專利名稱：制備噁唑衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在噁唑的5-位形成碳-碳鍵的工業(yè)生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
有多種在噁唑的5-位具有碳取代基(經(jīng)碳連接的基團(tuán))的化合物的生產(chǎn)方法(例如WO 97/36882)。它們大多數(shù)需要在形成噁唑環(huán)之前引入所需的碳取代基。但是，可用于該生產(chǎn)方法中的原料是有限的，而且其合成有困難。
鑒于上述情況，開(kāi)發(fā)一種將碳取代基引入噁唑的5-位的簡(jiǎn)單易行的方法非常有意義，而且找到一種能夠在5-位沒(méi)有取代基的噁唑上直接形成碳-碳鍵的反應(yīng)也特別重要。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究，試圖在噁唑的5-位引入碳取代基，并且第一次發(fā)現(xiàn)在5-位沒(méi)有取代基(尤其是在2-位具有氧代基或氨基的)噁唑與烯烴在酸或堿存在下反應(yīng)，出人意料地導(dǎo)致了與烯烴的反應(yīng)容易進(jìn)行，并且在噁唑的5-位形成碳-碳鍵，基于他們的進(jìn)一步研究并完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及(1)生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中R1和R2各自是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基，R3是吸電子基團(tuán)，R4，R5和R6各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，該方法包括下式化合物或其鹽 其中式中的符號(hào)如上定義，與下式化合物或其鹽在酸或堿存在下反應(yīng) 其中式中的符號(hào)如上定義；(2)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R1和R2各自是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基；(3)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R1是非強(qiáng)制性取代的芳基或非強(qiáng)制性取代的芳香雜環(huán)基；(4)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R1是非強(qiáng)制性取代的苯基；(5)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R2是氫原子；(6)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R4，R5和R6各自是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基；(7)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R4，R5和R6各自是氫原子；(8)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R3是-CN，-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基)或-COR8(R8是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基)；(9)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R3是-CN；(10)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R3是-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烷基)；(11)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中R3是-COR8(R8是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基)；(12)上述(1)的生產(chǎn)方法，其中反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行；(13)生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中R1是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基，R18是非強(qiáng)制性取代的氨基，而其它符號(hào)如上定義，該方法包括下式化合物或其鹽 其中式中的符號(hào)如上定義，與式(II)化合物或其鹽在酸存在下反應(yīng)；(14)生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中R1如上定義，R4，R5和R6各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，R19是非強(qiáng)制性取代的含氮并經(jīng)氮原子連接的雜環(huán)基，和R20是非強(qiáng)制性取代的烴基，或其鹽，該方法包括式(I)化合物或其鹽與下式化合物或其鹽 其中R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，而其它符號(hào)如上定義，在酸或堿存在下反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在上式中的符號(hào)如上定義，使該化合物進(jìn)行鹵化反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中X是鹵原子，而其它符號(hào)如上定義，使此化合物與式R19-H(XII)[R19如上定義]代表的化合物反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在式中的符號(hào)如上定義，使該化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在式中的符號(hào)如上定義，使該化合物與式R10SO2Cl(XV)[R10是非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基]或鹵化劑反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中Za是鹵原子或-OSO2R10(R10如上定義)，其它符號(hào)如上定義，使該化合物與式R20-OH(XVII)[R20如上定義]的化合物反應(yīng)；(15)生產(chǎn)式(XVIII)化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(IX)的化合物或其鹽與式(IIa)的化合物或其鹽在酸存在下反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中式中的符號(hào)如上定義，使該化合物進(jìn)行鹵化反應(yīng)，給出式(XIa)的化合物或其鹽，使該化合物與式(XII)的化合物反應(yīng)，給出式(XIII)的化合物或其鹽，使該化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，給出式(XIV)化合物或其鹽，使該化合物與式(XV)的化合物或鹵化劑反應(yīng)，給出式(XVI)化合物或其鹽，以及使該化合物與式(XVII)化合物反應(yīng)；(16)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-5-噁唑丙酸甲酯；等等。
由R1，R2，R4，R5，R6，R7或R8代表的上述“非強(qiáng)制性取代的烴基”中的“烴基”的例子有脂族烴基，脂環(huán)族烴基，芳基，芳烷基等等。
脂族烴基的例子包括具有1至15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，如烷基，烯基，炔基等等，優(yōu)選烷基。
烷基優(yōu)選的例子包括具有1至10個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的烷基)，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等等。
烯基優(yōu)選的的例子包括具有2至10個(gè)碳原子的烯基，如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等等。
炔基優(yōu)選的例子包括具有2至10個(gè)碳原子的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等等。
上述脂族烴基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。取代基的例子包括(i)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(iii)羥基，(iv)氨基，(v)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(vi)硝基，(vii)羧基，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(ix)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)，(x)苯甲?；?，(xi)苯基，(xii)苯氧基，(xiii)芐氧羰基等等。
脂族環(huán)烴基的例子包括具有3至12個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂族環(huán)烴基，如環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)二烯基等等(優(yōu)選環(huán)烷基)。
