專利名稱：用于治療肥胖癥和其它疾病的作為神經(jīng)肽yy5受體的配體的胺和酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列胺和酰胺衍生物，含有它們的藥物組合物，和用于其制備的中間體。本發(fā)明化合物是神經(jīng)肽Y Y5(NPY5)受體的配體，所述受體與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和情感性精神病有關(guān)。此外，許多本發(fā)明化合物在嚙齒動(dòng)物進(jìn)食模型中降低了食物消耗量。
背景技術(shù)：
哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控和功能受一系列相互依賴的受體、神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)、和蛋白的支配。神經(jīng)元在該系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用，例如當(dāng)受外部或內(nèi)部刺激時(shí)，它們通過釋放能結(jié)合特異性蛋白的神經(jīng)遞質(zhì)而起反應(yīng)。內(nèi)源性小分子神經(jīng)遞質(zhì)的常見實(shí)例例如乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、谷氨酸鹽、和γ-氨基丁酸是眾所周知的，它們是能識(shí)別作為配體的這些化合物的特異性受體(″神經(jīng)藥理學(xué)的生化基礎(chǔ)″，第六版，Cooper，J.R.；Bloom，F(xiàn).E.；Roth，R.H.Eds.，Oxford University Press，New York，NY 1991)。
除了內(nèi)源性小分子神經(jīng)遞質(zhì)以外，有越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)肽在神經(jīng)元?jiǎng)幼髦衅鹫w作用?，F(xiàn)在據(jù)信神經(jīng)肽與也許500億以上個(gè)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元位于同一位置。除了人以外，還在多種動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肽。在某些情況下，這些肽的組合物在物種當(dāng)中顯著地同源。這些發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)肽的功能是至關(guān)重要的，并且不受進(jìn)化改變的影響。此外，不象小分子神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)肽一般是由神經(jīng)元核糖體合成的。在某些情況下，活性神經(jīng)肽是作為較大蛋白的一部分產(chǎn)生的，其中較大蛋白是通過酶的作用被加工成活性物質(zhì)?；谶@些與小分子神經(jīng)遞質(zhì)的不同，基于神經(jīng)肽的策略可提供用于治療CNS疾病和障礙的新療法。具體來說，影響神經(jīng)肽與其各自受體結(jié)合或者改善神經(jīng)肽介導(dǎo)的反應(yīng)的活性劑有可能治療與神經(jīng)肽有關(guān)的疾病。
有多種病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)受體和配體的相互依賴的復(fù)雜系統(tǒng)有關(guān)；這些病癥包括神經(jīng)變性疾病，情感性精神病例如焦慮癥、抑郁癥、疼痛和精神分裂癥，以及包括代謝組成的情感病癥、即肥胖癥。這樣的病癥、障礙和疾病已用調(diào)節(jié)神經(jīng)元對(duì)內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)的小分子和肽進(jìn)行治療。
這類神經(jīng)肽的一個(gè)實(shí)例是神經(jīng)肽Y(NPY)。NPY首先是從豬腦中分離出來的(Tatemoto，K.等人.Nature 1982，296，659)，并且據(jù)表明在結(jié)構(gòu)上與胰腺多肽(PP)家族的其它成員例如主要由腸中內(nèi)分泌細(xì)胞合成的肽YY和由胰腺合成的胰腺多肽類似。神經(jīng)肽Y是單肽蛋白，其由含有酰胺化C-末端的36個(gè)氨基酸構(gòu)成。象胰腺多肽家族的其它成員一樣，NPY具有獨(dú)特的構(gòu)象，該構(gòu)象由通過特征PP-折疊連接的N-末端聚脯氨酸螺旋區(qū)域和兩親α-螺旋構(gòu)成(Vladimir，S.等人.Biochemistry 1990，20，4509)。此外，已探明了得自多種動(dòng)物的NPY序列，并且它們都表現(xiàn)出與人蛋白的高度氨基酸同源性(在大鼠、狗、兔子、豬、牛、綿羊中＞94％)(參見Larhammar，D.，″神經(jīng)肽Y與相關(guān)肽的生物學(xué)″，Colmers，W.F.和Wahlestedt，C.Eds.，Humana Press，Totowa，NJ 1993)。
已鑒定和辨別了作為配體結(jié)合NPY和相關(guān)肽的內(nèi)源性受體蛋白，并且已經(jīng)克隆和表達(dá)了幾種這樣的蛋白。現(xiàn)在，根據(jù)結(jié)合特性、藥理和/或組成(如果標(biāo)識(shí)是已知的)識(shí)別了6種不同受體亞型[Y1、Y2、Y3、Y4(PP)、Y5、Y6(以前稱為Y5受體)](Wahlestedt，C.等人.Ann.NY Acad.Sci.1990，611，7；Larhammar，D.等人.J.Biol.Chem.1992，267，10935；Wahlestedt，C.等人.Regul.Pept.1986，13，307；Fuhlendorff，J.U.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，182；Grundemar，L.等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.1991，258，633；Laburthe，M.等人.Endocrinology 1986，118，1910；Castan，1.等人.Endocrinology 1992，131，1970；Gerald，C.等人.Nature1996，382，168；Weinberg，D.H.等人.Journal of BiologicalChemistry 1996，271，16435；Gehlert，D.等人.CurrentPharmaceutical Design 1995，1，295；Lundberg，J.M.等人.Trends in Pharmaceutical Sciences 1996，17，301)。大多數(shù)，也許是全部NPY受體蛋白都屬于所謂的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族。神經(jīng)肽Y5受體—一種公認(rèn)的GPCR通過腺苷酸環(huán)化酶的作用負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞環(huán)腺苷酸單磷酸(cAMP)水平(Gerald，C.等人.Nature 1996，382，168；Gerald，C.等人.PCT WO 96/16542)。例如，在成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系中NPY抑制毛喉素刺激的cAMP生成/水平。以該方式模擬NPY的Y5配體是激動(dòng)劑，而競(jìng)爭(zhēng)地逆轉(zhuǎn)NPY抑制毛喉素刺激的cAMP生成的Y5配體是拮抗劑。
神經(jīng)肽Y自身是NPY受體的原型底物，并且其結(jié)合可在體外和體內(nèi)引起多種藥理和生物作用。當(dāng)施用給活動(dòng)物的腦中(腦室內(nèi)(icv)或扁桃體內(nèi))時(shí)，NPY在建立的焦慮動(dòng)物模型例如提高的正迷宮、Vogel懲罰飲酒和Geller-Seifter′s棒壓迫沖突模型中產(chǎn)生抗焦慮作用(Heilig，M.等人.Psychopharmacology 1989，98，524；Heilig，M.等人.Reg.Peptides 1992，41，61；Heilig，M.等人.Neuropsycho-pharmacology 1993，8，357)。因此，據(jù)假定模擬NPY的化合物可用于治療焦慮疾病。
在重性抑郁癥患者和自殺者的腦脊液中神經(jīng)肽Y的免疫反應(yīng)性顯著降低(Widdowson，P.S.等人，Journal of Neurochemistry 1992，59，73)，并且與對(duì)照組相比，用三環(huán)類抗抑郁劑治療的大鼠中NPY顯著增加(Heilig，M等人，European Journal of Pharmacology 1988，147，465)。這些發(fā)現(xiàn)意味著不充分的NPY反應(yīng)可能在一些抑郁癥中起作用，并且調(diào)節(jié)NPY釋放系統(tǒng)的化合物可用于治療抑郁癥。
在學(xué)習(xí)動(dòng)物模型中，神經(jīng)肽Y改善了記憶和成績分?jǐn)?shù)(Flood，J.F.等人，Brain Research 1987，421，280)，并因此可用作用于治療神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病(AD)以及與老年性癡呆的認(rèn)識(shí)增強(qiáng)劑。
在經(jīng)受高交感神經(jīng)活動(dòng)發(fā)作例如手術(shù)、新生兒分娩以及出血的動(dòng)物和人中存在增高的NPY血漿水平(Morris，M.J.等人，Journal ofAutonomic Nervous System 1986，17，143)。因此改變NPY-能釋放系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)可用于減輕偏頭痛、疼痛和緊張癥狀。
在嚙齒動(dòng)物中神經(jīng)肽Y還調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能例如促黃體激素(LH)的釋放(Kalra，S.P.等人，F(xiàn)rontiers in Neuroendrocrinology 1992，13，1)。因?yàn)長H對(duì)于哺乳動(dòng)物排卵起關(guān)鍵作用，所以模擬NPY作用的化合物可用于治療不育癥，特別是在患有黃體期缺陷的婦女中治療不育癥。
神經(jīng)肽Y是食物攝取的強(qiáng)力刺激劑；當(dāng)直接注射到CNS中時(shí)，低至十億分之一克的NPY使得飽足大鼠進(jìn)食過量(Clark，J.T.等人，Endocrinology 1984，115，427；Levine，A.S.等人，Peptides 1984，5，1025；Stanley，B.G.等人，Life Sci.1984，35，2635；Stanley，B.G.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1985，82，3904)。因此當(dāng)腦室內(nèi)施用時(shí)，NPY使嚙齒動(dòng)物開胃、但不引起焦慮，所以神經(jīng)肽受體拮抗劑可用于治療飲食障礙例如肥胖癥、神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性食欲過盛。
近幾年來發(fā)現(xiàn)和研發(fā)了多種強(qiáng)效、結(jié)構(gòu)不同的小分子Y1拮抗劑(Hipskind，P.A.等人，Annu.Rep.Med.Chem.1996，31，1-10；Rudolf，K.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，271，R11；Serradeil-Le Gal，C.等人，F(xiàn)EBS Lett.1995，362，192；Wright，J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1809；Poindexter，G.S.等人的USP 5668151；Peterson，J.M.等人的WO 9614307(1996))。然而，盡管提出了在進(jìn)食嚙齒動(dòng)物模型中的活性，但是并不清楚進(jìn)食反應(yīng)的抑制是否歸因于Y1受體的拮抗作用。
幾個(gè)劃時(shí)代的研究有力地提出，“非典型Y1”受體和/或Y5受體而不是經(jīng)典的Y1受體是在動(dòng)物中引起NPY刺激的食物消耗的原因。已經(jīng)有人表明，盡管在經(jīng)典的Y1受體上結(jié)合很弱，但是NPY片段NPY2-36是強(qiáng)效進(jìn)食誘導(dǎo)劑(Stanley，B.G.等人，Peptides 1992，13，581)。相反，據(jù)報(bào)道，強(qiáng)效且選擇性的Y1激動(dòng)劑在刺激動(dòng)物進(jìn)食方面無效(Kirby，D.A.等人，J.Med.Chem.1995，38，4579)。與本發(fā)明更相關(guān)的是，據(jù)報(bào)道，當(dāng)注射到大鼠丘腦下部時(shí)，[D-Trp32]NPY—一種選擇性Y5受體激活劑—刺激食物攝取(Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168)。因?yàn)閇D-Trp32]NPY似乎是沒有適當(dāng)Y1活性的Y5受體完全激動(dòng)劑，因此假定Y5受體是引起進(jìn)食反應(yīng)的原因。所以拮抗Y5受體的化合物應(yīng)當(dāng)能有效地抑制食物攝取、特別是由NPY刺激的食物攝取。
