步驟2的程序，使用上述步驟2的產(chǎn)物替代實(shí)例44的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(2H，m)，1.83-2.13(2H，m)，2.30-2.46(4H，m)，2.46-2.60(2H，m)，2.60-2.73(2H，M)，5.02(2H，s)，5.37(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.61(1H，s)，6.85(1H，d)，7.27-7.32(3H，m)，7.42(2H，d)，7.50-7.58(2H，m)，7.76(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z545(M+1)。
實(shí)例3701-[3-(7-(3-羧基-1-羥基)丙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例199中的程序，使用實(shí)例361中步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例138的產(chǎn)物，制備4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3-甲氧羰基-1-羥基)丙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.77(4H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.27-2.61(6H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.67(3H，s)，4.70(1H，t)，5.30(2H，brs)，6.11(1H，t)，6.83(1H，d)，7.14(1H，d)，7.29-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，8.50(1H，d)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.63(2H，m)，1.69-1.90(2H，m)，2.17-2.29(2H，m)，2.29-2.82(6H，m)，3.24-3.53(4H，m)，4.49(1H，t)，5.03(1H，brs)，5.20(2H，brs)，6.13(1H，t)，6.76(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.37(2H，d)，7.43-7.48(3H，m)，7.76(1H，d)，8.32(1H，s)，8.51(1H，dd)。MS m/z549(M+1)。
實(shí)例3714-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2氟乙基氨基)羰甲基氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例134中的程序，用2-氟乙基氨替代鹽酸二甲胺，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.71(3H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.36-2.71(8H，m)，3.63(1H，q)，3.73(1H，q)，4.46(1H，t)，4.49(2H，s)，4.63(1H，t)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.75-6.96(4H，m)，7.28-7.44(5H，m)，7.60(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z566(M+1)。
實(shí)例3724-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(N-甲基氨磺酰)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例368中的程序，用甲基氨替代氫氧化銨，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(3H，m)，1.93-2.08(2H，m)，2.34-2.73(11H，m)，4.33(1H，q)，5.36(2H，brs)，6.Z1(1H，t)，6.91(1H，d)，7.29-7.45(6H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.83(1H，dd)，8.53(1H，dd)。
MSm/z540(M+1)。
實(shí)例3734-(-4氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(N，N-二甲基氨磺酰)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例368中的程序，用二甲胺替代氫氧化銨，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.75(3H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.35-2.67(8H，m)，2.71(6H，s)，5.51(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.92(1H，d)，7.29-7.73(8H，m)，8.55(1H，dd)。MS m/z554(M+1)。
實(shí)例3741-[3-(7-(1-羧基-2-羥基乙基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例199中的程序，使用實(shí)例294的產(chǎn)物替代實(shí)例138的產(chǎn)物，制備4-(4-氯苯基-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-乙氧羧基-2-羥基乙基)氧[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.35-2.70(8H，m)，3.76(3H，s)，3.97-4.08(2H，m)，4.71(1H，t)，5.25(1H，brs)，6.02(1H，t)，6.70-6.91(3H，m)，7.23-7.56(6H，m)，8.44(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，使用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.56(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.33-2.67(8H，m)，3.65-3.82(2H，m)，4.58(1H，t)，5.17(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.71-6.89(3H，m)，7.34-7.47(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MSm/z551(M+1)。
實(shí)例3754-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-脲基甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇室溫的800毫克實(shí)例314的產(chǎn)物在20毫升乙酸溶液中，加入2克尿素和0.24毫升氯化三甲硅烷，攪拌混合物2小時(shí)。在室溫向反應(yīng)混合物中加入硼氫化鈉，再攪拌1小時(shí)。然后，減壓蒸出溶劑，再在加入氯仿，2-丙醇和水。抽提有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用氯仿，甲醇和氫氧化銨(100∶10∶1)的混合液洗脫，得到250毫克題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-2.04(5H，m)，2.35-2.69(8H，m)，4.26(2H，d)，4.40(2H，s)，4.48(1H，t)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.80(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.23-7.58(7H，m)，8.49(1H，dd)。MS m/z519(M+1)。
實(shí)例3764-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲基硫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例44中步驟2的程序，用5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫-7-甲基硫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶替代實(shí)例44中步驟1的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.70(3H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.17(3H，s)，2.34-2.70(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.81(1H，d)，7.11-7.44(7H，m)，7.57(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z493(M+1)。
實(shí)例3774-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-呋喃酮-3-基)羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例46中的程序，使用3-溴四氫-2-呋喃酮替代碘乙烷，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.70(2H，m)，1.97-2.13(2H，m)，2.25-2.73(10H，m)，4.25-4.53(2H，m)，4.82(1H，t)，5.27(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.73-6.91(2H，m)，7.03(1H，d)，7.22-7.59(6H，m)，8.43(1H，dd)。MS m/z547(M+1)。
實(shí)例3784-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(N-甲氧羰基甲基氨磺酰)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例368中的程序，用鹽酸甘氨酸甲酯替代氫氧化銨，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.74(3H，m)，1.97-2.15(2H，m)，2.37-2.80(8H，m)，3.63(3H，s)，3.78(2H，s)，5.40(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.92(1H，d)，7.23-7.45(5H，m)，7.62(2H，dd)，7.83(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z598(M+1)。
實(shí)例3791-[3-(7-(N-羧甲基胺磺酰-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序，用實(shí)例378的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.65(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.43-3.03(8H，m)，3.45(2H，s)，5.33(2H，brs)，6.39(1H，t)，6.94(1H，d)，7.41-7.57(6H，m)，7.83(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.54(1H，dd)。
實(shí)例3804-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-呋喃酮-5-基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例249中的程序，但是用實(shí)例370中步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例249中步驟2的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.78(4H，m)，1.93-2.12(2H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.50-2.78(6H，m)，5.33(2H，brs)，5.46(1H，t)，6.12(1H，t)，6.86(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.27-7.32(4H，m)，7.42(2H，d)，7.58(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z531(M+1)。
