專利名稱：5－鹵代－4－氟－4,7,7－三甲基－3－氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷－2－酮、其制備方法及其 ...的制作方法
擬除蟲菊酯是一類重要的殺蟲劑，其活性是基于其對昆蟲神經(jīng)膜中的鈉通道有強作用。
WO-A 99/32426描述了作為高活性擬除蟲菊酯的2，2-二甲基-3-(2-氟乙烯基)環(huán)丙烷甲酸衍生物。該酸是通過2，2-二甲基-3-(2-氟-3-羥基-3-氧代-1-丙烯基)環(huán)丙烷甲酸酯的多步驟還原轉(zhuǎn)化來進行的。
本發(fā)明的目的是提供制備該酸以及所述擬除蟲菊酯的有利的新合成途徑。
現(xiàn)在已驚奇地發(fā)現(xiàn)，2，2-二甲基-3-(2-氟乙烯基)環(huán)丙烷甲酸可以通過簡單的方法以高純度和高收率制得，即將4，7，7-三甲基-3-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚-4-烯-2-酮鹵化氟化，以生成新的5-鹵代-4-氟-4，7，7-三甲基-3-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-酮，然后進行還原消除反應(yīng)。
烯醇內(nèi)酯的鹵化氟化(halofluorination)大體上是已知的(參見，M.Brand和S.Rozen，《氟化學(xué)雜志》(J.of Fluorine Chem.，1982)，20，419或Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學(xué)方法]，Vol.E 10)。
然而，鹵化氟化僅局限于在鹵化氟化條件下穩(wěn)定的反應(yīng)物。此外，已知即使在室溫，環(huán)丙烷或其衍生物也會與HF或甚至與HF/Py反應(yīng)，從而開環(huán)并形成氟丙烷或環(huán)丁烷衍生物(參見，例如《有機化學(xué)雜志》J.Org.Chem.(1979)，44，3873或Tet.Lett.(1987)，28，6313)。
包含3元環(huán)的二環(huán)烯醇內(nèi)酯對酸、堿和氧化劑高度敏感，并通常反應(yīng)從而使得內(nèi)酯或環(huán)丙烷環(huán)打開。正因為如此，烯醇內(nèi)酯的氯氟化、溴氟化或碘氟化以良好收率和高純度生成氯氟、溴氟或碘氟化合物是令人驚奇的。
本發(fā)明提供了式(I)鹵代內(nèi)酯 其中Hal是Cl、Br或I。
式(I)化合物包括所有可能的立體異構(gòu)體。
式(I)化合物非常適于用作制備擬除蟲菊酯、例如在WO-A99/32426中描述的擬除蟲菊酯的中間體。
式(I)化合物是通過用烯醇內(nèi)酯(II)與鹵化氟化劑(“HalF”)反應(yīng)而制得的 其中Hal是Cl、Br或I。
該方法也構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
術(shù)語鹵化氟化劑是指能夠轉(zhuǎn)移正鹵素原子和氟陰離子到有機化合物上的試劑或其組合。
該反應(yīng)可用ClF、BrF進行(參見，例如M.Brand和S.Rozen，《氟化學(xué)雜志》(1982)，20，419)，或者優(yōu)選用其同等物，包括含有一個或多個正鹵素原子(Hal+)的化合物，以及氫氟酸或其鹽進行(參見，例如F.Camps等人，《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.，1989)，54，4294)。
優(yōu)選的Hal+來源是N-氯乙酰胺、六氯三聚氰胺、N-溴乙酰胺、N-氯琥珀酰亞胺(NClS)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、N-碘琥珀酰亞胺、1-溴-3，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲、N，N-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DBH)、和其它可能的鹵化劑。還可以使用兩種或更多種鹵素化合物的混合物。特別優(yōu)選的鹵化劑是NBS和DBH，DBH是非常特別優(yōu)選的。
所用的氟化物一般是式(III)氟化物KATHnFn+1(III)其中KAT是指化學(xué)計算當(dāng)量的堿土金屬離子、堿金屬離子、四烷基銨離子、四烷基鏻離子、四芳基鏻離子或四(二烷基氨基)鏻離子，其中烷基是優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基，芳基是具有6-12個碳原子的芳基，且n是0、1、2、3、4或5。
可提及下列氟化物，但這并非窮舉二氟化氫鉀、五氟化四氫鉀、氟化四甲基銨、二氟化氫四甲基銨、三氟化二氫四甲基銨、二氟化氫四乙基銨、二氟化氫四丁基銨、三氟化二氫四丁基銨、二氟化氫芐基三甲基銨、二氟化氫四苯基鏻、二氟化氫四(二乙基氨基)鏻、HF、HF/吡啶絡(luò)合物、Et3N×3HF、Bu3N×3HF。還可以使用兩種或更多種氟化物的混合物。此外，可以使用含氟化合物與水的系統(tǒng)，例如SiF4/H2O、SbF3/H2O、AlF3/H2O。此外，還可以使用來自Cl2和F2的[ClF]和來自Br2和F2的[BrF](參見，例如M.Brand和S.Rozen，《(氟化學(xué)雜志》(1982)，20，419)。
該方法可在有或沒有溶劑存在下進行。如果使用溶劑，極性和非極性溶劑都是合適的。合適的溶劑是例如己烷、環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、乙醚、二異丙基醚、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷和聚醚。
