專利名稱：血管升壓素激動(dòng)劑制劑和方法
本申請涉及一類三環(huán)血管升壓素激動(dòng)劑化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的新制劑，以及制備所述制劑的方法。本發(fā)明尤其涉及這些化合物的口服制劑。
本發(fā)明背景本領(lǐng)域介紹了許多制備液體或半固體膠囊化藥用制劑的方法。作者Shah等在Bull.Tech./Gattefosse Rep.(1996)，89，27-38中介紹了硬明膠膠囊技術(shù)，尤其用于增加難溶解或難吸收藥物的生物利用率。
美國專利第4,620,974號(Hersh等)提到了包括含有潤滑劑的套筒式兩節(jié)帽的硬明膠膠囊，所述潤滑劑包括分子量大約為200-900的聚乙二醇并以大約0.5-25％重量的濃度存在于所述組成的混合物中。
WO 96/40071(Lamberti)公開了制備微量膠囊的方法和裝置。WO96/41622(Tanner等)提到了適合用于膠囊化在明膠膠囊中的懸浮液，尤其包括固體顆粒的固相和可以懸浮該固相的液相。
美國專利第5,641,512號(Cimiluca)提到了軟明膠膠囊化的鎮(zhèn)痛藥，其中所述殼體含有黃嘌呤衍生物如咖啡因。
美國專利第4,578,391號(Kawata等)介紹了用于抗腫瘤藥物的油性組合物，該組合物含有在油性溶媒中的至少一種微油溶性或水溶性抗腫瘤藥物、至少一種脂肪或油和至少一種增溶輔助劑，所述溶媒選自冠醚、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、維生素E、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸的蔗糖酯。
EP 0 815 854 A1公開了用于軟明膠膠囊的大體上半透明、半固體的填料，所述半固體物是足夠粘滯的，以至在室溫下不能用注射器把它從膠囊中抽出。
美國專利第4,744,988號(Brox)提出了包含明膠殼體、軟化劑和填充的聚乙二醇和低級多元醇以及至少一種活性物質(zhì)的軟明膠膠囊，其特性為所述殼體含有4-40％的山梨醇(sorbital)或脫水山梨醇，所使用的至少一半重量的聚乙二醇是具有平均分子量為600的聚乙二醇并且所述膠囊填充物含有最高可達(dá)20％重量的甘油和/或1，2-丙二醇。
WO 95/19579(Dhabhar)提出了通過使用具有特定粘均分子量為大約5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮，使難溶性藥物溶于聚乙二醇和丙二醇的混合物中的方法。
本發(fā)明制劑的更優(yōu)選的活性成分的化合物是具有下式的化合物 其中A和B各獨(dú)立是CH或氮；D是C-W或氮；R1是2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；蜻x自以下的基團(tuán) R2、R3和R5各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或1-6個(gè)碳原子的全氟烴基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8如上所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
對于以上所定義和本文所提及的化合物而言，除另外說明外，芳酰基包括如可以由一個(gè)或更多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基獨(dú)立取代的苯甲?；?、萘甲酰基氫、鹵素、氰基、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、CF3或苯基。
所述雜芳?；隔驶苯咏Y(jié)合到具有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的5元雜環(huán)的碳原子上的芳?；?，例如2-噻吩?；Ｋ鲭s芳?；碾s環(huán)也可以包括、但不限于其中的芳基部分是呋喃、吡咯、2H-吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、噻吩、吡唑啉、咪唑烷或吡唑烷基的基團(tuán)。所述雜芳基可以由一個(gè)或更多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基獨(dú)立取代氫、鹵素、氰基、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基或3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基。
所述芳基鏈烷?；隔驶苯舆B接到1-6個(gè)碳原子的烷基(其被芳基端基取代)上，例如苯乙酸。所述芳基可以由一個(gè)或更多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基獨(dú)立取代氫、鹵素、氰基、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、CF3或者苯基或取代的苯基，其中所述取代基選自鹵素、氰基、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、CF3。
除另外說明外，所述鹵素可以選自氟、氯、溴或碘。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，式(I)化合物的定義(當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X或Y包括不對稱碳)包括具有以下所述活性的、所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。尤其是，它包括具有所述活性的任何光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；以及外消旋的和拆分的、對映異構(gòu)體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽的其它混合物。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)可以以純的形式獲得光學(xué)異構(gòu)體。也可以理解，式(I)化合物的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X或Y的定義包括具有以下所述活性的、所有可能的區(qū)域異構(gòu)體及其混合物?？梢酝ㄟ^本域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法得到純的這類區(qū)域異構(gòu)體。
優(yōu)選組的本發(fā)明制劑的活性成分是以下亞組中的化合物a)具有以下通式的化合物 其中A、B、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和Y如上所定義；b)具有以下通式的化合物 其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、X和Y如上所定義；和c)具有以下通式的化合物 其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、X和Y如上所定義。
可以理解以上亞組a)-c)還包括以下亞組其中A和B各獨(dú)立是CH或氮；R1是2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基或選自以下的基團(tuán) R2、R3和R5各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或1-6個(gè)碳原子的全氟烴基；和R4、X、Y、W、R6、R7和R8如上所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
以上組a)的特別優(yōu)選的化合物是其中W是H，A和B各是CH和R1是2-7個(gè)碳原子的鏈烷酰基或選自以上所列出部分(a)、(b)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(k)的基團(tuán)的化合物。
藥學(xué)上可接受的鹽包括由有機(jī)和無機(jī)酸衍生的鹽，所述酸例如是乳酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似已知的可接受的酸。
本發(fā)明中最優(yōu)選的制劑是本文所述具有作為活性成分的[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，該化合物具有以下結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的制劑用于治療其中需要血管升壓素激動(dòng)劑活性的人或其它哺乳動(dòng)物的疾病、癥狀或紊亂的方法中。所述治療方法包括針對疾病、癥狀或紊亂理想地釋放因子VIII和馮.威勒布蘭德因子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)、釋放組織型血纖維溶酶原活化因子(t-PA)進(jìn)入血液循環(huán)或影響腎保留水分和尿濃縮的方法。所述治療方法包括、但不限于治療人或其它哺乳動(dòng)物的尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁或出血和凝血紊亂，包括血友病。
使用所述制劑的方法包括使人或其它哺乳動(dòng)物體的一時(shí)性排尿延遲緩解，如果需要，該方法也可以認(rèn)為是控制或治療一時(shí)性延遲排尿無力。認(rèn)為所述方法包括緩解一時(shí)性排尿延遲的治療，該治療是獨(dú)立的并且不包括在稱作夜間遺尿和夜尿癥的癥狀的治療中。
為了獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物為單位劑量形式。合適的單位劑量形式優(yōu)選包括片劑或膠囊，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解本發(fā)明的半固體或凝膠也是容易制備和有效的。所述單位劑量形式可以包含0.1-1000mg的本發(fā)明化合物并優(yōu)選2-50mg。更加優(yōu)選的單位劑量形式包含1-25mg，更優(yōu)選1-10mg的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以在大約0.01-100mg/kg或優(yōu)選0.1-10mg/kg劑量范圍內(nèi)口服給藥。所述組合物可以每天給藥1-6次，通常每天給藥1-4次。
本發(fā)明的組合物可以與其它常規(guī)的載體或賦形劑如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑等一起配制。
本發(fā)明的制劑包含(％w/w)a)大約1-20％的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選大約1-16％，更優(yōu)選大約5-16％的該活性成分；b)大約1-18％的表面活性劑成分，優(yōu)選大約1-5％，更優(yōu)選大約5-15％或大約5-18％，最優(yōu)選大約5-10％或大約8-12％的表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇(PEG)的成分，優(yōu)選大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇；和d)大約1-20％，優(yōu)選大約5-15％和更優(yōu)選大約8％-12％的以下成分i)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯；或ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其如在USP/NF中所定義的K值約為15-90，優(yōu)選K值為大約17的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和如上所定義的PVP的組合物。
聚乙二醇成分可以包括一種或更多種PEG聚合物，優(yōu)選可購買得到的PEG 200-PEG 4,000之間的PEG聚合物，即那些具有平均分子量在大約190-4800的PEG聚合物。更優(yōu)選的PEG聚合物是平均分子量為大約190-3450，最優(yōu)選為大約400-1540。優(yōu)選的PEG聚合物是具有平均分子量為大約380-420的PEG 400和具有平均分子量為大約950-1050的PEG 1,000。在PEG成分中，高和低分子量PEG種類的比率優(yōu)選為大約2.5∶1-1∶2.5，更優(yōu)選為大約1∶1。例如，在本發(fā)明中優(yōu)選的PEG聚合物的摻合物包括PEG 400和PEG 1000的1∶1的摻合物。優(yōu)先選擇具有在或接近接受所述制劑的哺乳動(dòng)物生理溫度的熔點(diǎn)的PEG成分的混合物。優(yōu)選在37℃下具有的粘度范圍為大約140-1500厘泊，更優(yōu)選在37℃下為300到大約800厘泊范圍的最終成分的混合物。
本發(fā)明制劑中可使用的表面活性劑包括但不限于聚山梨酯20(聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯(ICI Americas產(chǎn)品，Wilmington，Delaware)、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、膽汁酸和它們的鹽(由Martindale在The Extra Pharmacopoeia 13版第1341-1342頁中所定義)如牛磺膽酸鈉、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸和普流羅尼克(P1uronic)或泊洛沙姆(poloxamer)如普流羅尼克F68、普流羅尼克L44、普流羅尼克L101或以上所述一種或更多種成分的組合物。本發(fā)明優(yōu)選使用單獨(dú)的聚山梨酯80或其與一種或更多種其它表面活性劑組合。
本發(fā)明中使用的蔗糖脂肪酸酯包括可購買得到的和本領(lǐng)域已知用于制備口服藥用組合物的酯包括蔗糖的單酯、二酯和三酯或其混合物或摻合物。用于本發(fā)明中的酯的特定實(shí)例是蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯、蔗糖一棕櫚酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯和蔗糖三棕櫚酸酯或其組合物。
除了這些成分外，可以將其它增強(qiáng)或保護(hù)性的抗氧化劑或防腐劑加入到本發(fā)明組合物中，它們最多可占制劑重量的4％。實(shí)例可包括棕櫚酸抗壞血酸酯、芐醇、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)等。在本發(fā)明制劑中這些成分的實(shí)例包括濃度為大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和濃度為大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT，優(yōu)選BHA和BHT在此范圍內(nèi)的混合物。其它實(shí)施方案包括大約0.2％的BHT。