實(shí)例3811-[3-(7-氨基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇在3.7克實(shí)例393的產(chǎn)物溶于130毫升乙醇的溶液中，加入100毫升5N的氫氧化鈉溶液，在90℃攪拌混合物1小時(shí)。減壓將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，剩余物用水溶解，用1N鹽酸中和。再將乙酸乙酯加到混合物中，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥，得到3.0克題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.72(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.27-2.72(8H，m)，3.48(2H，brs)，5.23(2H，brs)，6.01(1H，t)，6.49-6.73(3H，m)，7.18-7.59(6H，m)，8.49(1H，dd)。MS m/z462(M+1)。
實(shí)例3821-[3-(7-(2-羧苯基)-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例170中的程序，但是用2-甲酸基苯基硼酸替代烯丙基三丁基錫，制備4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-甲酸基苯基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.91(3H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.37-2.65(8H，m)，5.39(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.95(1H，d)，7.19-7.65(10H，m)，7.97-8.05(2H，m)，8.52(1H，dd)，10.03(1H，s)。步驟2270毫克上述步驟1的產(chǎn)物在2.2毫升乙酸和0.5毫升水的溶液中，加入0.1毫升水中的67毫克氨基硫酸和68毫克亞氯酸鈉，室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘。然后，減壓蒸發(fā)掉一半體積，剩余物用1N氫氧化鈉溶液中和。過(guò)濾出沉淀物，用水洗滌，得到題頭化合物80毫克。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.57(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.21-2.58(8H，m)，5.32(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.82(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.31-7.78(11H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z567(M+1)。
實(shí)例3834-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-1-(N-(2，2，2-三氟乙基)胺磺酰)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例368中的程序，用鹽酸2，2，2-三氟乙基氨替代氫氧化銨，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.77(2H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.35-2.80(8H，m)，3.63(2H，q)，5.41(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.91(1H，d)，7.22-7.65(7H，m)，7.84(1H，d)，8.57(1H，dd)。MS m/z608(M+1)。
實(shí)例3844-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲磺酰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例44中步驟2的程序，用5-[3-溴丙亞基]-5，11-二氫-7-甲磺酰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶替代實(shí)例44中步驟1的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.71(3H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.34-2.68(8H，m)，3.04(3H，s)，5.43(2H，brs)，6.24(1H，t)，6.97(1H，d)，7.22-7.70(7H，m)，7.89(1H，d)，8.55(1H，dd)。MS m/z525(M+1)
實(shí)例3854-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-脲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例293中的程序，用苯酚替代乙醇，制備4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-苯氧羰氨基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.68(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.35-2.65(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.78(1H，m)，7.08-7.40(6H，m)，7.52(1H，dd)，7.62(1H，s)，8.44(1H，dd)。MS m/z582(M+1)。步驟2300毫克上述步驟1的產(chǎn)物在3毫升DMF中的溶液中，加入1.5毫升氫氧化銨，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。在混合物中加入乙酸乙酯和水，分離出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脫，得到140毫克題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.50(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，2.28-2.51(8H，m)，4.82(1H，s)，5.19(1H，brs)，5.74(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.69(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.32-7.48(6H，m)，7.74(1H，dd)，8.37(1H，s)，8.50(1H，dd)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例3864-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-碼啉代羰基氨基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基)哌啶-4-醇按照實(shí)例385中的程序，用碼啉替代氫氧化銨，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.16(2H，m)，2.28-2.64(8H，m)，3.41(4H，t)，3.69(4H，t)，5.26(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69-6.76(2H，m)，6.98(1H，dd)，7.21-7.51(7H，m)，8.42(1H，dd)。MSm/z575(M+1)。
實(shí)例3874-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3-(2-乙氧基)羰乙基)脲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例385中的程序，使用鹽酸beta-丙胺酸乙酯替代氫氧化銨，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.39(3H，t)，1.62-1.66(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.21-2.62(10H，m)，3.47-3.50(2H，m)，4.08(2H，q)，5.22(2H，brs)，5.98-6.03(2H，m)，6.68-6.92(2H，m)，7.15-7.42(7H，m)，7.62(1H，s)，8.36(1H，dd)。MS m/z605(M+1)。
實(shí)例3881-[3-(7-(E)-(2-羧基-1-甲基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例411中的程序，用三甲基甲硅烷基乙酸乙酯替代氰基甲酸乙酯，制備4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(E)-(2-乙氧羧基-1-甲基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.67-1.72(3H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.42-2.67(11H，m)，4.23(2H，q)，5.36(2H，brs)，6.14-6.19(2H，m)，6.85(1H，d)，7.20-7.61(8H，m)，8.52(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48中的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.55(2H，m)，1.87-1.99(2H，m)，2.34-2.61(11H，m)，5.29(2H，brs)，6.12(1H，s)，6.31(1H，t)，6.83(1H，d)，7.35-7.49(7H，m)，7.76(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z530(M+1)。
實(shí)例3894-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-酰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例361中的程序，用甲基草酰氯替代甲基琥珀酰氯，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.86(2H，m)，2.08-2.34(2H，m)，2.46-2.77(2H，m)，3.00-3.68(6H，m)，5.10(2H，brs)，5.53(1H，s)，6.15(1H，t)，6.89(1H，d)，7.34-7.49(5H，m)，7.68(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.87(1H，d)，8.53(1H，dd)。MS m/z519(M+1)。
實(shí)例3901-[3-(7-(3-(2-羧基)乙基)脲基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序，用實(shí)例387的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.55(2H，m)，1.72-1.85(2H，m)，2.32-2.49(10H，m)，3.29(2H，q)，4.88(1H，s)，5.19(2H，brs)，6.06-6.14(2H，m)，6.69(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.33-7.48(6H，m)，7.73(1H，dd)，8.43(1H，s)，8.49(1H，dd)。MS m/z577(M+1)。
實(shí)例3911-[3-(7-(3-(2-羥基)乙基)脲基-5，11-二氫[1]苯并氧雜[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例385中步驟2的程序，用2-氨基乙醇替代氫氧化銨，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.51(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.24-2.51(8H，m)，3.11-3.46(4H，m)，4.71(1H，t)，4.83(1H，s)，5.19(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.69(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.33-7.48(6H，m)，7.73(1H，dd)，8.41(1H，s)，8.50(1H，dd)。MS m/z549(M+1)。
