專利名稱：羥基二十碳四烯酸類似物及其用于治療干眼病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有羥基二十碳四烯酸類似物的組合物及其用于治療干眼病(dry eye)的方法。
本發(fā)明背景干眼病，在類屬上還稱為干燥性角結(jié)膜炎，是每年困擾數(shù)百萬美國人的常見眼科疾病(Schein等人，干眼病在老年人中的流行，American J.Ophthalmology，124723-738，(1997))。這種情況由于生育能力終止后激素的變化在絕經(jīng)后女性中特別普遍。干眼病可以不同的嚴(yán)重程度侵害個人。在輕度的情況下，病人會有燒灼感，干燥感，以及如經(jīng)常由在眼瞼和眼表面之間的小物體附著引起的持續(xù)刺激。在嚴(yán)重的情況下，視力可以顯著被損害。其它疾病，如干燥綜合癥和瘢痕性類天皰瘡表現(xiàn)出干眼病并發(fā)癥。
雖然干眼病似乎可以由許多不相關(guān)的致病原因?qū)е拢性摬l(fā)癥的表現(xiàn)形式都具有一共同現(xiàn)象，即眼前淚膜的毀壞，這導(dǎo)致了暴露的外表面的失水和以上列舉的許多癥狀(Lemp，Report of the Nation EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，The CLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231頁(1995))。已經(jīng)確定，四種現(xiàn)象據(jù)信可以單獨(dú)或聯(lián)合導(dǎo)致干眼病狀況a)眼淚產(chǎn)生減少或眼淚蒸發(fā)增加；b)結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度降低；c)角膜表皮細(xì)胞脫落增加；和d)角膜-淚界面失穩(wěn)定(Gilbard，干眼病藥理方法，效果和進(jìn)展，The CLAO Journal，22141-145(1996))。另一主要問題是由結(jié)膜細(xì)胞和/或角膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生的粘蛋白減少，粘蛋白的作用是保護(hù)和潤滑眼表面(Gipson和Inatomi，Mucingenes expressed by ocular surface epithelium.Progress in Retinal and EyeResearch，1681-98(1997))。
醫(yī)生已經(jīng)采取了幾種方法來治療干眼病。一種普通的方法是使用所謂的人工眼淚(artificial tears)整天滴注來補(bǔ)充和穩(wěn)定眼睛淚膜。另一方法是使用提供眼淚代替物的眼插件或刺激內(nèi)源性眼淚產(chǎn)生。
眼淚替代方法的實(shí)例包括使用緩沖的等滲鹽水溶液，含有水溶性聚合物使得溶液更粘稠和因此不大易于由眼睛流出的水溶液。還通過提供淚膜的一種或多種組分如磷脂和油嘗試了眼淚的重新構(gòu)成。這些治療方法的實(shí)例公開在美國專利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)和5,294,607(Glonek等人)中。
在干眼病治療中涉及使用眼插件的美國專利包括3,991,759(Urquhart)。其它半固體治療包括使用角叉菜膠(5,403,841，Lang)，其在與天然形成的淚膜接觸時(shí)膠凝。
另一最新方法涉及提供潤滑物質(zhì)代替人工眼淚。美國專利4,818,537(Guo)公開了潤滑性脂質(zhì)體基組合物的用途。
除了主要針對減輕與干眼病有關(guān)的癥狀的上述努力以外，還探尋了針對治療干眼病狀況的方法和組合物。例如，美國專利5,041,434(Lubkin)公開了性類固醇，如綴合雌激素用于治療絕經(jīng)后婦女干眼病狀況的用途；美國專利5,290,572(MacKeen)公開了細(xì)碎鈣離子組合物用于刺激眼前淚膜的用途；和美國專利4,966,773(Gressel等人)公開了一種或多種視黃醛衍生物的微細(xì)顆粒用于眼組織正?；挠猛?。
雖然這些方法已經(jīng)獲得了一些成功，然而在干眼病治療中的問題依然存在。使用眼淚代替物，雖然暫時(shí)有效，但一般需要在病人覺醒的時(shí)間內(nèi)重復(fù)應(yīng)用。通常需要病人在一天的過程中施用人工眼淚溶液10-20次。這種做法是不僅是麻煩和耗時(shí)的，而且也可能是非常昂貴的。已經(jīng)報(bào)道了與屈光外科手術(shù)相關(guān)的一過性干眼病癥狀在一些情況下在手術(shù)后可持續(xù)6周至6個月或者更長時(shí)間。
眼插件的使用也是成問題的。除了成本以外，它們常常是難以處理和不舒適的。此外，作為在眼睛中引入的外來物體，它們可能是導(dǎo)致感染的污染源。在其中該插件本身不產(chǎn)生和輸送淚膜的情況下，仍然必需按規(guī)律和時(shí)常給予人工眼淚。
鑒于前面所述，明顯需要能夠減輕癥狀以及治療干眼病的潛在身體和生理缺陷，以及對于給藥來說既方便又價(jià)廉的干眼病的有效治療方法。
粘蛋白是用葡糖胺基結(jié)構(gòu)部分大量糖基化的蛋白。粘蛋白為上皮細(xì)胞，尤其粘膜上皮細(xì)胞提供了保護(hù)和潤滑作用。已經(jīng)表明粘蛋白由囊泡分泌，在人眼結(jié)膜上皮的表面上排出(Greiner等人，在接觸透鏡配戴者的結(jié)膜上皮細(xì)胞中的粘液分泌囊泡，Archives of Ophthalmology，第98卷，第1843-1846頁(1980)；和Dilly等人，Surface Changes in the AnaestheticConjunctiva in Man，with Special Reference to the Production of Mucusfrom a Non-Goblet-Cell Source，British Journal of Opthalmology，第65卷，第833-842頁(1981))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和克隆了存在于頂端和近頂端角膜上皮的許多人來源的粘蛋白(Watanabe等人，Human Corneal andconjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the ApicalSurface，Investigative Ophthalmology and Visual Science，第36卷，第36期，第2期，第337-344頁(1995))。最近，Watanabe發(fā)現(xiàn)了由人眼的角膜頂端和近頂端細(xì)胞以及結(jié)膜上皮分泌的新粘蛋白(Watanabe等人，IOVS，第36卷，第2期，第337-344頁(1995))。這些粘蛋白提供了潤滑作用，并另外吸引和保持用于潤滑和光的角膜屈光的水分和皮脂物質(zhì)。