使用一種或更多種抗氧化劑或防腐劑的本發(fā)明的制劑包含a)大約1-20％的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選該活性成分為大約1-16％，更優(yōu)選大約5-16％；b)大約1-18％的表面活性劑成分，優(yōu)選大約5-15％的表面活性劑成分，更優(yōu)選大約5-10％或大約8-12％的表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇(PEG)成分，優(yōu)選大約55-70％的一種或更多種聚二乙醇；d)大約1-20％，優(yōu)選大約5-15％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或如在USP/NF中所定義的K值為大約15-90、優(yōu)選K值為大約17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大約0.1-4％的一種或更多種防腐劑或抗氧化劑，例如大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和/或大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供藥用制劑，它包含a)大約5-16％的活性成分；b)大約5-10％的表面活性劑成分；c)大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇成分；d)大約5-15％的具有如USP/NF中所定義的K值為大約15-90、優(yōu)選具有K值為大約17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
優(yōu)選本發(fā)明的制劑在制備后包封在密閉的外殼，例如軟或硬明膠膠囊中。本發(fā)明的制劑也可以制成液體或半液體制劑并裝入膠囊中。同樣，使用可接受范圍內(nèi)的成分和/或溫度，所述制劑可以在膠囊化前制成凝膠或固體。本發(fā)明詳述本發(fā)明制劑中使用的活性化合物可以根據(jù)以下所示的通用方法之一來制備。
如在方案I中所示，用合適取代的乙?；减；?雜芳?；?鹵、優(yōu)選式(2)的芳?；?雜芳酰基)氯，在堿如吡啶或三烷基胺如三乙胺存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-40到50℃溫度下處理式(1)的三環(huán)苯并二氮雜，得到式(3)?；难苌铩８鶕?jù)Lin等在J.Het.Chem.，14，345(1977)中的方法，用式(4)的二烷基酰胺縮二鏈烷醇，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在0℃到溶劑回流的溫度范圍內(nèi)處理(3)，得到式(5)的烯酮。用羥基胺或式(6)取代的肼，在乙酸中，在室溫到溶劑回流的溫度范圍內(nèi)處理(5)，得到式(I)的目標(biāo)化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2和R4如上所定義，R1是選自以上所定義的(f)、(g)或(j)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 方案I中式(2)的優(yōu)選取代的乙?；减；?雜芳酰基)氯可以通過用亞硫酰氯在室溫到溶劑回流溫度范圍內(nèi)，或用草酰氯在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在0-40℃范圍內(nèi)處理相應(yīng)的羧酸方便地制備。
優(yōu)選的二烷基胺縮二鏈烷醇可以購買得到或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知或可以根據(jù)類似文獻(xiàn)(Kantlehner，W.Chem.Ber.105，1340(1972))的方法方便地制備。
式(1)的優(yōu)選三環(huán)苯并二氮雜是10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(Albright等，美國專利第5,536,718號，1996年7月16日頒發(fā))、10，11-二氫-5H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(Cecchi，L.等，J.Het.Chem.20，871(1983)和10，11-二氫-5H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜(Klaubert，D.H.，J.Het.Chem.22，333(1985))。方案I 在以下方案II說明另一種用于式(3)中間體制備的方法。方案II 因而，用合適取代的溴代芳酰基(雜芳?；?鹵、優(yōu)選式(8)的芳酰基(雜芳?；?氯，在有機(jī)堿如吡啶或三烷基胺如三乙胺的存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-40到50℃溫度下處理式(1)的三環(huán)苯并二氮雜，得到式(9)的?；闹虚g體。隨后使中間體(9)與單取代的末端乙炔如三甲基甲硅烷基或1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基單取代的末端乙炔，在吡啶和催化劑如氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)和碘化銅(I)存在下，在作為溶劑的有機(jī)堿如三乙胺中，在密封的壓力管中，在室溫到100℃的溫度范圍內(nèi)，基本上根據(jù)Martinez等在J.Med..Chem.35，620(1992)中的方法偶合。然后將得到的式(10)的乙炔中間體通過用1％硫酸在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如用硫酸汞(II)飽和的四氫呋喃中，在室溫下，基本上根據(jù)Reed等在J.Org.Chem52，3491(1987)中的方法處理水化，得到所需的式(3)的?；衔?，其中A、B、D、E、G、X和Y如上所定義和R9是氫或1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基?；蛘撸瑢⑵渲蠷9是三甲基的化合物9，在醚溶劑如四氫呋喃中用氟化四丁基銨處理，得到其中R9是氫的化合物(10)。
方案II中式(8)的優(yōu)選的?；瘎┛梢酝ㄟ^用亞硫酰氯在室溫到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)、或用草酰氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在0-40℃的溫度下處理合適取代的式(7)的芳基(雜芳基)羧酸方便地得到。
方案II中保護(hù)的乙炔中間體可以購買得到，或是本領(lǐng)域已知的，或可以通過與本領(lǐng)域中方法類似的方法容易地制備。
正如在方案III中所示，方案I的中間體乙?；衔?3)也可以基本上根據(jù)Kosugi等在Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，767(1987)中的方法，通過方案II的式(9)的溴代芳基(雜芳基)化合物與(α-乙氧基乙烯基)三烷基錫，優(yōu)選(α-乙氧基乙烯基)三丁基錫在催化量的氯化雙(三苯基磷)合鈀(II)存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如甲苯中，在室溫到溶劑的回流溫度下的Stille偶合制備。方案III 乙?；衔?3)的制備也可以根據(jù)Cabri等在Tetrahedron Lett.，32，1753(1991)中的方法，通過用式(9)的芳基鹵中間體將乙烯基烷基醚如乙烯基丁基醚鈀催化芳基化完成。
方案III的(a-烷氧基乙烯基)三烷基錫中間體可以購買得到，或?yàn)楸绢I(lǐng)域已知的，或可以通過與本領(lǐng)域中方法類似的方法容易地制備。
在其中方案I的R4是氫的情況下，所述雜環(huán)的氮可以根據(jù)方案IV中所述的反應(yīng)烷基化或?；?。方案IV 因而，將式(I，R4是H)的吡唑化合物通過用強(qiáng)堿如氫化鈉或氫化鉀和烷基化劑如烷基鹵，優(yōu)選烷基氯(烷基溴或烷基碘)，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0-80℃溫度范圍內(nèi)處理烷基化，得到化合物(I，R1＝(f)或(g))，其中A、B、D、E、G、X、Y和R2如上所定義，R4是烷基或?；糠帧；蛘?，化合物(I)通過用羧酸酰鹵優(yōu)選酰氯或羧酸酐，在胺堿如吡啶或三烷基胺優(yōu)選三乙胺存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中(當(dāng)使用吡啶作為堿時(shí)沒有其它溶劑)，在-40℃到室溫的溫度范圍內(nèi)處理酰化，得到其中A、B、D、E、G、X、Y和R2如上所定義，R4是烷基或?；糠值幕衔?I)。式(I，R4是H)的化合物的烷基化或酰化生成區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其中R2是氫和R1是選自以上所定義和如下分別說明的(f)或(g)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 方案I的通式(I)化合物，其中A和B是碳、R2是H和R1是選自如上所定義的雜環(huán)的(g)基團(tuán)的雜環(huán)部分，可以根據(jù)方案V中所示的通用方法制備。方案V 因而，合適取代的鹵代芳基(雜芳基)羧酸酯，優(yōu)選式(11)的溴代(或碘代)甲基酯與二烷基氨基丙炔，優(yōu)選1-二甲基氨基丙炔，在催化劑如氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)和碘化銅(I)的存在下，在作為溶劑的有機(jī)堿如三乙胺中，在室溫到80℃的溫度范圍內(nèi)，基本上根據(jù)Alami等在Tetrahedron Lett.，34，6403(1993)中和Sanogashira等在Tetrahedron Lett.，4467(1975)中的方法偶合，得到通式(12)的取代的乙炔中間體。隨后通過用氧化劑，用許多標(biāo)準(zhǔn)的氧化方法(Albini，A.，Synthesis，263(1993))中的任何一種或用二環(huán)氧乙烷試劑(Murray，R.W.Chem.Rev.1187(1989))，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在低于室溫的溫度下處理，將所述中間體(12)轉(zhuǎn)變?yōu)樗腘-氧化物。不將中間體N-氧化物分離但通過用羥基溶劑處理(優(yōu)選加熱)將其原地重排為通式(13)的烯酮，所述溶劑包括下列任何溶劑或其組合或含水的溶劑任何C1-C8直鏈或支鏈烷基醇、乙二醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇、聚丙二醇、甘油、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2，2，2-三氟代乙醇、芐醇、苯酚或任何為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、含有一個(gè)或更多個(gè)游離羥基(-OH)取代基的相當(dāng)?shù)娜軇?br> 與一種或更多種溶劑一起、含有一種或更多種助溶劑的溶劑體系也可以用于該N-氧化物重排得到所需的烯胺酮的過程中。這里所提到的助溶劑可以定義為主要溶劑的稀釋劑并可以選自烴例如戊烷、己烷或庚烷；芳烴例如苯、甲苯或二甲苯；醚例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；氯代烴例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯乙烷；或其它常規(guī)溶劑例如乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亞砜、丙酮等。
可以通過將胺N-氧化物導(dǎo)入合適的羥基溶劑中，優(yōu)選同時(shí)攪拌，在大約室溫下或者大約室溫到溶劑的回流溫度之間完成將胺N-氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌吠Ｔ谄渌闆r下，將胺N-氧化物導(dǎo)入羥基溶劑中，優(yōu)選同時(shí)攪拌，可以在可接受的催化劑如鈀(II)催化劑或銅(I)催化劑存在下，在室溫下或在室溫到溶劑的回流溫度之間完成。
所述方法提供了由炔丙基胺或它們的N-氧化物在羥基溶劑(其影響反應(yīng)的最后結(jié)果)中合成烯胺酮化合物的新方法。所述烯胺酮合成的新方法提供了現(xiàn)有方法的方便的替代方法并進(jìn)一步擴(kuò)大了可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌吠a(chǎn)物的原料的范圍。
盡管炔丙基胺N-氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌吠a(chǎn)物的確切機(jī)理還沒有嚴(yán)格確定，但它似乎與兩種已知的方法類似炔丙基胺N-氧化物的熱[2，3]-σ遷移重排(Craig等，Tetrahedron Lett.4025，1979；Hallstrom等，Tetrahedron Lett.667，1980；Khuthier，A-H等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.9，1979)和某些異噁唑轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌吠?Liguori等，Tetrahedron44，1255，1988)。
用取代的肼(6)在乙酸中、在室溫到回流的溫度范圍內(nèi)處理(13)產(chǎn)生不同比率的通式(14)和(15)的區(qū)域異構(gòu)化合物的混合物。通過層析和/或結(jié)晶方法將式(14)的主要異構(gòu)體分離并隨后水解為所需的式(16)的羧酸。
然后通過與以上所述方法類似的方法，將中間體(16)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?17)的?；镔|(zhì)，優(yōu)選酰氯(酰溴或酰碘)或混合酐。然后通過任何以上所述方法，用?；瘎?17)?；?1)的三環(huán)苯并二氮雜，得到所需的式(I)的化合物，其中A、B為CH和D、E、G、X、Y和R4如上所定義，R2是氫和R1是選自以下所述(g)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 同樣，用非取代的肼(6，R4是H)在乙酸中、在室溫到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)處理(13)，得到式(18)的中間體吡唑酯。在此情況下，如在方案VI中所示，可以將所述雜環(huán)的氮烷基化或?；玫绞?I)的化合物，其中R2是氫和R1是選自如上所定義的(f)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。方案VI 因而，用強(qiáng)堿如氫化鈉或氫化鉀和烷基化劑如烷基鹵、優(yōu)選烷基氯(烷基溴或烷基碘)，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0-80℃溫度范圍內(nèi)處理，將式(18)的中間體酯烷基化，得到不同比率的式(14)和(15)的區(qū)域異構(gòu)體的混合物。通過層析和/或結(jié)晶將式(15)的主要區(qū)域異構(gòu)體分離并隨后的水解為所需的式(19)的羧酸，然后通過與以上所述類似的方法，將其轉(zhuǎn)變?yōu)轷；瘎?，?yōu)選酰氯或混合酐。然后用式(20)的?；镔|(zhì)將式(1)的三環(huán)苯并二氮雜?；玫剿璧氖?I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y和R4如上所定義，R2是氫和R1是選自以上所定義的(f)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 通式(I)的化合物，其中R1是選自以上所定義的R1的(h)組雜環(huán)的雜環(huán)部分，可以如方案VII中所示制備。方案VII 首先用肼在乙酸中、在室溫到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)處理式(21)的合適取代的丙二醛，然后用高錳酸鉀在堿性水溶液中，在室溫到溶劑的回流的溫度下氧化中間體吡唑，得到式(22)的羧酸中間體。通過與上述類似的方法，將酸(22)轉(zhuǎn)變?yōu)轷；瘎?，?yōu)選酰氯(酰溴或酰碘)或混合酐。最后，使式(23)的?；瘎┡c式(1)的三環(huán)苯并二氮雜反應(yīng)，得到式(I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y和R4如上所定義和R1是選自如上定義的(h)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 在其中方案VII的R4是氫的情況下，根據(jù)以上所示的方法可以將所述雜環(huán)氮烷基化或?；?br> 優(yōu)選的式(21)的丙二醛和方案VII的肼可以購買得到或是本領(lǐng)域已知的，或者可以通過類似于Knorr等在J.Org.Chem.，49，1288(1984)和Coppola等在J.Het.Chem.，11，51(1974)中所述已知化合物的制備方法方法容易地制備。