環(huán)烷基優(yōu)選的例子包括具有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基(優(yōu)選具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[3.2.2]壬基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[4.2.1]壬基，雙環(huán)[4.3.1]癸基等等。
環(huán)烯基優(yōu)選的例子包括具有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烯基，如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)已烯-1-基等等。
環(huán)二烯基優(yōu)選的例子包括具有4至10個(gè)碳原子的環(huán)二烯基，如2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基，2，5-環(huán)己二烯-1-基等等。
上述脂族環(huán)烴基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。取代基的例子包括(i)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(iii)羥基，(iv)氨基，(v)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(vi)硝基，(vii)羧基，(viii)V1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(ix)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)，(x)苯甲?；?xi)苯基，(xii)苯氧基，(xiii)芐氧基等等。
芳基的例子有具有6至14個(gè)碳原子的芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等。其中苯基，1-萘基，2-萘基等是優(yōu)選的。
芳烷基的例子有C6-14芳基-C1-6烷基，如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等等。其中苯基-C1-4烷基等是優(yōu)選的。
上述芳基和芳烷基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。取代基的例子包括(i)C1-3亞烷二氧基(例如亞甲二氧基，亞乙二氧基等等)，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)羧基，(v)C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(vi)羥基，(vii)鹵原子(例如氟，氯，溴，碘等等)，(viii)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基等等)，(ix)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(x)芐氧基，(xi)苯基，(xii)苯甲?；?，(xiii)苯氧基，(xiv)氨基，(xv)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(xvi)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)等等。
由R1，R2或R8代表的上述“非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”的例子有5至10-員芳香雜環(huán)基，如吡啶基(例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基等等)，嘧啶基(例如2-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基等等)，噠嗪基(例如3-噠嗪基，4-噠嗪基等等)，吡嗪基(例如2-吡嗪基)，吡咯基(例如1-吡咯基，2-吡咯基等等)，咪唑基(例如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基等等)，吡唑基(例如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基等等)，異噁唑基，異噻唑基，噻唑基(例如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基等等)，噁唑基(例如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基等等)，1，2，4-噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑-5-基等等)，1，2，4-三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基等等)，1，2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基等等)，四唑基(例如四唑-1-基，四唑-5-基等等)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基等等)，吲哚基(例如吲哚-1-基，吲哚-3-基等等)，1H-吲唑基(例如1H-吲唑-1-基等等)，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基等等)，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基等等)，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基等等)，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基等等)，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基等等)等等；5至7-員非芳香雜環(huán)基如吡咯烷基(例如1-吡咯烷基等等)，哌啶基(例如1-哌啶基等等)，嗎啉基(例如嗎啉-4-基等等)，硫代嗎啉基(例如硫代嗎啉-4-基等等)，哌嗪基(例如1-哌嗪基等等)，六亞甲基亞氨基(例如六亞甲基亞氨-1-基等等)，噁唑烷基(例如噁唑烷-3-基等等)，噻唑烷基(例如噻唑烷-3-基，噻唑烷-2-基等等)，咪唑烷基(例如咪唑烷-3-基等等)，咪唑啉基(例如咪唑啉-1-基，咪唑啉-2-基等等)，噁唑啉基(例如噁唑啉-2-基等等)，噻唑啉基(例如噻唑啉-2-基等等)，噁嗪基(例如噁嗪-2-基等等)等等。其中芳香雜環(huán)基是優(yōu)選的，而呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基等是特別優(yōu)選的。
上述雜環(huán)基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。取代基的例子包括(i)硝基，(ii)氰基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(v)羥基，(vi)鹵原子(例如氟，氯，溴，碘等等)，(vii)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基等等)，(viii)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(ix)芐氧基，(x)苯基，(xi)苯甲?；?，(xii)苯氧基，(xiii)氨基，(xiv)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(xv)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)等等。
作為上述“烴基”和“雜環(huán)基”的取代基的芐氧基，苯甲?；?，苯基和苯氧基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。取代基的例子包括(i)C1-3亞烷二氧基(例如亞甲二氧基，亞乙二氧基等等)，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)羥基，(v)鹵原子(例如氟，氯，溴，碘等等)，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(vii)C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等等)，(viii)芐氧基，(ix)氨基，(x)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)等等。
上述由R3代表的吸電子基的例子有-CN，-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基)，-COR8(R8是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基)等，以及非強(qiáng)制性酰胺化的羧基，硝基，由-(SOm)R15(其中m是1或2，而R15是非強(qiáng)制性取代的烴基)代表的基團(tuán)，由-PR11R12(其中R11和R12各自是非強(qiáng)制性取代的烴基)代表的基團(tuán)，由-(PO)(OR13)(OR14)代表的基團(tuán)(其中R13和R14各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基)等等。其中-CN，-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基)，-COR8(R8是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基)等是優(yōu)選的。
作為上面“吸電子基”所提到的“酰胺化的羧基”，其例子有-(CO)NR16R17代表的基團(tuán)，其中R16和R17各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，和R16和R17可以互相連接并與相鄰的氮原子一起形成5至7-員，優(yōu)選5或6-員的環(huán)狀氨基(例如四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉等)等等。
