專(zhuān)利名稱(chēng)：磺酰噁唑胺及其作為5－h(huán)t6受體配體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的磺酰噁唑胺及其作為藥物的應(yīng)用，涉及其制備方法、用于所述制備方法中的中間體以及制備所述中間體的方法。
按照本發(fā)明的磺酰噁唑胺是通式(I)的化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物 其中R1和R2相互獨(dú)立地為H、-R6、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)n-R7、-(CH2)n-O-R6、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR6、-(CH2)-N(R6)2、C2-C6鏈烯基，或合適時(shí)，R1和R2一起形成一個(gè)具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的單核飽和雜環(huán)，R3和R4相互獨(dú)立地為H、-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2，R5是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2一取代或二取代，以及R6是C1-C6烷基，R7是R3取代和/或R4取代的苯基，n為0-2。
從各種早先的出版物中了解到某些磺酰噁唑胺V.A.Chervonyi等，Ukr.Khim.Zh.(俄文版)1991，57(4)，415-418或?qū)?yīng)于V.A.Chervonyi等，J.Org.Chem.USSR(英譯文)1988，24，401的V.A.Chervonyi等，Zh.Org.Khim.1988，24(2)，453-4。后一出版物描述了例如4-甲苯磺?；?5-二甲氨基-2-苯基-1，3-噁唑的制備。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值特性的磺酰噁唑胺的目的。具體地說(shuō)，重要的是發(fā)現(xiàn)有藥理學(xué)活性的磺酰噁唑胺。
通過(guò)前文描述的通式I化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物，達(dá)到了這一目的。
發(fā)現(xiàn)式I化合物及其藥理學(xué)活性鹽出乎意外地對(duì)5-HT6受體具有選擇性親和性并且具有良好的耐受性，因此它們是5-HT6受體配體。它們表現(xiàn)出5-HT6拮抗作用或5-HT6激動(dòng)作用。
5-HT6受體構(gòu)成5-HT受體的一個(gè)亞家族。神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)也稱(chēng)為血清素，是腦中一種重要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用由一個(gè)受體家族來(lái)協(xié)助，就目前所知，所述受體家族含有13種G蛋白偶聯(lián)受體和一種離子通道。該組G蛋白偶聯(lián)受體也包括5-HT6受體。已經(jīng)克隆了某些代表物，并且在某種程度上對(duì)其進(jìn)行了組織學(xué)和生物化學(xué)研究(參見(jiàn)例如Kohen等(1996)J.Neurochem 66，47-56；Ruart等(1993)，193，268-76)。
腦中最高密度的5-羥色胺5-HT6受體發(fā)現(xiàn)于嗅結(jié)節(jié)、聽(tīng)神經(jīng)核、紋狀體、齒狀回和海馬的CA1-3區(qū)。這些區(qū)尤其與精神病例如精神分裂癥或抑郁癥有關(guān)。此外，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)了解到，給予5-HT6反義寡核苷酸，引起相當(dāng)于多巴胺激動(dòng)劑引起的行為癥狀。再者，精神分裂癥中多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)(神經(jīng)分裂癥的多巴胺假說(shuō))在病理生理學(xué)上已得到證實(shí)。然而，已經(jīng)證明在不同形式的抑郁癥中的多巴胺系統(tǒng)機(jī)能障礙。況且，在已經(jīng)建立的或者新發(fā)現(xiàn)的用于治療這些精神病的臨床實(shí)踐的治療藥中，許多藥物與5-HT6受體結(jié)合。在此具體可以提到非典型安定藥(例如氯氮平)和三環(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林)。
此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，腦中的5-HT6受體控制膽堿能神經(jīng)傳遞。擬膽堿藥用于伴有記憶障礙的疾患，例如早老性癡呆。
由于這些原因，可以推斷出，5-HT6受體與精神病和神經(jīng)病有關(guān)，例如尤其是與精神分裂癥、抑郁癥和早老性癡呆有關(guān)。
因此，式I化合物及其生理上可接受的鹽適合作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的治療活性化合物。式I化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物尤其適用于治療精神病、精神分裂癥、躁郁癥(B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1403-1410)、抑郁癥(D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.1993，43，320-327)、神經(jīng)病(A.Bourson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1995，274，173-180)、記憶障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病(A.J.Sleight等，Neurotransmitters1995，11，1-5)、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥或其它進(jìn)食障礙、強(qiáng)迫行為或經(jīng)前綜合征。