方案VII的式(22)的中間體羧酸，其中Y如上所定義和R4不是氫，的另一制備方法在方案VIII中示出。方案VIII 使式(25)的有機(jī)錫試劑在Stille偶合反應(yīng)中與合適取代的芳基(雜芳基)鹵，優(yōu)選式(28)的溴化物或碘化物，在催化劑如四(三苯膦)合鈀(0)和碘化銅(I)存在下，在有機(jī)非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在室溫到150℃溫度范圍內(nèi)，基本根據(jù)Farina等在J.Org.Chem.，59，5905(1994)中發(fā)現(xiàn)的類似方法反應(yīng)。用氫氧化鈉或鋰在含水乙醇或四氫呋喃中，在室溫到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)將得到的式(26)的酯堿水解，得到所需的式(22)的羧酸。
同樣，其中R基團(tuán)優(yōu)選是烷基的式(25)的有機(jī)錫試劑，通過用鹵化三烷基錫、優(yōu)選氯化三丁基錫(或溴化三丁基錫)，在金屬化試劑如烷基鋰如正-丁基鋰、仲-丁基鋰或叔-丁基鋰存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如乙醚中，在-40℃到室溫的溫度范圍內(nèi)，根據(jù)Martina等在Synthsis，8，613(1991)中所述類似的方法，將式(24)的4-溴代N-烷基吡唑金屬化方便地制備。
式(24)的優(yōu)選的N-烷基取代的4-溴代吡唑，通過用烷基鹵，優(yōu)選烷基氯(烷基溴或烷基碘)，在強(qiáng)堿如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀的存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0-80℃的溫度范圍內(nèi)將4-溴代吡唑烷基化方便地制備?；蛘?，4-溴代吡唑的烷基化可以用以上所提到的烷基化劑和強(qiáng)堿金屬堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在相轉(zhuǎn)移催化劑(Jones，R.A.Aldrichimica ACTA，9(3)，35，1976)如氯化芐基二甲基十四烷基銨或氯化芐基三甲基銨存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的式(28)的芳基(雜芳基)碘通過式(27)的相應(yīng)的取代苯胺的重氮化，隨后通過相應(yīng)的重氮鹽與碘和碘化鉀在酸性含水介質(zhì)中反應(yīng)，基本上根據(jù)Street等在J.Med.Chem.，36，1529(1993)和Coffen等在J.Org.Chem.，49，296(1984)中的方法方便地制備。
通式(I)的化合物的另一個(gè)制備方法在方案IX中示出。方案IX
將式(1)的三環(huán)苯并二氮雜用合適取代的鹵代芳酰基(雜芳?；?鹵、優(yōu)選式(29)的氟代芳?；蚍?氯代)雜芳酰氯，在堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-40℃到溶劑的回流溫度之間處理，得到?；难苌?30)。
或者，所述?；镔|(zhì)可以是如上所述羧酸的混合酐，如通過2，4，6-三氯代苯甲酰氯在溶劑如二氯甲烷中，根據(jù)Inanaga等在Bull.Chem.Soc.Jpn，52，1989(1979)中的方法反應(yīng)制備。用式(1)的三環(huán)苯并二氮雜，在溶劑如二氯甲烷中，在有機(jī)堿如4-二甲基氨基吡啶存在下，在0℃到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)處理所述通式(29)的混合酐，得到方案IX的中間體酰化衍生物(30)。
然后，將式(30)的化合物用式(31)的合適取代的雜環(huán)的鋰、鈉或鉀鹽，在極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在室溫到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)處理，得到通式(I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2、R3和R5如上所定義，R1是選自以上定義的(a)、(b)、(c)、(d)、(l)、(n)或(o)的雜環(huán)部分。 式(30)的中間體與式(31)的中間體鹽縮合產(chǎn)生不同比率的通式(I)的區(qū)域異構(gòu)體，其通過層析和/或結(jié)晶方法分離。
優(yōu)選的式(29)的取代的氟代芳?；头?或氯代)雜芳酰氯可以購買得到或是本領(lǐng)域已知的，或可以通過文獻(xiàn)中用于已知化合物的類似的方法容易地制備。
式(31)的雜環(huán)的鋰、鈉或鉀鹽，可以通過用強(qiáng)堿如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或金屬醇鹽，在-40℃到室溫的溫度范圍內(nèi)，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中處理所述雜環(huán)制備。
或者，在方案IX中所述的通式(I)的化合物可以根據(jù)在方案X中所示的方法制備。方案X 因而，用本領(lǐng)域已知的方法如用草酰氯(或亞硫酰氯)，在醇溶劑如甲醇中，在催化量的二甲基甲酰胺存在下處理；或通過與甲醇在酸性催化劑如對-甲苯磺酸存在下，在室溫到回流的溫度范圍內(nèi)縮合，將式(32)的合適取代的氟代芳基或氟代(或氯代)雜芳基羧酸酯化。
使得到的式(33)的酯與式(31)的合適取代的雜環(huán)的鋰、鈉或鉀鹽，在極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中，在室溫到150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到式(34)的中間體酯。(33)與(31)的縮合產(chǎn)生不同比率的式(34)的區(qū)域異構(gòu)體，其經(jīng)層析和/或結(jié)晶方法分離。
隨后，將(34)的中間體酯用含水的堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在甲醇或四氫呋喃中水解，得到式(35)的羧酸。
然后，用任何以上所述的方法，將式(35)的中間體羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷；瘎?，?yōu)選通式(36)的酰氯或混合酐。
隨后，根據(jù)任何以上所述的方法，使式(1)的三環(huán)苯并二氮雜與式(36)的中間體?；瘎┓磻?yīng)，得到所需的方案IX的式(I)的化合物。
或者，可以根據(jù)在方案XI中所示的方法制備在方案X中所述的式(35)的取代的羧酸。方案XI 因而，使式(37)的氟代芳基或氟代(氯代)雜芳基腈與式(31)的取代雜環(huán)的鋰、鈉或鉀鹽在非極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在室溫到150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到通式(38)的中間體。(37)與(31)反應(yīng)產(chǎn)生不同比率的式(38)的區(qū)域異構(gòu)體，其經(jīng)層析和/或結(jié)晶分離。式(38，y≠CF3)的中間體腈的水解優(yōu)先采用無機(jī)酸如硫酸，在室溫到60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
或者，所述腈(38)的水解可以通過在乙醇中加熱，在強(qiáng)堿金屬堿如氫氧化鈉存在下，有或沒有相轉(zhuǎn)移催化劑(Jones，R.A.AldrichimicaActa，9(3)，35，1976)如氯化芐基二甲基十四烷基銨下進(jìn)行。
然后通過與以上所述類似的方法，將得到的式(35)的羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧姆桨窱X的式(I)的化合物。
或者，方案X的式(35)的取代的羧酸可以根據(jù)方案XII中所示的方法，順序用堿性過氧化氫，在二甲基亞砜中，基本上根據(jù)Katritzky等在Synthesis，949(1989)中的方法，處理式(38)的腈，其中A和B是CH和R1不是2-7個(gè)碳的鏈烷?；?、炔基、(b)或(d)，隨后優(yōu)選用稀硫酸和亞硝酸鈉，根據(jù)Hanes等在Tetrahedron，51，7403(1995)中的方法處理來水解所得到的式(38)的酰胺制備。方案XII 其中R1不是(b)或(d)方案XIII中給出用于制備方案X的式(35)的中間體取代的羧酸的優(yōu)選方法，其中R1是選自如上所定義R1的(a)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。方案XIII
將式(40)的合適取代的苯胺重氮化，隨后，用氯化錫(II)在濃鹽酸中，根據(jù)Street等在J.Med.Chem.，36，1529(1993)中的方法將得到的式(41)的重氮鹽還原，得到式(42)的中間體肼鹽酸鹽。隨后，使式(42)與式(47)的醛衍生物(其中R2如上所定義，R3和R5是H和P是二烷基縮醛如乙?；胰┛s二甲醇)或式(47)的酮(其中R2、R3和R5如上所定義和P是＝O或(O-烷基)2)，在溶劑如甲醇水溶液中，在室溫到100℃的溫度范圍內(nèi)縮合，結(jié)晶后得到所需的式(34，R1是(a)和R5是H)的中間體酯，然后將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿缫陨戏桨竂中所示的式(I)的化合物。 當(dāng)Y是OCH3時(shí)，所述方案I的通式(I)的化合物可以方便地如在方案XIV中所示脫甲基化。方案XIV 因而，使其中Y是OCH3的式(I)的化合物與三溴化硼在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)的酚，其中Y是OH和A、B、D、E、G、X、R2和R3如上所定義和R1是選自如上定義及以下說明的(a)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 根據(jù)方案XV制備其中R1含有三個(gè)雜原子的化合物。方案XV 因而，用合適取代的氰基芳?；?雜芳?；?鹵，優(yōu)選式(43)的芳?；?雜芳?；?氯，在堿的存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-40到80℃的溫度范圍內(nèi)處理式(1)的三環(huán)苯并二氮雜，得到式(46，方案XVI)的中間體腈，隨后，將其用無機(jī)酸如硫酸，在室溫到50℃的溫度下水解為通式(44)的酰胺中間體。用式(4)的二烷基酰胺縮二鏈烷醇在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在0-80℃的溫度范圍內(nèi)處理所述酰胺(44)，得到式(45)的中間體。用羥基胺或式(6)的肼在乙酸中，在室溫到回流的溫度范圍內(nèi)處理(45)，得到所需的式(I)的目標(biāo)化合物，其中A、B、D、E、G、X、Y、R2和R4如上所定義和R1是選自以上定義的(e)、(i)和(k)組的雜環(huán)的雜環(huán)部分。 另一個(gè)用于制備式(44)的中間體酰胺(參見方案XV)，其中A和B是CH和D不是CH的優(yōu)選方法在方案XVI中示出并且包括用堿性過氧化氫在二甲基亞砜中，基本根據(jù)Katritzky等在Synthesis，949(1989)中的方法處理式(46)的腈。方案XVI 制備其中R1包含四個(gè)雜原子和R4是氫的通式(I)的化合物的優(yōu)選的方法在方案XVII中示出。方案XVII 將方案XVI的式(46)的腈中間體用疊氮化鈉和氯化銨在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中，在室溫到溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)處理，得到所需的式(I)的化合物，其中A、B、D、E、G、X和Y如上所定義，R4是氫，R1是選自以上定義的(m)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。 通式(I)的化合物，其中D是CW和W是氫，可以如在方案XVIII中所示進(jìn)行Mannich縮合。方案XVIII 因而，使式(I，D是CH)的化合物與甲醛或低聚甲醛的水溶液、式(47)的取代胺和冰醋酸，在醇溶劑如甲醇中，在室溫到回流的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)的Mannich堿，其中A、B、E、G、X、Y、R2、R3、R5、R6和R7如上所定義；D是CW；W是二烷基氨基烷基殘基，優(yōu)選二甲基氨基甲基殘基和R1是選自以上定義的(a)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。
同樣，其中D是CH的通式(I)的化合物可如方案XIX中所示進(jìn)行鹵化。方案XIX 因而，使式(I，D是CH)化合物與N-鹵代琥珀酰亞胺如N-氯代(溴代或碘代)琥珀酰亞胺，在極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在-80℃到室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到相應(yīng)的通式(I)的鹵化衍生物，其中A、B、E、G、X、R2、R3和R5如上所定義，D是CW，W是鹵素如氯(溴或碘)和R1是選自以上定義的(a)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)組雜環(huán)的雜環(huán)部分。
根據(jù)以下方法測試本發(fā)明主題化合物的生物活性。