反應(yīng)溫度通常是-30-+30℃、優(yōu)選-15-+20℃，并以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式特別取決于所用的鹵化氟化劑的類型。
按烯醇內(nèi)酯為1mol計，氟化物的用量一般為0.2-2、特別是0.25-1.5、優(yōu)選0.4-1mol。氟化物的量取決于分子中氟原子的數(shù)目。因此，HF的所需用量是二氟化氫四丁基銨的2倍。必須考慮到，過量的氟化物可能會導(dǎo)致不希望的副反應(yīng)。在這些情況下，建議使用亞化學(xué)計量的氟化物。
按烯醇內(nèi)酯為1mol計，鹵化劑的用量一般為0.5-2mol、優(yōu)選為0.4-1mol。鹵化劑的用量取決于分子中鹵素原子的數(shù)目。因此，N-溴琥珀酰亞胺的所需用量是二溴乙內(nèi)酰脲的2倍。
式(II)烯醇內(nèi)酯包括所有可能的立體異構(gòu)形式。其是已知的，并可通過文獻中已知的方法合成(參見例如D.Bakshi等人，《四面體》(1989)，45，767)。
將式(II)烯醇內(nèi)酯鹵化氟化生成了多種立體異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物；例如，對于(1R，6S)-4，7，7-三甲基-3-氧雜二環(huán)[4.1.1]庚-4-烯-2-酮的溴氟化，形成了主要三種立體異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物 然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，以簡單方式，可通過反應(yīng)條件(時間、溫度等)來影響異構(gòu)體比例(參見實施例中的表1)。通過從醇中結(jié)晶可分離出純的異構(gòu)體A，其它異構(gòu)體可通過色譜法分離，例如通過使用己烷/乙酸乙酯混合物的中壓液相色譜(MPLC)來分離。
式(I)化合物可與還原劑進一步反應(yīng)，以生成式(IV)順式-環(huán)丙烷甲酸
該方法以及通過將烯醇內(nèi)酯(II)依次鹵化氟化和還原來制備式(IV)環(huán)丙烷甲酸的方法也構(gòu)成了本發(fā)明主題的一部分。
合適的還原劑是所有常規(guī)還原劑，例如Mg、Fe、Zn、Sn、Al、Bu3SnH、LiAlH4(參見，例如美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，121，4155，1990)。式(IV)環(huán)丙烷甲酸可作為兩種幾何異構(gòu)體的混合物形成。
可用式(V)化合物R-X (V)其中X是離去基團，優(yōu)選為OH、Cl、Br、I、O-對甲苯磺?；騉-甲磺?；?，且R是擬除蟲菊酯類醇基團，將式(IV)酸或其官能衍生物轉(zhuǎn)化成式(VI)化合物 其中R如上所定義。
R優(yōu)選具有在WO-A 99/32426的式(I)中所提出的含義。該出版物引入本發(fā)明以作為參考。
式(VI)酯可通過按照DCC法(DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺)或類似于DE-A 4427198的方法用醇(或其反應(yīng)性衍生物)將相應(yīng)的羧酸(或其反應(yīng)性衍生物)酯化而制得。相應(yīng)的羧酸和醇是已知的，或者可通過類似于已知方法的方式制得。
可提及的合適的羧酸的反應(yīng)性衍生物特別是酰鹵、尤其是酰氯或酰溴，還有酸酐例如混合酸酐，疊氮化物或酯、特別是烷基中具有1-4個碳原子的烷基酯。
合適的醇的反應(yīng)性衍生物特別是相應(yīng)的金屬醇化物，優(yōu)選堿金屬醇化物，例如鈉或鉀醇化物。
有利起見，酯化在惰性溶劑存在下進行。非常合適的溶劑特別是醚例如乙醚、二正丁基醚、THF(四氫呋喃)、二氧雜環(huán)己烷或茴香醚，酮例如丙酮、丁酮或環(huán)己酮，酰胺例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或六甲基磷酰三胺，烴例如苯、甲苯或二甲苯，鹵代烴例如四氯化碳、二氯甲烷或四氯乙烯，和亞砜例如二甲亞砜，或環(huán)丁砜。
因此，本發(fā)明還提供了制備式(VI)化合物的方法， 其中R是擬除蟲菊酯類醇基團，包括下列步驟a)將式(II)烯醇內(nèi)酯與鹵化氟化劑反應(yīng)，以生成式(I)化合物，b)將式(I)化合物與還原劑反應(yīng)，以生成式(IV)環(huán)丙烷甲酸，和c)用式(V)化合物將式(VI)環(huán)丙烷甲酸酯化R-X (V)其中X和R如上所定義。
優(yōu)選通過本發(fā)明方法制得的式(VI)化合物是WO-A 99/32426的實施例1-33化合物，該文獻引入本發(fā)明以作參考。
WO-A 99/32426及其所引用的文獻中描述了相應(yīng)的醇基團的合成。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物作為制備擬除蟲菊酯、優(yōu)選式(VI)那些擬除蟲菊酯的中間體的應(yīng)用。
本申請要求作為其優(yōu)先權(quán)的德國專利申請19954160.4的內(nèi)容及其摘要引入本發(fā)明以作參考。