在包括肺氣道通道的人體其它部分，和更尤其來自散布在氣管/支氣管上皮細(xì)胞之間的杯狀細(xì)胞也產(chǎn)生和分泌粘蛋白。某些花生四烯酸代謝產(chǎn)物已經(jīng)表明可刺激這些細(xì)胞中的粘蛋白產(chǎn)生。Yanni報(bào)道了用羥基二十碳四烯酸(“HETE”)衍生物增加大鼠肺的粘膜糖蛋白的分泌(Yanni等人，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on RatTracheal Mucous Gel Layer Thickness，International Archives of Allergyand Applied Immunology，第90卷，第307-309頁(1989))。類似地，Marom報(bào)道了用HETE衍生物在人肺中產(chǎn)生粘膜糖蛋白(Marom等人，HumanAirway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and MucousRelease，Journal of Clinical Investigation，第72卷，第122-127頁(1983))。然而，在現(xiàn)有技術(shù)中，從未曾有人建議使用HETE衍生物來刺激眼組織中的粘蛋白產(chǎn)生，以作為干眼病的治療方法。
如上所述，普通干眼病治療方法包括每日給予眼睛幾次人工眼淚。宣稱用于增加眼粘蛋白和/或眼淚產(chǎn)生的其它藥劑包括血管活性腸肽(Dartt等人，Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretionfrom coniunctival goblet cells.Experimental Eye Research，6327-34，(1996))，金合歡乙酸香葉醇酯(Nakmura等人，Gefarnate stimulatessecretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro andprotects corneal epithelium from desiccation in vivo，Exnerimental EyeResearch，65569-574(1997))，脂質(zhì)體(U.S.專利No.4,818,537)，雄激素(美國專利5,620,921)，促黑激素(美國專利4,868,154)，磷酸二酯酶抑制劑(美國專利4,753,945)，和視黃醛衍生物(美國專利5,455,265)。然而，這些化合物或治療方法中的許多缺乏特異性，效力和效能，這些試劑沒有一個已經(jīng)上市作為用于治療干眼病和相關(guān)眼表面疾病的治療有效產(chǎn)物。跟本發(fā)明尤其相關(guān)的是所要求的羥基二十碳四烯酸衍生物用于治療干眼病的用途(美國專利5,696,166)。因此，對于治療干眼病和相關(guān)疾病的有效療法仍然存在著需求。
其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可藥用陽離子，或CO2R形成可藥用酯結(jié)構(gòu)部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游離或官能化改性氨基；OR4包括游離或官能化改性羥基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，酰基；R21是H或可藥用陽離子，或COSR21形成可藥用硫酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O構(gòu)成游離或官能化改性羥基。
本發(fā)明的所有這些化合物據(jù)信是新型的，除了化合物1以外(參看以下實(shí)施例1)，它被確定為人血中的花生四烯酸代謝產(chǎn)物[Evans和Sprecher，Prostaglandins，29431(1985)]。
使I的化合物還可以作為甘油基酯或者神經(jīng)鞘磷脂酰胺引入到磷脂中。式I化合物的磷脂神經(jīng)鞘磷脂酰胺一般包括由其碳1羧酸酯酰胺化至神經(jīng)鞘磷脂骨架的氨基上的式I化合物。磷脂式I酯包括各種磷脂。式I化合物的磷脂酯一般包括由其碳1羧酸酯酯化至磷脂甘油骨架的sn-1或sn-2位醇或者二者之上的式I化合物。如果甘油酯類的sn-1或sn-2位不含有式I化合物的酯，那么甘油骨架的這些碳位將包括連接于取代或未取代的C12-30烷基或鏈烯基(含一個或多個雙鍵的鏈烯基)；烷基(環(huán)烷基)烷基；烷基(環(huán)烷基)；烷基(雜芳基)；烷基(雜芳基)烷基；或烷基-M-Q的亞甲基，醚或酯結(jié)構(gòu)部分；其中取代基是烷基，鹵素，羥基，或官能化改性羥基；M是O或S；和Q是H，烷基，烷基(環(huán)烷基)烷基，烷基(環(huán)烷基)，烷基(雜芳基)或烷基(雜芳基)烷基。然而，甘油骨架的sn-1或sn-2位醇的至少一個必須與式I的化合物通過后者的碳1羧酸酯形成酯。優(yōu)選的磷脂-式I)酯將是磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇類。最優(yōu)選的磷脂-式I酯將包括由其碳1羧酸酯酯化至磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇的sn-2位的醇上的式I化合物。磷脂-式I酯和神經(jīng)鞘磷脂酰胺可以使用本領(lǐng)域中已知的各種磷脂合成方法來合成；例如參閱Tsai等人，Biochemistry，第27卷，第4619頁(1988)；和Dennis等人，Biochemistry，第32卷，第10185頁(1993)。
標(biāo)題化合物的單一對映體以及它們的外消旋和非外消旋混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。單一對映體能夠從適當(dāng)?shù)膶τ丑w純或富含對映體的起始原料通過如下所述那些的手段來對映選擇性合成。另外，它們可以從外消旋/非外消旋或非手性起始原料來進(jìn)行對映選擇性合成。(AsymmetricSynthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.；Academic Press Publishers紐約，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier Publishers阿姆斯特丹，1996)。它們還可以通過許多已知方法，例如通過用手性HPLC純化樣品(A Practical Guideto Chiral Separations by HPLC；G.Subramanian，Ed.；VCH Publishers紐約，1994；Chiral Separations by HPLC；A.M.Krstulovic，Ed.