試驗(yàn)化合物對正常有意識的水負(fù)荷大鼠的血管升壓素V2激動(dòng)劑效應(yīng)給予350-500g體重的雄性或雌性的血壓正常的Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物飼料(Purina Rodent Lab.Chow 5001)和隨意飲水。在測試日，將大鼠單獨(dú)地置于配備有將糞便與尿液分開的裝置和收集尿液的容器的代謝籠中。以10ml/kg容量中的10mg/kg口服劑量給予試驗(yàn)化合物或?qū)φ账幬?。所用的溶媒是溶?.5％預(yù)煮沸玉米淀粉中的20％的二甲基亞砜(DMSO)。給予試驗(yàn)化合物30分鐘后，用飼管以30ml/kg將水管飼到大鼠的胃中。在測試期間不給大鼠提供水或食物。給予試驗(yàn)化合物后收集尿液4小時(shí)。在4小時(shí)結(jié)束時(shí)，測量尿量。使用Fiske One-Ten滲透壓計(jì)(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或AdvancedCRYOMATIC滲透壓計(jì)，3C2型(Advanced Instruments，Norwood，MA)測定尿的滲透壓。使用Beckman SYNCHRON EL-ISE電解質(zhì)系統(tǒng)分析儀中的離子特異性電極進(jìn)行Na+、K+和Cl-離子的測定。所述尿液的滲透壓將按比率增加。在篩選試驗(yàn)中，每種化合物使用兩只大鼠。如果兩只大鼠的尿量的差異大于50％，則使用第三只大鼠。
試驗(yàn)化合物對患有中樞性尿崩癥的正常有意識的純合Brattleboro大鼠的血管升壓素V2激動(dòng)劑效應(yīng)給予250-350g體重的雄性或雌性純合Brattleboro大鼠(HarlanSprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動(dòng)物飼料(Purina RodentLab.Chow 5001)和隨意飲水。在測試日，將大鼠單獨(dú)地置于配備有將糞便與尿液分開的裝置和收集尿液的容器的代謝籠中。以10ml/kg容量中的1-10mg/kg口服劑量給予試驗(yàn)化合物或?qū)φ账幬?。所用的溶媒是溶?.5％預(yù)煮沸玉米淀粉中的20％的二甲基亞砜(DMSO)。在試驗(yàn)中使大鼠隨意飲水。在給予試驗(yàn)化合物后收集尿液6小時(shí)。在6小時(shí)結(jié)束時(shí)，測量尿量。使用Fiske One-Ten滲透壓計(jì)(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC滲透壓計(jì)，3C2型(Advanced Instruments，Norwood，MA)測定尿的滲透壓。使用BeckmanSYNCHRON EL-ISE電解質(zhì)系統(tǒng)分析儀中的離子特異性電極進(jìn)行Na+、K+和Cl-離子的測定。所述動(dòng)物模型主要用于所述活性化合物效能和作用持續(xù)時(shí)間的評估。研究的結(jié)果在表I中列出。
實(shí)施例號 尿量滲透壓 大鼠類型c(％減少)a(％增加)b2 80％(1mg/kg) 306％(1mg/kg) CD3 58％ 240％ CD4 57％ 225％ CD5 56％ 231％ CD6 58％ 270％ CD7 13％ 137％ CD9A 70％ 325％ CD9B 21％ 168％ CD11 70％ 285％ CD12 69％ 330％ CD13 50％ 229％ CD14 86％ 406％ CD15 47％ 38％ CD16 88％ 400％ CD18 52％ 214％ CD20 25％(1mg/kg) 152％(1mg/kg) CD21 49％ 181％ CD22 80％ 322％ CD24 47％ 159％ CD25 87％ 979％ CD26 54％ 279％ CD27 76％ 183％ CD28 75％ 37％ CD2966％305％CD3081％334％BB3172％298％CD3277％373％CD3368％362％CD3476％407％BB3563％308％CD3666％164％BB3771％370％CD3866％256％BB3969％253％CD4046％183％CD4169％240％CD4974％221％BB5053％223％CD5172％ CD5266％261％CD5580％164％CD5777％288％CD5849％324％CD5980％607％CD6054％165％CD6159％245％CD6222％150％CD6327％214％CD6479％349％CD7184％264％CD7713％90％ CD7821％115％CD7938％123％CD8182％490％CD8385％442％CD8456％291％CD8576％436％CD865％ 86％ CD8771％214％CD8868％226％CD9061％413％CD9122％69％ CD9269％454％CD9568％300％CD973％ 106％CD9943％205％CD100 24％248％CD101 76％376％CD10731％125％CD10830％145％CD10921％95％ CD11566％229％CD11666％256％CD11768％311％CD120A 66％269％CD120B 67％272％CD12122％155％CD12388％663％CDa除另外說明外，尿量的減少％在10mg/kg下與對照的比值。
b除另外說明外，滲透壓的改變在10mg/kg下作為對照的百分比。
c使用的大鼠模型Sprague-Dawley(CD)或Brattleboro(BB)。
以下提供實(shí)施例以便說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
將酰氯(2.26g)的二氯甲烷溶液(25ml)分次加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.66g)、二氯甲烷(10ml)和二異丙基乙胺(1.30g)的混合物中，在冰浴中冷卻。在室溫下保持18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，進(jìn)一步用幾個(gè)體積的二氯甲烷洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后，經(jīng)過濾收集晶體得到2.57g標(biāo)題化合物，m.p.154-155℃。
將粗制的2-氯代-4-氟代苯甲酰氯(3.68g)的二氯甲烷溶液(25ml)分次加入到攪拌著的、冰冷的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.76g)、二異丙基乙胺(2.47g)和二氯甲烷(50ml)的溶液中。在室溫下18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并進(jìn)一步用幾個(gè)體積的二氯甲烷洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后，經(jīng)過濾收集晶體得到標(biāo)題化合物(3.85g)，m.p.110-112℃。
方法2在氮?dú)夥铡?℃下，向預(yù)冷卻、攪拌著的己烷洗滌的60％氫化鈉(3.00g)的干燥二甲基甲酰胺中的懸浮液(250ml)中滴加入3-甲基吡唑(5.50g)。將該混合物加溫至室溫。當(dāng)氣體停止放出后，加入固體狀的(2-氯代-4-氟代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(17.0g)，將該混合物加熱至130℃1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰水中，經(jīng)過濾收集沉淀物并風(fēng)干。將所述沉淀物溶于二氯甲烷中，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過硅膠短柱過濾，用乙酸乙酯洗脫。將合并的濾液在真空中蒸發(fā)得到殘留的泡沫狀物(18.5g)。將區(qū)域異構(gòu)體在硅膠上經(jīng)低壓柱層析純化和分離，用乙酸乙酯-己烷(10∶90到25∶75)的梯度混合物洗脫，得到兩個(gè)純化的區(qū)域異構(gòu)體異構(gòu)體A，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(13.5g)，為無色非晶形固體；MS(EI)，m/z402(M)+。將樣品(0.5g)從乙醚中結(jié)晶，隨后從乙醇中重結(jié)晶得到區(qū)域異構(gòu)體A(0.275g)，為無色、晶體狀固體，m.p.141-143℃。
異構(gòu)體B，[2-氯代-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.93g)，為無色非晶形固體。將樣品從乙醚中結(jié)晶，隨后從甲醇中重結(jié)晶得到區(qū)域異構(gòu)體B為無色針狀物(1.4g)，m.p.160-163℃；MS(EI)，m/z402(M)+，MS(+FAB)，m/z403(M+H)+。實(shí)施例10[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟a)2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)芐腈向冷卻(0℃)的氫化鈉(60％在油中；2.0g)的二甲基甲酰胺(50ml)懸浮液中分次加入3-甲基吡唑(3.39g)。當(dāng)氫氣停止放出后，加入2-氯代-4-氟代芐腈(5.17g)并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該混合物倒在冰上，用鹽水稀釋并經(jīng)過濾收集得到的沉淀物。將粗制產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，通過無水硅酸鎂鈉柱過濾并經(jīng)加入己烷使結(jié)晶。從乙醇中重結(jié)晶得到4.42g產(chǎn)物，m.p.148-150℃。
步驟b)2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺將步驟a)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)芐腈(4.35g)的含有碳酸鉀(0.40g)的二甲基亞砜(20ml)懸浮液在冰浴中冷卻。加入過氧化氫(30％，2.4ml)并將該混合物加溫至室溫1小時(shí)以上。經(jīng)過濾收集得到的沉淀物并從乙醇中重結(jié)晶，得到2.44g產(chǎn)物，為細(xì)針狀結(jié)晶，m.p.159-160℃；MS，m/z235.9(M+H)+。
步驟c)2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸將步驟b)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺(1.09g)的75％硫酸水溶液(25ml)中的溶液在冰浴中冷卻并加入亞硝酸鈉(1.73g)。將該混合物加溫至室溫1小時(shí)以上并倒在冰上。經(jīng)過濾收集沉淀物并直接用于下一步反應(yīng)中。
步驟d)[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H-10，11-二氫-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將步驟c)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸(0.69g)和二氯甲烷(25ml)的混合物、草酰氯(1.0g)和一滴二甲基甲酰胺在室溫下攪拌18小時(shí)。將該混合物濃縮，溶于二氯甲烷(25ml)中并加入到含有二異丙基乙胺(0.76g)的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.51g)的二氯甲烷(25ml)混合物中。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。將該溶液濃縮并將得到的物質(zhì)從乙醚中結(jié)晶，得到0.67g產(chǎn)物，m.p.137-138℃；MS，m/z403.2(M+H)+，805.8(2M+H)+。
步驟b)1-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟代乙酮將來自步驟a)的1-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟代乙酮(2.80g)、雙-二甲基氨基甲烷(2.04g)、低聚甲醛(2.70g)和乙酸(1.20g)在四氫呋喃(50ml)和甲醇(50ml)的混合物中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮，加入水并將所述含水混合物用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。將該溶液在真空中濃縮并將殘余物從己烷中結(jié)晶，得到2.05g產(chǎn)物為無色固體，m.p.109-110℃，MS m/z338.3(M+H)+。
步驟c)碘化三甲基-(10-三氟乙?；?10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基-甲基)-銨將來自步驟b)的1-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.83g)和碘代甲烷(1.0g)的二氯甲烷(20ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入乙醚并經(jīng)過濾收集得到的沉淀物，得到2.54g產(chǎn)物為無色固體，m.p.140-155℃(分解)。
步驟d)10，11-二氫-3-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將硼氫化鈉(2.6g)分兩部分加入到來自步驟c)的碘化三甲基-(10-三氟乙?；?10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基-甲基)-銨(2.60g)在乙醇中的回流的混合物中。4小時(shí)后，將該混合物在真空中濃縮。將水加入到殘余物中并將該混合物用二氯甲烷萃取。將合并的萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。將該溶液在真空中濃縮并將殘余物從己烷中結(jié)晶，得到1.14g產(chǎn)物，m.p.150-151℃，MS m/z199.1(M+H)+。
步驟e)[2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將來自步驟d)的2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(0.18g)、草酰氯(0.18g)和一滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮并將殘余物再次溶于二氯甲烷中并在真空中重新濃縮，得到2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酰氯。將酰氯的二氯甲烷(25ml)中的淤漿滴加入到10，11-二氫-3-甲基-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.12g)和二異丙基乙胺(0.10g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)并用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過無水硅酸鎂鈉短柱過濾。將該溶液在真空中濃縮并用乙醚研磨，得到0.115g產(chǎn)物為無色晶體，m.p.178-180℃，MS m/z417.3(M+H)+833.3(2M+H)+。實(shí)施例19(2-氯代-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將2-氯代-4-(三氟代甲基)嘧啶-5-甲酰氯(2.57g)逐漸加入到冰冷的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.84g)和二異丙基乙胺(1.37g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后，經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(3.22g)，m.p.221-223℃。