眾多的出版物中已經(jīng)描述了多種在結(jié)構(gòu)上不同的能拮抗Y5受體的化合物。PCT WO 97/19682中描述了作為Y5拮抗劑的芳基磺酰胺和衍生自芳基烷基胺的磺酰胺，并且據(jù)述它們能減少動(dòng)物的食物消耗量。PCT WO 97/20820、PCT WO 97/20822和PCT WO 97/20823中公開了作為Y5拮抗劑的含有雜環(huán)系的磺酰胺例如喹唑啉-2，4-二氮雜環(huán)丙烷，并且據(jù)述它們能減少進(jìn)食。PCT WO 99/10330公開了作為NPY Y5拮抗劑的一系列雜環(huán)酮。PCT WO 99/01128公開了作為一類新的NPY特異性配體的一些二芳基咪唑衍生物。PCT WO 98/35944公開了作為NPY Y5受體拮抗劑的一系列α-烷氧基和α-硫代烷氧基酰胺。PCT WO98/35957公開了作為選擇性神經(jīng)肽Y受體拮抗劑的一系列酰胺衍生物；然而，這些化合物在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物不同。本文所描述的本發(fā)明酰胺和胺是新的分子實(shí)體，它們可能具有不同于已經(jīng)在專利申請(qǐng)或出版物中公開的這些和其它Y5配體的結(jié)合部分。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式A化合物、和其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及可藥用鹽 其中R1獨(dú)立地選自氫；羥基；鹵素；C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘、三氟C1-8烷基和C1-8烷氧基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲?；?；氨基甲?；?；苯基和取代的苯基，其中取代基選自鹵素、羥基、硝基、氨基和氰基；n是1-2；B1是氫；B2是氫；或者B1和B2可以是亞甲基，并連接在一起形成5-6元環(huán)；m是0-3；R2獨(dú)立地選自氫；羥基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；鹵素例如氟和氯；C3 -7環(huán)烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；取代的萘基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1 -6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；雜芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的雜芳基，其中取代基選自C1-6烷基和鹵素；和雜環(huán)烷基例如吡咯烷基(pyrrolidino)或哌啶子基；Y是亞甲基(-CH2-)或羰基(C＝O)L選自C1-8亞烷基；C2-10亞鏈烯基；C2-10亞炔基；C3-7亞環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C1-4亞烷基；芳基C1-4亞烷基；α-氨基C4-7亞烷基； (N-亞甲基)哌啶-4-基； (N-亞甲基)哌嗪-4-基； (N-亞甲基)吡咯烷-3-基； (N-亞甲基)-4-乙?；?哌啶-4-基； 和(N-亞甲基)哌啶-4，4-二基； Z選自芳基； N-磺酰氨基； N-(芳基)磺酰氨基； 芳基酰氨基； 芳基脲基； 芳基乙酰氨基； (芳氧基)羰基氨基； 2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基； 和1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基； 其中芳基分別可如上所述被取代，R3獨(dú)立地選自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基選自C1-8烷氧基和鹵素；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中取代基選自C1-8烷氧基和鹵素；萘基；取代的萘基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基；雜芳基，其中所述雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的雜芳基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基；R4獨(dú)立地選自氫；C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基選自烷氧基和鹵素；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；C1-8烷基氨基和C1-8二烷基氨基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基是鹵素；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；C1-8烷基氨基和C1-8二烷基氨基；R5獨(dú)立地選自氫；C1-8烷基；C1-8烷基羰基；芳酰基；氨基甲?；?；脒基；(C1-8烷基氨基)羰基；(芳基氨基)羰基和芳基C1-8烷基羰基；R6獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基；p是1-3；q是1-3；條件是當(dāng)L是C1-8亞烷基、C2-10亞鏈烯基、C2-10亞炔基、C3-7亞環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4亞烷基、芳基C1-4亞烷基或α-氨基亞烷基時(shí)，Z是苯基、N-磺酰氨基或N-(芳基)磺酰氨基；當(dāng)L是(N-亞甲基)哌嗪-4-基時(shí)，Z是苯基或萘基；當(dāng)L是(N-亞甲基)吡咯烷-3-基或(N-亞甲基)哌啶-4-基時(shí)，Z是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基、2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基、苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基或(苯氧基)羰基氨基；當(dāng)L是(N-亞甲基)-4-乙?；?哌啶-4-基時(shí)，Z是苯基或萘基，且Y是羰基；當(dāng)L是(N-亞甲基)哌啶-4，4-二基時(shí)，Z是1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基，且Y是羰基；并且當(dāng)B1和B2都是亞甲基由此形成6元環(huán)(氨基四氫萘)，并且L選自C1-8亞烷基、C2-10亞鏈烯基、C2-10亞炔基或芳基C1-4亞烷基時(shí)，Z不能是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基或苯基；式A化合物的所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其可藥用鹽都是本發(fā)明一部分。
在本發(fā)明化合物當(dāng)中，優(yōu)選的化合物是其中B1和B2形成6元環(huán)、且m＝1-3的那些。
除非另外指出，否則本文所用術(shù)語“烷基”和“烷氧基”無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，都包括具有1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基-3-丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基。烷氧基是由上述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，芳?；ǚ蓟；?。術(shù)語“酰基”包括C1-8烷基羰基。除非另外指出，否則術(shù)語“鹵素”包括溴、氯、氟和碘。術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。在描述取代基時(shí)，術(shù)語“獨(dú)立地”是表示，當(dāng)可能有一個(gè)以上這樣的取代基時(shí)，這些取代基彼此間可相同或不同。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將包含堿性部分的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽?？捎脕硇纬伤峒映甥}的適當(dāng)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、和糖精等。酸加成鹽一般可通過將式A化合物的游離堿與酸反應(yīng)、并分離所得鹽而制得。
含有一種或多種本發(fā)明化合物作為活性組分的藥物組合物可依據(jù)常規(guī)制藥技術(shù)通過將本發(fā)明化合物與藥物載體充分混合而制得。根據(jù)所需給藥途徑(例如口服或非胃腸道給藥)，載體可呈多種形式。因此，對(duì)于液體口服制劑例如懸浮劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑例如粉劑、膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。還可用物質(zhì)例如糖將固體口服制劑包衣，或者進(jìn)行腸溶包衣以控制主要吸收部位。對(duì)于非胃腸道給藥，載體通常由無菌水組成，并且可加入其它組分來提高溶解度或保存。還可用含水載體與適當(dāng)添加劑制備可注射懸浮劑或溶液劑。
為了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，本發(fā)明藥物組合物一般含有1-約1000mg活性組分/劑量；每天可施用一次或多次劑量。對(duì)于特定疾病或病癥，確定最適劑量和給藥頻率在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域技術(shù)人員的實(shí)驗(yàn)?zāi)芰?nèi)。優(yōu)選的劑量為1-100mg/kg。
作為NPY5受體調(diào)節(jié)劑，式A化合物可用于治療飲食障礙例如肥胖癥、神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性食欲過盛，和異常病癥例如癲癇癥、抑郁癥、焦慮癥、以及調(diào)節(jié)NPY5受體可能對(duì)其有用的性/生殖障礙。本發(fā)明化合物與內(nèi)源性配體NPY和PYY以及可能的非內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)，并與NPY5受體結(jié)合。此外，本發(fā)明化合物通過結(jié)合Y5受體來拮抗NPY的作用而表現(xiàn)出拮抗劑活性。
本發(fā)明化合物是NPY5受體的配體，但是其作用并不是必須僅局限在由于結(jié)合這種或任何神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)或G蛋白偶聯(lián)受體而有的藥理或生物作用上。例如，本發(fā)明化合物還結(jié)合多巴胺或血清素受體。本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)代謝和內(nèi)分泌功能、特別是與飲食有關(guān)的代謝和內(nèi)分泌功能，并因此可用于治療肥胖癥。此外，本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)其它內(nèi)分泌功能，特別是由垂體和下丘腦腺控制的內(nèi)分泌功能，并因此可用于治療由于促黃體激素(LH)釋放不足或黃體期缺陷而引起的不排卵/不育癥。
本發(fā)明包括含有一種或多種式A化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明還包括在式A化合物的制備中使用的中間體。
優(yōu)選的式A化合物的實(shí)例包括
發(fā)明詳述構(gòu)成本發(fā)明的式A胺和酰胺是通過在反應(yīng)方案1-26中描述的幾種不同化學(xué)合成方法合成的；每條合成路線由可概括如下的幾個(gè)依次進(jìn)行的化學(xué)操作組成。當(dāng)B1和B2一起形成6元環(huán)或5元環(huán)(分別是氨基四氫萘或氨基二氫化茚)時(shí)，一般合成需要下述操作·將α-取代基引入到四氫萘酮(或二氫茚酮)核上·轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的α-取代的-β-氨基四氫萘(或α-取代的氨基二氫化茚)·將氨基四氫萘(或氨基二氫化茚)?；垣@得式A酰胺·還原以生成式A胺在該合成的不同階段可能需要保護(hù)基操作。
當(dāng)B1和B2是氫時(shí)，一般合成以下述操作構(gòu)成·將α-取代基引入到苯基乙腈上·還原成相應(yīng)的α-取代的苯乙胺·將苯乙胺酰化以獲得式A酰胺·還原以生成式A胺在該合成的不同階段可能需要保護(hù)基操作。