實(shí)例3921-[3-(5，11-二氫-7-(1-羥基-1-甲基)乙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(2-酮基-1-咪唑啉基)哌啶-4-醇按照實(shí)例67中的程序，用實(shí)例363中步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例45中步驟2的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59(6H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.01-2.18(2H，m)，2.28-2.61(6H，m)，2.86-3.00(2H，m)，4.32(1H，m)，5.36(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.84(1H，d)，7.02-7.07(3H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.47(1H，d)，7.60(1H，dd)，8.51(1H，dd)，8.97(1H，s)。MS m/z511(M+1)實(shí)例3934-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(E)-(2-乙氧羧基-2-甲基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在0℃，100毫克油中的氫化鈉(濃度60％)在6毫升DHF中的溶液內(nèi)，加入0.3毫升2-磷?；崛阴ズ?00毫克實(shí)例314的產(chǎn)物，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將水和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中。抽提有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用氯仿和甲醇(30∶1)的混合液洗脫，得到310毫克題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，1.58-1.71(3H，m)，1.98-2.15(5H，m)，2.37-2.70(8H，m)，2.27(2H，q)，5.37(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.86(1H，d)，7.25-7.44(7H，m)，7.58-7.63(2H，m)，8.52(1H，dd)。MS m/z559(M+1)。
實(shí)例3941-[3-(7-(E)-(2-羧基-2-甲基)乙烯基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例133中的程序，用所述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.67(2H，m)，1.91-2.05(5H，m)，2.50-2.94(8H，m)，5.28(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.87(1H，d)，7.34-7.55(8H，m)，7.79(1H，dd)，8.54(1H，dd)。MS m/z531(M+1)。
實(shí)例3951-[3-(7-(5-羧基-1-戊基)氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例46中的程序，但是用6-溴代己酸乙酯替代碘乙烷，制備4-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(5-乙氧羰基-1-戊基)-氧-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.42-1.79(8H，m)，198-2.03(2H，m)，2.26-2.67(10H，m)，3.87(2H，t)，4.16(2H，q)，5.23(2H，brs)，6.09(1H，t)，6.67-6.81(3H，m)，7.21-7.63(6H，m)，8.16(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.95(10H，m)，2.20-2.72(10H，m)，3.92(2H，t)，5.18(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.84(3H，m)，7.36-7.48(5H，m)，7.77(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z577(M+1)。
實(shí)例3961-[3-(7-(1-(2-羧基)乙基)氨基羰基-1-甲基)乙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1按照實(shí)例176中的程序，用鹽酸beta-丙胺酸乙酯替代鹽酸二甲胺，制備4-(4-氯苯基)1-[3-(7-(1-(2-乙氧羰基)乙基)氨基羰基-1-甲基)乙氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，s)，1.62-1.67(2H，m)，1.95-2.10(3H，m)，2.35-2.59(10H，m)，3.51-3.53(2H，m)，4.00(2H，q)，5.23(2H，brs)，6.00(1H，t)，6.68-6.81(3H，m)，7.24-7.56(6H，m)，8.39(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例8的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(6H，s)，1.41-1.52(2H，m)，1.79-1.87(2H，m)，2.28-2.41(10H，m)，3.33(2H，q)，5.21(2H，brs)，6.12(1H，t)，6.70-6.87(3H，m)，7.34-7.48(5H，m)，7.74(1H，dd)，8.08(1H，t)，8.50(1H，dd)。m/z620(M+1)。
實(shí)例3974-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(噻唑啉-2，4-二酮-5-亞基)甲基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇590毫克實(shí)例314的產(chǎn)物在6毫升乙醇的溶液中，加入440毫克2，4-噻唑啉二酮0.36毫升哌啶，將混合物加熱回流3小時(shí)。減壓蒸出溶劑，加入氯仿，2-丙醇和水。抽提出有機(jī)層，再減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，用氯仿和甲醇(5∶1)的混合液洗脫，得到510毫克題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61-1.66(2H，m)，1.97-2.12(2H，m)，2.79-2.99(8H，m)，5.21(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.90(1H，d)，7.34-7.52(7H，m)，7.31(1H，dd)，8.54(1H，dd)。MS m/z574(M+1)。
實(shí)例3984-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲烷亞磺酰氨基[1]苯并氫雜并[2，3-b]-吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例402中的程序，用甲烷亞磺酰氯替代無(wú)水三氟甲烷磺酸，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.69(2H，m)，1.89-2.05(2H，m)，2.24-2.77(8H，m)，2.95(3H，s)，5.29(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.84(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.18-7.40(6H，m)，7.56(1H，dd)，8.42(1H，dd)。MS m/z540(M+1)。
實(shí)例3994-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3-苯脲基)磺酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例320中的程序，用實(shí)例368中步驟2的化合物替代實(shí)例44中步驟2的化合物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.69(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.89-3.06(8H，m)，5.31(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.74-6.85(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.37-7.64(8H，m)，7.80-7.84(2H，m)，8.44(1H，s)，8.54(1H，dd)。MS m/z645(M+1)。
實(shí)例4004-(4-氯苯基)-1-[3-(7-(3-環(huán)己基脲基)磺酰-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例399中的程序，用異氰酸環(huán)己酯替代異氰酸苯酯，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.81(14H，m)，2.23-2.58(8H，m)，3.22-3.35(1H，m)，4.91(1H，s)，5.38(2H，brs)，6.17-6.29(2H，m)，6.96(1H，d)，7.34-7.51(5H，m)，7.62-7.84(3H，m)，8.53(1H，dd)。MS m/z651(M+1)。
實(shí)例4014-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3-丙基脲基)磺酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例399中的程序，使用異氰酸丙酯替代異氰酸苯酯，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.74(3H，t)，1.25-1.53(4H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.33-2.59(10H，m)，2.89(2H，q)，4.92(1H，s)，5.35(2H，brs)，6.20(1H，t)，6.44(1H，brs)，6.96(1H，d)，7.34-7.51(5H，m)，7.64(1H，dd)，7.78-7.85(2H，m)，8.54(1H，dd)。MS m/z611(M+1)。
實(shí)例4024-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-三氟甲烷亞磺酰氨基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例169中的程序，使用實(shí)例381的產(chǎn)物替代實(shí)例44中步驟2的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.80(2H，m)，2.02-2.07(2H，m)，2.49-2.54(2H，m)，3，10-3.40(6H，m)，5.15(2H，brs)，5.52(1H，s)，5.97(1H，t)，6.58(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.43-7.47(5H，m)，7.78(1H，dd)，8.51(1H，dd)。MS m/z593(M+1)。
實(shí)例4031-[3-(7-(3-羧基)丙基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇步驟1在0℃，820毫克實(shí)例361步驟1的產(chǎn)物在8.0毫升TFA中的溶液內(nèi)，加入0.92毫升三乙基硅烷，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓蒸出溶劑。剩余物到入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相層，有機(jī)相層用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。然后減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，乙酸乙酯和己烷(1∶4)的混合液洗脫，得到636毫克4-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(3甲氧羰基)丙基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.93(2H，m)，2.34(2H，t)，2.59(2H，t)，2.74(2H，q)，3.47(2H，t)，3.67(3H，s)，5.33(2H，brs)，6.05(1H，t)，6.78(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.57(1H，dd)，8.52(1H，dd)。步驟2按照實(shí)例133中的程序，用上述步驟1的產(chǎn)物替代實(shí)例48的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.57(2H，m)，1.63-1.87(4H，m)，2.10-2.36(6H，m)，2.36-2.61(6H，m)，4.83(1H，brs)，5.24(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.72(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.35(2H，d)，7.41-7.48(3H，m)，7.73(1H，dd)，8.49(1H，dd)。MS m/z533(M+1)。