將酰氯(4.56g)的二氯甲烷溶液(25ml)分次加入到冰冷卻的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜(3.68g)和二異丙基乙胺(3.25g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后，經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(1.75g)，m.p.135-137℃。
向10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.68g)、二氯甲烷(100ml)和二異丙基乙胺(2.80g)的反應(yīng)混合物中加入4-氰基苯甲酰氯(2.97g)。在室溫下保持18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾，用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(5.05g)，m.p.184-186℃。
將所述酰氯加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.37g)和二異丙基乙胺(0.58g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(0.38g)，m.p.200-201℃；MS，m/z368(M)+。
將10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.37g)和二異丙基乙胺(0.61g)的二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至0℃并分次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-甲酰氯的二氯甲烷(25ml)溶液。在室溫下18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(0.31g)，m.p.173-175℃；MS，m/z370.3(M+H)+。實(shí)施例58[4-(吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮向4-(吡唑-1-基)苯甲酸(1.56g)的二氯甲烷(25ml)懸浮液中加入草酰氯(1.04g)和一滴二甲基甲酰胺。將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)得到澄清的溶液。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到4-(吡唑-1-基)苯甲酰氯，為淺黃色固體(1.58g)，其沒有進(jìn)一步純化而使用。
將4-(吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.75g)加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.61g)和二異丙基乙胺(0.47g)的二氯甲烷溶液(25ml)中。在室溫下18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后，經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(0.90g)，m.p.179-181℃。
將4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯加入到冰冷的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.55g)和二異丙基乙胺(0.44g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后得到標(biāo)題化合物(0.90g)，為非晶形固體，MS，m/z369(M+H)+。
將4-(4-甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.72g)加入到冰冷的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.60g)和二異丙基乙胺(0.48g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后，過濾收集結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.75g)，m.p.179-181℃；MS，m/z369(M+H)+。
將4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(0.75g)加入到冰冷的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.55g)和二異丙基乙胺(0.42g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后得到標(biāo)題化合物(0.79g)，為非晶形固體，MS，m/z383(M+H)+。
向10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.88g)和二異丙基乙胺(0.66g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-(3-三氟代甲基吡唑-1-基)苯甲酰氯(1.40g)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并進(jìn)一步用幾個(gè)體積的二氯甲烷洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(1.70g)，m.p.166-167℃，MS，m/z423.3(M+H)+，845.4(2M+H)+。實(shí)施例63[4-(咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將4-(咪唑-1-基)-苯甲酸(0.90g)的亞硫酰氯(2.0ml)懸浮液在氬氣氛下、在蒸汽浴上加熱1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到殘余物，將該殘余物經(jīng)加入己烷結(jié)晶，得到4-(咪唑-1-基)苯甲酰氯為鹽酸鹽(1.17g)，m.p.242-247℃。
向10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.75)、二異丙基乙胺(1.20g)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-(咪唑-1-基)苯甲酰氯鹽酸鹽(1.12g)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后經(jīng)過濾收集晶體，得到標(biāo)題化合物(0.57g)，m.p.171-172℃，MS，m/z354(M+H)+。
將4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰氯(0.99g)加入到冰冷的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.64g)和二異丙基乙胺(0.60g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥并通過水合硅酸鎂鈉短柱過濾并用幾個(gè)體積的二氯甲烷進(jìn)一步洗脫。將合并的有機(jī)層在加熱板上濃縮同時(shí)逐漸加入己烷直至出現(xiàn)結(jié)晶。冷卻后得到標(biāo)題化合物(0.52g)，為固體，m.p.140-145℃，MS，m/z369(M+H)+。
向10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(4.93g)的二氯甲烷(15ml)懸浮液中加入二異丙基乙胺(7ml)。在氮的正壓氣流下用15分鐘逐漸加入新制備的酰氯的懸浮液。將微熱的反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。攪拌1小時(shí)后，將該混合物在真空中濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水、5％碳酸氫鈉和水洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空中除去溶劑，得到粗制產(chǎn)物(10.95g)。將該粗制產(chǎn)物在硅膠上(200g)柱層析純化，與25％乙酸乙酯/己烷一起加樣到柱中。將低極性雜質(zhì)用25-30％的乙酸乙酯/己烷洗脫。將該產(chǎn)物用30-40％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到純的樣品(7.42g)；加晶種后將所述樣品用含有一些己烷的乙醚研磨24小時(shí)。過濾得到標(biāo)題化合物為晶狀固體(6.88g)，m.p.148.5-150℃，MS(EI)，m/z402(M)+。
用45-50分鐘，向預(yù)冷的氰化銅(I)(8.4g)和氰化鈉(9.19g)的水溶液(112ml)中逐漸加入以上的重氮鹽溶液。在加入期間維持所述重氮鹽溶液溫度為0℃。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。濾出沉淀物，風(fēng)干，溶于乙酸乙酯(250ml)中并過濾除去不溶的物質(zhì)。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在真空中除去溶劑，得到粗制產(chǎn)物為棕色固體(13.2g)。將該粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠(250g)柱層析純化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(10.9g)為固體，m.p.90-92℃；MS(EI)，m/z195(M)+。
在氮?dú)夥障?，向攪拌?0，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(7.32g)和二異丙基乙胺(13.6ml)的二氯甲烷(35ml)懸浮液中加入2-氯代-4-氰基苯甲酰氯的混濁溶液。在室溫下1小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并順序用水、5％碳酸氫鈉和50％飽和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，在真空中除去溶劑，得到粗制產(chǎn)物(18.0g)。經(jīng)硅膠(250g)柱層析純化，用20％乙酸乙酯/己烷、隨后用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(13.56g)為草黃色泡沫狀物，MS(EI)，m/z347(M)+。
在真空中除去大部分二甲基甲酰胺。將殘余物溶于水(大約為8ml)中并用2.5N氫氧化鈉(0.6ml)堿化至pH 9.0，用乙酸乙酯萃取。將含水萃取液用2N鹽酸(1.1ml)酸化，用乙酸乙酯重新萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并在真空中除去溶劑得到粗制產(chǎn)物(0.350g)，為油狀物。將該油狀產(chǎn)物用乙醚研磨，通過酸處理的硅膠過濾，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到純的樣品。將其用乙醚進(jìn)一步研磨并過濾，得到樣品(0.88g)，m.p.218-220℃。MS(+FAB)391(M+H)+。
向在冰浴中冷卻的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.44g)和三乙胺(0.95g)的二氯甲烷(40ml)混合物中滴加入4-溴代-2-氯代苯甲酰氯(2.42g)的二氯甲烷(20ml)溶液。除去冷浴后攪拌22小時(shí)，將該反應(yīng)物順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、0.5N鹽酸和水洗滌。將二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，然后在真空中蒸發(fā)至干，得到灰白色泡沫狀物。經(jīng)在硅膠上快速層析純化，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到白色泡沫狀物(3.02g)，m.p.77-80℃；MS m/z400(M)+。實(shí)施例90[2-溴代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮步驟a)4-氟代-2-溴代苯甲酰氯將二甲基甲酰胺(2滴)加入到4-氟代-2-溴代苯甲酸(4.91g)的無水四氫呋喃(55ml)溶液中。加入草酰氯(3.41g)并將該混合物加熱至回流。將得到的溶液冷卻至室溫，在真空中蒸發(fā)，得到粗制酰氯，為金色的粘性液體，其沒有進(jìn)一步純化而使用。
步驟b)(4-氟代-2-溴代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將來自步驟a)的4-氟代-2-溴代苯甲酰氯(5.32g)的二氯甲烷(35ml)溶液滴加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.44g)和三乙胺(2.27g)的二氯甲烷(80ml)溶液中并在冰浴中冷卻。除去冷浴后攪拌16小時(shí)，將該反應(yīng)混合物順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，得到淺紅紫色泡沫狀物。在硅膠上快速層析純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到中間體(4-氟代-2-溴代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，為褐色泡沫狀物(6.91g)，MS m/z384(M)+。該物質(zhì)沒有進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。
步驟c)[2-溴代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將60％氫化鈉的油懸浮溶液(0.20g)用己烷洗滌，然后懸浮在二甲基甲酰胺(15ml)中。向該懸浮液中加入3-甲基吡唑(0.41g)。當(dāng)氫氣停止放出后，加入來自步驟b)的(4-氟代-2-溴代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.74g)。將該反應(yīng)混合物加熱至130℃6小時(shí)。當(dāng)該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將其倒進(jìn)50％飽和氯化鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將所述乙酸乙酯溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，得到棕色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無色固體(0.75g)。從甲醇中重結(jié)晶得到灰白色晶狀固體(0.53g)，m.p.141-142.5℃，MS m/z446(M)+。