一般優(yōu)選將各操作步驟的產(chǎn)物與反應(yīng)混合物的其它成分分離開，并在用作隨后的步驟中的原料之前將其純化。分離技術(shù)一般包括蒸發(fā)、提取、沉淀和過濾。純化技術(shù)一般包括柱色譜法(Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄層色譜法、結(jié)晶和蒸餾。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)是通過分光鏡、光譜和分析方法包括核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和液相色譜法(HPLC)證實(shí)的。在關(guān)于本發(fā)明化合物制備的描述中，乙醚、四氫呋喃、和二氧雜環(huán)己烷是醚類溶劑的通常實(shí)例；苯、甲苯、己烷和環(huán)己烷是典型烴類溶劑，二氯甲烷和二氯乙烷是代表性鹵代烴溶劑。當(dāng)產(chǎn)物是作為酸加成鹽分離出來時(shí)，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)獲得游離堿。當(dāng)產(chǎn)物是作為酸加成鹽分離出來時(shí)，鹽可以含有一當(dāng)量或多當(dāng)量的酸。
具體來說，在室溫-回流溫度下，在惰性鹵代烴、醚或烴溶劑例如苯中，在堿例如哌啶存在下，將適當(dāng)取代的β-四氫萘酮(II)與芳基或雜芳基醛反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的α-亞芐基-β-四氫萘酮或α-雜芳基亞甲基-β-四氫萘酮(III)。將β-四氫萘酮(III)溶于惰性烴、醚、酯或醇溶劑例如甲醇中，并在適當(dāng)催化劑例如披鈀炭存在下于常壓-約100p.s.i.壓力下與氫氣反應(yīng)。在室溫-回流溫度下進(jìn)行該反應(yīng)，以生成所需的α-取代的-β-四氫萘酮(IV)(反應(yīng)方案1)。
制備α-取代的-β-四氫萘酮(IV)的另一方法包括，在室溫-回流溫度下，在惰性鹵代烴溶劑例如二氯甲烷或烴溶劑例如苯中于迪安-斯榻克條件下(除去水)，或者在醇溶劑例如甲醇中，將適當(dāng)取代的β-四氫萘酮(II)與堿例如吡咯烷反應(yīng)，以獲得烯胺(V)。通過在室溫-回流溫度下在惰性溶劑例如乙腈中與芐基鹵、雜環(huán)烷基鹵或烯丙型鹵化物反應(yīng)來將烯胺(V)烷基化，以獲得α-取代的-β-亞銨鹽(VI)。通過在惰性烴、醚、醇或鹵代烴溶劑或其混合物例如甲醇和二氯甲烷中將(VI)與水和無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸或冰醋酸反應(yīng)來將鹽(VI)水解，以獲得所需的α-取代的-β-四氫萘酮產(chǎn)物(IV)(反應(yīng)方案1)。 反應(yīng)方案1可如下所述將α-取代的-β-四氫萘酮(IV)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基四氫萘例如在惰性鹵代烴、烴、醚或醇溶劑例如甲醇中，在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，將α-取代的-β-四氫萘酮(IV)與銨鹽例如乙酸銨反應(yīng)，以生成順式氨基四氫萘(VII)。在某些情況下，還形成了副產(chǎn)物反式氨基四氫萘(VIII)，這二種非對(duì)映構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。通過用有機(jī)酸或無機(jī)酸例如三氟乙酸或鹽酸處理，順式氨基四氫萘(VII)還可以作為酸加成鹽分離出來(反應(yīng)方案2)。 反應(yīng)方案2其中m＝0的化合物可用反應(yīng)方案2a中顯示的合成方法從1-四氫萘酮開始由適當(dāng)取代的氨基四氫萘(VII；m＝0)制得。 反應(yīng)方案2a取代的苯乙胺(XI)可這樣制得在室溫-回流溫度下，在堿例如甲醇鈉存在下，在惰性醇溶劑例如甲醇中，將適當(dāng)取代的苯基乙腈(IX)與芳基或雜芳基醛反應(yīng)，以生成α，β-不飽和腈(X)。然后將腈(X)還原，例如在室溫-回流溫度下，在惰性溶劑例如含水的醇中，在氧化鉑催化劑存在下，于大氣壓至約100psi壓力下與氫氣反應(yīng)來進(jìn)行還原，以獲得β-取代的苯乙胺(XI)。或者，可在室溫-回流溫度下，在堿例如甲醇鈉或氫化鈉存在下，在惰性溶劑例如四氫呋喃或乙腈中，將苯基乙腈(X)與芳基烷基鹵、雜芳基烷基鹵或烷基鹵例如烯丙基溴反應(yīng)，以生成α-取代的苯基乙腈(XII)。然后將腈(XII)還原，例如通過氫解來還原，以生成β-取代的苯乙胺(XI)(反應(yīng)方案3)。 反應(yīng)方案3通過合適的酰胺化方法將上述β-氨基四氫萘(VII)和苯乙胺(XI)?；?參見Gross和Meienhofer，Eds.，″The Peptides″，Vols.1-3，Academic Press，New York，NY，1979-1981)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的肽偶聯(lián)方法將羧酸轉(zhuǎn)化成活化酯，然后與氨基四氫萘(VII)或苯乙胺(XI)反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的酰胺。
例如，在室溫-回流溫度下，在堿例如二異丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，將羧酸例如反式-4-(2-氟苯磺酰氨基)甲基環(huán)己烷甲酸或4-(叔丁氧基羰基)氨基甲基環(huán)己烷甲酸與HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)和適當(dāng)?shù)谋揭野?XI)反應(yīng)，以分別生成相應(yīng)的酰胺(XIII)或(XIV)。用三氟乙酸將BOC(丁氧基羰基)保護(hù)基從氨基甲酸酯(XIV)上裂解下來以生成游離的胺，將該胺磺?；陨甚０?XIII)。
本發(fā)明N-取代的苯乙胺化合物A是通過下述方法將酰胺(XIII)還原而制得的將酰胺(XIII)與合適的還原劑例如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物或氫化鋰鋁在惰性烴溶劑例如甲苯或醚溶劑例如四氫呋喃中于室溫-回流溫度下反應(yīng)。通過用合適的有機(jī)酸例如三氟乙酸或或無機(jī)酸例如鹽酸處理，可將終產(chǎn)物作為酸加成鹽分離出來(反應(yīng)方案4)。 反應(yīng)方案4氨基四氫萘類似物(B1和B2分別是亞甲基)是用上述化學(xué)方法，但是用氨基四氫萘(VII)替代苯乙胺(XI)原料而制得的(反應(yīng)方案5)。 反應(yīng)方案5其中Z＝2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基，且L＝(N-亞甲基)哌啶-4-基的式A化合物是由β-氨基四氫萘(VII)或苯乙胺(XI)和[4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶-1-基]乙酸制得的(反應(yīng)方案6-7)。例如，在室溫-回流溫度下，在胺堿例如二異丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑例如乙腈中，將4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶與溴乙酸酯例如溴乙酸乙酯反應(yīng)，以獲得[4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶-1-基]乙酸乙酯。在堿性條件下將該酯水解，例如在醇溶液如甲醇水溶液中用氫氧化鈉處理，然后用無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸或乙酸酸化，以生成[4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶-1-基]乙酸。在上述肽偶聯(lián)條件下，在胺堿存在下，將該羧酸與β-氨基四氫萘(VII)或苯乙胺(XI)直接反應(yīng)，以生成式A苯并咪唑啉酮(XVII)和(XVIII)，其中Y＝羰基，且L＝(N-亞甲基)哌啶-4-基(反應(yīng)方案6-7)。 反應(yīng)方案6 反應(yīng)方案7其中Y＝亞甲基，L＝(N-亞甲基)哌啶-4-基，且Z＝2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基的式A化合物是通過如上所述用還原劑例如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物或氫化鋰鋁將酰胺(XVII)和酰胺(XVIII)還原而制得的。使用氨基四氫萘(VII)作為原料生成了產(chǎn)物(XIX)(反應(yīng)方案8)，而使用苯乙胺作為原料生成類似的胺(XX)(反應(yīng)方案9)。 反應(yīng)方案8 反應(yīng)方案9
其中Y＝羰基，L＝(N-亞甲基)哌嗪-4-基，且Z＝苯基的式A化合物可這樣制得在室溫-回流溫度下，在惰性溶劑如乙腈中，在胺堿例如二異丙基乙基胺存在下，將苯基哌嗪與鹵代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反應(yīng)，以獲得(4-芳基哌嗪-1-基)乙酸乙酯。在堿性條件下將該酯水解，例如在甲醇水溶液中用氫氧化鈉處理，然后用無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸或乙酸酸化，以生成(4-芳基哌嗪-1-基)乙酸。在上述肽偶聯(lián)條件下，在堿例如三乙胺存在下，將該羧酸與β-氨基四氫萘(VII)或苯乙胺(XI)反應(yīng)，以分別生成式A芳基哌啶(XXI)和(XXII)，其中Y＝羰基，L＝(N-亞甲基)哌嗪-4-基，且Z＝芳基或取代的芳基(反應(yīng)方案10-11)。 反應(yīng)方案10 反應(yīng)方案11其中Y＝亞甲基，L＝(N-亞甲基)哌嗪-4-基，且Z＝芳基的式A化合物可這樣制得用還原劑例如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物或氫化鋰鋁將酰胺(XXI)和(XXII)還原(參見反應(yīng)方案9)，以分別生成氨基四氫萘(XXIII)和苯乙胺(XIV)(反應(yīng)方案12-13) 反應(yīng)方案12 反應(yīng)方案13在反應(yīng)方案10和11中，用4-芳基哌啶代替4-芳基哌嗪，獲得了式A四氫萘酰胺(XXV)和苯乙基酰胺(XXVI)，其中L＝(N-亞甲基)哌啶-4-基，Z＝芳基，且Y＝羰基(反應(yīng)方案14-15)。 反應(yīng)方案14 反應(yīng)方案15
用還原劑例如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物將酰胺(XXV)和(XXVI)分別還原，獲得了式A酰胺(XXVII)和(XXVIII)，其中L＝(N-亞甲基)哌啶-4-基，Z＝芳基，且Y＝亞甲基(反應(yīng)方案16)。 反應(yīng)方案16其中Y＝羰基，L＝(N-亞甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝N-(芳基)磺酰氨基的式A化合物可這樣制得在室溫-回流溫度下，在胺堿例如二異丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑例如乙腈中，將適當(dāng)保護(hù)的氨基吡咯烷例如(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷與鹵代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反應(yīng)，以生成[(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]乙酸乙酯。在堿性條件下將該酯水解，例如在甲醇水溶液中用氫氧化鈉處理，然后用無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸或乙酸酸化，以生成[(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]乙酸。在上述肽偶聯(lián)條件下，在堿例如三乙胺存在下，將該羧酸與β-氨基四氫萘(VII)或苯乙胺(XI)反應(yīng)，以分別生成四氫萘酰胺(XXIX)和苯乙基酰胺(XXX)。然后用有機(jī)酸或無機(jī)酸例如三氟乙酸和鹽酸處理，以生成游離的胺(XXXI)和(XXXII)。可在堿存在下，用磺酰鹵例如苯磺酰氯將這些化合物磺?；垣@得四氫萘酰胺(XXXIII)和苯乙基酰胺(XXXIV)(反應(yīng)方案17-18)。 反應(yīng)方案17 反應(yīng)方案18用還原劑例如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物將酰胺(XXXIII)和(XXXIV)分別還原，獲得了式A胺(XXXV)和(XXXVI)，其中L＝N-(亞甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝磺酰氨基或(芳基)磺酰氨基，Y＝亞甲基(反應(yīng)方案19)。 反應(yīng)方案19其中Y＝羰基，L＝(N-亞甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝苯甲酰氨基，苯基脲基、苯基乙酰氨基和苯氧基羰基氨基(或丁氧基羰基氨基)的式A四氫萘酰胺和苯乙基酰胺可這樣制得在室溫-回流溫度下，在堿例如胺或氫氧化物存在下，在惰性溶劑中，將胺(XXXI)和(XXXII)分別與芳酰鹵、異氰酸芳基酯、芳基乙酰鹵或氯甲酸酯例如氯甲酸苯酯(或二碳酸二叔丁酯)反應(yīng)，以分別獲得苯甲酰胺(XXXVII)和(XXXXI)、苯基脲(XXXVIII)和(XXXXII)、苯基乙酰胺(XXXIX)和(XXXXIII)、以及氨基甲酸苯酯(XXXX)和(XXXIV)(反應(yīng)方案20-21)。 反應(yīng)方案20 反應(yīng)方案21其中Y＝亞甲基，L＝N-(亞甲基)吡咯烷-3-基，且Z＝苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基和苯基羰基氨基(或丁氧基羰基氨基)的式A化合物可這樣制得通過用還原劑例如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物或氫化鋰鋁處理將酰胺(XXXI)和(XXXII)還原成其各自的胺(XXXXV)和(XXXXVI)。然后如反應(yīng)方案20-21所述，在堿存在下、在惰性溶劑中，將胺(XXXXV)和(XXXXVI)分別與芳酰鹵、異氰酸芳基酯、芳基乙酰鹵或氯甲酸芳基酯(或碳酸酯如碳酸二叔丁酯)反應(yīng)，以分別獲得苯甲酰胺(XXXXVII)和(XXXXXI)、苯基脲(XXXXVIII)和(XXXXXII)、苯基乙酰胺(XXXXIX)和(XXXXXIII)、以及氨基甲酸苯酯(XXXXX)和(XXXXXIV)(反應(yīng)方案22-24)。 反應(yīng)方案22 反應(yīng)方案23 反應(yīng)方案24在反應(yīng)方案17-24中，使用適當(dāng)保護(hù)的氨基哌啶例如(4-叔丁氧基羰基氨基)哌啶來代替(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，獲得了其中L＝(N-亞甲基)哌啶-4-基，Y＝亞甲基或羰基，且Z＝N-(芳基)磺酰氨基、磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基或(苯氧基)羰基氨基的式A化合物。