；EllisHorwood Ltd.Publishers，1989)，或者通過用酶對映選擇性水解羧酸酯樣品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，第37卷，第1頁(1989))來從外消旋和非外消旋混合物中分離。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員清楚，外消旋和非外消旋混合物可以通過幾種方式獲得，不帶限制地包括非對映選擇性合成，部分拆分，乃至混合具有不同對映體比率的樣品。在附帶權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，可以從這些細(xì)節(jié)做出變更，而不偏離本發(fā)明的原則和不犧牲其優(yōu)點(diǎn)。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是基本不含它們各自的對映體的單一異構(gòu)體。
這里所使用的術(shù)語“可藥用鹽”和“可藥用酯”分別指適于通過任何常用方法治療給藥于病人而沒有明顯有害健康后果的任何鹽或酯；和“可眼用鹽”和“可眼用酯”分別指適于眼部應(yīng)用，即無毒和無刺激性的任何可藥用鹽或酯。
術(shù)語“游離羥基”是指OH。術(shù)語“官能化改性羥基”是指已經(jīng)被官能化形成以下物質(zhì)的OH醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基或雜芳基取代氫；酯，其中?；〈藲?；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氫；或者碳酸酯，其中芳氧基-、雜芳氧基-、烷氧基-、環(huán)烷氧基-、雜環(huán)烷氧基-、鏈烯基氧基-、環(huán)烯基氧基-、雜環(huán)烯基氧基-、或炔基氧基-羰基取代了氫。優(yōu)選的結(jié)構(gòu)部分包括OH，OCH2C(O)CH3，OCH2C(O)C2H5，OCH3，OCH2CH3，OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
術(shù)語“游離氨基”是指NH2。術(shù)語“官能化改性氨基”是指已經(jīng)被官能化形成以下基團(tuán)的NH2芳氧基-，雜芳氧基-，烷氧基-，環(huán)烷氧基-，雜環(huán)烷氧基-，鏈烯基-，環(huán)烯基-，雜環(huán)烯基-，炔基-，或羥基-氨基，其中適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代一個氫；和芳基-，雜芳基-，烷基-，環(huán)烷基-，雜環(huán)烷基-，鏈烯基-，環(huán)烯基-，雜環(huán)烯基-或炔基-氨基，其中適宜基團(tuán)取代一個或兩個氫；酰胺，其中?；〈粋€氫原子；氨基甲酸酯，其中芳氧基-，雜芳氧基-，烷氧基-，環(huán)烷氧基-，雜環(huán)烷氧基-，鏈烯基-，環(huán)烯基-，雜環(huán)烯基-，或炔基-羰基取代一個氫；或脲，其中氨基羰基取代一個氫。這些取代方式的結(jié)合，例如，其中一個氫被烷基取代和另一個氫被烷氧基羰基取代的NH2也落在官能化改性氨基的定義下，并且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的結(jié)構(gòu)部分包括NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，NHC(O)CH3，NHOH，和NH(OCH3)。
術(shù)語“游離硫醇基團(tuán)”是指SH。術(shù)語“官能化改性硫醇基團(tuán)”是指已經(jīng)被官能化形成以下基團(tuán)的SH硫醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基或雜芳基取代了氫；或硫酯，其中?；〈藲?。優(yōu)選的結(jié)構(gòu)部分包括SH，SC(O)CH3，SCH3，SC2H5，SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
術(shù)語“?；北硎居镁哂羞B接于氧原子的雙鍵和連接于另一碳原子的單鍵的碳原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“烷基”包括飽和的和具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。烷基中可以插入一個或多個雜原子，如氧、氮或硫，還可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基或烷氧基取代。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括連接成一個或多個環(huán)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族烴基，環(huán)可以是稠合或分立的。這些環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指在環(huán)中含有至少一個雜原子如O、S或N的環(huán)烷基環(huán)，并且可以是稠合或孤立的。環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷基，四氫呋喃基，哌嗪基和四氫吡喃基。
術(shù)語“鏈烯基”包括具有1-15個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，該鏈中可任選插入一個或多個雜原子。鏈中的氫可以被其它基團(tuán)，如鹵素所取代。優(yōu)選的直鏈或支化鏈烯基包括烯丙基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
術(shù)語“環(huán)烯基”包括連接成含碳-碳雙鍵的一個或多個非芳族環(huán)的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂族烴基，所述環(huán)可以是稠合或孤立的。這些環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、烷氧基或低級烷基所取代。優(yōu)選的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指在環(huán)中含有一個或多個雜原子如O、N或S的環(huán)烯基環(huán)，并且能夠是稠合或孤立的。這些環(huán)可以被其它基團(tuán)，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基所取代。優(yōu)選的雜環(huán)烯基包括吡咯烷基、二氫吡喃基和二氫呋喃基。