步驟b)(2，4-二氟代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮在氮?dú)夥障?，向來自步驟a)的粗制2，4-二氟代苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中加入固體10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.0g)和二異丙基乙胺(3.4ml)。該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變?yōu)辄S橙色。在室溫下攪拌10分鐘后，將該反應(yīng)混合物用水、1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到棕色固體。將該粗制產(chǎn)物在硅膠(Merck-60)上柱層析純化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到2.9g標(biāo)題化合物為白色泡沫狀物。MS(EI，m/z)324(M)+。
用2N鹽酸將含水層酸化得到無色的固體，經(jīng)過濾收集所述固體得到7.5g原料苯甲酸。
步驟b)4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸甲酯在氮?dú)夥?、室溫下，將用己烷洗滌?0％氫化鈉(3.85g)的干燥二甲基甲酰胺(150ml)懸浮液滴加入3-甲基吡唑(7.75ml)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液處理。繼續(xù)攪拌直至氣體停止放出(10分鐘)。將來自步驟a)的4-氟代-2-三氟代甲基苯甲酸甲酯(17.8g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液滴加入到所述澄清的溶液中。攪拌30分鐘后，在室溫下將該反應(yīng)物用飽和氯化銨猝滅并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液(3x)經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠(Merck 60)快速柱層析純化，用二氯甲烷-己烷梯度(50％-75％)洗脫，得到13.6g標(biāo)題產(chǎn)物為無色固體。m.p.59-61℃MS(EI，m/z)284(M)+。實(shí)施例944-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸將來自實(shí)施例93步驟b)的4-(3-甲基吡唑-1-基)-2-三氟代甲基苯甲酸甲酯(1.19g)溶于甲醇(10ml)中并加入2.5N氫氧化鈉溶液(3.3ml)。將該反應(yīng)物在回流下加熱90分鐘，冷卻至室溫并在真空中濃縮至干。將殘余物分配在乙酸乙酯和1N鹽酸之間。將合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮得到1.14g標(biāo)題化合物，為無色固體。MS(FAB)m/z271(M+H)+。
將5-區(qū)域異構(gòu)體即2-氯代-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯通過以上硅膠(Merck 60)快速柱層析用二氯甲烷-己烷2∶1進(jìn)一步洗脫分離，得到0.20g產(chǎn)物，為無色固體。MS(EI)，m/z250/252(M)+。
步驟b)用硫酸汞(II)將1％硫酸的四氫呋喃溶液飽和。將中間體乙炔(1.00g)的四氫呋喃(5ml)溶液與30ml上述的硫酸汞(II)的四氫呋喃溶液一起攪拌50小時(shí)。加入附加量的硫酸汞(II)(0.01g)和水(0.3ml)。攪拌120小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中并用二氯甲烷萃取。將該二氯甲烷溶液順序用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將該二氯甲烷溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到棕色固體。經(jīng)硅膠快速層析純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到白色固體(0.30g)，m.p.98-100℃，MS m/z364(M)+。實(shí)施例1221-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-3-氯代苯基]-乙酮將三丁基(乙氧基乙烯基)錫(1.17g)加入到(4-溴代-2-氯代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.24g)的甲苯(10ml)溶液中。將得到的溶液用氮?dú)馇逑?0分鐘，然后加入氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.11g)。將所述反應(yīng)混合物加熱至回流24小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，加入5％鹽酸水溶液(10ml)。攪拌1小時(shí)后，將混合物通過硅藻土墊過濾。將乙醚(5ml)加入到濾液中并將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)得到棕色玻璃狀物。經(jīng)硅膠上快速層析純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到白色固體(0.30g)，MS m/z364(M)+。
d)攪拌最初藥用組合的混合物，優(yōu)選同時(shí)加熱直至該最初藥用組合的混合物澄清為止，優(yōu)選溫度為大約115-170℃，優(yōu)選大約130-150℃，更優(yōu)選大約135-145℃；e)如果需要，將最初藥用組合物冷卻至大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃；g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物，優(yōu)選同時(shí)攪拌直至最初藥用組合的混合物澄清為止。
在使用任選的抗氧化劑或防腐劑如BHA、BHT等的情況下，可以采用以下步驟a)優(yōu)選采用混合或攪拌，將PEG成分(如PEG 400和PEG 1000的混合物)與表面活性劑成分(如聚山梨酯80)混合以形成第一載體混合物；b)提高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃；c)向第一載體混合物中加入任選的抗氧化劑或防腐劑成分以形成第二載體混合物，然后將其攪拌或用其它方法混合直至第二載體混合物為澄清的溶液為止；d)加入活性成分以形成最初藥用組合的混合物；e)攪拌最初藥用組合的混合物，優(yōu)選同時(shí)加熱直至最初藥用組合的混合物澄清為止，優(yōu)選溫度為大約130-150℃，更優(yōu)選溫度為大約135-145℃；f)任選將最初藥用組合物冷卻至溫度為大約75-95℃，優(yōu)選大約80-90℃；g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物，優(yōu)選同時(shí)攪拌直至最終藥用組合的混合物澄清為止。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，成品制劑的粘度和形式可以采用本發(fā)明范圍內(nèi)的成分和加工過程中的溫度范圍來控制。例如，液體或半固體的組合物可以用本發(fā)明范圍內(nèi)的流動(dòng)性更好的PEG、表面活性劑和PVP物質(zhì)制備。更加凝膠狀、粘性或半固體組合物可以用高分子量的PEG成分和具有更高K值的PVP成分的組合物制備。另外，如果需要研磨或其它成品組合物的加工方法，可以將所述成分冷卻至它們的熔點(diǎn)以下。為了形成更加顆?；某跫壗M合物，可以將本發(fā)明的液體組合物噴涂在冷卻的Tefion-涂層表面以形成小的固體球形物，其可以單獨(dú)包衣或收集用于其它加工。
以下提供本發(fā)明范圍內(nèi)有特定的非限定性實(shí)施例。
(％w/w) 每粒膠囊每批20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分 10.4250.00 1000.00非活性成分PEG 1000，NF 30.96148.61 2，972.16聚維酮USP K-17 10.0048.00 960.00聚山梨酯80，NF 10.0048.00 960.00BHT，NF0.09 0.42 8.32BHA，NF0.87 4.16 83.2PEG 400，NF2適量至100適量至480.00適量至9,6001.將聚山梨酯80、PEG 400和PEG 1000稱量并加入合適的混合容器中，用頂部固定的混合器攪拌并加溫至85±5℃。
2.非常緩慢地加入BHT和BHA到混合容器中，以防形成膠團(tuán)。在85±5℃下繼續(xù)攪拌直至形成澄清的溶液。
3.在85±5℃下，非常緩慢地加入活性成分到容器中，以防形成膠團(tuán)。緩慢將溫度升至125±5℃并攪拌直至活性成分完全溶解。
4.將步驟4的溶液冷卻至60±5℃。
5.將聚維酮，USP，K-17(Plasdone C-15，ISP)緩慢加入到步驟5中以防形成膠團(tuán)。
使所述溶液加溫至85±5℃。攪拌直至溶液變?yōu)槌吻濉?br> 6.在38±5℃下，用Hoflinger and Karg(H&K)800L膠囊填充機(jī)將480mg成品溶液(步驟10)包封進(jìn)1號膠囊中。在包封當(dāng)中用通過干冰的冷卻氮冷卻膠囊體。
7.用明膠溶液將所述膠囊環(huán)封。
(％w/w)每粒膠囊每批20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分10.42 50.00 1000.00非活性成分聚維酮USP K-1710.00 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)泊洛沙姆188，NF 12.00 57.60 1152.00BHT，NF 0.09 0.428.32BHA NF0.87 4.1683.20PEG 400 NF 適量至100 適量至480.00 適量至9600g除了在該制劑中用12％的泊洛沙姆代替聚山梨酯80外，該制劑用與實(shí)施例1(50mg/膠囊)制劑相同的方法制備。包封物的重量是480mg。實(shí)施例350mg/膠囊實(shí)施例3提供采用兩種或更多種表面活性劑的組合物的制劑。
(％w/w) 每粒膠囊(mg)每批20,000粒膠囊(g)活性成分 10.64 51.07 1,021.44非活性成分PEG 1000，NF 28.60 137.28 2,745.60聚維酮USP K-17 10.00 48.00 960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯40，NF 5.00 24.00 480.00泊洛沙姆188，NF 10.00 48.00BHT，NF 0.09 0.43 8.64BHA，NF 0.87 4.18 83.52PEG 400，NF適量到100 適量到480.00適量到9600.00除了在步驟1中與PEG 400和PEG 1000一起加入兩種表面活性劑聚山梨酯40和泊洛沙姆188外，用與實(shí)施例1(50mg/膠囊)相同的方法制備實(shí)施例3的制劑。包封物的重量為480mg。實(shí)施例425mg/膠囊載藥量為5％的口服制劑(％w/w) 每粒膠囊每批20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分 5.49 25.00500.00非活性成分PEG 1000，NF 32.66148.61 2,972.16聚維酮，USP K-17 10.5548.00960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF 10.5548.00960.00BHT，NF 0.09 0.42 8.32BHA，NF 0.91 4.16 83.2PEG 400，NF2適量到100適量到455.00適量到9,100g除了步驟3中溶解活性成分的加熱溫度為115±5℃以代替120±5℃外，實(shí)施例4的制劑采用與以上50mg/膠囊相同的方法制備。包封物的重量為455mg。實(shí)施例5100mg/膠囊載藥量為15％的口服制劑(％w/w)每粒膠囊每批20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分 15.38 100.00 2,000.00非活性成分PEG 1000，NF 28.98 188.35 3,767.05聚維酮，USP K-17 10.00 65.00 1,300.00(Plasdone C-15，ISP)3聚山梨酯80，NF 9.45 61.39 1,227.91BHT，NF 0.08 0.5310.64BHA，NF 0.82 5.32106.42PEG 400，NF適量到100 適量到650.00 適量到13,000.00除了步驟3中溶解活性成分的加熱溫度為145±5℃以代替120±5℃外，實(shí)施例5的制劑采用與以上50mg/膠囊相同的步驟制備。包封物的重量為650mg，為0號硬明膠膠囊。實(shí)施例6150mg活性成分在00號膠囊中(％w/w)每粒膠囊每指20,000(mg) 粒膠囊(g)活性成分16.48 149.97 2,999.36非活性成分PEG 1000，NF 26.3 239.33 4,786.60聚維酮，USP K-17 15 136.50 2,730.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF9.32 84.81 1,696.24BHT，NF 0.08 0.73 14.56BHA，NF 0.81 7.37 147.42PEG 400，NF適量到100 適量到910.00 適量到18,200.00除了步驟3中溶解活性成分的加熱溫度為150±5℃以代替145±5℃外，實(shí)施例6的制劑采用與以上50mg/膠囊相同的步驟制備。包封物的重量為910mg，為00號硬明膠膠囊。
如上所述可配制以下表1中列出的特定實(shí)施例7-11的制劑，以形成含有10％活性成分、不同濃度的PEG 400、PEG 1000、兩種分別具有15和90的K值的PVP成分和BHA與BHT的組合物(作為輔助劑成分)的制劑。
表1實(shí)施例PEGPEGPVP PVPBHT BHA NATC活性號4001000 K15 K90成分(％) (％) (％) (％)(％)(％)(％)(％)755.40 20.00 10.00 0.000.202.002.4010.00840.40 35.00 10.00 0.000.202.002.4010.00975.40 0.00 5.00 5.000.202.002.4010.0010 65.40 10.00 0.00 10.00 0.202.002.4010.0011 40.40 35.00 5.00 5.000.202.002.4010.00同樣，通過所述方法，用PEG 400、PEG 1000、具有K值17的PVP、活性成分、作為抗氧化劑或防腐劑的BHA和BHT以及所列出的“其它”附加成分可以配制以下實(shí)施例12-32的制劑。