其中Y＝羰基，L＝(N-亞甲基)哌啶-4，4-二基，且Z＝1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基的式A化合物是這樣制得的在室溫-回流溫度下，在胺堿例如二異丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑例如乙腈中，將1-芳基-1，3，8-三氮雜螺-[4，5]癸烷-4-酮與鹵代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反應(yīng)，以獲得(1-芳基-1，3，8-三氮雜螺-[4，5]癸烷-4-酮-8-基)乙酸乙酯。在堿性條件下將該酯水解，例如在醇溶液如甲醇水溶液中用氫氧化鈉處理，然后用無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸或乙酸酸化，以生成(1-芳基-1，3，8-三氮雜螺-[4，5]癸烷-4-酮-8-基)乙酸。在上述肽偶聯(lián)條件下，在堿例如三乙胺存在下，將該羧酸與β-四氫萘(V11)或苯乙胺(XI)直接反應(yīng)，以分別獲得式A氨基四氫萘酰胺(XXXXXV)和苯乙基酰胺(XXXXXVI)其中Y＝羰基，L＝(N-亞甲基)哌啶-4，4-二基，且Z＝1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基(反應(yīng)方案25-26)。 反應(yīng)方案25 反應(yīng)方案26其中L＝(N-亞甲基)-4-乙酰基哌啶-4-基，且Z＝苯基的式A化合物可這樣制得在室溫-回流溫度下，在胺堿例如二異丙基乙基胺存在下，在惰性溶劑例如乙腈中，將4-乙?；?4-苯基哌啶與鹵代乙酸酯例如溴乙酸乙酯反應(yīng)，以生成[(4-乙?；?4-苯基哌啶-1-基]乙酸乙酯。在堿性條件下將該酯水解，例如在甲醇水溶液中用氫氧化鈉處理，然后用無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸或乙酸酸化，以生成[(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基]乙酸。在上述肽偶聯(lián)條件下，在堿例如三乙胺存在下，將該羧酸與β-氨基四氫萘(VII)或苯乙胺(XI)反應(yīng)，以分別生成式A(四氫萘酰氨基)芳基哌啶(XXXXXVII)和(苯乙基酰氨基)芳基哌啶(XXXXXVIII)，其中Y＝羰基，L＝(N-亞甲基)-4-乙?；?哌啶-4-基，且Z＝苯基(反應(yīng)方案27-28)。 反應(yīng)方案27 反應(yīng)方案28
具有式A的其它本發(fā)明化合物可使用本文所描述的方法制得；上述實(shí)驗(yàn)方案的變型是已知的、或顯而易見的、或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力內(nèi)。例如，多種不同的β-四氫萘酮是已知的，或者可通過在路易斯酸存在下將苯乙酸與乙烯氣體反應(yīng)而方便地制得(例如，Stjernlof，P.等人.J.Med.Chem.1995，38，2202)；可通過還原胺化將這些化合物直接轉(zhuǎn)化成氨基四氫萘(VII)(反應(yīng)方案2)。苯乙胺中間體(XI)可使用文獻(xiàn)中的方法由苯基乙腈制得(Jounral，Hawes和Wibberley，J.Chem.Soc.C.1966，315和320；還參見J.Am.Chem.Soc.1989，111，5954和Synthesis 1997，11，1268)，并且可用于制備其中B1和B2都是氫的式A化合物(反應(yīng)方案3)。其中R1不同的化合物可用上述化學(xué)方法制得；在某些情況下，可采用保護(hù)基操作，并且這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的或已知的。實(shí)例包括將氨基作為氨基甲酸酯、酰胺或鄰苯二甲酰胺掩蔽起來，將羥基作為酯或醚掩蔽起來。其它R1取代基可通過官能團(tuán)處理例如將硝基還原成胺或者將酰胺脫水以生成腈來獲得。
R2基團(tuán)的變更可通過使用取代的苯甲醛、萘基甲醛和雜芳基甲醛，或通過使用烷基鹵、鏈烯基鹵、炔基鹵和芐基鹵，或者通過在反應(yīng)方案1和3中使用苯氧基烷基鹵和鹵代烷基鹵來實(shí)現(xiàn)。其中L基團(tuán)改變的化合物可如反應(yīng)方案6、10、14、17和25所述由哌嗪、哌啶或吡咯烷制得。其中L是亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基的化合物可由氨基羧酸例如氨基己酸、氨基己烯酸、氨基己炔酸制得。其中L是α-氨基亞烷基的化合物可由氨基酸例如賴氨酸制得，賴氨酸可以以外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)形式使用。
其中Z是磺酰氨基或(芳基)磺酰氨基，R3或R4是改變的式A化合物可通過磺?；@得；有數(shù)百種市售的磺酰鹵或磺酸，已知的磺酰鹵或磺酸更多。其中Z是磺酰氨基或(芳基)磺酰氨基，R3取代基是雜芳基的式A化合物可通過在反應(yīng)方案4-5中用吡啶基磺酰氯、噻吩基磺酰氯或呋喃基磺酰氯代替苯磺酰胺而制得。類似地，可單獨(dú)使用或在活化劑例如路易斯酸存在下使用烷基磺酰鹵和環(huán)烷基磺酰鹵來制備其中R3取代基分別是烷基或環(huán)烷基的式A化合物。其中Z是苯基或芳基的化合物可分別按照反應(yīng)方案10和14中描述的方法直接由芳基哌嗪和芳基哌啶制得；有數(shù)百種芳基哌嗪和芳基哌啶是已知的或市售的，并且可用于制備本發(fā)明化合物。其中Z是苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基、(苯氧基)羰基氨基的式A化合物可按照反應(yīng)方案20-21和23-24中描述的方法由芳酰鹵、異氰酸酯、苯基乙酰鹵和氯甲酸酯制得，并且有數(shù)百種這些類試劑是市售的或已知的。
其中B1和B2連在一起以形成5元環(huán)(氨基二氫化茚)的式A化合物是使用本文所描述的化學(xué)方法由二氫茚酮制得的。優(yōu)選使用對(duì)稱的二氫茚-2-酮，以防止形成難以分離的區(qū)域化學(xué)異構(gòu)體(regiochemicalisomers)。
實(shí)施例下述實(shí)施例更詳細(xì)地描述了本發(fā)明，并且是舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。所有化合物都是通過包括核磁共振、質(zhì)譜、以及在某些情況下紅外光譜和元素分析在內(nèi)的多種方法鑒定的。核磁共振(300MHz NMR)數(shù)據(jù)是以距離四甲基硅烷的百萬分之低磁場(chǎng)報(bào)告的。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是以質(zhì)量/電荷(m/z)單位報(bào)告的。除非另外指出，否則在實(shí)施例中使用的材料都是從商業(yè)渠道方便地獲得的，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成的。實(shí)施例1-22-氨基-6-[(2-氟苯基磺?；?氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基-(2S)-己酰胺二鹽酸鹽7N-[5-氨基-6-[[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三鹽酸鹽8A.在100mL園底燒瓶內(nèi)，在攪拌下將6-甲氧基-β-四氫萘酮1(2.0g，11.3mmol)和二異丙基乙基胺(0.20mL，1.1mmol)溶解在苯(60mL)中。加入3-吡啶基甲醛(1.1mL，11.7mmol)，用氬氣吹掃該反應(yīng)容器，并附加上具有回流冷凝器的迪安-斯榻克分水器。將該混合物加熱回流19小時(shí)。冷卻后，HPLC分析表明沒有形成任何產(chǎn)物。同時(shí)加入哌啶(0.094mL，1.1mmol)，并繼續(xù)加熱回流23小時(shí)。真空除去溶劑，獲得了玻璃狀橙色固體。進(jìn)行色譜純化[硅膠柱(大小5×29cm)，用100％己烷(400mL)、75％/25％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400mL)、50％/50％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400mL)、25％/75％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400mL)、100％乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫]。將適當(dāng)級(jí)分蒸發(fā)后，獲得了3，4-二氫-6-甲氧基-1-((3-吡啶基)亞甲基)-2-萘酮2(1.484g，5.59mmol)，為橙色油狀物，其在冰箱中放置時(shí)會(huì)固化。
MS(MH+)266；1H NMR(CDCl3)δ2.67(t，2H)，3.02(t，2H)，3，83(s，3H)，6.60(dd，1H)，6.82(d，1H)，7.19(m，2H)，7.51(s，1H)，7.71(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.65(d，1H).B.將上述獲得的萘-2-酮2(1.442g，5.44mmol)溶解在無水乙醇(50mL)中，并轉(zhuǎn)移到250mL Parr氫化瓶中。將乙醇單獨(dú)加到10％披鈀炭(0.020g)中，并將該漿狀液加到Parr瓶中。將該混合物在50psi壓力下氫化16小時(shí)。通過經(jīng)由硅藻土過濾除去催化劑。光譜證據(jù)表明存在一些原料，因此再向該乙醇溶液中加入鈀催化劑(0.081g)，并重復(fù)氫化20小時(shí)。然后通過經(jīng)由硅藻土過濾除去催化劑。真空除去溶劑，獲得了3，4-二氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2(1H)-萘酮3，為橙色油狀物，不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS(MH+)268。C.在1L園底燒瓶中，將上述獲得的萘-2-酮3溶解在甲醇(275mL)中。將乙酸銨(4.27g，55.4mmol)加到該攪拌的甲醇溶液中，并讓其完全溶解。然后向該甲醇溶液中加入氰基硼氫化鈉(1.703g，27.5mmol)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)容器，并將該溶液回流18小時(shí)。然后真空除去溶劑，獲得了黃色固體，將其溶解在乙醚(500mL)和0.1M氫氧化鈉(275mL)。除去有機(jī)層，并用0.1M氫氧化鈉溶液(275mL)和水(250mL)洗滌。將合并的水洗滌液用乙醚(3×100mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，把殘余物置于乙醚和最小量的二氯甲烷中。加入過量1M氯化氫乙醚溶液，形成了深褐色沉淀。真空除去溶劑，用乙醚研制所得固體，并在真空烘箱中干燥，獲得了1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二鹽酸鹽4，為褐色-橙色固體(1.208g，3.54mmol)MS(MH+)269；1HNMR(DMSO-d6)δ1.95-2.20(m，2H)，2.68-3.29(m，4H)，3.30-3.48(m，2H)，3.69(s，3H)，5.98(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.75(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.68-8.89(m，5H)(Figure 1).