術(shù)語“羰基”表示雙鍵連接于氧原子的碳原子，其中該碳原子具有兩個游離價(jià)鍵。
術(shù)語“氨基羰基”表示由其氮原子鍵接于羰基的碳原子的游離或官能化改性氨基，羰基本身通過其碳原子鍵接于另一原子。
術(shù)語“低級烷基”表示含1-6個碳原子(C1-C6)的烷基。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“芳基”是指呈芳香性的碳基環(huán)。環(huán)可以是孤立的，如苯基，或稠合的，如萘基。環(huán)中的氫可以被其它基團(tuán)，如低級烷基、鹵素、游離或官能化羥基、三鹵代甲基等取代。優(yōu)選的芳基包括苯基，3-(三氟甲基)苯基，3-氯苯基和4-氟苯基。
術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)中含有至少一個雜原子如O、S和N的芳族烴環(huán)。雜芳基環(huán)可以是孤立的，具有5-6個環(huán)原子，或稠合的，具有8-10個原子。雜芳基環(huán)的氫或具有開放價(jià)鍵的雜原子可以被其它基團(tuán)，如低級烷基或鹵素所取代。雜芳基的實(shí)例包括咪唑，吡啶，吲哚，喹啉，呋喃，噻吩，吡咯，四氫喹啉，二氫苯并呋喃和二氫苯并吲哚。
術(shù)語“芳氧基”，“雜芳氧基”，“烷氧基”，“環(huán)烷氧基”，“雜環(huán)烷氧基”，“鏈烯氧基”，“環(huán)烯氧基”，“雜環(huán)烯氧基”和“炔氧基”表示通過氧連接基連接的芳基，雜芳基，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基，或炔基。
術(shù)語“烷氧基羰基”，“芳氧基羰基”，“雜芳氧基羰基”，“環(huán)烷氧基羰基”，“雜環(huán)烷氧基羰基”，“鏈烯氧基羰基”，“環(huán)烯基氧基羰基”，“雜環(huán)烯基氧基羰基”和“炔氧基羰基”表示由其氧原子鍵接于羰基的碳的烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烯氧基，雜環(huán)烯氧基，或者炔氧基，羰基本身通過其碳原子鍵接于另一原子。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括式I的那些，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或順式-CH＝CH；K是順式-CH＝CH；和Y是 或 本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物包括式I的那些，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；
Y是 或 本發(fā)明的還優(yōu)選的其它化合物包括式I的那些，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是順式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或 屬于尤其優(yōu)選的前述化合物的是制備方法在以下實(shí)施例1-9中詳細(xì)描述的那些。
實(shí)施例11的合成 化合物11，6-己二醇(10)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在咪唑和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的存在下用0.9當(dāng)量的叔丁基氯二苯基硅烷(TBDPSCl)處理，獲得了單甲硅烷基醚11，在催化量的過釕酸四正丙基銨(TPAP)的存在下用化學(xué)計(jì)量的N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)氧化，以提供醛12。使用CBr4和PPh3將12進(jìn)行二溴烯化獲得13。用兩步將13轉(zhuǎn)化為烯炔醇15首先，在催化量的Pd(PPh3)4的存在下，將13用1當(dāng)量的Bu3SnH在甲苯中處理，獲得相應(yīng)的順式-乙烯基溴，隨后添加CuI，HNEt2，和手性純對映體炔丙醇[關(guān)于14的制備，參閱Midland等人，Tetrahedron，401371(1984)，該文獻(xiàn)在這里以這種參照引入]。15用Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2]還原獲得了二烯16，它再用3，4-二氫-2H-吡喃(DHP)和催化量的對甲苯磺酸一水合物(TsOH)處理，獲得了醚17。17用氟化四正丁基銨(TBAF)脫甲硅基化獲得了醇18。它再用TPAP/NMO氧化以提供醛19。19與Ph3P(CH2)4CO2HBr在KOBut的存在下縮合，隨后所得烯酸在溫甲醇中用對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)處理，獲得了1。
實(shí)施例22α和2β的制備 化合物2α和2β(2Z)-2-丁烯-1，4-二醇(20)用TBDPSCl單甲硅烷基化，得到了甲硅烷基醚21，它再與二碘甲烷和二乙基鋅反應(yīng)以獲得環(huán)丙烷22。依次與甲磺酰氯和NaCN反應(yīng)，獲得腈23。23在低溫下用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)還原，以及中間體亞胺用乙酸水溶液水解以獲得醛24。24與CBr4和PPh3縮合，獲得了二溴烯烴25。使用化學(xué)計(jì)量的Bu3SnH和催化Pd(PPh3)4將25進(jìn)行單還原，獲得了中間體Z-乙烯基溴，它在同一反應(yīng)罐中與1-辛炔-3-醇(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI商購)在CuI和二乙胺的存在下反應(yīng)，以獲得烯炔27。27用雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉還原，獲得了Z，E-二烯基醇28，再使用DHP和TsOH將它轉(zhuǎn)化為THP醚29。29用TBAF脫甲硅基化獲得了醇30，再依次用甲磺酰氯和NaCN處理以提供氰化物31。通過在-78℃下用DIBAL-H還原，隨后在0℃用乙酸水溶液水解所得金屬烯胺，使其轉(zhuǎn)化成醛32。在KOBut的存在下與Ph3P(CH2)4CO2H Br進(jìn)行Wittig縮合，隨后所得烯酸用在MeOH中的PPTS脫保護(hù)，在使用硅膠色譜法分離兩種C-15非對映體之后獲得了2α和2β。