表2實(shí) PEG PEGPVP活性 BHA BHT其它 其它施 400 1000 K-17 成分例號12 40.40 35.00 10.00 10.00 2.00 0.20 ?；悄懰徕c-2.4013 75.40 - 5.00 10.21 2.00 0.20 ?；悄懰徕cPVP2.40 K-905.0014 42.59 35.00 10.00 10.21 2.00 0.20 - -15 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0016 42.59 20.00 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0017 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -10.0018 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -12.5019 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0020 37.10 30.49 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -10.0021 34.35 28.23 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -15.0022 35.72 29.36 10.00 10.21 2.00 0.20 泊洛沙姆188 -12.5023 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 普流羅尼克-L4410.0024 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 普流羅尼克-L10110.0025 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫40-5.0026 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫40-2.0027 39.61 32.55 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫20-5.0028 41.25 33.91 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫20-2.0029 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫40泊洛沙姆1885.00 10.0030 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫40-10.0031 36.86 30.30 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫80-10.0032 34.12 28.04 10.00 10.64 2.00 0.20 吐溫80泊洛沙姆1885.00 10.00
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約1％-20％的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽，該活性成分具有以下結(jié)構(gòu) 其中A、B、E、G各獨(dú)立是CH或氮；D獨(dú)立是C-W或氮；R1是2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；?、選自CN、COOH、CONH2、-≡-H、-≡-R9的基團(tuán)，或選自以下基團(tuán)的部分 R2、R3和R5各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或1-6個(gè)碳原子的全氟烴基；R4是氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基烷基或選自以下基團(tuán)的?；〈?-7個(gè)碳原子的鏈烷?；?、3-7個(gè)碳原子的鏈烯?；?、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷?；⒎减；蚍蓟溚轷；?；X和Y各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-6個(gè)碳原子的全氟烴基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基烷基、鹵素(包括氯、溴、氟和碘)、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、CF3或2-6個(gè)碳原子的全氟烴基；W是氫、鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)、烷基、2-7個(gè)碳原子的烷氧基烷基、1-6個(gè)碳原子的羥烷基或CH2NR6R7；R6和R7各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基；或R6和R7與CH2NR6R7的氮原子一起，形成任選含有一個(gè)或更多個(gè)其它的雜原子的5或6元環(huán)，例如，但不限于以下的基團(tuán) R8是1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基；R9獨(dú)立是氫、三甲基甲硅烷基或1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基；b)大約1-18％的表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；和d)大約1-20％的以下成分i)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的組合物。
2.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述活性成分具有以下結(jié)構(gòu) 其中A和B各獨(dú)立是CH或氮；D是C-W或氮；R1是2-7個(gè)碳原子的鏈烷?；蜻x自以下的基團(tuán) R2、R3和R5各獨(dú)立是氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的支鏈烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或1-6個(gè)碳原子的全氟烴基；R4、X、Y、W、R6、R7和R8如在權(quán)利要求1中所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述活性成分選自(4-氟代-2-三氟代甲基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(4-吡唑-1-基-2-三氟代甲基苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-環(huán)丙基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-[1，2，4)三唑-1-基-2-三氟代甲基苯基)-甲酮，(2-氯代-4-氟代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-三氟代甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2-氯代-4-吡咯-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2-氯代-4-吡唑-1-基-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2-氯代-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-(4-甲基-吡唑-1-基)-4-三氟代甲基-嘧啶-5-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-乙酮，3-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-丙烯-1-酮，[4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丙-1-酮，[4-(1-環(huán)丙烷羰基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-丁-1-酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-{4-[1-(噻吩-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]苯基}-甲酮，{4-[1-(5-氟代-2-甲基-苯甲酰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(2-甲基-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(2-氯代-4-氟代-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(2，4-二氯代-苯甲?；?-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，2-(2，4-二氯代-苯基)-1-{3-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙酮，{4-[1-(聯(lián)苯-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，{4-[1-(4’-三氟代甲基-聯(lián)苯-2-羰基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，3-二甲基氨基-1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯基]-2-丁烯-1-酮，[4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈，4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺，N-(二甲基氨基亞甲基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺，N-(1-二甲基氨基亞乙基)-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-甲酮，[4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，1-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑，4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸，[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-羧酸，[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[4-(3-三氟代甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，[4-(咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，4-溴代-2-氯代-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(3-二甲基氨基-丙炔-1-基)苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(3-二甲基氨基-2-丙烯-1-酮-1-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸，[2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，2-氯代-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸，[2-氯代-4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，2-氯代-4-氰基苯甲酸甲酯，2-氯代-4-氰基苯甲酸，3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-芐腈，3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酸，3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺，N-(1-二甲基氨基亞乙基)-3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺，[2-氯代-4-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮，N-(二甲基氨基亞甲基)-3-氯代-4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-苯甲酰胺，[2-氯代-4-(2H-1，2，4三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮，4-[(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-氯代-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-甲酮，[2-氯代-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(3-溴代-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，(4-溴代-2-氯代苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-溴代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2，4-二氟代-苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氟代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸甲酯，4-(3-甲基-吡唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯甲酸，[4-(3-甲基吡唑-1-基)-2-三氟代甲基苯基]-(5H，11H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，2-氯代-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯和2-氯代-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸，(2，6-二氯代吡啶-3-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(2-氯代-6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-6-(3-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-6-(4-甲基吡唑-1-基)-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[4-(3-甲基-1，2，4-三唑-1-基)-2-三氟代甲基-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)水合物(2∶1)，2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯，2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸，[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，(3-二甲基氨基甲基-5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)[2-甲氧基-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-甲酮，[2-羥基-4-(3-甲基-吡唑-1-基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，2-氯代-4-碘代-苯甲酸甲酯，4-溴代-1-甲基-1H-吡唑，1-甲基-4-三丁基甲錫烷基-1H-吡唑，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸甲酯，2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸，[2-氯代-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基](5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮，[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5，10-二氫-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-基)-甲酮，1-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-羰基)苯基]-乙酮，1-[4-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并二氮雜-5-羰基)苯基]-3-(二甲基氨基)-丙-2-烯-1-酮，[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基](4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]-苯并二氮雜-5-基)甲酮，[4-(2-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基](4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]-苯并二氮雜-5-基)甲酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-3-氯代苯基]-乙酮，1-[4-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-羰基)-3-氯代苯基]-乙酮，[2-氯代-4-(3-甲基-4-乙炔基-苯基)(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-10-基)-甲酮。