由R11，R12，R13，R14，R15，R16或R17代表的前述“非強(qiáng)制性取代的烴基”的例子是前面由R1代表的“非強(qiáng)制性取代的烴基”所舉的例子。
在作為上述“吸電子基”的由式-PR11R12或-(PO)(OR13)(OR14)代表的基團(tuán)中，R11和R12或R13和R14可以互相連接而例如形成低級(jí)(C2-6)亞烷基(例如二亞甲基，三亞甲基，四亞甲基等等)，低級(jí)(C2-6)亞烯基(例如-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-等等)等，優(yōu)選低級(jí)(C1-6)亞烷基，更優(yōu)選低級(jí)(C2-4)亞烷基。這些二價(jià)基團(tuán)可以帶有取代基，其中取代基的例子包括羥基，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基等等。
在上式中，R1和R2優(yōu)選地是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基，非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基等等。特別是R1優(yōu)選地是非強(qiáng)制性取代的芳基或非強(qiáng)制性取代的芳香雜環(huán)基，特別是，R1優(yōu)選的是非強(qiáng)制性取代的苯基。R1更優(yōu)選是非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自鹵原子(優(yōu)選氯)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基(優(yōu)選三氟甲基)或C1-6烷氧基(優(yōu)選甲氧基)的取代基的苯基。特別優(yōu)選的是，R1是非強(qiáng)制性地被1至3個(gè)鹵原子(優(yōu)選氯)取代的苯基。作為R2，氫原子是優(yōu)選的。
在上述這些通式中，R4，R5和R6優(yōu)選地是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基(優(yōu)選C1-6烷基如甲基等等)，非強(qiáng)制性取代的芳基(優(yōu)選苯基)等等，特別優(yōu)選氫原子。
在上述這些通式中，R3優(yōu)選地是-CN，-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基)或-COR8(R8是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基)，特別是-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烷基)。
本文所用的R7和R8特別優(yōu)選地是C1-6烷基如甲基等。
關(guān)于由R18代表的上述“非強(qiáng)制性取代的氨基”，取代基的例子是上面對(duì)R1等舉例的前述“非強(qiáng)制性取代的烴基”。R18優(yōu)選地是非強(qiáng)制性地被選自C1-6烷基和C6-14芳基-C1-6烷基的取代基一-或二-取代的氨基。R18更優(yōu)選地是氨基。
在本發(fā)明中，由式(I)代表的前述化合物或其鹽[后面有時(shí)稱為化合物(I)]與式(II)代表的前述化合物或其鹽[以后有時(shí)稱為化合物(II)]，在酸或堿存在下反應(yīng)，產(chǎn)生由由前述式(III)代表的化合物或其鹽[以后有時(shí)稱為化合物(III)]。
在本說(shuō)明書中，其中R3是-COOR7(R7如上定義)的化合物(II)和化合物(III)可以分別被稱為化合物(IIa)和化合物(IIIa)。
可用于此反應(yīng)中的酸的例子包括無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等)，有機(jī)酸(例如乙酸，丙酸，丁酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟腦磺酸等)，Lewis酸(例如氯化鋁，氯化錫，氯化鐵，氯化鈦(四氯化鈦)，三氟化硼，三氯化硼等)，強(qiáng)酸性樹(shù)脂(例如Dowex 50，Amberlite IR120等)，多磷酸，多磷酸酯等。該酸優(yōu)選硫酸，甲磺酸或三氟化硼。其中無(wú)機(jī)酸是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的是硫酸。
用于此反應(yīng)中的堿的例子包括堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等)，叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，二異丙基乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉，二甲基苯胺，二乙基苯胺等)，強(qiáng)堿性樹(shù)脂(例如Dowex 1，Amberlite IRA400，Biorad AGI等)等等。該堿優(yōu)選地是堿金屬醇鹽或叔胺，特別優(yōu)選甲醇鈉或三乙胺。
此反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酯類(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)等等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。另外，上述酸或堿也可以用作溶劑。溶劑優(yōu)選地是腈，醇，芳香烴，更優(yōu)選地是乙腈，甲醇或甲苯。特別優(yōu)選地是乙腈。
所用的化合物(II)相對(duì)于化合物(I)的量一般是1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。所用的酸或堿相對(duì)于化合物(I)的量一般是0.01-30當(dāng)量，優(yōu)選0.05-10當(dāng)量。
化合物(I)和化合物(II)的反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行，其中所用的酸的量相對(duì)于化合物(I)一般是0.1-30當(dāng)量，優(yōu)選0.5-10當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為-30℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5小時(shí)至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。
所得的化合物(III)可以通過(guò)已知方法分離，如濃縮，改變液體性質(zhì)，溶劑萃取，結(jié)晶等方法。重結(jié)晶得到具有更高純度的化合物。
在本發(fā)明的生產(chǎn)方法中，作為原料的化合物(I)可以例如根據(jù)下列方法生產(chǎn)。 其中M是堿金屬如鈉，鉀等，Z是鹵原子(例如氯，溴等)，Y是鹵原子(例如氯，溴等)或-OSO2R10(R10是非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基)，Ac是乙?；琑9是烷基，芳烷基或芳基，其它符號(hào)如上定義。
在上式中，由R9代表的“烷基”的例子包括前述對(duì)R1舉例的“烷基(優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的烷基)”。
在上式中，由R9代表的“芳烷基”的例子包括前述對(duì)R1舉例的“芳烷基(優(yōu)選C6-14芳基-C1-6烷基)”。
在上式中，由R9代表的“芳基”的例子包括前述對(duì)R1舉例的“芳基(優(yōu)選具有6至14個(gè)碳原子的芳基)”。
在上式中，由R10代表的“非強(qiáng)制性取代的烷基”的“烷基”例子包括前述對(duì)R1舉例的“烷基(優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的烷基)”?！巴榛痹诳扇〈奈恢每梢跃哂邢嗤虿煌?，1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。這類取代基的例子包括類似于對(duì)R1舉例的前述“脂族烴基”的取代基。
在上式中，由R10代表的“非強(qiáng)制性取代的芳基”的“芳基”例子包括前述對(duì)R1舉例的“芳基(優(yōu)選具有6至14個(gè)碳原子的芳基)”?！胺蓟痹诳扇〈奈恢每梢跃哂邢嗤虿煌?至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。這類取代基的例子包括與對(duì)R1舉例的前述“芳基”的取代基。
R10特別優(yōu)選地是C1-6烷基(優(yōu)選甲基)；非強(qiáng)制性地被1至3個(gè)C1-6烷基(優(yōu)選甲基)取代的苯基。
首先，化合物(IV)和化合物(V)在酸存在下反應(yīng)給出化合物(VI)。此反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酯類(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)等等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。溶劑特別優(yōu)選地是醇如異丙醇等。
酸使用的是例如有機(jī)酸(例如乙酸，丙酸，丁酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟腦磺酸等)，無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等)。其中有機(jī)酸是優(yōu)選的，而乙酸是特別優(yōu)選的。
所用的化合物(V)相對(duì)于化合物(IV)的量一般是1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。所用的酸相對(duì)于化合物(V)的量一般是1-30當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為-10℃至120℃，優(yōu)選-5℃至90℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為0.5小時(shí)至72小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至36小時(shí)。