實(shí)例4041-[3-(7-苯甲酰氨磺酰-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇按照實(shí)例399中的程序，用苯甲酰氯替代異氰酸苯酯，制備題頭化合物。
MS m/z630(M+1)。
實(shí)例4054-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇1.7克實(shí)例407的產(chǎn)物在20毫升DMF的溶液中，加入0.62毫升氯代甲酸2-乙基己酯，混合物在0℃攪拌1小時(shí)。然后，在反應(yīng)混合物中加入氯仿和水，抽提出有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，氯仿和甲醇(30∶1)的混合液洗脫后，溶解到50毫升二甲苯中。將溶液加熱回流4小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。剩余物用乙醇混成漿，最后得到490毫克題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.65(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.41-2.52(2H，m)，2.70-2，89(6H，m)，4.90(2H，s)，5.19(2H，brs)，6.16(1H，t)，6.75-7.05(3H，m)，7.37-7.48(5H，m)，7.75(1H，dd)，8.52(1H，dd)。MS m/z561(M+1)。
實(shí)例4064-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例405中的程序，用實(shí)例408的產(chǎn)物替代實(shí)例407的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.63(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.40-2.51(2H，m)，2.63-2.85(6H，m)，5.14(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.92(1H，d)，7.36-7.62(6H，m)，7.77-7.8 1(2H，m)，8.54(1H，dd)。MS m/z531(M+1)。
實(shí)例4074-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羥基脒基甲氧基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例355中的程序，用實(shí)例49的產(chǎn)物替代實(shí)例313的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.50(2H，m)，1.70-1.82(2H，m)，2.27-2.51(8H，m)，4.37(2H，s)，4.83(1H，s)，5.20(1H，brs)，5.57(2H，brs)，6.17(1H，t)，6.72-6.94(3H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.72(1H，dd)，8.49(1H，dd)，9.26(1H，s)。MS m/z535(M+1)。
實(shí)例4084-(4-氯苯基)-1-[3-(7-羥基脒基-5，11-二氫[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例355中的程序，用實(shí)例364的產(chǎn)物替代實(shí)例313的產(chǎn)物，制備題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.50(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.28-2.51(8H，m)，4.83(1H，s)，5.79(2H，brs)，6.25(1H，t)，6.81(1H，d)，7.33-7.49(6H，m)，7.63-7.76(2H，m)，8.51(1H，dd)，9.48(1H，s)。MS m/z505(M+1)。
實(shí)例4094-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-氧-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基)甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在0℃，700毫克實(shí)例407的產(chǎn)物在20毫升TFH的溶液中，加入0.21毫升吡啶和0.1毫升亞硫酰氯后，在0℃將混合物攪拌1小時(shí)后，在室溫將混合物攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入水，氯仿和2-丙醇。抽提出有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜提純，氯仿和甲醇(5∶1)的混合液洗脫，得到170毫克題頭化合物。
MS m/z581(M+1)。
實(shí)例4104-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-噻二唑-3-基)甲氧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇700毫克實(shí)例407的產(chǎn)物在20毫升THF的溶液中，加入280毫克硫羰基二咪唑后，在室溫將混合物攪拌30分鐘。然后，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水。抽提出有機(jī)層，減壓蒸發(fā)出溶劑。在剩余物中加入50毫升THF和0.8毫升乙醚絡(luò)三氟化硼，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再在反應(yīng)混合物中加入氯仿，2-丙醇和水。抽提出有機(jī)層，減壓蒸發(fā)出溶劑。剩余物用丙酮混成漿，得到180毫克題頭化合物。
MS m/z577(M+1)。
實(shí)例4114-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-乙氧羰基乙酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在-78℃，250毫克實(shí)例315的產(chǎn)物在3.0毫升THF的溶液中，加入3.0毫升LDA溶液(LDA在THF和己烷中的溶液，0.51mol/l)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。再將混合物冷卻到-78℃，加入0.076毫升氰基甲酸乙酯，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在混合物中加入飽和氯化銨和氯化鈉水溶液，水相層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)出溶劑，剩余物用硅膠色譜提純，氯仿和甲醇(10∶1)的混合液洗脫，得到280毫克題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.67-1.85(2H，m)，1.93-2.13(2H，m)，2.28-2.47(4H，m)，2.47-2.60(2H，m)，2.60-2.76(2H，m)，3.94(2H，s)，4.21(2H，q)，5.60(2H，brs)，6.22(1H，t)，6.88(1H，d)，7.29-7.34(3H，m)，7.43(2H，d)，7.59(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.53(1H，d)。MS m/z561(M+1)。
實(shí)例4124-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羥基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇在10毫升DMF中，2.35克5-(3-溴丙亞基)-5，11-二氫-7-羥基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶的溶液中，加入1.02克4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶和三乙基胺(835uM)。在室溫?cái)嚢枞芤?3小時(shí)。用水停止反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取萃取，再在真空蒸發(fā)。剩余物用硅膠色譜提純，乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(87∶10∶3)洗脫，得到0.9克(得率39％)的題頭化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.69(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.27-2.52(8H，m)，4.81(1H，s)，5.16(2H，brs)，6.08(1H，t)，6.62-6.71(3H，m)，7.12(2H，t)，7.40-7.51(3H，m)，7.72(1H，dd)，8.48(1H，dd)，9.09(1H，s)。ESI-MS m/z447(M+1)。
實(shí)例4134-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-羧基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例118中的程序，用從化合物412衍生的化合物(triflate)替代實(shí)例169的化合物，制備題頭化合物。
1H-NMR(MeOD)δ1.78-1.85(2H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.57-2.70(2H，m)，3.06-3.35(7H，m)，5.06-5.81(2H，brs)，6.23(1H，t)，6.77(1H，d)，7.00-7.11(2H，m)，7.37-7.56(3H，m)，7.65-7.80(2H，m)，8.01(1H，d)，8.48(1H，dd)。MS m/z475。
實(shí)例4144-(4-氟苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-羥基-1-己基乙基)-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例27中的程序，但是要以實(shí)例413中的化合物的甲酯開(kāi)始，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-2.14(12H，m)，2.34-2.45(4H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.63-2.78(2H，m)，5.22-5.43(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.95-7.10(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.40-7.60(4H，m)，8.50(1H，dd)。MS m/z489。
實(shí)例4154-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-二乙基氨基甲酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例316中的程序，用二乙胺替代二甲胺，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.30(6H，m)，1.65(2H，d)，1.80(1H，s)，2.05(2H，dt)，2.30-2.45(4H，m)，2.50(2H，t)，2.60-2.70(2H，m)，3.35-3.50(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.10(1H，dd)，7.23-7.35(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z563。
實(shí)例4164-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-苯磺酰氨基甲酰-[1苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基]丙基)哌啶-4-醇0.511克實(shí)例44的化合物(1.1mmol)在20毫升絕干THF中的溶液內(nèi)，加入48毫克油中的氫化鈉(60％in minerai oil，1.2mmol)，在氬氣保護(hù)下，漿狀混合物加熱到40℃攪拌20分鐘。然后，在混合物中加入苯磺酰異氰酸酯(0.16ml，1.2mmol)，再將混合物攪拌14小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。固相粗產(chǎn)物每次用20毫升二氯甲烷洗滌兩次，用20毫升甲醇和二氯甲烷(1∶1)混合液洗滌兩次，得到274毫克題頭化合物。