4.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述活性成分是[2-氯代-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約5-16％的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)大約5-15％的表面活性劑成分；c)大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇成分；和d)大約1-20％的以下成分i)一種或更多種蔗糖脂肪酸酯；或ii)K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或iii)如上所定義的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的組合物。
6.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、?；悄懰徕c、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或它們的組合物。
7.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述一種或更多種聚乙二醇成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約190-3450的聚乙二醇。
8.一種權(quán)利要求5的藥用組合物，其中所述一種或更多種聚乙二醇成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇。
9.一種權(quán)利要求5的藥用組合物，其中所述一種或更多種聚乙二醇成分包括比率為大約2.5∶1-1∶2.5的PEG 400和PEG 1000的混合物。
10.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的K值為大約17。
11.一種藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約1-20％的權(quán)利要求1的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)大約1-18％的表面活性劑成分；c)大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；d)大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；和e)大約0.1-4％的一種或更多種抗氧化劑或防腐劑。
12.一種權(quán)利要求11的藥用組合物，其中a)所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺膽酸鈉、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或它們的組合物；b)所述一種或更多種聚乙二醇成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇；c)所述一種或更多種抗氧化劑或防腐劑選自棕櫚酸抗壞血酸酯、芐醇、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯或其組合物。
13.一種權(quán)利要求11的藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約5-16％的權(quán)利要求1中所定義的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)大約5-15％的表面活性劑成分；c)大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇成分；d)大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；e)大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和/或大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
14.一種權(quán)利要求11的藥用組合物，它包含(％重量/重量)a)大約5-16％的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)大約5-15％的表面活性劑成分，它們包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、?；悄懰徕c、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或它們的組合物；c)大約55-70％的一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇成分；d)大約1-20％的K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和e)大約0.3-2.5％(％w/w)的BHA和大約0.005-0.15％(％w/w)的BHT。
15.一種權(quán)利要求1的藥用組合物，它包含在硬或軟明膠膠囊中。
16.一種配制藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含(％重量/重量)大約1-20％的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；大約1-18％的表面活性劑成分；大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；及大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；或一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的組合物；所述方法包括以下步驟a)將表面活性劑成分與一種或更多種聚乙二醇成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃；c)加入活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；d)攪拌所述最初藥用組合的混合物直至澄清為止；e)如果需要，將所述最初藥用組合物冷卻至大約75-95℃；g)加入一定量的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物。
17.一種權(quán)利要求13的方法，該方法包括下列步驟a)將表面活性劑成分與一種或更多種聚乙二醇成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到80℃-大約90℃；c)加入活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；d)升高最初藥用組合物的溫度到大約135-145℃并將其混合或攪拌直至所述最初藥用組合的混合物澄清為止；e)如果需要，將最初藥用組合物冷卻至大約80-90℃；g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚維酮以形成最終藥用組合的混合物。
18.一種配制藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含(％重量/重量)大約1-20％的在權(quán)利要求1中所定義的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；大約5-18％的表面活性劑成分；大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮；及大約0.1-3％的一種或更多種輔助劑；所述方法包括以下步驟a)將一種或更多種聚乙二醇成分與表面活性劑成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃；c)向第一載體混合物中加入一種或更多種抗氧化劑或防腐劑以形成第二載體混合物；d)加入活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；e)攪拌直至最初藥用組合的混合物澄清為止；f)如果需要，將最初藥用組合物冷卻至大約75-95℃；g)加入大約1-20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯或具有K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮以形成最終藥用組合的混合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中a)所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、?；悄懰徕c、脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或它們的組合物；b)所述一種或更多種聚乙二醇成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇；和c)所述一種或更多種抗氧化劑或防腐劑選自棕櫚酸抗壞血酸酯、芐醇、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯或它們的組合物。
20.一種配制藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含(％重量/重量)大約1-20％的如權(quán)利要求1所定義的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；大約5-18％的表面活性劑成分；大約50-80％的一種或更多種聚乙二醇成分；大約1-20％的K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；及大約0.3-2.5％的丁基化羥基苯甲醚和大約0.005-0.15％的丁基化羥基甲苯的抗氧化劑或防腐劑成分；所述方法包括以下步驟a)優(yōu)選采用混合或攪拌，將一種或更多種聚乙二醇成分與表面活性劑成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約75-95℃；c)向第一載體混合物中加入抗氧化劑或防腐劑以形成第二載體混合物；d)加入活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；e)升高所述最初藥用組合的混合物的溫度至大約130-150℃；f)攪拌或混合最初藥用組合的混合物直至所述最初藥用組合的混合物澄清為止；g)使最初藥用組合物至大約75-95℃的溫度；h)加入大約1-20％的聚維酮成分以形成最終藥用組合的混合物。
21.權(quán)利要求18的方法，其中a)所述表面活性劑成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盤80脫水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、?；悄懰徕c、脫氧牛磺膽酸鈉、鵝脫氧膽酸、烏索脫氧膽酸、普流羅尼克或泊洛沙姆或它們的組合物；和b)所述一種或更多種聚乙二醇成分包括一種或更多種具有平均分子量為大約400-1540的聚乙二醇。
22.一種配制藥用組合物的方法，所述藥用組合物包含(％重量/重量)大約5-16％的如權(quán)利要求1所定義的活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽；大約5-15％的表面活性劑成分；大約55-70％的一種或更多種聚乙二醇成分；大約5-15％的K值為大約15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分；及大約0.3-2.5％的丁基化羥基苯甲醚和大約0.005-0.15％的丁基化羥基甲苯的抗氧化劑或防腐劑；所述方法包括以下步驟a)優(yōu)選采用混合或攪拌，將一種或更多種聚乙二醇成分與表面活性劑成分混合以形成第一載體混合物；b)升高第一載體混合物的溫度到大約80-90℃；c)向第一載體混合物中加入抗氧化劑或防腐劑成分以形成第二載體混合物；d)加入活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽以形成最初藥用組合的混合物；e)升高所述最初藥用組合的混合物的溫度至大約135-145℃；f)攪拌或混合最初藥用組合的混合物直至所述最初藥用組合的混合物澄清為止；g)使所述最初藥用組合物至大約80-90℃的溫度；h)加入大約5-15％的聚維酮成分以形成最終藥用組合的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供具有通式(I)的血管升壓素激動(dòng)劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的新的制劑，提供制備它們的方法，所述制劑包含大約1－20％的活性成分、大約1－18％的表面活性劑成分、大約50－80％的一種或更多種聚乙二醇成分、大約1－20％的一種或更多種蔗糖脂肪酸酯和/或聚乙烯吡咯烷酮成分及任選一種或更多種防腐劑或抗氧化劑。
文檔編號C07D487/04GK1391476SQ00816009
公開日2003年1月15日 申請日期2000年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月27日
發(fā)明者J·K·尤恩, R·W·桑德斯, M·B·法齊 申請人:美國氰胺公司