式I化合物的溶劑合物應(yīng)理解為是指由于相互的吸引力而形成的“惰性”溶劑分子加成到式I化合物中的加成物。溶劑合物例如是一或二水合物或乙醇化物。
對(duì)于多次出現(xiàn)的所有基團(tuán)而言，都適用的是其含義是相互獨(dú)立的。
R3和R4最好相互獨(dú)立地為甲基、甲氧基、氯和溴或氫。 最好是苯基；鄰、間或?qū)谆交秽?、間或?qū)σ一交?；鄰、間或?qū)Ρ交?；鄰、間或?qū)Ξ惐交?；鄰、間或?qū)κ宥』交?；鄰、間或?qū)Π被交?；鄰、間或?qū)，N-二甲氨基苯基；鄰、間或?qū)ο趸交秽?、間或?qū)αu基苯基；鄰、間或?qū)籽趸交秽?、間或?qū)σ已趸交秽?、間或?qū)θ谆交?；鄰、間或?qū)Ψ交秽?、間或?qū)β缺交秽?、間或?qū)︿灞交送庾詈檬?，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羥基苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基。 尤其優(yōu)選為苯基、鄰或?qū)谆交⑧徎驅(qū)β缺交?、?duì)溴苯基、對(duì)甲氧基苯基或2，4-二氯苯基。
-Hal是氟、氯或溴。
R1和R2一起也可以形成一個(gè)具有1-2個(gè)N、O和/和S原子的單核飽和雜環(huán)。
該雜環(huán)最好是四氫-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊環(huán)-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1-、2-、3-或4-哌啶基；1-、2-、3-或4-全氫氮雜基；2-、3-或4嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、-2-或-3-哌嗪基。
尤其優(yōu)選1-哌啶基或4-嗎啉基。
優(yōu)選其中R1為H的化合物。
此外，優(yōu)選其中R2是R6的通式I化合物。
而且，R3和/或R4最好是H。
R5最好是2-呋喃基、2-噻吩基或者3-或4-吡啶基。
R6是直鏈或支鏈的，具有1-6個(gè)C原子，最好具有1、2、3或4個(gè)C原子。R6最好是甲基，此外還有乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外還有戊基；1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基或己基。尤其優(yōu)選甲基。
鏈烯基最好是烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，另外優(yōu)選4-戊烯基、異戊烯基或5-己烯基。對(duì)于鏈烯基而言，尤其優(yōu)選烯丙基。
例如通過(guò)使相當(dāng)量的通式I的堿和酸在惰性溶劑例如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)，可以用所述酸將所述堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽。為了進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，特別考慮用那些能產(chǎn)生生理上可接受的鹽的酸。因此，可以使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，另外可以使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸或十二烷基硫酸。與生理學(xué)不可接受的酸形成的鹽例如苦味酸鹽可以用以分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是應(yīng)用按照通式I的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑合物來(lái)制備藥物，尤其是制備抗驚厥藥、促智能藥、消炎藥、神經(jīng)保護(hù)劑和大腦保護(hù)劑，以及制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物，尤其是精神分裂癥、抑郁癥、病理性焦慮狀態(tài)、癲癇、病理性記憶障礙例如早老性癡呆、神經(jīng)病、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、胃腸道疾病、機(jī)能性胃病、刺激性腸綜合征、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥、強(qiáng)迫行為(強(qiáng)迫性精神病，OCD)、經(jīng)前綜合征、偏頭痛、藥物濫用、睡眠障礙的治療藥物和/或頭部和脊柱損傷的治療藥物。
在此作為給藥原則，按照本發(fā)明的物質(zhì)的劑量最好每劑量單位在大約1mg和500mg之間，特別是在5mg和100mg之間。日劑量最好在大約0.02mg/kg體重和10mg/kg體重之間。然而，對(duì)于每位患者的具體劑量取決于各種因素，例如所用具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀況和性別、飲食、給藥時(shí)間和給藥途徑，取決于排泄率、藥物組合和所述療法所應(yīng)用的特定疾患的嚴(yán)重程度。最好是口服。
通式I化合物也可以用作殺蟲(chóng)劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是藥用制劑，所述藥用制劑包含至少一種按照通式I的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑合物，合適時(shí)包含載體和/或輔助物質(zhì)。