圖1D.將N-叔丁氧基羰基-L-賴氨酸(2.49g，10.1mmol)置于200mL園底燒瓶中。加入磁攪拌棒，然后加入10mL二氧雜環(huán)己烷和21mL 1N氫氧化鈉溶液。將該溶液攪拌數(shù)分鐘直至完全溶解。經(jīng)由移液管加入2-氟苯磺酰氯(2.00g，10.3mmol)在二氧雜環(huán)己烷(11mL)中的溶液。用氬氣吹掃該反應(yīng)容器，蓋上塞子，并在室溫?cái)嚢璐蠹s1.5小時(shí)。然后取出攪拌棒，并將溶劑減壓蒸發(fā)直至僅剩余水。向該混合物中加入水至體積約為50mL，加入1N鹽酸(22mL)，形成了膠粘的沉淀。用二氯甲烷(3×50mL)萃取該混合物，將合并的有機(jī)相依次用1N鹽酸(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。用硫酸鎂將有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮，獲得了磺酰化的N-叔丁氧基羰基-賴氨酸5(3.93g，9.7mmol)，為黃白色玻璃狀半固體。
NMR(d6-DMSO)δ12.42(s，1H)，7.90(t，1H)，7.79(t，1H)，7.71(m，1H)，7.49-7.34(m，2H)，7.02(d，1H)，3.78(m，1H)，2.83(m，2H)，1.63-1.16(m，15H)；MSM-H＝403.E.將得自前一反應(yīng)的磺?；腖-賴氨酸5(3.92g，9.69mmol)置于與1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二鹽酸鹽4(3.53g，10.34mmol)以及攪拌棒一起置于300mL園底燒瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)，然后加入二異丙基乙基胺(5.6mL，32.1mmol)，并將該混合物攪拌。溶解后，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(3.72g，9.81mmol)，用氬氣吹掃該燒瓶，蓋上塞子，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入水(~5mL)以中止該反應(yīng)，并真空除去溶劑，獲得了棕色油狀物。通過硅膠柱色譜(大小為6×12cm)純化該油狀物，用二氯甲烷-丙酮-甲醇進(jìn)行梯度洗脫。將適當(dāng)級(jí)分蒸發(fā)后，獲得了加成物6(為褐色-綠色泡沫狀物，4.63g，7.07mmol)，為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。MSMH+＝655。F.將得自前一反應(yīng)的磺?；馁嚢彼?四氫萘酰胺6(4.59g，7.01mmol)與攪拌棒和二氯甲烷(100mL)一起置于200mL園底燒瓶中。在攪拌下加入95％TFA/5％H2O(v/v)(10mL)溶液，并將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?.5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并用乙醚研制殘余物。傾瀉出液體，并再加入乙醚。過濾出所得固體，并真空干燥，獲得了所需的四氫萘酰胺賴氨酸-磺酰胺二鹽酸鹽7(4.28g，5.47mmol)，為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。通過反相色譜(Bondapak C18，6×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)進(jìn)行梯度洗脫)將一部分該物質(zhì)(4.01g)分離成外消旋形式的非對(duì)映異構(gòu)體。分離出適當(dāng)級(jí)分，并冷凍干燥，獲得了非對(duì)映異構(gòu)體a(2.17g，2.77mmol)和非對(duì)映異構(gòu)體b(1.78g，2.27mmol)，為二TFA鹽(沒有確定非對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型)。非對(duì)映異構(gòu)體ade＝96％；NMR(d6-DMSO)δ8.57(m，2H)，8.30(s，1H)，8.11(br，3H)，7.96(t，1H)，7.80-7.64(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.48-7.32(m，2H)，6.71(s，1H)，6.58-6.46(m，2H)，4.03(m，1H)，3.79(m，1H)，3.69(s，3H)，3.24(m，1H)，3.03-2.73(m，6H)，2.08-1.91(m，1H)，1.85-1.58(m，3H)，1.53-1.31(m，4H)；MSMH+＝555.非對(duì)映異構(gòu)體b
de＝100％；NMR(d6-DMSO)δ8.68(d，1H)，8.57(d，1H)，8.49(s，1H)，8.21(br，3H)，8.01(d，1H)，7.93(t，1H)，7.78(dt，1H)，7.73(m，2H)，7.52-7.37(m，2H)，6.75(s，1H)，6.56(m，2H)，3.99(m，1H)，3.85(m，1H)，3.71(s，3H)，3.23(m，1H)，3.08-2.76(m，6H)，2.00-1.59(m，4H)，1.53-1.22(m，4H)；MSMH+＝555(圖2).G.將得自前一反應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體a 7(2.02g，2.58mmol)與攪拌棒和THF(60mL)一起置于200mL園底燒瓶中。攪拌后，加入硼烷的THF溶液(40mL 1M溶液，40mmol)，用氮?dú)獯祾咴摕浚瑨旖由匣亓骼淠?。將該混合物加熱回?4小時(shí)，再加入一部分硼烷溶液(10mL)。將該反應(yīng)混合物加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，并小心地加入水(10mL)以中止該反應(yīng)。加入鹽酸(20mL 1N溶液)，并將該反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。真空除去溶劑，并把殘余物懸浮在水(250mL)中。通過加入1N鹽酸將該混合物調(diào)節(jié)至弱酸性。用二氯甲烷(3×250mL)洗滌該水溶液，并分離出水層。加入氫氧化銨溶液直至pH呈堿性。然后真空除去水，獲得了白色固體。用二氯甲烷研制所得固體，通過過濾除去沉淀出的硼烷鹽。將剩余有機(jī)相真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，為泡沫狀物。通過快速硅膠柱(大小為6×11cm)色譜純化該粗產(chǎn)物，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨進(jìn)行梯度洗脫。將適當(dāng)級(jí)分蒸發(fā)后，用過量乙醇-氯化氫處理殘余物，然后蒸發(fā)并真空干燥，獲得了氨基四氫萘磺酰胺8，為黃色三鹽酸鹽(0.898g，1.38mmol)。
NMR(d6-DMSO)δ10.83(br，1H)，10.08(br，1H)，8.80(d，1H)，8.73(m，4H)，8.43(d，1H)，7.97(m，2H)，7.81(t，1H)，7.71(m，1H)，7.51-7.33(m，2H)，6.75(s，1H)，6.37(d，1H)，5.83(d，1H)，3.80(m，1H)，3.71-3.30(m，8H)，3.11(m，1H)，2.98-2.69(m，4H)，2.34-2.13(m，2H)，1.73-1.55(m，2H)，1.54-1.29(m，4H)；MSMH+＝541(圖2). 圖2實(shí)施例3N-[5-氨基-6-[[順式-1，2，3，4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三鹽酸鹽9將得自前一反應(yīng)的氨基四氫萘磺酰胺8(0.160g，0.246mmol)與攪拌棒一起置于50mL園底燒瓶中。加入二氯甲烷(25mL)，并將該漿狀液在冰浴上冷卻幾分鐘。向該反應(yīng)中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M，1.25mL，1.25mmol)。用氬氣吹掃該燒瓶，蓋上塞子，溫?zé)嶂潦覝?，并將該混合物攪?6小時(shí)，通過加入甲醇(1mL)來中止該反應(yīng)。真空除去溶劑，并將另一等分試樣的甲醇加到所得殘余物中。將溶劑從該混合物中蒸發(fā)出去，獲得了粗產(chǎn)物，通過反相色譜(Bondapak C18，3×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)進(jìn)行梯度洗脫)純化。收集適當(dāng)級(jí)分，并冷凍干燥。然后用乙醇-氯化氫處理所得物質(zhì)，之后蒸發(fā)并真空干燥，獲得了酚產(chǎn)物9，為白色三鹽酸鹽(0.145g，0.228mmol)。NMR(d6-DMSO)δ10.77(br，1H)，10.01(br，1H)，9.31(br，1H)，8.79(d，1H)，8.67(m，4H)，8.37(d，1H)，7.97(m，2H)，7.81(dt，1H)，7.72(m，1H)，7.52-7.36(m，2H)，6.57(s，1H)，6.22(dd，1H)，5.69(d，1H)，3.79(m，1H)，3.68-3.30(m，5H)，3.04(m，1H)，2.92-2.68(m，4H)，2.33-2.10(m，2H)，1.73-1.56(m，2H)，1.55-1.32(m，4H)；MSMH+＝527(圖3). 圖3實(shí)施例4(2S)-2-(乙?；被?-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二鹽酸鹽10將非對(duì)映異構(gòu)混合的四氫萘酰胺賴氨酸-磺酰胺7(0.195g，0.249mmol)與攪拌棒一起置于50mL園底燒瓶中。加入乙腈(25mL)，然后加入三乙胺(0.122mL，0.875mmol)。在攪拌下加入乙酰氯(0.021mL，0.295mmol)，用氬氣吹掃該燒瓶，蓋上塞子，并在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，并將殘余物置于二氯甲烷(75mL)中。將該混合物依次用1N氫氧化鈉(2×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌。用硫酸鎂將有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮，獲得了乙酸酯產(chǎn)物10，為褐色固體(0.139g，0.233mmol)，是1∶1非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
NMR(CDCl3)δ8.52(d，0.5H)，8.43(d，0.5H)，8.28(d，1H)，7.89(m，1H)，7.57(m，1H)，7.44(d，0.5H)，7.39-7.13(m，3.5H)，6.92(t，0.5H)，6.77(d，0.5H)，6.70-6.54(m，3H)，6.48(dd，1H)，6.34(d，0.5H)，5.59(t，0.5H)，4.40-4.06(m，2H)，3.78(d，3H)，3.29(m，1H)，3.19-2.82(m，6H)，2.01(d，3H)，1.92-1.71(m，2H)，1.72-1.32(m，6H)；MSMH+＝597(圖4).實(shí)施例5(2S)-2-(乙?；被?-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二鹽酸鹽11將得自前一反應(yīng)的二酰胺10(0.114g，0.191mmol)與攪拌棒一起置于50mL園底燒瓶中。加入二氯甲烷(20mL)，并將該溶液在冰浴上冷卻幾分鐘。向該反應(yīng)中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M，1.0mL，1.0mmol)。用氬氣吹掃該燒瓶，蓋上塞子，溫?zé)嶂潦覝?，并將該混合物攪?6小時(shí)，通過加入甲醇(1mL)來中止該反應(yīng)。真空除去溶劑，并用另一等分試樣的甲醇處理所得殘余物。將該混合物真空蒸發(fā)，獲得了酚四氫萘酰胺11粗產(chǎn)物，通過分離和純化外消旋非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的反相色譜進(jìn)行純化(Bondapak C18，3×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)進(jìn)行梯度洗脫)。將適當(dāng)級(jí)分冷凍干燥后，用乙醇-氯化氫處理各非對(duì)映異構(gòu)體，蒸發(fā)，最后真空干燥，獲得了單獨(dú)的外消旋的非對(duì)映異構(gòu)體，為褐色鹽酸鹽非對(duì)映異構(gòu)體a(0.036g，0.058mmol)和非對(duì)映異構(gòu)體b(0.057g，0.092mmol)(非對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型沒有確定)。非對(duì)映異構(gòu)體ade＝100％；NMR(d6-DMSO)δ9.22(ν.br，1H)，8.79(d，1H)，8.48(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08-7.87(m，4H)，7.83-7.63(m，2H)，7.50-7.33(m，2H)，6.54(s，1H)，6.43-6.28(m，2H)，4.19(q，1H)，3.93(m，1H)，3.18(m，1H)， 3.08-2.67(m，6H)，1.92(m，1H)，1.84(s，3H)，1.73(m，1H)，1.58-1.16(m，6H)；MSMH+＝583.