化合物(VI)也可以通過(guò)化合物(IV)與化合物(VII)在堿存在下反應(yīng)給出化合物(VIII)，并使化合物(VIII)與醋酸銨反應(yīng)而生產(chǎn)。
化合物(IV)和化合物(VII)的反應(yīng)一般在溶劑中在堿存在下進(jìn)行。此溶劑可以是任何溶劑，只要它不抑制反應(yīng)，其例子有鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酯類(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜等等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 作為堿，使用的是例如叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，N-乙基二異丙基胺，N-甲基嗎啉等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉等)，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等)，堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鈣等)等。
所用的化合物(VII)和堿相對(duì)于化合物(IV)的量一般是1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為-30℃至100℃，優(yōu)選-15℃至60℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5小時(shí)至12小時(shí)。
通過(guò)已知方法分離后所得的化合物(VIII)或其反應(yīng)混合物與醋酸銨反應(yīng)給出化合物(VI)。此反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。此溶劑可以是任何溶劑，只要它不抑制反應(yīng)，其例子有鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酯類(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜等等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。弱酸可以用作溶劑。所用的弱酸包括，例如，甲酸，乙酸，丙酸等?？蓪⑦@些弱酸和上述溶劑的混合溶劑用于反應(yīng)。
所用的醋酸銨的量相對(duì)于化合物(VIII)一般是1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般是-10℃至150℃，優(yōu)選0℃至120℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5小時(shí)至12小時(shí)。
通過(guò)已知方法分離后所得的化合物(VI)或其反應(yīng)混合物被用作本發(fā)明生產(chǎn)方法中的原料，以及在堿存在下通過(guò)N-烷基化生產(chǎn)化合物(I)的原料。N-烷基化反應(yīng)的條件可以是生產(chǎn)化合物(VIII)或相似方法中的條件。作為堿，其例子有下面化合物(IV)與氨腈化合物反應(yīng)所用的那些。
根據(jù)本發(fā)明，前述由式(IX)代表的化合物或其鹽[以后有時(shí)稱為化合物(IX)]與化合物(II)在酸存在下反應(yīng)，給出由式(X)代表的前述化合物或其鹽[以后有時(shí)稱為化合物(X)]。
在本說(shuō)明書中，其中R3為-COOR7(R7如上定義)的化合物(X)可以被稱為化合物(Xa)。
作為用于反應(yīng)中的酸，其例子有前面對(duì)于化合物(I)和化合物(II)的反應(yīng)所舉例提到的那些。其中Lewis酸是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的是氯化鈦。
此反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。溶劑的例子包括前面對(duì)于化合物(I)和化合物(II)的反應(yīng)所舉例提到的那些。在一些情況下，所用的酸可以用作溶劑。該溶劑優(yōu)選地是鹵代烴，特別一些二氯甲烷。
所用的化合物(II)的量相對(duì)于化合物(IX)一般為1-20當(dāng)量，一些1-5當(dāng)量。所用的酸的量相對(duì)于化合物(IX)一般為0.1-30當(dāng)量，優(yōu)選0.5-10當(dāng)量。
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間與前面對(duì)于化合物(I)和化合物(II)的反應(yīng)所述的相同。
所得的化合物(X)可以容易地通過(guò)已知方法，如濃縮，改變液體性質(zhì)，溶劑萃取，結(jié)晶等分離。重結(jié)晶可得到具有更高純度的化合物。
在上述生產(chǎn)方法中用作原料的化合物(IX)可以例如通過(guò)化合物(IV)與由式R18CN[式中符號(hào)如上定義]的氨腈化合物在堿存在下反應(yīng)而生產(chǎn)。
作為堿，使用的是例如，叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，N-乙基二異丙基胺，N-甲基嗎啉等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉，異喹啉，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等)，堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鈣等)等，堿金屬醇鹽(例如叔丁醇鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，正丁醇鈉，叔丁醇鈉等)。特別優(yōu)選的是堿金屬醇鹽。
此反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。溶劑可以是任何溶劑，只要其不抑制反應(yīng)，其例子有醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酯類(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)等等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩Ｈ軇﹥?yōu)選地是醇。
所用的氨腈化合物的量相對(duì)于化合物(IV)一般是1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
所用的堿相對(duì)于化合物(IV)的量一般是0.01-10當(dāng)量，優(yōu)選0.1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般是-50℃至150℃，優(yōu)選-20℃至120℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選0.5小時(shí)至12小時(shí)。
通過(guò)已知方法分離后，所得的化合物(IX)或其反應(yīng)混合物被用作下步的原料。
當(dāng)化合物(I)，化合物(II)，化合物(III)，化合物(IX)，化合物(X)，和用于化合物(I)或化合物(IX)的生產(chǎn)步驟中的原料化合物由于其舉例的取代基的種類而為堿性化合物時(shí)，它們可以與酸形成鹽。該酸可以是任何酸，只要其不抑制該反應(yīng)，其例子有無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，硝酸，氨磺酸等；有機(jī)酸如甲酸，乙酸，三氟乙酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，蘋果酸，對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸等；酸性氨基酸如天冬氨酸，谷氨酸等；等等。當(dāng)所得的化合物是鹽時(shí)，可以通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離堿。
當(dāng)化合物(I)，化合物(II)，化合物(III)，化合物(IX)，化合物(X)，和用于化合物(I)或化合物(IX)的生產(chǎn)步驟中的原料化合物由于其舉例的取代基的種類而為酸性化合物時(shí)，它們可以與堿形成鹽。該堿加成鹽可以是任何鹽，只要其不抑制該反應(yīng)，其例子有與無(wú)機(jī)堿的鹽，與有機(jī)堿的鹽，與堿性氨基酸的鹽等。與無(wú)機(jī)堿的鹽的例子包括堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽，鎂鹽等；鋁鹽，銨鹽等。與有機(jī)堿的鹽的例子包括與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N’-二芐基乙二胺的鹽等。與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選例子包括與精氨酸，賴氨酸，鳥(niǎo)氨酸的鹽等。當(dāng)所得的化合物是鹽時(shí)，可以通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離酸。
通過(guò)本發(fā)明的生產(chǎn)方法所得的化合物(III)和化合物(X)可以作為藥物的合成中間體，該藥物是例如JP-A-9-323983(WO 97/36882)等中所述的用于治療糖尿病的藥劑。例如，在JP-A-9-323983中所述的噁唑衍生物可以用化合物(II)或化合物(X)作為原料，并根據(jù)下述方法或在JP-A-9-323983中所述的方法或相似方法生產(chǎn)。