這些制劑可以用作人類(lèi)醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中的藥物。作為載體，可考慮適用于腸溶給藥(例如口服)或胃腸外給藥或局部用藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，并且與所述新型化合物不反應(yīng)，例如為水、植物油、苯甲醇、烷撐二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、糖類(lèi)例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。具體而言，片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁劑或滴劑可以用于口服，栓劑用于直腸給藥，溶液、最好油性溶液或水溶液、此外還有懸浮劑、乳劑或植入劑用于胃腸外給藥，而軟膏、乳油或粉劑用于局部用藥。也可以將所述新型化合物凍干，所得的凍干粉用于例如注射劑的制備?？梢詫⑺鲋苿缇?或所述制劑可以含有賦形劑，例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生素。
對(duì)于本發(fā)明的這個(gè)目的而言，在式I的治療活性化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物中，在式I化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物作為治療活性化合物的應(yīng)用中，或在用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的藥用制劑的生產(chǎn)中，具有上文所述的優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義之一的基團(tuán)越多，式I化合物就越是優(yōu)選。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式I化合物的制備，其中使R1R2NH與通式II或III的化合物反應(yīng)。
本發(fā)明也涉及通式II化合物 其中R3和R4相互獨(dú)立地為H、-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2，
R5是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2一取代或二取代，以及R6是C1-C6烷基。
本發(fā)明也涉及通式III化合物 其中R3和R4相互獨(dú)立地為H、-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2，R5是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2一取代或二取代，以及R6是C1-C6烷基。
通式I化合物可以按照以下合成方案合成(請(qǐng)查閱V.A.Chervonyi等，Ukr.Khim.Zh.(俄文版)1991，57(4)，415-418；對(duì)應(yīng)于V.A.Chervonyi等，J.Org.Chem.USSR(英譯文)1988，24，401的V.A.Chervonyi等，Zh.Org.Khim.1988，24(2)，453-4；F.Weygand等，Chem.Ber.1966，99，1944-1956；H.Bhme等，Arch Pharmaz.，1961，294，307-311；A.N.Meldrum和G.M.Vad J.Indian Chem.Soc.1936，13，117-118；D.Z.Barczynski和Z.Eckstein Przem Chem.，1978，57，176-177；F.Kasper和H.Bttiger Z.Chem.1987，27，710-71)合成方案 在以上所示的合成方案中，使式R5CONH2的酰胺與三氯乙醛反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的“醛氨”。將其與亞硫酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的四氯乙基衍生物。隨后使所述四氯乙基衍生物與取代或未取代的苯亞磺酸鈉反應(yīng)。這產(chǎn)生通式II或通式III的化合物。使通式II化合物和通式III化合物都與式R1R2NH的胺反應(yīng)并環(huán)化，都可得到通式I的磺酰噁唑胺。
可從參考文獻(xiàn)V.A.Chervonyi等，Ukr.Khim.Zh.(俄文版)1991，57(4)，415-418或?qū)?yīng)于V.A.Chervonyi等，J.Org.Chem.USSR(英譯文)1988，24，401的V.A.Chervonyi等，Zh.Org.Khim.1988，24(2)，453-4中，或從標(biāo)準(zhǔn)著作例如Houben-Wey，Methoden der organischem Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中，了解所述合成方案提及的反應(yīng)的合適反應(yīng)條件。也可以使用本身已知、但本文未詳細(xì)描述的方案的變體。
本發(fā)明也涉及按照通式(II)化合物的制備方法，其中a)將R5-CONH2加入三氯乙醛中，b)用亞硫酰氯將得自a)的產(chǎn)物三氯乙醛化，c)使得自b)的產(chǎn)物與通式(IV)化合物的堿金屬鹽反應(yīng) 其中R3和R4具有上文所列的含義，而Me+是堿金屬陽(yáng)離子，最好是Na+。
縮寫(xiě)Me甲基Et乙基Ph苯基Zers.分解 實(shí)施例41親合性測(cè)定如下測(cè)定式I化合物與5-HT6受體的結(jié)合將待分析物質(zhì)溶于DMSO中，濃度為1mM，并用分析緩沖液(20mM HEPES，0.1％抗壞血酸，用NaOH調(diào)至pH7.4)稀釋至所需濃度(0.1nM至10μM)。
將20μl相應(yīng)物質(zhì)的溶液與80μl3H-LSD溶液(TRK-1041，Amersham Pharmacia，F(xiàn)reiburg，比活性80-90 Ci/mmol，在混合物中為1nM)和100μl膜懸浮夜(5-HT6受體，RB-HS6，Biotrend，Cologne，25-30μg蛋白質(zhì))于37℃保溫1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)用0.1％聚乙烯亞胺水溶液預(yù)處理1小時(shí)的GFB濾膜(Whatman)過(guò)濾。濾膜用3ml分析緩沖液洗滌3次，轉(zhuǎn)移到微量管形瓶中，在加入U(xiǎn)ltima Gold(Packard，F(xiàn)rankfurt)后，在液體閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)定放射性。用RS1(BBN SoftwareCooperation)中的內(nèi)部程序進(jìn)行評(píng)估和IC50的測(cè)定。