實(shí)施例33α和3β的制備 化合物3α和3β反式-β-氫化己二烯二酸(33)用二乙基鋅和二碘甲烷處理獲得了環(huán)戊烷34，再用LiAlH4還原成二醇35。用TBDSCl進(jìn)行單甲硅烷基化獲得了甲硅烷基醚36，再使用TPAP/NMO氧化成醛37。37與CBr4和PPh3的反應(yīng)獲得了二溴烯烴38，再于催化Pd(PPh3)4的存在下使用化學(xué)計(jì)量的Bu3SnH將其轉(zhuǎn)化為Z-乙烯基溴39。在CuI，Pd(PPh3)2Cl2和HNEt2的存在下39與1-辛炔-3-醇進(jìn)行Sonogishira偶聯(lián)以獲得烯炔40，再用Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2]還原成相應(yīng)的E-烯丙基醇41。41用DHP和TsOH處理獲得了THP醚42，再用TBAF和THF去甲硅基化，得到醇43。使用TPAP/NMO將43氧化成醛44。該醛在KOBut的存在下與Ph3P(CH2)4CO2H Br反應(yīng)，中間體烯酸用在MeOH中的PPTS脫保護(hù)，在使用硅膠色譜法分離兩種C-15非對映體之后獲得了目標(biāo)物3α和3β。
實(shí)施例44的合成 化合物4醇15通過用DHP和TsOH處理以它的THP醚45來保護(hù)。45在THF中用TBAF去甲硅基化獲得醇46，再用TPAP和NMO氧化成醛47。在KOBut的存在下47與Ph3P(CH2)4CO2H Br進(jìn)行Wittig反應(yīng)獲得了中間體烯酸，再使用PPTS在MeOH中去保護(hù)，獲得4。
實(shí)施例55α和5β的制備
化合物5α和5β烯醇27用DHP和TsOH處理獲得了THP醚48，再使用TBAF在THF中去甲硅基化以獲得醇49。49先后用甲磺酰氯和NaCN依次處理，得到了腈50，再通過在-78℃下與DIBAL-H和在0℃下與乙酸反應(yīng)來還原成醛51。在KOBut的存在下與Ph3P(CH2)4CO2H Br進(jìn)行Wittig縮合，隨后中間體烯酸用在MeOH中的PPTS處理，在使用硅膠色譜法分離兩種C-15非對映體之后獲得了5α和5β。
實(shí)施例66的合成 化合物6α和6β烯醇40用DHP和TsOH處理獲得了THP醚52，再使用TBAF在THF中去甲硅基化以獲得醇53。53用TPAP和NMO氧化獲得了醛54，它與Ph3P(CH2)4CO2H Br/KOBut進(jìn)行Wittig縮合，和在MeOH中用PPTS去保護(hù)，在使用硅膠色譜法分離兩種C-15非對映體之后獲得化合物6α和6β。
實(shí)施例7 7的合成化合物7二溴烯烴13用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺處理獲得了炔醛55，再于NEt3和LiCl的存在下與(2-氧代庚基)膦酸二甲酯縮合以獲得烯酮56。56通過用NaBH4和CeCl3處理還原成15S-醇57，隨后使用具有手性固定相的HPLC分離所得外消旋混合物。57用DHP和TsOH處理獲得THP醚58，再用在THF中的TBAF去甲硅基化以獲得醇59。59用TPAP和NMO氧化獲得了醛60。60在KOBut的存在下用Ph3P(CH2)4CO2H Br處理，隨后在MeOH中用PPTS處理，獲得了7。
實(shí)施例8 化合物8α和8β二溴烯烴25用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺處理獲得了炔醛61，再于NEt3和LiCl的存在下與(2-氧代庚基)膦酸二甲酯縮合以獲得烯酮62。62通過用NaBH4和CeCl3處理還原成15R，S-醇63。63用DHP和TsOH處理獲得THP醚64，再在THF中用TBAF去甲硅基化以獲得醇65。65先后用甲磺酰氯和NaCN處理獲得腈66。66通過用DIBAL-H在-78℃下還原和隨后用乙酸在0℃水解來轉(zhuǎn)化成醛67。67在KOBut的存在下用Ph3P(CH2)4CO2H Br處理，隨后在MeOH中用PPTS處理，在使用硅膠色譜法分離兩種C-15非對映體之后，獲得了目的物8α和8β。
實(shí)施例99α和9β的制備 化合物9α和9β二溴烯烴38用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺處理獲得了炔醛68，再于NEt3和LiCl的存在下與(2-氧代庚基)膦酸二甲酯縮合以獲得烯酮69。69通過用NaBH4和CeCl3處理還原成15R，S-醇70。70用DHP和TsOH處理獲得THP醚71，再在THF中用TBAF去甲硅基化以獲得醇72。72先后用甲磺酰氯和NaCN處理獲得腈73。73通過用DIBAL-H在-78℃下還原和隨后用乙酸在0℃水解來轉(zhuǎn)化成醛74。74在KOBut的存在下用Ph3P(CH2)4CO2H Br處理，隨后在MeOH中用PPTS處理，在使用硅膠色譜法分離兩種C-15非對映體之后，獲得了化合物9α和9β。
實(shí)施例1075和76的制備
化合物75和76商購二氫吡喃酮82用氫化二異丁基銨(DIBAL-H)還原獲得乳醇83，再用CH2I2/Et2Zn進(jìn)行環(huán)丙烷化以提供84。84與Ph3P＝CHCO2CH3縮合以提供烯酸鹽85，再使用銠/氧化鋁催化劑在1個大氣壓的氫下還原以獲得86。86通過用DIBAL-H還原轉(zhuǎn)化成醛87。87與Ph3P(CH2)4CO2H Br在叔丁醇鉀(KOBut)的存在下縮合，隨后中間體酸用重氮甲烷處理，提供了烯烴88。使用催化過釕酸四正丙基銨(TPAP)和化學(xué)計(jì)量的N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)氧化88，獲得醛89，再于NEt3和LiCl的存在下與(2-氧代庚基)膦酸二甲酯縮合以獲得烯酮90。90在CeCl3的存在下用NaBH4處理獲得了兩種立體異構(gòu)醇，即91和92的混合物，用硅膠色譜法分離它們。如此分離的樣品91和92用KOH在MeOH/水中處理獲得了相應(yīng)的酸75和76。
實(shí)施例1177和78的制備
化合物77和78乳醇84與CBr4，PPh3和Zn反應(yīng)獲得了二溴烯烴93，再通過在催化對甲苯磺酸一水合物(TsOH)的存在下用3，4-二氫-2H-吡喃(DHP)處理來作為它的THP醚94來保護(hù)。94用n-BuLi金屬化，通過添加MgBr來金屬轉(zhuǎn)移為乙炔化鎂，以及加入己醛，獲得炔醇95，再通過在催化4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的存在下用叔丁基氯二苯基硅烷(TBDPSCl)和咪唑處理來作為它的叔丁基二苯基甲硅烷基醚來保護(hù)。通過在熱THF/水中用TsOH處理來從95中除去THP保護(hù)基團(tuán)，獲得醇96。96先后在CH2Cl2中與甲磺酰氯(MsCl)和在DMSO中與NaCN反應(yīng)，獲得了腈97，再通過與DIBAL-H在-78℃下反應(yīng)，隨后用乙酸水溶液在0℃酸解來轉(zhuǎn)化成醛98。98在KOBut的存在下與Ph3P(CH2)4CO2H Br進(jìn)行Wittig縮合，隨后中間體酸用重氮甲烷酯化，獲得了烯烴99。99在THF中用氟化四正丁基銨(TBAF)處理，隨后進(jìn)行色譜法純化，獲得了單獨(dú)的非對映體100和101。通過在MeOH/水中用KOH處理將它們轉(zhuǎn)化為它們各自的游離酸77和78。