MS m/z647。
實(shí)例4174-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-甲氧羰基-氨基甲酰-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇0.214克實(shí)例44的化合物(0.46mmol)在5毫升絕干THF中的溶液內(nèi)，加入28毫克油中的氫化鈉(60％in minerai oil，0.7mmol)，在氬氣保護(hù)下，漿狀混合物加熱到50℃攪拌20分鐘。然后，在混合物中加入異氰酸根合甲酸甲酯(0.056ml，0.7mmol)，再將混合物攪拌14小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。再用硅膠色譜提純，用二氯甲烷和甲醇的氨(2.0M)溶液洗脫(1小時(shí)的梯度0～4％MeOH)，得到102毫克題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.65(2H，m)，1.80(1H，s)，2.05(2H，dt)，2.30-2.45(4H，m)，2.50(2H，t)，2.60-2.70(2H，m)，3.35(3H，s)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.10(1H，dd)，7.23-7.35(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.50(1H，dd)。MS m/z565。
實(shí)例4184-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(R-3-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基甲酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇步驟1哌啶甲酸根-L-酒石酸R-乙酯(R-ethylnipecotate-L-tartrate)(1.53g)用氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯活化處理(freebased)。將有機(jī)層蒸發(fā)，得到的胺再溶解到10毫升THF中，再用0.81克羰基-二咪唑處理。得到的溶液在室溫?cái)嚢?3小時(shí)后，真空濃縮，然后再溶解到5毫升氰甲烷中。這一溶液再用0.347毫升碘甲烷處理，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。步驟20.7克實(shí)例44的化合物懸浮在25毫升THF中，用0.036克氫化鈉處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。得到的陰離子添加到上述步驟1準(zhǔn)備的咪唑嗡鹽中，將溶液加熱回流18小時(shí)。然后，將粗產(chǎn)物裝到硅膠上，用硅膠色譜提純，乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(87∶10∶3)的混合液洗脫，得到0.278克(64％)的題頭化合物。
1H-NMR(DMSO)δ1.11-1.21(3H，m)，1.45-2.0(8H，m)，2.15-2.40(6H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.31(2H，m)，3.95-4.15(3H，m)，5.31(2H，brs)，6.14(1H，t)，6.78(1H，d)，6.92(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.33(2H，d)，7.42-7.47(3H，m)，7.72(1H，dd)，8.50(1H，dd)。ESI-MS m/z646(M+1)。
實(shí)例4194-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(R-3-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基甲酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇0.195克實(shí)例418的化合物溶解到1毫升THF中，用0.0084克氫氧化鋰的水溶液處理，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。得到的溶液在真空濃縮，剩余物用色譜提純(反-相固-相抽提柱)，水-氰甲烷，0.1％的甲酸洗脫，得到0.153克(77％)題頭化合物。
1H-NMR(DMSO)δ1.55-2.25(8H，m)，2.30-2.80(10H，m)，3.22(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.41(2H，brs)，6.35(1H，t)，6.98(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.54(2H，d)，7.64(3H，m)，7.90(1H，dd)，8.50(1H，s)，5.70(1H，dd)。ESI-MS m/z618(M+1)。
實(shí)例4204-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(4-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基甲酰-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例418中的程序，用異哌啶甲酸乙酯替代哌啶甲酸根-L-酒石酸R-乙酯，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.05(4H，m)，2.25-2.65(10H，m)，2.90-3.15(2H，m)，4.05-4.25(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.75-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20-7.40(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z647。
實(shí)例4214-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(4-羧基-哌啶-1-基)-氨基甲酰-[1]苯并氧雜并[2，3-b] 吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇91毫克實(shí)例420的化合物(0.14 mmol)在5毫升甲醇中的溶液，用5毫升氫氧化鋰溶液(0.4M，2mmol)，攪拌3小時(shí)。再加入5毫升0.4N鹽酸，減壓除掉溶劑，得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜提純，二氯甲烷∶甲醇的濃度梯度0～50％的甲醇(1小時(shí))，得到48毫克題頭化合物。
1H-NMR(MeOD)δ1.60-1.65(2H，m)，2.10-2.70(10H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.80-6.90(2H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.62(1H，dd)，8.48(1H，dd)。MS m/z619。
實(shí)例4224-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(S-3-乙氧羰基-哌啶-1-基)-氨基甲酰[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例418中的程序，用(S)-哌啶甲酸根-D-酒石酸乙酯替代哌啶甲酸根-L-酒石酸R-乙酯，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.30-1.70(5H，m)，1.94-2.05(3H，m)，2.25-2.65(11H，m)，3.05-3.15(1H，m)，4.05-4.25(4H，m)，5.30(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.75-6.90(2H，m)，7.05(1H，d)，7.20-7.40(3H，m)，7.40(2H，d)，7.56(1H，dd)，8.45(1H，dd)。MS m/z647
實(shí)例4234-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-乙氧羰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇0.166克實(shí)例169的化合物溶解在1毫升DMF溶中的溶液，用0.007克乙酸鈀(II)，0.012克1，3-雙-二苯基膦丙烷，0.1毫升三乙胺和1毫升乙醇處理，在一氧化碳球形瓶下60℃攪拌18小時(shí)。得到的溶液用水驟冷，用乙酸乙酯萃取，真空濃縮，硅膠色譜提純，乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(87∶10∶3)洗脫。剩余物進(jìn)一步色譜提純，用反相固相萃取柱，水-氰甲烷，0.1％甲酸洗脫，得到0.114克(73％)題頭化合物。
1H-NMR(DMSO)δ1.28(3H，t)，1.40-1.55(2H，m)，1.71-1.85(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.22(2H，m)，4.28(2H，q)，5.00-5.60(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.92(1H，d)，7.40-7.80(8H，m)，8.50(1H，d)。ESI-MS m/z519(M+1)。
實(shí)例4244-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(乙氧羰基甲基)-氧羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例423中的程序，用乙醛酸乙酯替代乙醇，生產(chǎn)出0.041克(得率26％)題頭化合物。
1H-NMR(DMSO)δ1.10-1.30(3H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.60-1.85(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，3.32(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.87(2H，s)，5.00-5.60(2H，brs)，6.21(1H，t)，6.92(1H，d)，7.2-7.90(8H，m)，8.50(1H，d)。ESI-MS m/z577(M+1)。
實(shí)例4254-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-環(huán)己氧羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例423中的程序，用環(huán)己醇替代乙醇產(chǎn)出0.05克(32％)的題頭化合物。
1H-NMR(MeOD)δ1.30-2.20(14H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.95-3.32(6H，m)，5.00(1H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，6.28(1H，t)，6.92(1H，d)，7.40-7.55(8H，m)，7.95(2H，m)，8.05(1H，s)，8.50(2H，m)。ESI-MS m/z573(M+1)。
實(shí)例4264-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-丙氧)羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇109毫克實(shí)例118的化合物(0.22mmol)在5毫升絕干DMP中的溶液，加入91毫克碳酸鉀，再加入碘丙烷(24uL，0.66mmol)。化合物加熱到55℃，保持14小時(shí)。用200毫升乙酸乙酯稀釋化合物，用200毫升水洗滌兩次，再用100毫升鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除掉有機(jī)溶劑，剩余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜提純，使用二氯甲烷和甲醇的濃度梯度變化(0～5％甲醇，1小時(shí))，得到103毫克題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t)，1.50-2.10(4H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.31-2.75(10H，m)，4.28(2H，t)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z533
實(shí)例4274-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-丁氧)羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例423中的程序，用n-丁醇替代乙醇，產(chǎn)出0.065克(45％)題頭化合物。