例如，通過(guò)使化合物(III)或化合物(X)進(jìn)行鹵代反應(yīng)，可以生產(chǎn)由下式代表的化合物或其鹽 其中X是鹵原子，其它符號(hào)如上定義。
由X代表的鹵原子的例子有氟，氯，溴等。
化合物(III)的鹵代反應(yīng)一般在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑中，在鹵化劑存在下進(jìn)行?；蛘?，過(guò)量的鹵化劑可以用作溶劑。
鹵化劑的例子有氯化氧磷，三氯化化磷，五氯化化磷，亞硫酰氯，三溴化磷等。其中氯化氧磷是優(yōu)選的。
所用的鹵化劑的量一般相對(duì)于化合物(III)為1-50當(dāng)量，優(yōu)選3-20當(dāng)量。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑，例如鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，腈類(例如乙腈，丙腈等)，酯類(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，吡啶等被使用。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。溶劑?yōu)選地是吡啶。
反應(yīng)溫度一般為20℃至180℃，優(yōu)選50℃-130℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至20小時(shí)。
化合物(X)的鹵代是通過(guò)例如已知的Sandmeyer反應(yīng)，即在重氮化反應(yīng)后用鹵素取代重氮基而進(jìn)行。
重氮化反應(yīng)一般用重氮化劑進(jìn)行。作為重氮化劑，例如亞硝酸化物(例如亞硝酸，亞硝酸鈉等)，亞硝酸烷基酯(例如亞硝酸乙酯，亞硝酸丁酯，亞硝酸戊酯，亞硝酸異戊酯等)等被使用。另外，亞硝酰鹵如亞硝酰氯等可被提到。所用的重氮化劑的量一般相對(duì)于化合物(X)約1-10摩爾當(dāng)量。重氮化劑優(yōu)選地是亞硝酸鹽如亞硝酸鈉等。
重氮基的鹵素取代反應(yīng)例如在不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生副作用的溶劑中，在(i)鹵化銅，或(ii)氫氯酸或氫溴酸和銅粉或銅鹽存在下進(jìn)行。
所用的鹵化銅包括，例如氯化銅(I)，溴化銅(I)，碘化銅(I)，氯化銅(II)，溴化銅(II)，碘化銅(II)等。所用的銅鹽包括，例如硫酸銅，碳酸銅，氧化銅等。所用的鹵化銅，銅粉或銅鹽相對(duì)于化合物(X)的量一般為約0.001-20摩爾當(dāng)量。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑，例如醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，丙酮，二甲亞砜，磷酸，乙酸，水等被提到。這些溶劑可以由兩種或多種以所得的比例混合使用。
反應(yīng)溫度一般為-50℃至200℃，優(yōu)選-20℃至150℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至20小時(shí)。
所得的化合物(XI)可以通過(guò)已知方法，如濃縮，改變液體性質(zhì)，溶劑萃取，結(jié)晶等分離。重結(jié)晶給出具有更高純度的化合物。
在本說(shuō)明書中，其中R3為-COOR7(R7如上定義)的化合物(XI)可以被稱為化合物(XIa)。
可用作預(yù)防或治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥(例如腎病，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病等)藥劑的化合物(XVIII)可以通過(guò)例如使化合物(XIa)進(jìn)行如下反應(yīng)而生產(chǎn)。
化合物(XVIII)，與已知的藥用載體混合后形成的諸如片劑，膠囊，注射劑等的制劑可以安全地對(duì)哺乳動(dòng)物(例如人，小鼠，大鼠，兔子，狗，貓，牛，豬，猴子等)給藥。
化合物(XVIII)的劑量隨給藥對(duì)象、給藥途徑等而變化時(shí)，例如，一般約為0.05-500mg/kg體重，優(yōu)選約5-100mg/kg體重對(duì)成年糖尿病患者口服給藥，其中劑量?jī)?yōu)選地每天給藥一次至3次。 其中R19是經(jīng)氮原子連接的非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)，R20是非強(qiáng)制性取代的烴基，Za是鹵原子(例如氯，溴等)或-OSO2R10(R10如上定義)，其它符號(hào)如上定義。
關(guān)于由R19代表的“經(jīng)氮原子連接的非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)”，該“經(jīng)氮原子連接的含氮雜環(huán)”的例子有含氮的5至10-員芳香雜環(huán)如1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，四唑-1-基，四唑-2-基，苯并咪唑-1-基，吲哚-1-基，1H-吲唑-1-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基等；含氮的5至7-員非芳香雜環(huán)基如1-吡咯烷基，1-哌啶基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，1-哌嗪基，六亞甲基亞胺-1-基，噁唑烷-3-基，噻唑烷-3-基，咪唑烷-1-基，咪唑啉-1-基，噁唑啉-3-基，噻唑啉-3-基，噁嗪-4-基等；等等。優(yōu)選的是含氮芳香雜環(huán)基，特別優(yōu)選1-咪唑基，1-吡唑基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，苯并咪唑-1-基等。
上述“經(jīng)氮原子連接的含氮雜環(huán)基”可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。取代基的例子包括前述對(duì)R1舉例的“非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基”的取代基。R19特別優(yōu)選地是被1至3個(gè)C1-6烷基取代的1-咪唑基。
由R20代表的“非強(qiáng)制性取代的烴基”的例子包括前述對(duì)R1舉例的“非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基”的取代基。R20特別優(yōu)選是被1至3個(gè)C1-6烷基非強(qiáng)制性取代的C6-14芳基。
首先，化合物(XIa)和化合物(XII)反應(yīng)給出化合物(XIII)。
此反應(yīng)一般在不對(duì)反應(yīng)有副作用的溶劑中，在堿存在下進(jìn)行。
作為堿，用于前述化合物(IV)和氨腈化合物反應(yīng)的堿被提到。另外，通過(guò)使用過(guò)量化合物(XII)，化合物(XII)本身可以用作堿。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑，可提到例如醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯，三氟甲苯等)，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，丙酮，N-甲基吡咯烷酮等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。溶劑?yōu)選地是二甲亞砜。
所用的化合物(XII)相對(duì)于化合物(XIa)的量一般是1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
所用的堿相對(duì)于化合物(XIa)的量一般是0.01-10當(dāng)量，優(yōu)選0.1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般為20℃至180℃，優(yōu)選80℃至140℃。
反應(yīng)時(shí)間一般是15分鐘至20小時(shí)。
然后，化合物(XII)進(jìn)行還原反應(yīng)，給出化合物(XIV)。
該反應(yīng)一般在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑中，在還原劑存在下進(jìn)行。
關(guān)于還原劑，使用的是例如，堿金屬氫化物如堿金屬硼氫化物(例如，硼氫化鈉，硼氫化鋰等)等；金屬氫配合物化合物如氫化鋁鋰，二氫-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉等；有機(jī)錫化合物如氫化三苯基錫等；二硼烷，取代的硼烷等。其中，金屬氫配合物化合物如二氫-雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉等是優(yōu)選的。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑，使用的是例如醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，N，N-二甲基甲酰胺等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。溶劑?yōu)選地是芳香烴，特別優(yōu)選甲苯。
反應(yīng)溫度一般是-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為5分鐘至10小時(shí)。
然后，化合物(XIV)與化合物(XV)或鹵化劑(XVa)反應(yīng)，給出化合物(XVI)。
化合物(XV)優(yōu)選的例子包括甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，苯磺酰氯等。鹵化劑(XVa)優(yōu)選的例子包括亞硫酰氯，亞硫酰溴，三氯化磷，三溴化磷，三氯氧磷，五氯化磷等。
此反應(yīng)一般在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑中，在堿存在下進(jìn)行。