實(shí)施例12
79和80的制備 化合物79和80反式-β-氫化己二烯二酸(103)用CH2I2/Et2Zn處理，獲得環(huán)丙烷104，再用LiAlH4還原成二醇105。105用TBDPSCl在咪唑和DMAP的存在下進(jìn)行單甲硅烷基化以提供甲硅烷基醚106，再依次用在CH2Cl2中的MsCl和在DMSO中的NaCN處理，以獲得腈107。107通過用DIBAL-H在-78℃下處理，隨后在0℃下用乙酸水溶液處理來轉(zhuǎn)化為醛108。108在KOBut的存在下與Ph3P(CH2)4CO2H Br進(jìn)行縮合，隨后中間體酸用重氮甲烷酯化，獲得了烯烴109。109使用在THF中的TBAF去保護(hù)，以獲得醇119，再使用TPAP/NMO進(jìn)行氧化以獲得醛111。111在LiCl和NEt3的存在下與(2-氧代庚基)膦酸二甲酯縮合以獲得烯酮112，再使用NaBH4/CeCl3還原，在用色譜法純化后獲得α和β烯丙基醇非對映體113和114。這些酯的每一種都使用KOH在含水甲醇中進(jìn)行皂化，分別獲得了酸79和80。
實(shí)施例1381和82的制備 醇106用TPAP/NMO氧化以獲得醛115，再于PPh3和Zn的存在下與CBr4縮合以提供二溴烯烴116。116先后連續(xù)用n-BuLi，MgBr2和己醛處理，獲得了炔醇117。117通過用DHP和TsOH處理以獲得118來作為它的THP醚來保護(hù)。118用在THF中的TBAF去甲硅基化，獲得了醇119，再依次用CH2Cl2中的MsCl和在DMSO中的NaCN處理，獲得了腈120。120用DIBAL-H在-78℃下還原，隨后用乙酸水溶液在0℃下水解，獲得了醛121。121在KOBut的存在下與Ph3P(CH2)4CO2H Br進(jìn)行縮合，隨后中間體THP醚酸用對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)在溫甲醇中處理，在用色譜法純化后獲得了單獨(dú)的α和β炔丙醇非對映體81和82。
實(shí)施例14122和123的制備 化合物122和123二酸124(對于13的制備，參閱Neset等人，Tetrahedron 1997，53，10459，在這里引入供參考)用BH3還原，獲得二醇125，再于4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)和咪唑的存在下用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)進(jìn)行甲硅烷基化，以獲得甲硅烷基醚126。126在咪唑的存在下用I2和PPh3在甲苯中處理，獲得了碘化物127。127依次用叔丁基鋰在-78℃，(2-噻吩基)氰基銅酸鋰和丙烯酸叔丁酯處理，在用含水酸驟冷后獲得了Michael加合物128。使用氟化四正丁基銨(TBAF)在THF中將128去甲硅基化為醇129。129用催化過釕酸四正丙基銨(TPAP)和化學(xué)計(jì)量的N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)氧化，獲得醛130，再通過與MeOCH＝PPh3進(jìn)行Wittig反應(yīng)來轉(zhuǎn)化為烯醇醚131。在加熱的同時(shí)，131用催化對甲苯磺酸一水合物(TsOH)在THF/水中水解，獲得了同系醛132，再于PPh3的存在下通過與CBr4縮合來轉(zhuǎn)化為二溴烯烴133。133在催化Pd(PPh3)4的存在下用Bu3SnH選擇性單還原，獲得Z-溴烯烴134，它在用1-辛炔-3-醇，CuI和催化PdCl2(PPh3)2在HNEt2中處理時(shí)，產(chǎn)生了烯炔醇135。135用Na[H2Al(OCH2CH2OCH3)2](Red-Al)在甲苯中還原以提供二烯二醇136，再使用催化2，2，6，6-四甲基哌啶氧基自由基(TEMPO)和化學(xué)計(jì)量N-氯丁二酰亞胺(NCS)將它選擇性氧化成羥基醛137。137用氧化銀(II)氧化，隨后進(jìn)行烯丙基醇非對映體的色譜法分離，獲得了α異構(gòu)體122和β異構(gòu)體123。
實(shí)施例15138和139的合成 化合物138和139酯135用LiOH在甲醇/水中皂化，隨后進(jìn)行炔丙醇非對映體的色譜分離，獲得了目標(biāo)物138和139。
實(shí)施例16
144和145的合成 化合物144和145酯133用氫化二異丁基銨(DIBAL-H)還原，獲得了醇140，再于-78℃下用3當(dāng)量的正丁基鋰處理，然后用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)處理，獲得了炔醛141。141與(2-氧代庚基)膦酸二甲酯在LiCl和NEt3的存在下進(jìn)行Horner-Emmons縮合，獲得了炔烯酮142，再使用重鉻酸吡啶鎓(PDC)在DMF中氧化成酸143。143用NaBH4在CeCl3的存在下還原，隨后色譜法分離兩種烯丙基醇非對映體，獲得了化合物144和145。
實(shí)施例17160和161的合成 化合物160和161二元酸146(Neset等人，Tetrahedron 1997，53，10459)用BH3-SMe2還原，獲得了二醇147，再于DMAP和咪唑的存在下用TBDPSCl甲硅烷基化，獲得了甲硅烷基醚148。在咪唑的存在下用I2和PPh3在甲苯中處理148，獲得了碘化物149。149依次用叔丁基鋰在-78℃，(2-噻吩基)氰基銅酸鋰和丙烯酸叔丁酯處理，在用含水酸驟冷后獲得了Michael加合物150。使用TBAF在THF中將150去甲硅基化為醇151。151用催化TPAP和化學(xué)計(jì)量的NMO氧化，獲得醛152，再通過與MeOCH＝PPh3進(jìn)行Wittig反應(yīng)來轉(zhuǎn)化為烯醇醚153。在加熱的同時(shí)，153用TsOH在THF/水中水解，獲得了同系醛154，再于PPh3的存在下通過與CBr4縮合來轉(zhuǎn)化為二溴烯烴155。155在催化Pd(PPh3)4的存在下用Bu3SnH選擇性單還原，獲得Z-溴烯烴156，它在用1-辛炔-3-醇，CuI和催化PdCl2(PPh3)2在HNEt2中處理時(shí)，產(chǎn)生了烯炔醇157。157用Red-Al在甲苯中還原以提供二烯二醇158，再使用TEMPO和化學(xué)計(jì)量NCS將它選擇性氧化成羥基醛159。159用氧化銀(II)氧化，隨后進(jìn)行烯丙基醇非對映體的色譜法分離，獲得了α異構(gòu)體160和β異構(gòu)體161。