非對(duì)映異構(gòu)體bde＝66％；NMR(d6-DMSO)δ9.20(ν.br，1H)，8.77(d，1H)，8.57(s，1H)，8.28-8.14(m，2H)，8.08-7.84(m，3H)，7.83-7.62(m，2H)，7.50-7.32(m，2H)，6.54(s，1H)，6.47-6.29(m，2H)，4.10(q，1H)，3.85(m，1H)，3.27-3.08(m，2H)，3.03-2.66(m，5H)，1.90(s，3H)，1.87-1.63(m，2H)，1.57-1.13(m，6H)；MSMH+＝583(圖4). 圖4實(shí)施例63-[(苯基磺?；?氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-吡咯烷乙酰胺二三氟乙酸鹽17A.將外消旋3-(N-丁氧基羰基)氨基吡咯烷(5.13g，27.5mmol)與攪拌棒一起置于300mL園底燒瓶中，加入乙腈(100mL)，形成了漿狀液，向該漿狀液中加入二異丙基乙基胺(7.2mL，41.3mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(3.1mL，28.0mmol)。用氮?dú)獯祾咴摕?，并掛接上回流冷凝器。將該反?yīng)混合物加熱回流1.5小時(shí)，然后冷卻并在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，獲得了油狀固體。將該固體溶于二氯甲烷(200mL)中，并依次用碳酸氫鈉溶液(1×200mL)、水(1×200mL)和鹽水(200mL)洗滌。用硫酸鎂將有機(jī)相干燥，過濾并真空除去溶劑，獲得了粘稠油狀物，該油狀物在靜置時(shí)緩慢地結(jié)晶，獲得了吡咯烷基乙酸酯12(6.96g，25.6mmol)。
NMR(CDCl3)δ4.98(br d，1H)，4.27-4.13(m，3H)，3.33(s，2H)，2.98(m，1H)，2.83-2.66(m，2H)，2.48(m，1H)，2.27(m，1H)，1.67(m，1H)，1.44(s，9H)，1.28(t，3H).B.將得自前一反應(yīng)的吡咯烷基乙酸酯12(6.95g，25.5mmol)置于300mL園底燒瓶中。加入攪拌棒和甲醇(100mL)。將該混合物攪拌直至所有原料都溶解。向所得溶液中加入氫氧化鈉溶液(1N，75.0mL，75.0mmol)。將該反應(yīng)容器蓋上塞子，把該混合物攪拌20小時(shí)，然后加入鹽酸(1N，75.0mL，75.0mmol)。將所得混合物攪拌幾分鐘。真空除去溶劑，用二氯甲烷處理所得固體。用硫酸鎂將有機(jī)萃取液干燥，過濾并真空濃縮，獲得了吡咯烷基乙酸13，為白色粉末(6.30g，25.8mmol)。
NMR(d6-DMSO)δ7.21(br d，1H)，4.05(m，1H)，3.38(s，2H)，3.23(m，1H)，3.02(m，2H)，2.78(m，1H)，2.12(m，1H)，1.73(m，1H)，1.39(s，9H)；MSMH+＝245.C.將按照實(shí)施例1中描述的方法(附圖1)由6-氟-β-四氫萘酮制得的1，2，3，4-四氫-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二鹽酸鹽14(0.331g，1.01mmol)與攪拌棒一起置于25mL園底燒瓶中，并加入DMF(5mL)。加入得自前一反應(yīng)的吡咯烷基乙酸13(0.250g，1.02mmol)，然后依次加入二異丙基乙基胺(0.580mL，3.33mmol)和HBTU(0.387g，1.02mmol)。用氬氣吹掃該燒瓶，蓋上塞子，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用鹽水(50mL)和二氯甲烷(150mL)稀釋該反應(yīng)，并分離各層。再用鹽水(2×50mL)洗滌有機(jī)相。用二氯甲烷(2×25mL)萃取合并的鹽水洗滌液，用用硫酸鎂將合并的有機(jī)相干燥，過濾并真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物。通過反相柱色譜(Bondapak C18，3×(40×100mm)柱，用H2O/CH3CN(+0.1％TFA)進(jìn)行梯度洗脫)純化該粗產(chǎn)物。將適當(dāng)級(jí)分冷凍干燥，獲得了吡咯烷乙酰胺二TFA鹽15，為白色粉末(0.251g，0.35mmol)；MSMH+＝483。D.將得自前一反應(yīng)的吡咯烷乙酰胺15(0.205g，0.288mmol)與攪拌棒一起置于50mL園底燒瓶中。加入二氯甲烷(25mL)，然后加入少量水(～0.5mL)和TFA(2mL)。蓋上反應(yīng)容器的塞子，并在室溫?cái)嚢?9小時(shí)，然后真空除去溶劑，獲得了3-氨基吡咯烷乙酰胺三TFA鹽16(0.204g，0.282mmol)。
NMR(d6-DMSO)δ8.69(d，1H)，8.64(d，1H)，8.49(s，1H)，8.36(br，3H)，7.93(d，1H)，7.67(t，1H)，7.02(d，1H)，6.83(m，2H)，4.13(s，2H)，4.07-3.88(m，3H)，3.87-3.22(m，4H)，3.15-2.69(m，4H)，2.41(m，1H)，2.14-1.69(m，3H)；MSMH+＝383.E.將得自前一反應(yīng)的氨基吡咯烷乙酰胺16(0.074g，0.102mmol)與攪拌棒一起置于50mL園底燒瓶中，并加入乙腈(20mL)。加入二異丙基乙基胺(0.078mL，0.448mmol)，然后加入苯磺酰氯(0.013mL，0.102mmol)。用氬氣吹掃該燒瓶，蓋上塞子，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空除去溶劑。通過反相柱色譜(H2O/CH3CN(+0.1％TFA))純化殘余物。分離并將適當(dāng)級(jí)分冷凍干燥后，獲得了3-[(苯基磺?；?氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-吡咯烷乙酰胺二TFA鹽17，為白色固體(0.067g，0.089mmol)。
NMR(d6-DMSO)δ8.62(d，2H)，8.47(s，1H)，8.25(m，1H)，7.92(d，1H)，7.83(m，2H)，7.66(m，4H)，7.02(d，1H)，6.84(m，2H)，4.18-3.73(m，4H)，3.72-2.72(m，9H)，2.07(m，1H)，1.98-1.67(m，3H)；MSMH+＝523(圖5). 圖5實(shí)施例7-84-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽194-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[反式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽20將2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(0.974g，2.57mmol)、4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶乙酸(1.20g，2.57mmol)、和N，N-二異丙基乙基胺(1.8mL，10.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?分鐘。向該混合物中加入1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二鹽酸鹽4(0.80g，2.34mmol)，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將該溶液在100℃加熱1小時(shí)。將該溶液冷卻，并倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。通過過濾收集綠色細(xì)沉淀通過反相C18HPLC純化該固體，用水/乙腈/三氟乙酸10/90/0.1-90/10/0.1進(jìn)行梯度洗脫。分離到了順式產(chǎn)物19，為無色固體(0.386g，22％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.76(m，4H)，2.72-3.02(m，4H)，3.16(d，2H)，3.29-3.46(m，3H)，3.54-3.75(m，2H)重疊在3.72(s，3H)上，3.92-4.07(m，3H)，4.53-4.65(m，1H)，6.63(d，1H)，6.70-6.77(m，2H)，7.04(br s，3H)，7.59(br s，1H)，7.99(t，1H)，8.37(d，1H)，8.74(m，2H)，8.96(d，1H)，10.5-10.71(br s，1H)，and 11.03(s，1H)；MS m/e 512(MH+).