作為堿，例如使用叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，N-乙基二異丙基胺，N-甲基嗎啉等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉，異喹啉，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫等)等。其中，叔胺如三乙胺，N-乙基二異丙基胺是優(yōu)選的。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑，例如使用鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等)等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂?。溶劑?yōu)選地是芳香烴或醚，特別優(yōu)選甲苯或四氫呋喃。
所用的鹵化劑(XVa)的量相對(duì)于化合物(XIV)一般為1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般是-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為5分鐘至20小時(shí)。
還有，化合物(XIV)和化合物(XVII)反應(yīng)給出化合物(XVIII)。
此反應(yīng)一般在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑中，在堿存在下進(jìn)行。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑，例如使用鹵代烴(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烴(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃，二噁烷等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等。這些溶劑可以由兩種或多種以適當(dāng)?shù)谋壤旌鲜褂谩Ｈ軇﹥?yōu)選地是芳香烴或醚，特別優(yōu)選甲苯或四氫呋喃。
作為堿，用于前述化合物(XIa)和化合物(XII)反應(yīng)的堿被提到。
所用的各化合物(XVII)和堿的量相對(duì)于化合物(XVI)一般為1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般是-50℃至150℃，優(yōu)選-10℃至120℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至20小時(shí)。
在此反應(yīng)中，相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)的使用優(yōu)選用于促進(jìn)反應(yīng)。作為相轉(zhuǎn)移催化劑，例如，氯化四乙基銨，氯化四丁基銨，溴化四丁基銨，氯化芐基三乙基銨，氯化鯨蠟基芐基二甲基銨等被提到。其中，溴化四丁基銨是優(yōu)選的。
所用的相轉(zhuǎn)移催化劑的量相對(duì)于化合物(XVI)一般為0.001-5當(dāng)量。
化合物(XVIII)也可以通過(guò)使化合物(XIV)和化合物(XVII)進(jìn)行公知的MItsunobu反應(yīng)而生產(chǎn)。
該反應(yīng)一般在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑中，在有機(jī)磷化合物和親電試劑存在下進(jìn)行。
關(guān)于對(duì)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑，可提出例如對(duì)前述化合物(XVI)和化合物(XVII)反應(yīng)沒(méi)有副作用的溶劑。
關(guān)于有機(jī)磷化合物，例如，三苯膦，三丁基膦等被提到。
關(guān)于親電試劑，例如，偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二異丙基酯，偶氮二羰基二哌嗪等被提到。
所用的各有機(jī)磷化合物和親電試劑的量相對(duì)于化合物(XIV)一般為1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度一般是-50℃至150℃，優(yōu)選-10℃至120℃。
反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘至20小時(shí)。
前述化合物(XIII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)可以通過(guò)諸如濃縮，改變液體性質(zhì)，溶劑萃取，結(jié)晶等方法而容易進(jìn)行分離。重結(jié)晶得到具有更高純度的化合物?；衔?XIII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)可以不經(jīng)分離而直接用于下步反應(yīng)。
用于前述化合物(XI)和化合物(XVIII)生產(chǎn)步驟的各原料化合物可以由與前述化合物(I)等形成酸加成鹽或以相同的方式形成堿加成鹽。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明在下面通過(guò)實(shí)施例和參考實(shí)施例更詳細(xì)闡述。無(wú)需綴言，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例所得的混合物被加熱回流2小時(shí)。冷卻至約35℃并分開(kāi)。有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液(50ml)洗滌3次，5％鹽水(50ml)洗滌1次，減壓濃縮。往濃縮的殘余物中加入甲醇改性的乙醇-乙酸乙酯(1∶1)，混合物通過(guò)加熱溶解。所得的溶液在室溫下攪拌使其結(jié)晶，混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。再滴加水(25ml)，混合物在不高于10℃的溫度下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集晶體，用甲醇改性的乙醇-水(8∶2)混合物(50ml)和甲醇改性的乙醇-水(1∶9)混合物(50ml)洗滌，在45℃減壓干燥，給出標(biāo)題化合物(11.31g；產(chǎn)率88.0％)淺黃白色晶體。
通過(guò)在約70℃加熱使所得的晶體(10.00g)溶于甲醇改性的乙醇-水(9∶1)混合物(40ml)。往所得的溶液中加入活性炭(0.5g)，將混合物攪拌10分鐘。濾出活性炭并用甲醇改性的乙醇-水(9∶1)混合物(10ml)洗滌。在約1小時(shí)使濾液冷卻至室溫使其結(jié)晶，混合物在不高于10℃的溫度下再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的晶體并用甲醇改性的乙醇-水(9∶1)混合物(50ml)和水(50ml)洗滌，在50℃減壓干燥，給出標(biāo)題化合物純產(chǎn)品(9.40g，產(chǎn)率94.0％)幾乎白色的晶體。參考例10未磨細(xì)的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)-噁唑晶體(30.804kg)用氮?dú)?研磨壓力3.08kgf/cm2)在Jet Mill(Nippon PneumaticMfg.Co.，Ltd.PJM-100SP)中研磨，給出磨細(xì)的產(chǎn)物(30.401kg，顆粒大小2.7μm(平均粒度))。參考例112-羥基-4’-三氟甲基苯乙酮將2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮(40.0g)，甲酸鈉(40.0g)和甲醇(200ml)的混合物加熱回流攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮并倒入水(500ml)中。過(guò)濾收集沉淀的固體，水洗并晾干，給出標(biāo)題化合物晶體(24.5g，80％)。熔點(diǎn)112-114℃。參考例12苯基碳酸2-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)乙基酯在冰冷卻下，往2-羥基-4’-三氟甲基苯乙酮(24.0g)，吡啶(10.3g)和四氫呋喃(200ml)的混合物中滴加氯碳酸苯基酯(20.4g)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮，倒入水(500ml)，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機(jī)層用水洗，然后用飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。往殘余物中加入異丙基醚(100ml)使其結(jié)晶，給出標(biāo)題化合物晶體(18.9g，53％)。熔點(diǎn)134-135℃。參考例134-(4-三氟甲基苯基)-2-噁唑酮將苯基碳酸2-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)乙基酯(18.0g)，醋酸銨(20g)和乙酸(100ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮并倒入冰水(200ml)。過(guò)濾收集沉淀的固體，水洗并晾干，給出標(biāo)題化合物晶體(10.8g，85％)。在250℃或更高時(shí)分解。參考例142-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯將3-[2-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑啉-5-基]丙酸甲酯(3.90g)，氯化氧磷(11.5g)和吡啶(0.98g)的混合物加熱至100-105℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物被滴加到溫水(100ml，30℃)中，混合物用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機(jī)層用飽和鹽水(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。