1H-NMR(MeOD)δ0.35-0.91(3H，m)，1.25-1.45(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.15-3.38(6H，m)，4.12-4.21(2H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.76(1H，d)，7.22-7.40(3H，m)，7.71(1H，m)，7.95(1H，m)，8.05(1H，s)，8.30(1H，s)，8.41(1H，m)。ESI-MS m/z547(M+1)。
實(shí)例4284-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-丙氧)羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例426中的程序，用2-溴丙烷替代碘丙烷，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-2.10(8H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.31-2.75(10H，m)，5.15-5.60(2H，m)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.44(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.80(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z533。
實(shí)例4294-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-環(huán)戊基-氧羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-吡啶)-丙基]哌啶-4醇按照實(shí)例426中的程序，用溴環(huán)戊烷替代碘丙烷，制備題頭化合物。
1H-NMR(MeOD)δ1.23-1.33(1H，m)，1.50-2.04(10H，m)，2.27-2.41(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.30-3.62(5H，m)，5.21-5.85(3H，m)，6.15(1H，t)，6.85(1H，d)，7.38(2H，d)，7.42(2H，d)，7.60-7.82(2H，m)，8.04(1H，d)，8.61(1H，dd)。MS m/z559。
實(shí)例4304-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-碼啉代乙基-1-基)-氧羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例426中的程序，用2-碼啉代乙基溴替代碘丙烷，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.70(2H，m)，1.90-2.13(2H，m)，2.30-2.80(14H，m)，3.62-3.75(4H，m)，4.41(2H，t)，5.11-5.62(2H，brs)，6.19(1H，t)，6.83(1H，d)，7.23-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z604。
實(shí)例4314-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2，2-二乙基氨乙烷-1-基)-氧羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例426中的程序，2-(N，N-二乙氨基)乙基氯替代碘丙烷，制備題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.06(6H，t)，1.62-1.71(2H，m)，1.93-2.10(2H，m)，2.30-2.75(12H，m)，2.85(2H，t)，4.38(2H，10t)，5.20-5.58(2H，brs)，6.15(1H，t)，6.83(1H，d)，7.24-7.38(3H，m)，7.42(2H，d)，7.59(1H，dd)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.50(1H，dd)。MS m/z590。
實(shí)例4324-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(1-2，2二甲丙酰-氧甲基)-氧羰基[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例426中的程序，要用三甲基乙酸氯甲酯去替代，產(chǎn)出0.36克(77％)題頭化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(9H，s)，1.58-1.72(2H，m)，1.85-2.85(10H，m)，5.00-5.60(2H，brs)，5.94(2H，s)，6.17(1H，t)，6.82(1H，d)，7.22-7.42(5H，m)，7.56(1H，dd)，7.80(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.05(1H，d)，8.46(1H，dd)。ESI-MS m/z605(M+1)。
實(shí)例4334-(4-氯苯基)-1-[3-(5，11-二氫-7-(2-羥乙-1-基)-氧羰基-[1]苯并氧雜并[2，3-b]吡啶-5-亞基)丙基]哌啶-4-醇按照實(shí)例423中的程序，用亞乙基二醇替代乙醇，產(chǎn)出0.076克(42％)題頭化合物。
1H-NMR(MeOD)δ1.80-2.00(4H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.15-3.45(5H，m)，3.75(2H，dd)，4.24(2H，dd)，5.00-5.60(2H，brs)，6.10(1H，t)，6.76(1H，d)，7.18-7.42(5H，m)，7.71(2H，m)，7.99(1H，m)，8.05(1H，s)，8.30(1H，s)，8.41(1H，m)。ESI-MS m/z535(M+1)。
實(shí)例4-7，9-11，13-16，20，80-82，84，87-88，92-110，112-113，116，119，121，124-127，129，136-137，189，193-195，201，202，204，206-210，213-214，216-217，233，236，238-241，243-247，250-251，257-259，264-268，270-272，276-278，282-287，298-304，305，307-309，313，315，327and 337-344在圖6和11中表明，而且能夠通過(guò)前述圖1～5，7，8A～8C，9A～9E，10A，10d，12和13中的方案，前述程序制備。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，或者說(shuō)能夠斷定，不超出平常的實(shí)驗(yàn)，就有很多上述實(shí)施方案的等同物。這樣的等同物也包括在下述權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種治療與白細(xì)胞補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的方法，包括按需要給病體服用有效量的下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，及其生理上可接受的鹽， 其中n是1～4的整數(shù)；M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；含有M的環(huán)可以被取代，也可以不被取代；q1是一個(gè)整數(shù)，如0～3的整數(shù)；q2是0～1的整數(shù)；R1是-H，-OH，-N3，鹵素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M處環(huán)上原子和含M環(huán)內(nèi)相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R2是-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香雜環(huán)基，取代非芳香雜環(huán)基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為-H，?；?，取代?；?，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，或者取代非芳雜環(huán)基；R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和與其鍵聯(lián)的原子一起構(gòu)成一取代的或者非取代的非芳碳環(huán)或雜環(huán)；Z由下述結(jié)構(gòu)式表示 或 其中，X1是鍵，-O-，-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的方法，其中，R1是-H，-OH，-N3，-CN，鹵素，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-NR3R4或者R1是M處環(huán)上原子和含M環(huán)內(nèi)相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R2是-NR5R6，取代?；?，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，-O-(取代或非取代芳基)；或者R1和R2與其鍵聯(lián)的原子一起構(gòu)成一取代的或者非取代的非芳碳環(huán)或雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中的方法，其中q1和q2是零，所述化合物用下述結(jié)構(gòu)式表示
4.根據(jù)權(quán)利要求3中的方法，其中M是＞CR1R2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中的方法，其中q1是1，q2是0，所述化合物用下述結(jié)構(gòu)式表示
6.根據(jù)權(quán)利要求5中的方法，其中M是＞CR1R2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中的方法，其中q1是1，q2是2，所述化合物用下述結(jié)構(gòu)式表示
8.根據(jù)權(quán)利要求7中的方法，其中M是＞NR2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中的方法，其中q1是1，q2是2，所述化合物用下述結(jié)構(gòu)式表示
10.根據(jù)權(quán)利要求9中的方法，其中M是-O-CR1R2-O-或者-CH2-CR1R2-O-。
11.根據(jù)權(quán)利要求9中的方法，其中M是＞NR2或者＞CR1R2；R1是取代脂肪基或者氨烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9中的方法，其中M是＞NR2或者＞CR1R2；R2是-O-(取代或者非取代的芳基)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1中的方法，其中Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13中的方法，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-OH，-COOH，鹵素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，電子離去基團(tuán)，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)-u(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)-R20；R20、R21或R22各自獨(dú)立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起能夠構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-或者-C(O)O-；R24和R25各自獨(dú)立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；u是0或者1；t是0～3的整數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14中的方法，其中R40是由-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示。
16.根據(jù)權(quán)利要求15中的方法，其中u是0，t是1～3的整數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15中的方法，其中u是1，t是0。
18.根據(jù)權(quán)利要求15中的方法，其中u和t都是0。
19.根據(jù)權(quán)利要求14中的方法，其中R40是由-NR24R25或者-CONR24R25取代的脂肪基。