還獲得了順式/反式異構(gòu)體～8/2混合物0.490g(28％)，和純化的反式異構(gòu)體20，為無色固體(0.136g，8％)1HNMR(DMSO-d6)δ1.70(m，6H)，2.63-3.81(m，9H)重疊在3.72(s，3H)上，3.83-4.00(m，3H)，4.47-4.60m，1H)，6.67-6.82(m，3H)，7.02(br s，3H)，7.21(d，1H)，7.70(t，1H)，8.14(d，1H)，8.50-8.73(m，3H)，9.70-10.10(br s，1H)，and 11.0(s，1H)；)；MS m/e 512(MH+)(圖6). 圖6實(shí)施例94-乙?；?4-苯基-N-[順式-1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽21如實(shí)施例7-8所述，將1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二鹽酸鹽4(0.75g，2.41mmol)與2-(4-乙?；?4-苯基哌啶-1-基)乙酸(0.86g，2.65mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(2.0mL，11.3mmol)和HBTU(1.01g，2.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中于室溫反應(yīng)2小時(shí)。通過從含水的后處理物中過濾來收集產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶解在異丙醇(～30mL)中，并用飽和氯化氫的異丙醇溶液(～5mL)處理。將溶劑真空蒸發(fā)，用乙醚研制殘余物，獲得了4-乙?；?4-苯基-N-[順式-1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽21，為無定形淺黃色固體(1.2g，90％)MS m/e 482(MH+)(附圖7)。 圖7實(shí)施例104-氧代-1-苯基-N-[順式-1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺二鹽酸鹽22如實(shí)施例7-8所述，將1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二鹽酸鹽4(0.75g，2.41mmol)與2-(1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮)乙酸(1.12g，2.41mmol)、N，N二異丙基乙基胺(1.68mL，9.63mmol)和HBTU(0.91g，2.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過從含水的后處理物中過濾來收集產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶解在甲醇(～30mL)中，并用濃鹽酸(～5mL)處理。將溶劑真空蒸發(fā)，用乙醚研制殘余物，獲得了4-氧代-1-苯基-N-[順式-1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺二鹽酸鹽22，為無定形褐色固體(1g，81％)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(s，4H)，2.80-3.08(m，4H)，3.18-3.30(m，2H)，3.38-3.66(m，3H)，3.70.3.89(m，2H)，3.94-4.13(m，3H)，4.65(s，2H)，6.80(t，2H)，7.00-7.29(m，8H)，8.03(t，1H)，8.44(d，1H)，8.81(br s，2H)，8.97(d，1H)，9.16(s，1H)，10.83(br s，1H)；MS m/e 510(MH+)(圖8). 圖8實(shí)施例114-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽23在0℃，將4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺19(0.28g，0.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加到三溴化硼(1.8mmol)在二氯甲烷(22mL)內(nèi)的溶液中。將所得溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)后，加入甲醇(～2mL)，繼續(xù)在0℃攪拌0.5小時(shí)。將該溶液真空蒸發(fā)，通過反相C18HPLC純化該殘余物，用水/乙腈/TFA 90/10/0.1-10/90/0.1進(jìn)行梯度洗脫。將產(chǎn)物溶解在甲醇中，并用氯化氫乙醇溶液處理。將溶劑蒸發(fā)，并把該操作重復(fù)2次，獲得了4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽23(0.148，68％)，為無色固體1H NMR(DMSO-d6)δ1.73-2.03(m，4H)，2.70-2.94(m，4H)，3.05-3.20(br s，2H)，3.27-3.47(m，3H)，3.55-3.76(m，2H)，3.92-4.15(m，3H)，4.54-4.67(m，1H)，6.46(d，1H)，6.58(s，2H)，7.05(m，s，3H)，7.60(br s，1H)，7.94(t，1H)，8.30(d，1H)，8.72-8.83(m，2H)，8.96(d，1H)，9.30(br s，1H)，10.64(br s，1H)，and 11.05(s，1H)；MS m/e 512(MH+)(圖9). 圖9實(shí)施例12-13反式-N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺?；?氨基)甲基]-1-環(huán)己酰胺鹽酸鹽26反式-N-[[[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟苯磺酰胺二鹽酸鹽27A.將金屬鈉(0.71g，30.9mmol)加到甲醇(75mL)中，并在室溫?cái)嚢柚敝猎摴腆w消耗完畢。然后加入4-氟苯基乙腈(3.5mL，29.3mmol)，并將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入3-吡啶甲醛(2.77mL，29.3mmol)，并將所得溶液加熱回流2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并用2N鹽酸(16mL，32mmol)中和。將溶劑真空蒸發(fā)，把所得殘余物在水(～200mL)與二氯甲烷(～200mL)之間分配。用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，過濾，并真空除去溶劑，獲得了2-(4-氟苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯腈24，為無色固體(6.11g，93％)1H NMR(CDCl3)d7.16(t，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.48(s，1H)，7.66-7.70(m，2H)，8.47(d，1H)，8.65(d，1H)，8.84(s，1H)；MS m/e 225(MH+)B.將2-(4-氟苯基)-3-吡啶基-3-丙烯腈24(1.5g，6.68mmol)與氧化鉑(IV)(0.51g，2.24mmol)在乙醇(60mL)和水(15mL)中的懸浮液與氫氣在65psi壓力下反應(yīng)6小時(shí)。通過過濾除去催化劑，將溶劑真空蒸發(fā)。把殘余物溶解在乙醚(50mL)中，通過過濾除去少量不溶性物質(zhì)。用1N氯化氫乙醚溶液(20mL)處理該乙醚溶液。通過過濾收集沉淀出的黃色固體，用乙醚充分洗滌，獲得了β-(3-吡啶基甲基)-4-氟苯乙胺二鹽酸鹽25，為淺黃色固體(1.67g，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.03-3.21(m，4H)，3.44-3.53(m，1H)，7.13(t，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.93(t，1H)，8.27(d，1H)，8.42(br s，3H)，8.72-8.80(m，2H)；MS m/e 231(MH+).C.將2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(1.03g，2.57mmol)、反式-4-[(2-氟苯基)磺?；被谆鵠環(huán)己烷甲酸(1.20g，2.57mmol)、和N，N-二異丙基乙基胺(1.9mL，11.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-(4-氟苯基)-3-吡啶-3-基-丙基胺二鹽酸鹽25(0.75g，2.47mmol)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中(～100mL)，并將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷(～100mL)中。將有機(jī)層用水(3×100mL)洗滌，濃縮，并通過快速色譜法純化所得殘余物，用甲醇(5-10％)和三乙胺(0.5％)在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了所需的環(huán)己酰胺，為油狀物。將該油狀物溶解在乙醚(～50mL)中，并用1N氯化氫的乙醚溶液處理。形成了無色固體，通過過濾收集，用乙醚洗滌并真空干燥，獲得了N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺?；?氨基)甲基]-1-環(huán)己酰胺鹽酸鹽26，為無色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.69-0.83(m，2H)，1.07-1.19(m，3H)，1.52-1.71(m，4H)，1.94(t，1H)，2.66(br s，2H)，2.99-3.10(m，1H)，3.17-3.43(m，4H)，7.07(t，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.35-7.47(m，2H)，7.66-7.95(m，5H)，8.28(d，1H)，and 8.74(br s，2H)；MS m/e 528(MH+)(圖10).D.將N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺酰基)氨基)甲基]-1-環(huán)己酰胺鹽酸鹽26在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了游離堿，為油狀物。將該油狀物(0.5g，0.944mmol)溶解在四氫呋喃(～20mL)中，在室溫將所得溶液滴加到硼烷(4.0mmol)在四氫呋喃(14mL)內(nèi)的溶液中。將該溶液加熱回流2小時(shí)。將所得混合物冷卻至室溫，并加入幾滴水直至未反應(yīng)的硼烷消耗完畢。加入4N鹽酸(2mL)，并將該溶液加熱回流45分鐘。將該溶液冷卻后，加入3N氫氧化鈉水溶液(2.7mL)，并將該混合物真空濃縮。將殘余物在水(～50mL)與二氯甲烷(～50mL)之間分配。用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，將溶劑真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙醚(～20mL)中，并用1N氯化氫乙醚溶液(～4mL)處理。通過過濾收集無色沉淀，通過過濾收集無色沉淀，用乙醚充分洗滌，并真空干燥，獲得了反式-N-[[[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟苯磺酰胺二鹽酸鹽27(0.371g，67％)
1H NMR(DMSO-d6)δ0.70-0.87(m，4H)，1.22-1.36(br s，1H)，1.64-1.88(m，6H)， 2.65-2.77(m，3H)，2.99-3.33(m，3H)，3.54-3.70(m，2H)，7.13(t，2H)，7.24-7.34(m，2H)，7.37-7.48(m，2H)，7.67-7.87(m，3H)，7.96(t，1H)，8.17(d，1H)，8.68(s，1H)，8.70(s，1H)，9.03(br s，1H)，and 9.24(br s，1H)；MS m/e 514(MH+)(圖10). 圖10實(shí)施例14N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-氟苯基磺?；?氨基]-1-哌啶乙酰胺二-三氟乙酸鹽30A.將[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基哌啶-1-基]乙酸(0.5g，1.94mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.73g，1.94mmol)、和N，N-二異丙基乙基胺(1.5mL，8.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中于室溫?cái)嚢?分鐘。加入β-(3-吡啶基甲基)-4-氟苯乙胺二鹽酸鹽25(0.586g，1.94mmol)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將該溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(～100mL)中，將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷(～100mL)中。將有機(jī)層用水(5×~100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了哌啶乙酰胺28，為油狀物0.52g(57％)1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.25(m，2H)，1.45(s，9H)，1.71-1.79(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.75-3.00(m，3H)，3.04-3.17(m，1H)，3.33-3.47(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，4.36(br s，1H)，6.93-7.14(m，7H)，7.25(m，1H)，8.24(s，1H)，8.39(d，1H)；MS m/e 471(MH+).B.將哌啶乙酰胺28(0.46g，0.977mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液用三氟乙酸(2mL)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)。把殘余物溶解在1，2-二氯乙烷(～10mL)中，將溶劑真空蒸發(fā)(重復(fù)2次以除去殘余的三氟乙酸)，獲得了4-氨基-1-哌啶乙酰胺29，為三-三氟乙酸，是琥珀色玻璃狀物，0.66g(95％)1H NMR(DMSO-d6)；MSm/e 371(MH+)。C.在室溫，將2-氟苯磺酰氯(25mg，0.126mmol)加到4-氨基-1-哌啶乙酰胺29(82mg，0.115mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.10mL，0.575mmol)在乙腈(1mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后加入水(0.30mL)，并將該溶液施加到C18反相柱上以通過HPLC純化。用水/乙腈/三氟乙酸對(duì)該柱進(jìn)行梯度洗脫，獲得了N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-氟苯基磺?；?氨基]-1-哌啶乙酰胺二-三氟乙酸鹽30，為無色固體，28mg(32％)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.85(m，4H)，2.91-3.47(m，10H)，3.66-3.80(m，2H)，7.07(t，2H)，7.18(m，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.64(t，1H)，7.71-7.85(m，2H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)，8.49(s，1H)，8.57(s，1H)，8.60(s，1H)；MS m/e 529(MH+)(圖11). 圖11用上述實(shí)驗(yàn)方法制得的其它本發(fā)明化合物包括化合物質(zhì)譜數(shù)據(jù) 體外測(cè)定NPY5 HTS離心測(cè)定評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物結(jié)合人神經(jīng)肽Y5受體的能力。