將有機(jī)層濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠柱層析，從乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)洗脫液得到標(biāo)題化合物黃色油狀物(2.66g，64％)。NMR(CDCl3)δ2.77(2H，t，J＝7Hz)，3.24(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz).參考例152-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯將2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.33g)，2-甲基咪唑(1.33g)，碳酸鉀(2.00g)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的混合物在110℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物被倒入冰水(100ml)，過(guò)濾收集沉淀的晶體，水洗并晾干，給出標(biāo)題化合物晶體。從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，給出淺黃色棱晶(1.07g，71％)。熔點(diǎn)94-95℃。參考例162-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇將2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)溶于甲苯(15ml)。在0℃往所得的溶液滴加氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉在甲苯中的70％溶液和甲苯(5ml)，混合物在0℃攪拌30分鐘。往反應(yīng)混合物中小心地加入10％(+)-酒石酸鉀鈉四水合物的水溶液(50ml)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的晶體，依次用10％(+)-酒石酸鉀鈉四水合物的水溶液、純水和異丙基醚洗滌，晾干給出標(biāo)題化合物晶體(0.75g，81％)。用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶，給出淺黃色棱晶。熔點(diǎn)127-129℃。參考例172-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-三氟甲基苯基)噁唑在室溫下，往2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇(700mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(750mg)，混合物被攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠柱層析。從乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)洗脫液得到標(biāo)題化合物晶體。從丙酮-異丙基醚重結(jié)晶，給出無(wú)色棱晶(591mg，67％)。熔點(diǎn)101-102℃。參考例182-羥基-3’，4’-二氯苯乙酮將2-溴-3’，4’-二氯苯乙酮(78.0g)，甲酸鈉(68.0g)和甲醇(300ml)的混合物加熱回流攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮并倒入水(1L)中。過(guò)濾收集沉淀的固體，水洗，然后用異丙基醚洗滌，晾干，再于40℃減壓干燥，給出標(biāo)題化合物晶體(25.0g，42％)。從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，給出淺黃色棱晶。熔點(diǎn)115-118℃。參考例194-(3，4-二氯苯基)-2-噁唑酮將2-羥基-3’，-4’-二氯苯乙酮(10.3g)，氰化鉀(8.1g)和2-丙醇(100ml)的混合物加熱至50℃，慢慢滴加乙酸(6.0g)。混合物被攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮并倒入冰水(200ml)中。過(guò)濾收集沉淀的固體，水洗并晾干，給出標(biāo)題化合物晶體(6.0g，52％)。用四氫呋喃-己烷重結(jié)晶給出淺黃色棱晶。熔點(diǎn)262-263℃。參考例202-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯將3-[4-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-4-噁唑啉-5-基]丙酸甲酯(9.0g)，氯化氧磷(26.2g)和吡啶(2.25g)的混合物加熱至100-105℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物被滴加到溫水(100ml，30℃)中，混合物用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有機(jī)層用飽和鹽水(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。將有機(jī)層濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠柱層析，從乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)洗脫液得到標(biāo)題化合物黃色油狀物(5.00g，52％)。NMR(CDCl3)δ2.76(2H，t，J＝7Hz)，3.20(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.49(2H，d，J＝1Hz)，7.79(2H，d，J＝1Hz).參考例214-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯將2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)，2-甲基咪唑(0.82g)，碳酸鉀(0.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在120℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水(100ml)，過(guò)濾收集沉淀的晶體，水洗，然后用異丙基醚洗滌并晾干，給出標(biāo)題化合物晶體。用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶，給出淺黃色棱晶(0.82g，72％)。熔點(diǎn)116-117℃。參考例224-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇將4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯(0.67g)溶于甲苯(5ml)。在0℃往所得的溶液滴加氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉在甲苯中的70％溶液(0.81g)和甲苯(2ml)，混合物在0℃攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中小心地加入10％(+)-酒石酸鉀鈉四水合物的水溶液(50ml)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的晶體，依次用10％(+)-酒石酸鉀鈉四水合物的水溶液、純水和異丙基醚洗滌，晾干給出標(biāo)題化合物晶體(0.46g，74％)。用丙酮-己烷重結(jié)晶，給出淺黃色棱晶。熔點(diǎn)140-141℃。參考例234-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑在室溫下，往4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(352mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(450mg)，混合物被攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物被濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠柱層析。從乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)洗脫液得到標(biāo)題化合物晶體。從丙酮-異丙基醚重結(jié)晶，給出無(wú)色棱晶(271mg，61％)。熔點(diǎn)116-117℃。參考例244-(4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑鹽酸鹽往4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑(1.0g)和丙酮(10ml)的混合物中加入濃鹽酸(0.3ml)，混合物在室溫下放置。過(guò)濾收集沉淀的晶體(0.97g)。從乙醇重結(jié)晶給出標(biāo)題化合物。C23H22ClN3O·HCl·1/3H2O的元素分析值計(jì)算C，61.35；H，5.30；N，9.33.實(shí)測(cè)C，61.61；H，5.24；N，9.37.NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.25-2.38(2H，m)，3.17(3H，s)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.08(2T，t，J＝5.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(2H，t，J＝7.2Hz)，7.37-7.43(3H，m)，7.52-7.61(3H，m).