通過實施例更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，但這不是以任何方式限制本發(fā)明。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.23(s，3H，CH3)；1.3(s，3H，CH3)；1.8(m，2H)；1.90(d，3J＝19.5Hz，3H，CH3，)；4.0(d.d，J＝9；3Hz，1H)ppm19F NMR(CDCl3，300MHz)-100.7(d.qw)ppm異構(gòu)體B(1R，4S，5S，6S)-5-溴-4-氟-4，7，7-三甲基-3-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-酮1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.30(s，3H，CH3)；1.4(s，3H，CH3)；1.84(d，3J＝19Hz，3H，CH3)；1.94(m，2H)；4.8(m，1H)ppm19F NMR(CDCl3，300MHz)-79.7(d.qw，J 38.2；19Hz)ppm異構(gòu)體C(1R，4S，5R，6S)-5-溴-4-氟-4，7，7-三甲基-3-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-酮19F NMR(CDCl3，300MHz)-138.7(d.qw，J 38.2；19Hz)ppm
表1烯醇內(nèi)酯的鹵化氟化
*異構(gòu)體混合物的收率NCS＝N-氯琥珀酰亞胺NBS＝N-溴琥珀酰亞胺DIPE＝二異丙基醚DICIE＝二氯乙烷DBH＝N，N-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲Py＝吡啶實施例12(1R-順式)-3-[(E)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸和(1R-順式)-3-[(Z)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸在裝配有計泡器、溫度計、機械攪拌器和滴液漏斗的三頸燒瓶中，首先加入25.2g(0.1mol)5-溴-4-氟-4，7，7-三甲基-7-氟-3-氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷-2-酮異構(gòu)體混合物和150ml乙酸，用1小時以少量多次的方式加入12.6g(0.2mol)鋅粉。加入完成后，將該溶液再攪拌4小時，過濾出剩余鋅粉，并將該溶液與200ml冰水混合。用乙醚萃取產(chǎn)物。用水洗滌乙醚相，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過色譜法分離該酸。收率為21％，油狀物。(1R-順式)-3-[(E)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.22(d，6H)；1.7(t，2H)；1.92(d，3H)；5.4(dd，1H)ppm19F NMR(CDCl3，300MHz)-93.3(d.qw，J＝21；19Hz)ppm(1R-順式)-3-[(Z)-2-氟丙烯基]-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸1H-NMR(CDCl3，300MHz)1.24(d，6H)；1.7(m，1H)；1.96(d，3H)；2.2(m，1H)；4.86(dd，1H)19F NMR(CDCl3，300MHz)-103.7(d.qw，J＝39；18Hz)ppm
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中Hal是Cl、Br或I。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Hal是Br。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物作為合成擬除蟲菊酯的中間體的應(yīng)用。
4.制備權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的方法，該方法包括用式(II)烯醇內(nèi)酯與鹵化氟化劑(“HalF”)反應(yīng) 其中Hal是Cl、Br或I。
5.制備式(IV)順式-環(huán)丙烷甲酸的方法， 包括將權(quán)利要求1的式(I)化合物與還原劑反應(yīng)。
6.制備式(VI)化合物的方法， 其中R是擬除蟲菊酯類醇基團，包括下列步驟a)將式(II)烯醇內(nèi)酯與鹵化氟化劑反應(yīng)，以得到權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，b)將式(I)化合物與還原劑反應(yīng)，以得到權(quán)利要求5的式(IV)環(huán)丙烷甲酸，和c)用式(V)化合物將式(IV)環(huán)丙烷甲酸酯化R-X (V)其中X是離去基團，R是擬除蟲菊酯類醇基團。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－鹵代－4－氟－4,7,7－三甲基－3－氧雜二環(huán)[4.1.0]庚烷－2－酮、其制備方法及其在制備環(huán)丙烷甲酸中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及式(I)化合物,其中Hal代表Cl、Br、或I。本發(fā)明化合物可用作制備擬除蟲菊酯的中間體。
文檔編號C07C61/40GK1387525SQ00815475
公開日2002年12月25日 申請日期2000年11月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月10日
發(fā)明者J·P·德莫特, G·赫穆彼爾格, S·帕澤諾克, D·巴賓 申請人:阿溫提斯作物科學(xué)有限公司