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染將人NPY5受體cDNA(Genbank Accession號(hào)U66275)插到載體pCIneo(Invitrogen)內(nèi)，并通過磷酸鈣法(Cullen 1987)轉(zhuǎn)染到人胚胎腎細(xì)胞(HEK-293)內(nèi)。用G-418(600μg/mL)選擇穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。在NPY5受體結(jié)合試驗(yàn)中，穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用作膜的來源。膜制備讓NPY5-轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞在150cm2培養(yǎng)皿中生長至融合。用磷酸鹽緩沖鹽水(Gibco Cat#14040-133)將細(xì)胞洗滌一次。然后將細(xì)胞在不含鈣和鎂、補(bǔ)充有2mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水中培養(yǎng)。將細(xì)胞在室溫培養(yǎng)10分鐘，然后通過反復(fù)吸移來收集細(xì)胞。讓細(xì)胞形成小團(tuán)，然后在-80℃冷凍直至使用。用polytron以全速將冷凍的細(xì)胞團(tuán)在均化緩沖液(20mM Tris HCl，5mM EDTA，pH 7.4)均化12秒。將均化物在4℃以200g離心5分鐘。把上清液轉(zhuǎn)移到Corex管中，并以28000g離心25分鐘。將離心所得小團(tuán)重懸在Binding(20mM HEPES，10mM NaCl，0.22mM KH2PO4，1.3mM CaCl2，0.8mM MgSO4，pH 7.4)中。將所得膜制備物在冰上保存直至使用。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定，其中式A化合物和125I-PYY競(jìng)爭(zhēng)與細(xì)胞膜的結(jié)合。說得簡單一點(diǎn)，有較少125I-PYY結(jié)合到細(xì)胞膜上意味著化合物是良好抑制劑(競(jìng)爭(zhēng)劑)。如下所述測(cè)定結(jié)合的125I-PYY將細(xì)胞膜離心，抽吸上清液，洗滌掉殘余的125I-PYY，然后將結(jié)合樣本在g-計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。放射標(biāo)記結(jié)合測(cè)定的操作將測(cè)試化合物在結(jié)合緩沖液中制備成10×貯備液，并首先加到測(cè)定管(RIA瓶，Sarstedt)中。將20μL各10×化合物貯備液吸移到小瓶中，并向化合物管中加入已經(jīng)在0.25％BSA結(jié)合緩沖液中稀釋至200pM濃度的80μl125I-PYY(NEN目錄號(hào)NEX240)(125I-PYY的終濃度為80pM)。向每個(gè)管中加入100μL細(xì)胞膜，通過吸移2次攪拌該混合物。將樣本在室溫培養(yǎng)1小時(shí)。然后將放有這些小瓶的鋁鑄板(Sarstedt)在Sorvall RT6000中以3200rpm的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。抽吸出上清液。向每個(gè)小瓶中加入400μL PBS，然后再次抽吸。將小瓶放置到載體聚丙烯12×75管中，并在γ計(jì)數(shù)器(Packard)上計(jì)數(shù)。在300nM NPY存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。如下所述計(jì)算125I-PYY結(jié)合的抑制百分比從測(cè)試樣本(化合物(I))中減去非特異性結(jié)合，獲得這些計(jì)數(shù)并除以總的結(jié)合，再乘100。表示適當(dāng)抑制125I-PYY結(jié)合的化合物的抑制濃度值(ID50)是這樣計(jì)算的獲得在不同濃度的測(cè)試化合物下的125I-PYY結(jié)合的抑制百分比，使用圖形繪制程序例如GraphPadPrism(San Diego，CA)來計(jì)算將125I-PYY結(jié)合抑制50％的測(cè)試化合物的濃度(表4)。這些操作是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
化合物A對(duì)人NPY Y5受體的結(jié)合親合力(以125I-PYY結(jié)合的％抑制表示)
表2體外測(cè)定嚙齒動(dòng)物進(jìn)食模型在不給食物的大鼠中測(cè)定食物攝取單獨(dú)飼養(yǎng)雄性Long-Evans大鼠(180-200克)，并維持每天一次的喂食方案(即從上午10點(diǎn)到下午4點(diǎn))，持續(xù)5天，然后隔離以使動(dòng)物在規(guī)定時(shí)間期間適應(yīng)用粉狀食物(#5002 PMI Certified Rodent Meal)進(jìn)行的飼養(yǎng)。把食物放在通過金屬絲固定在籠子中的開口罐中，用金屬隨件覆蓋食物以將溢出降至最小。讓動(dòng)物能自由獲得水。
在測(cè)試前18小時(shí)將動(dòng)物禁食。在禁食結(jié)束時(shí)，給動(dòng)物施用本發(fā)明化合物或載體。載體和測(cè)試化合物在實(shí)驗(yàn)前60分鐘口服施用(5mL/kg)，或者在實(shí)驗(yàn)前30分鐘皮下施用(1mL/kg)或腹膜內(nèi)施用(1mL/kg)。本發(fā)明化合物作為在0.5％甲基纖維素-0.4％吐溫80中的懸浮液口服施用，或者作為在PEG 200中的溶液或懸浮液腹膜內(nèi)施用?；衔餄舛纫话銥?mg/kg-100mg/kg、優(yōu)選為10-30mg/kg。在給藥后第2、4、和6小時(shí)，通過在實(shí)驗(yàn)前和特定時(shí)間稱重盛食物的罐來測(cè)定食物攝取。實(shí)驗(yàn)完成后，在重新測(cè)試前讓所有動(dòng)物恢復(fù)一周。
如下所述計(jì)算食物攝取的減少百分比從對(duì)照組攝取的食物的克數(shù)減去治療組攝取的食物的克數(shù)，再除以對(duì)照組攝取的食物的克數(shù)，并乘以100。％改變＝(治療-載體)/載體×100負(fù)值意味著食物攝取減少，而正值意味著食物攝取增加。
食物攝取(克)化合物 劑量(mg/kg)2小時(shí)4小時(shí)6小時(shí) 2-6小時(shí)(#大鼠) (％改變) (％改變) (％改變)(％改變)載體 N＝6 8.85g13.97g22.85g14.00gPEG-200070 30(i.p.) 1.30g3.44g 6.14g 4.84gN＝7 (-85.3％)(-75.4％) (-73.1％) (-65.4％)
權(quán)利要求
1.式A化合物、和其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及可藥用鹽 其中R1獨(dú)立地選自氫；羥基；鹵素；C1-8烷基；取代的C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基；三氟烷基；C1-8烷硫基；取代的C1-8烷硫基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲?；?；氨基甲?；?；苯基；和取代的苯基；n是1-2；B1是氫；B2是氫；或者B1和B2可以是亞甲基，并連接在一起形成5-6元環(huán)；m是0-3；R2獨(dú)立地選自氫；羥基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；鹵素；C3-7環(huán)烷基；苯基；取代的苯基；萘基；取代的萘基；苯氧基；取代的苯氧基；雜芳基；取代的雜芳基；和雜環(huán)烷基；L選自C1-8亞烷基；C2-10亞鏈烯基；C2-10亞炔基；C3-7亞環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C1-4亞烷基；芳基C1-4亞烷基；α-氨基C4-7亞烷基； (N-亞甲基)哌啶-4-基； (N-亞甲基)哌嗪-4-基； (N-亞甲基)吡咯烷-3-基； (N-亞甲基)-4-乙?；?哌啶-4-基； 和(N-亞甲基)哌啶-4，4-二基； Y是亞甲基或羰基；Z選自芳基； N-磺酰氨基； N-(芳基)磺酰氨基； 芳基酰氨基； 芳基脲基； 芳基乙酰氨基； (芳氧基)羰基氨基； 2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基； 和1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基； R3獨(dú)立地選自C1-6烷基；取代的C1-8烷基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基；萘基；取代的萘基；雜芳基；和取代的雜芳基；R4獨(dú)立地選自氫；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；C1-8烷基氨基；和C1-8二烷基氨基；R5獨(dú)立地選自氫；C1-8烷基；C1-8烷基羰基；芳?；?；氨基甲酰基；脒基；C1-8烷基；C1-8烷基氨基羰基；(芳基氨基)羰基；和芳基C1-8烷基羰基；R6獨(dú)立地選自氫和C1-8烷基；p是1-3；q是1-3；條件是當(dāng)L是C1-6亞烷基、C2-10亞鏈烯基、C2-10亞炔基、C3-7亞環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4亞烷基、芳基C1-4亞烷基或α-氨基C4-7亞烷基時(shí)，Z是苯基、N-磺酰氨基或N-(芳基)磺酰氨基；當(dāng)L是(N-亞甲基)哌嗪-4-基時(shí)，Z是苯基或萘基；當(dāng)L是(N-亞甲基)吡咯烷-3-基或(N-亞甲基)哌啶-4-基時(shí)，Z是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基、2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基、苯甲酰氨基、苯基脲基、苯基乙酰氨基或(苯氧基)羰基氨基；當(dāng)L是(N-亞甲基)-4-乙?；?哌啶-4-基時(shí)，Z是苯基或萘基，且Y是羰基；當(dāng)L是(N-亞甲基)哌啶-4，4-二基時(shí)，Z是1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基，且Y是羰基；并且當(dāng)B1和B2都是亞甲基由此形成6元環(huán)，且L是C1-10亞烷基、C2-10亞鏈烯基、C2-10亞炔基或芳基C1-4亞烷基時(shí)，Z不能是N-磺酰氨基、N-(芳基)磺酰氨基或苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H；烷基；取代的烷基；烷氧基；鹵素；取代的烷氧基；羥基；三氟烷基；硝基；氨基；烷基氨基；環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；環(huán)烷基；苯基；和取代的苯基；R2是H；羥基；烷基；取代的烷基；鹵素；雜環(huán)烷基；雜芳基；苯基；取代的苯基；萘基和取代的萘基；B1是氫；B2是氫；或者B1和B2可以是亞甲基，并連接在一起形成5元或6元環(huán)；Y是亞甲基或羰基；Z選自芳基；取代的芳基；N-磺酰氨基；N-(芳基)磺酰氨基；取代的N-(芳基)磺酰氨基；芳基酰氨基；取代的芳基酰氨基；芳基脲基；取代的芳基脲基；芳基乙酰氨基；取代的芳基乙酰氨基；(芳氧基)羰基氨基；取代的(芳氧基)羰基氨基；2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基；取代的2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基；1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基；取代的1-芳基-2，3-二氫-4-氧代-咪唑-5，5-二基；L是C1-6亞烷基；C2-10亞鏈烯基；C2-10亞炔基；C3-7亞環(huán)烷基；C3-7環(huán)烷基C1-4亞烷基；芳基C1-4亞烷基；α-氨基C4-7亞烷基；(N-亞甲基)哌啶-4-基；取代的(N-亞甲基)哌啶-4-基；(N-亞甲基)哌嗪-4-基；(N-亞甲基)吡咯烷-3-基；(N-亞甲基)-4-乙酰基-哌啶-4-基；和(N-亞甲基)哌啶-4，4-二基；n是1-2；m是1-3；p是1-3；且q是1-3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-氨基-6-[(2-氟苯基磺酰基)氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基-(2S)-己酰胺二鹽酸鹽，N-[5-氨基-6[[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三鹽酸鹽，N-[5-氨基-6-[[順式-1，2，3，4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]己基-2-氟苯磺酰胺三鹽酸鹽，(2S)-2-(乙?；被?-6-[(2-氟苯基磺?；?氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二鹽酸鹽，(2S)-2-(乙酰基氨基)-6-[(2-氟苯基磺?；?氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]己酰胺二鹽酸鹽，3-[(苯基磺?；?氨基]-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-氟-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-吡咯烷乙酰胺二-三氟乙酸鹽，4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽，4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[反式-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽，4-乙?；?4-苯基-N-[順式-1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽，4-氧代-1-苯基-N-[順式-1，2，3，4-四氫-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-乙酰胺二鹽酸鹽，4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[順式-1，2，3，4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-1-哌啶乙酰胺二鹽酸鹽，反式-N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[((2-氟苯基磺?；?氨基)甲基]-1-環(huán)己酰胺鹽酸鹽，反式-N-[[[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟苯磺酰胺二鹽酸鹽，和N-[2-(4-氟苯基)-3-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-氟苯基磺?；?氨基]-1-哌啶乙酰胺二-三氟乙酸鹽。
14.治療與NPY受體亞型5有關(guān)的病癥和疾病的方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.治療與NPY Y5受體亞型有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物用于治療由下述病癥引起的障礙或疾病狀態(tài)飲食障礙、肥胖癥、神經(jīng)性食欲過盛、糖尿病、記憶力遺失、癲癇發(fā)作、偏頭痛、睡眠障礙、疼痛、性/生殖障礙、抑郁癥、和焦慮癥。
全文摘要
是神經(jīng)肽YY5(NPY5)受體的配體的式(A)胺和酰胺衍生物,其制備方法,和含有式(A)胺和酰胺作為活性組分的藥物組合物。式(A)胺和酰胺可用于治療與NPY受體亞型Y5有關(guān)的病癥或疾病。
文檔編號(hào)C07D233/61GK1382135SQ00813560
公開日2002年11月27日 申請(qǐng)日期2000年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月28日
發(fā)明者S·L·達(dá)克斯, J·麥納利, M·楊曼 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司