式I化合物對(duì)5-HT6受體具有選擇性親合性，抑制常數(shù)IC50低于4nmol/L。實(shí)施例42注射液管形瓶將100g式I活性化合物和5g磷酸氫二鈉的溶液在3L雙蒸水中用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，將其過(guò)濾除菌，填充到注射液管形瓶中，在無(wú)菌條件下凍干并無(wú)菌密封。每個(gè)注射液管形瓶含有5mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物 其中R1和R2相互獨(dú)立地為H、-R6、-C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)n-R7、-(CH2)n-O-R6、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NHR6、-(CH2)-N(R6)2、-C2-C6鏈烯基，或合適時(shí)，R1和R2一起形成一個(gè)具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的單核飽和雜環(huán)，R3和R4相互獨(dú)立地為H、-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2，R5是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2一取代或二取代，以及R6是C1-C6烷基，R7是R3取代和/或R4取代的苯基，n為0-2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R2是R6。
4.權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R3和R4是H。
5.權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中R5是2-呋喃基、2-噻吩基或者3-吡啶基或4-吡啶基。
6.權(quán)利要求1-5之一的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備藥物方面的用途，尤其是在制備抗驚厥藥、促智能藥、消炎藥、神經(jīng)保護(hù)劑和大腦保護(hù)劑方面的用途。
7.權(quán)利要求1-5之一的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物方面的用途，尤其是在制備以下疾病的治療藥物方面的用途精神分裂癥、抑郁癥、病理性焦慮狀態(tài)、癲癇、病理性記憶障礙例如早老性癡呆、神經(jīng)病、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、胃腸道疾病、機(jī)能性胃病、刺激性腸綜合征、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥、強(qiáng)迫行為(強(qiáng)迫性精神病，OCD)、經(jīng)前綜合征、偏頭痛、藥物濫用、睡眠障礙和/或頭部和脊柱損傷。
8.權(quán)利要求1-5之一的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑合物的用途，用作殺蟲(chóng)劑。
9.藥用制劑，所述藥用制劑包含至少一種權(quán)利要求1-5之一的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑合物，合適時(shí)包含載體和/或賦形劑。
10.通式II的化合物 其中R3和R4相互獨(dú)立地為H、-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2，R5是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2一取代或二取代，以及R6是C1-C6烷基。
11.通式III的化合物 其中R3和R4相互獨(dú)立地為H、-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2，R5是具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子、氧原子和/或硫原子的5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以被-R6、-CF3、-NO2、-Hal、-OH、-O-R6、-NH2、-NH-R6或-N(R6)2一取代或二取代，以及R6是C1-C6烷基。
12.按照通式(II)的化合物的制備方法，其中a)將R5-CONH2加入三氯乙醛中，b)用亞硫酰氯將得自a)的產(chǎn)物三氯乙醛化，c)使得自b)的產(chǎn)物與通式(IV)化合物的堿金屬鹽反應(yīng) 其中R3和R4具有權(quán)利要求10中所列的含義，而Me+是堿金屬陽(yáng)離子，最好是Na+。
13.按照通式(I)的化合物的制備方法，其中使通式(II)化合物或通式(III)化合物與R1R2NH反應(yīng)。
全文摘要
通式(I)的化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物,其中:R
文檔編號(hào)C07D333/38GK1423649SQ00816010
公開(kāi)日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2000年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月23日
發(fā)明者R·格里克, H·伯特歇爾, M·加森, H·格雷納 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份公司