20.根據(jù)權(quán)利要求14中的方法，其中R40是-O-(脂肪基)或者-O-(取代脂肪基)。
21.根據(jù)權(quán)利要求14中的方法，其中R40是-COOH。
22.根據(jù)權(quán)利要求13中的方法，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-C(＝NR60)NR21R22，-OC-(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22，-N-C(O)-NR21R22；其中R21或R22各自獨(dú)立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香雜環(huán)基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)；或者R21和R26與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代或者不取代的非芳香雜環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1中的方法，其中X1是-CH2-O-。
24.一種治療與白細(xì)胞補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的方法，包括按需要給病體服用有效量的下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，及其生理上可接受的鹽， 其中n是1～4的整數(shù)；M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；含有M的環(huán)可以被取代，也可以不被取代；R1是-H，-OH，-N3，鹵素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M處環(huán)上原子和含M環(huán)內(nèi)相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R2是-H，-OH，?；〈；?，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香雜環(huán)基，取代非芳香雜環(huán)基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為-H，酰基，取代?；?，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，或者取代非芳雜環(huán)基；R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和與其鍵聯(lián)的原子一起構(gòu)成一取代的或者非取代的非芳碳環(huán)或雜環(huán)；Z由下述結(jié)構(gòu)式表示 或 其中，X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或者-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求24中的方法，其中Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；而且環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求25中的方法，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-OH，-COOH，鹵素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，電子離去基團(tuán)，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；R20、R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-，或者-C(O)O-；R24和R25各自獨(dú)立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；u是0或者1；t是0～3的整數(shù)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25中的方法，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；其中R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳香雜環(huán)；R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香雜環(huán)基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)，或者R21和R26與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代或者不取代的非芳香雜環(huán)。
28.一種治療與白細(xì)胞補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的方法，包括按需要給病體服用有效量的下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，及其生理上可接受的鹽， 其中n是1～4的整數(shù)；R50和R51各自獨(dú)立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-NR3R4，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基團(tuán)，取代的非芳雜環(huán)基團(tuán)，或者是氮原子和相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R3和R4各自獨(dú)立地是-H，酰基，取代?；?，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香雜環(huán)基，或者取代非芳香雜環(huán)基；Z是由下述結(jié)構(gòu)式表示 或 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求28中的方法，其中R50是取代脂肪基；R51是-H，脂肪基，或者取代脂肪基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29中的方法，其中R50是帶芳香取代基的取代基。
31.根據(jù)權(quán)利要求29中的方法，其中R50是被4-氯苯基取代的脂肪基。
32.根據(jù)權(quán)利要求28中的方法，其中Z是由下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求32中的方法，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-OH，-COOH，鹵素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，電子離去基團(tuán)，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；R20、R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-，或者-C(O)O-；R24和R25各自獨(dú)立地是-H，-OH，脂肪基，或者取代脂肪基；u是0或者1；t是0～3的整數(shù)。
34.根據(jù)權(quán)利要求32中的方法，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳香雜環(huán)；R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香雜環(huán)基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)，或者R21和R26與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代或者不取代的非芳香雜環(huán)。
35.一種治療與白細(xì)胞補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的方法，包括按需要給病體服用有效量的下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，及其生理上可接受的鹽， 其中M是CR1R2；R1是-OH；R2是4-氯苯基；n是2；Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-CH2-O-；R40是用下述結(jié)構(gòu)式表示
36.一種治療與白細(xì)胞補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的方法，包括按需要給病體服用有效量的下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，及其生理上可接受的鹽， 其中M是CR1R2；R1是-OH；R2是4-氯苯基；n是2；Z是由下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-CH2-O-；R40是-COOH。
37.一種治療與白細(xì)胞補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的方法，包括按需要給病體服用有效量的下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物，及其生理上可接受的鹽， 其中M是CR1R2；R1是-OH；R2是4-氯苯基；n是2；Z是由下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-CH2-O-；R40是用下述結(jié)構(gòu)式表示
38.一種下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物及其生理上可接受的鹽 其中n是1～4的整數(shù)；M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；含有M的環(huán)可以被取代，也可以不被取代；R1是-H，-OH，-N3，鹵素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者，R1是M處環(huán)上原子和含M環(huán)內(nèi)相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R2是-OH，?；〈；?，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香雜環(huán)基，取代非芳香雜環(huán)基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為-H，?；?，取代酰基，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，或者取代非芳雜環(huán)基；R1和R2，R3和R4，或者R5和R6可以和與其鍵聯(lián)的原子一起構(gòu)成一取代的或者非取代的非芳碳環(huán)或雜環(huán)；Z由下述結(jié)構(gòu)式表示 或 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或者-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
39.根據(jù)權(quán)利要求38中的化合物，其中R1是-H，-OH，-N3，鹵素，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-NR3R4；或者，R1是M處環(huán)上原子和含M環(huán)內(nèi)相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R2是-NR5R6，取代?；?，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，-O-(取代或非取代芳基)，或者R1和R2與和其鍵聯(lián)的原子一起構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳碳環(huán)或者雜環(huán)。
40.根據(jù)權(quán)利要求38中的化合物，其中q1和q2都是0，所述化合物用下述結(jié)構(gòu)式表示
41.根據(jù)權(quán)利要求40中的化合物，其中M是＞CR1R2。
42.根據(jù)權(quán)利要求38中的化合物，其中q1是1，q2是0，所述化合物用下述結(jié)構(gòu)式表示
43.根據(jù)權(quán)利要求42中的化合物，其中M是＞CR1R2。
44.根據(jù)權(quán)利要求38中的化合物，其中q是1，q是2，所述化合物是用下述結(jié)構(gòu)式表示
45.根據(jù)權(quán)利要求44中的化合物，其M是＞NR2。
46.根據(jù)權(quán)利要求38中的化合物，其中q1是1，q2是2，所述化合物是用下述結(jié)構(gòu)式表示
47.根據(jù)權(quán)利要求46中的化合物，其中M是-O-CR1R2-O-或者-CH2-CR1R2-O-。
48.根據(jù)權(quán)利要求46中的化合物，其中M是＞NR2或者＞CR1R2；R1是取代脂肪基或者氨烷基。
49.根據(jù)權(quán)利要求46中的化合物，其中M是＞NR2或者＞CR1R2；R2是-O-(取代的或者非取代的芳香基)。