實(shí)施例18162和163的合成 化合物162和163酯157用KOH在MeOH/水中處理，隨后色譜法分離炔丙醇非對映體，獲得了目標(biāo)物162和163。
實(shí)施例19 化合物168和169酯155用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)還原，獲得了醇164，再于-78℃下用3當(dāng)量的正丁基鋰處理，然后用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)處理，以提供炔醛165。165與(2-氧代庚基)膦酸二甲酯在LiCl和NEt3的存在下進(jìn)行Horner-Emmons縮合，獲得了炔烯酮166，再使用重鉻酸吡啶鎓(PDC)在DMF中氧化成酸167。167在CeCl3的存在下用NaBH4還原，隨后色譜法分離兩種烯丙基醇非對映體，獲得了化合物168和169。
根據(jù)本領(lǐng)域中那些熟練人員已知的配制工藝，本發(fā)明的化合物可以含于各種類型的藥物組合物中。優(yōu)選的是，這些化合物以用于眼局部給藥的溶液配制。在用于制備本發(fā)明的藥物制劑的HETE衍生物原料中的過氧化合物水平可能對HETE衍生物的生物活性存在影響。雖然沒有確定精確的關(guān)系，但優(yōu)選使用所含過氧化合物水平不高過約0.3ppm的HETE衍生物原料供料。測定過氧化物水平的方法在本領(lǐng)域中是已知的(例如，EuropeanPharmacopoeia 1997 3rdEd.，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
本發(fā)明的眼用組合物在可藥用載體中包括本發(fā)明的一種或多種化合物?？梢允褂酶鞣N類型的載體。根據(jù)配制的容易性，生物相容性，以及病人通過在被感染眼睛中滴注一或二滴溶液容易施用這種組合物的能力，水溶液一般是優(yōu)選的。然而，本發(fā)明的化合物還可以方便地引入到其它類型的組合物中，如懸浮液，粘稠或半粘稠凝膠，或其它類型的固體或半固體組合物。懸浮液對于不太溶于水的本發(fā)明的那些化合物是優(yōu)選的。本發(fā)明的眼用組合物還可以包括各種其它成分，如緩沖劑，防腐劑，助溶劑和粘度增強(qiáng)劑。
可以加入適宜的緩沖劑體系(例如，磷酸鈉，乙酸鈉或硼酸鈉)以防止在儲存條件下pH偏移。
可以將抗氧化劑加入到本發(fā)明的組合物中以保護(hù)活性成分不受儲存過程中的氧化的影響。這些抗氧化劑的實(shí)例包括維生素E及其類似物，抗壞血酸和丁基化羥基甲苯(BHT)。
眼用產(chǎn)品一般以多劑量形式包裝。因此需要防腐劑以防止在使用過程中微生物的污染。適合的防腐劑包括潔爾滅，硫汞撒，三氯叔丁醇，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二鈉，山梨酸，聚季鹽(polyquaternium)-1，或本領(lǐng)域中熟練人員已知的其它試劑。這些防腐劑一般以0.001-1.0％重量/體積(“％w/v”)的水平使用。
一般而言，用于上述目的的劑量可以變化，但應(yīng)以有效增加眼中粘蛋白生成和因此消除或改進(jìn)干眼病狀況的量。這里所使用的術(shù)語“藥物有效量”是指改進(jìn)病人干眼病狀況的量。當(dāng)組合物局部給藥時(shí)，它們一般是在0.001-大約1.0％w/v的濃度范圍內(nèi)，日給藥1-4次，每次1-2滴。
這里所使用的術(shù)語“可藥用載體”是指當(dāng)配制時(shí)安全，并且提供了用于有效量的本發(fā)明至少一種化合物的所需給藥途徑的適當(dāng)輸送的任何載體。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的眼用組合物含有除了式(I)化合物以外的乙醇。這里使用的“有效濃度的乙醇”是指在體內(nèi)增強(qiáng)式(I)組分生物效力的濃度。一般而言，增強(qiáng)式(I)化合物效力所必需的乙醇濃度據(jù)信在某種程度上與式(I)化合物給藥的濃度成正比。如果給予相對高濃度的式(I)化合物，例如在0.01％w/v以上，乙醇在這種組合物中的濃度可以按比例低于含有較低濃度的式(I)化合物的類似組合物。然而，一般來說，在本發(fā)明眼用組合物中含有的乙醇濃度在大約0.001-2％w/v的范圍內(nèi)。含有濃度大約0.00001-0.02％w/v的式(I)化合物的組合物優(yōu)選含有濃度大約0.005-0.2％w/v，最優(yōu)選大約0.02-0.10％w/v的乙醇。以下提供了根據(jù)本發(fā)明該實(shí)施方案的局部給藥眼用制劑的實(shí)施例。
實(shí)施例20
通過以下方法制備以上組合物。稱量批量的聚烴氧基40硬脂酸酯，硼酸，氯化鈉，乙二胺四乙酸二鈉，和聚季鹽-1，并通過攪拌溶解在90％批量的凈化水中。用NaOH和/或HCl調(diào)pH至7.5±0.1。在黃光或降低的照明下，測定和加入作為在乙醇中的儲備溶液的式(I)化合物的批量和用于該批料所必需的附加量的乙醇。加入凈化水，足量至100％。混合物攪拌5分鐘以勻化，然后用無菌過濾膜過濾到無菌容器中。
優(yōu)選的是，以上方法使用玻璃、塑料或襯有這些材料的其它非金屬容器進(jìn)行。
已經(jīng)參照某些優(yōu)選實(shí)施方案敘述了本發(fā)明；然而，不用說，在不偏離本發(fā)明的精神或本質(zhì)特性的情況下，可以其它具體形式或它們的變型來體現(xiàn)本發(fā)明。因此，上述實(shí)施方案在所有方面都被認(rèn)為是示例性和非限制性的，本發(fā)明的范圍通過所附權(quán)利要求書來表示，而不是以上敘述。
權(quán)利要求
1.一種用于治療干眼病或需要潤濕眼睛的其它疾病的組合物，包括可藥用載體和藥物有效量的一種或多種下式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可藥用陽離子，或CO2R形成可藥用酯結(jié)構(gòu)部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游離或官能化改性氨基；OR4包括游離或官能化改性羥基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，?；?；R21是H或可藥用陽離子，或COSR21形成可藥用硫酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O構(gòu)成游離或官能化改性羥基。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中對于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或順式-CH＝CH；K是順式-CH＝CH；和Y是 或
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