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，可以在5-位未取代的噁唑上直接形成碳-碳鍵。本發(fā)明提供了一種在噁唑的5-位形成碳-碳鍵的工業(yè)上有效、經(jīng)濟(jì)、容易和方便的生產(chǎn)方法。另外，根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，不需要在構(gòu)建噁唑環(huán)之前引入碳取代基。因此，各種5-取代的噁唑衍生物都可以合成，而不受原料的限制。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中R1和R2各自是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基，R3是吸電子基團(tuán)，R4，R5和R6各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，該方法包括下式化合物或其鹽 其中式中的符號(hào)如上定義，與下式化合物或其鹽在酸或堿存在下反應(yīng) 其中式中的符號(hào)如上定義。
2.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R1和R2各自是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基，非強(qiáng)制性取代的芳烷基，非強(qiáng)制性取代的芳基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R1是非強(qiáng)制性取代的芳基或非強(qiáng)制性取代的芳香雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R1是非強(qiáng)制性取代的苯基。
5.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R2是氫原子。
6.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R4，R5和R6各自是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基。
7.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R4，R5和R6各自是氫原子。
8.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R3是-CN，-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基)或-COR8(R8是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基)。
9.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R3是-CN。
10.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R3是-COOR7(R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烷基)。
11.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中R3是-COR8(R8是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基)。
12.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行。
13.生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中R1是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基，R3是吸電子基團(tuán)，R4，R5和R6各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，和R18是非強(qiáng)制性取代的氨基，該方法包括下式化合物或其鹽 其中式中的符號(hào)如上定義，與下式化合物或其鹽 其中式中的符號(hào)如上定義，在酸存在下反應(yīng)。
14.生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中R1是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基，R4，R5和R6各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，R19是非強(qiáng)制性取代的經(jīng)氮原子連接含氮的雜環(huán)基，和R20是非強(qiáng)制性取代的烴基，該方法包括下式化合物或其鹽 其中R2是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基，其它符號(hào)如上定義，與下式化合物或其鹽 其中R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，而其它符號(hào)如上定義，在酸或堿存在下反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在上式中的符號(hào)如上定義，使該化合物進(jìn)行鹵化反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中X是鹵原子，而其它符號(hào)如上定義，使此化合物與式R19-H[R19如上定義]代表的化合物反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在式中的符號(hào)如上定義，使該化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在式中的符號(hào)如上定義，使該化合物與式R10SO2Cl[R10是非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基]或鹵化劑反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中Za是鹵原子或-OSO2R10(R10如上定義)，其它符號(hào)如上定義，以及使該化合物與式R20-OH[R20如上定義]的化合物反應(yīng)。
15.生產(chǎn)下式化合物或其鹽的方法 其中R1是氫原子，非強(qiáng)制性取代的烴基或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基，R4，R5和R6各自是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，R19是非強(qiáng)制性取代的經(jīng)氮原子連接含氮的雜環(huán)基，和R20是非強(qiáng)制性取代的烴基，該方法包括使下式化合物或其鹽 其中R18是非強(qiáng)制性取代的氨基，其它符號(hào)如上定義，與下式化合物或其鹽 其中R7是氫原子或非強(qiáng)制性取代的烴基，其它符號(hào)如上定義，在酸存在下反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中式中的符號(hào)如上定義，使該化合物進(jìn)行鹵化反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中X是鹵原子，其它符號(hào)如上定義，使該化合物與式R19-H[R19如上定義]代表的化合物反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在式中的符號(hào)如上定義，使該化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中在式中的符號(hào)如上定義，使該化合物與式R10SO2Cl[R10是非強(qiáng)制性取代的烷基或非強(qiáng)制性取代的芳基]或鹵化劑反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽 其中Za是鹵原子或-OSO2R10(R10如上定義)，其它符號(hào)如上定義，以及使該化合物與式R20-OH[R20如上定義]的化合物反應(yīng)。
16. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-5-噁唑丙酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在噁唑的5－位形成碳－碳鍵的工業(yè)上有效的方法,即生產(chǎn)通式(III)化合物或其鹽的方法(式中R
文檔編號(hào)C07D263/48GK1384824SQ00815009
公開(kāi)日2002年12月11日 申請(qǐng)日期2000年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月16日
發(fā)明者多和田纮之, 大橋憲彥, 池內(nèi)元樹(shù) 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社