50.根據(jù)權(quán)利要求38中的化合物，其中Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-，或者-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
51.根據(jù)權(quán)利要求48中的化合物，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-OH，-COOH，鹵素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，電子離去基團(tuán)，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；R20、R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起能夠構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-或者-C(O)O-；R24和R25各自獨(dú)立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；u是0或者1；t是0～3的整數(shù)。
52.根據(jù)權(quán)利要求51中的化合物，其中M40是用-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22表示。
53.根據(jù)權(quán)利要求52中的化合物，其中u是0，t是1～3的整數(shù)。
54.根據(jù)權(quán)利要求52中的化合物，其中u是1，t是0。
55.根據(jù)權(quán)利要求52中的化合物，其中u和t都是0。
56.根據(jù)權(quán)利要求51中的化合物，其中R40是由-NR24R25或者-CONR24R25取代的脂肪基。
57.根據(jù)權(quán)利要求51中的化合物，其中R40是-O-(脂肪基)或者-O-(取代脂肪基)。
58.根據(jù)權(quán)利要求51中的化合物，其中R40是-COOH。
59.根據(jù)權(quán)利要求50中的化合物，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22，或者-N-C(O)-NR21R22；其中R21和R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香雜環(huán)基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)；或者R21和R26與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代或者不取代的非芳香雜環(huán)。
60.根據(jù)權(quán)利要求38中的化合物，其中X1是-CH2-O-。
61.一種下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物及其生理上可接受的鹽 其中n是1～4的整數(shù)；M是＞NR2，＞CR1R2，-O-CR1R2-O-，或者-CH2-CR1R2-O-；含有M的環(huán)可以被取代，也可以不被取代；R1是-H，-OH，-N3，鹵素，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-SH，-S-(脂肪基)，-S-(取代脂肪基)，-OC(O)-(脂肪基)，-O-C(O)-(取代脂肪基)，-C(O)O-(脂肪基)，-C(O)O-(取代脂肪基)，-COOH，-CN，-CO-NR3R4，-NR3R4；或者R1是M處環(huán)上原子和含M環(huán)內(nèi)相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R2是-OH，酰基，取代酰基，-NR5R6，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳香雜環(huán)基，取代非芳香雜環(huán)基，-O-(取代或非取代芳基)，或者-O-(取代或非取代脂肪基)；R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地為-H，?；?，取代?；?，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，或者取代非芳雜環(huán)基；R1和R2，R3和R4，或者R5和R6和與其鍵聯(lián)的原子一起構(gòu)成一取代的或者非取代的非芳碳環(huán)或雜環(huán)；Z由下述結(jié)構(gòu)式表示 或 其中，X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
62.根據(jù)權(quán)利要求61中的化合物，其中Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，NR-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
63.根據(jù)權(quán)利要求62中的化合物，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-OH，-COOH，鹵素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，電子離去基團(tuán)，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；R20、R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)2-，或者-C(O)O-；R24和R25各自獨(dú)立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；u是0或者1；t是0～3的整數(shù)。
64.根據(jù)權(quán)利要求63中的化合物，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；其中R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳香雜環(huán)；R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香雜環(huán)基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)；或者R21和R26與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代或者不取代的非芳香雜環(huán)。
65.下述結(jié)構(gòu)式表示表示的化合物及其生理上可接受的鹽 其中n是1～4的整數(shù)；R50和R51可以各自獨(dú)立地是-H，脂肪基，取代脂肪基，氨烷基，-NR3R4，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，取代的非芳雜環(huán)基；或者是氮原子和相鄰碳原子之間的共價(jià)鍵；R3和R4各自獨(dú)立地是-H，酰基，取代?；净?，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，取代苯甲基，非芳雜環(huán)基，或者取代非芳雜環(huán)基；Z是由下述結(jié)構(gòu)式表示 或 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
66.根據(jù)權(quán)利要求65中的化合物，其中R50是取代脂肪基；R51是-H，脂肪基或者取代脂肪基。
67.根據(jù)權(quán)利要求66中的化合物，其中R50是帶芳香取代基的取代脂肪基。
68.根據(jù)權(quán)利要求66中的化合物，其中R50是由4-氯苯基取代的脂肪基。
69.根據(jù)權(quán)利要求65中的化合物，其中Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-S-，-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-O-CH2-，-CH2-O-，-NRc-CH2-，-CH2-NRc-，-SO-CH2-，-CH2-SO-，-S(O)2-CH2-，-CH2-S(O)2-，-CH＝CH-，-NRc-CO-，鍵，-O-或-CO-NRc-；Rc是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，苯甲基，或者取代苯甲基；環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立地被取代或者不被取代。
70.根據(jù)權(quán)利要求69中的化合物，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-OH，-COOH，鹵素，-NO2，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，-NR24R25，-CONR24R25，Q-(脂肪基)，Q-(取代脂肪基)，-O-(脂肪基)，-O-(取代脂肪基)，-O-(芳基)，-O-(取代芳基)，電子離去基團(tuán)，-(O)u-(CH2)t-C(O)OR20，-(O)u-(CH2)t-OC(O)R20，-(O)u-(CH2)t-C(O)-NR21R22，或者-(O)u-(CH2)t-NHC(O)O-R20；R20、R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)非芳香雜環(huán)；Q是-NR24C(O)-，-NR24S(O)-，或者-C(O)O-；R24和R25各自獨(dú)立地是-H，-OH，脂肪基或者取代脂肪基；u是0或者1；t是0～3的整數(shù)。
71.根據(jù)權(quán)利要求69中的化合物，其中環(huán)B被取代，取代的位置相對(duì)于環(huán)B中與環(huán)C中的X1鍵聯(lián)的碳原子是對(duì)位，且Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中R40是-C(＝NR60)NR21R22，-O-C(O)-NR21R26，-S(O)2-NR21R22或者-N-C(O)-NR21R22；其中R21或R22各自獨(dú)立地為-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基或者非芳香雜環(huán)基；或者R21和R22與它們鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代的或者非取代的非芳香雜環(huán)；R26是-H，脂肪基，取代脂肪基，芳基，取代芳基，非芳香雜環(huán)基，-C(O)-O-(取代或非取代脂肪基)，-C(O)-O-(取代或非取代芳基)，-S(O)2-(取代或非取代脂肪基)，-S(O)2-(取代或非取代芳基)；或者R21和R26與鍵聯(lián)的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)取代或者不取代的非芳香雜環(huán)。
72.一種下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物及其生理上可接受的鹽 其中M是CR1R2；R1是-OH；R2是4-氯苯基；n是2；Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-CH2-O-；R40是由下述結(jié)構(gòu)式表示
73.一種下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物及其生理上可接受的鹽 其中M是CR1R2；R1是-OH；R是4-氯苯基；n是2；Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-CH2-O-；R40是-COOH。
74.一種下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物及其生理上可接受的鹽 其中M是CR1R2；R1是-OH；R2是4-氯苯基；n是2；Z是由下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-CH2-O-；R40是用下述化學(xué)式表示
75.一種下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物及其生理上可接受的鹽 其中M是CR1R2；R1是OH；R2是4-氯苯基；n是2；Z是用下述結(jié)構(gòu)式表示 其中X1是-CH2-O-；R40是由下述化學(xué)式表示 或
全文摘要
本文公開(kāi)了一種治療與白細(xì)胞補(bǔ)充和/或活化失常有關(guān)的疾病的方法和新型化合物。方法包括按需要給病體服用有效量的(I)和(II)表示的化合物和其生理上可接受的鹽。
文檔編號(hào)C07D313/12GK1471536SQ00813148
公開(kāi)日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2000年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月28日
發(fā)明者杰伊·R·盧利, 中里宜資, 大島悅男, 曾根大紀(jì), 小寺治, 杰拉爾丁·C·B·哈里曼, 肯尼斯·G·卡爾森, G 卡爾森, 丁 C B 哈里曼, 杰伊 R 盧利, 男, 紀(jì), 資 申請(qǐng)人:千禧藥品公司, 協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社