4.權(quán)利要求1的組合物，其中對于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式CH2-CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；和Y是 或
5.權(quán)利要求4的組合物，其中式I的化合物選自以下物質(zhì)
6.權(quán)利要求1的組合物，其中對于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是順式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
8.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物適于眼睛局部給藥。
9.一種治療哺乳動物中的干眼病和需要潤濕眼睛的其它疾病的方法，包括給藥于被感染眼睛以藥物有效量的一種或多種根據(jù)式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可藥用陽離子，或CO2R形成可藥用酯結(jié)構(gòu)部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游離或官能化改性氨基；OR4包括游離或官能化改性羥基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，?；籖21是H或可藥用陽離子，或COSR21形成可藥用硫酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O構(gòu)成游離或官能化改性羥基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中哺乳動物是人和化合物采用局部給藥。
11.權(quán)利要求9的方法，其中對于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或順式-CH＝CH；K是順式-CH＝CH；和Y是 或
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
13.權(quán)利要求9的方法，其中對于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；和Y是 或
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
15.權(quán)利要求9的方法，其中對于式I的化合物R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是順式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
17.權(quán)利要求9的方法，其中干眼病和需要潤濕眼睛的其它疾病是與屈光外科手術(shù)有關(guān)的干眼病的癥狀。
18.式I的化合物 其中R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中R是H或可藥用陽離子，或CO2R形成可藥用酯結(jié)構(gòu)部分；NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游離或官能化改性氨基；OR4包括游離或官能化改性羥基；Hal是F、Cl、Br或I；R20是H，烷基，酰基；R21是H或可藥用陽離子，或COSR21形成可藥用硫酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2，L1-A2-L2，L3-A2-L4，或L5-A2-L3；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；B和D是相同或不同的，是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L2是CH2-K-CH2CH2；K是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；L3是CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2C≡C，CH＝CHCH2，C≡CCH2，或CH＝C＝CH；L4是X-CH2CH2；X是CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，CH2CH2CH2CH2，CH2CH＝CHCH2，CH2C≡CCH2，CH＝CHCH2CH2，C≡CCH2CH2，CH2CH＝C＝CH，或CH＝C＝CHCH2；L5是CH2CH2-B-D；和Y是C(O)(即羰基)或Y是 或 其中R9O構(gòu)成游離或官能化改性羥基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L1-A1-L2或L1-A2-L2；A1是CH2CH2；A2是 L1是CH2-B-D；L2是CH2-K-CH2CH2；B是C≡C或反式-CH＝CH和D是C≡C或順式-CH＝CH；K是順式-CH＝CH；和Y是 或
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
21.權(quán)利要求18的化合物，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L3-A2-L4；A2是 L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；L4是X-CH2CH2；X是反式-CH2CH2CH＝CH，CH2CH2C≡C，反式-CH2CH＝CHCH2，或反式-CH＝CHCH2CH2；和Y是 或
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
23.權(quán)利要求18的化合物，其中R1是CO2R，其中R是H或可眼用陽離子鹽，或CO2R形成可眼用酯結(jié)構(gòu)部分；A是L5-A2-L3；A2是 L5是CH2CH2-B-D；L3是反式-CH2CH＝CH，反式-CH＝CHCH2，或CH2C≡C；B是順式-CH＝CH或C≡C；D是反式-CH＝CH或C≡C；和Y是 或
24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述化合物選自以下物質(zhì)
全文摘要
公開了羥基二十碳四烯酸類似物及其用于治療干眼病的方法。
文檔編號C07C59/42GK1390191SQ00815492
公開日2003年1月8日 申請日期2000年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月9日
發(fā)明者P·G·科林寇, M·R·赫勒貝格, J·R·福爾科, R·E·康洛吾 申請人:愛爾康公司