專利名稱：治療用喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些用于治療某些疾病，特別是增生性疾病如腫瘤的喹唑啉衍生物，以及制備用于治療增生性疾病的藥物的喹唑啉衍生物，還涉及一些新的喹唑啉化合物及其制備方法，以及含有這些化合物為有效成分的藥物組合物。
腫瘤以及其它高度增生性疾病的特點是失控的細(xì)胞增生性。正常的細(xì)胞增生調(diào)節(jié)機(jī)制的缺失常常是通過細(xì)胞周期控制增生過程的細(xì)胞路徑遺傳損害的結(jié)果。
在真核生物中，細(xì)胞周期大部分是由一連串有序的蛋白質(zhì)磷酸化作用控制的。目前已經(jīng)鑒定出了在這一系列磷酸化過程中起關(guān)鍵性作用的許多種類的蛋白激酶。在人類的腫瘤組織中，這些激酶的活性要比在正常組織中的活性增加。作為基因擴(kuò)增的結(jié)果使蛋白質(zhì)的表達(dá)水平提高，或者輔激活素或抑制蛋白的表達(dá)發(fā)生改變，都可能使這些激酶的活性增加。
首先被鑒定的，也是研究得最廣泛的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子是周期依賴性激酶類(或CDKs)。在特定的時間，一些特定的CDKs對于啟動和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過程是必不可少的。例如，CDK4蛋白似乎通過使成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的基因產(chǎn)物pRb磷酸化來控制進(jìn)入細(xì)胞周期(G0-G1-S轉(zhuǎn)化)。這個作用刺激pRb釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，然后E2F使對進(jìn)入S期所必需的基因轉(zhuǎn)錄增加。CDK4的催化活性是因結(jié)合在一種伴蛋白Cyclin D上而被激活的。腫瘤與細(xì)胞周期直接聯(lián)系的一個最初的證據(jù)，是觀察到在許多人類的腫瘤中，當(dāng)Cyclin D1基因擴(kuò)增時cyclinD蛋白水平增加了(此后CDK4的活性增加了)(Sherr，1996，Science2741672～1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 663～72)。另外一些研究表明，人類腫瘤的CDK功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子常做負(fù)向調(diào)節(jié)或被取消，另一方面會使這些激酶表現(xiàn)出不相宜的活性(Lodaet al.，1997，Nature Medicine 3(2)231～234；Gemma et al.，1996，International Journal of Cancer 68(5)605～11；Elledgeet al.，1996，Trends in Cell Biology 6388～392)。
最近已鑒定了與CDK族蛋白在結(jié)構(gòu)上不同的蛋白激酶，它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期方面起著關(guān)鍵的作用，在腫瘤發(fā)生中似乎也很重要。這些蛋白激酶包括新近鑒定的與果蠅的aurora和S.cerevisiae的Ipl 1蛋白類似的人類同系蛋白。果蠅的aurora和S.cerevisiae的Ipl 1編碼絲/蘇蛋白激酶，它們在氨基酸序列水平上是高度一致的。已知aurora和Ipl 1參與調(diào)控細(xì)胞周期中由G2期經(jīng)過有絲分裂、中心體功能、紡垂體形成和適當(dāng)?shù)娜旧w分裂/分離而向子細(xì)胞的轉(zhuǎn)換。這些基因的兩個人類的同系物(分別記為aurora 1和aurora 2)編碼由蛋白激酶調(diào)控的細(xì)胞周期。在G2/M界面(aurora 2)和有絲分裂本身(aurora 1)有一個表達(dá)高峰和酶活性高峰。許多觀察都表明，人類的aurora蛋白，特別是aurora 2在腫瘤中都起著一定的作用。Aurora 2基因定位在染色體20q13區(qū)，此區(qū)在人類腫瘤中(包括乳腺癌和結(jié)腸癌)常被擴(kuò)增。Aurora 2很可能是這種擴(kuò)增的主要靶基因，因為在人的結(jié)腸直腸癌早期aurora 2 DNA出現(xiàn)擴(kuò)增，而且aurora 2的mRNA多表達(dá)了50％以上。在這些腫瘤細(xì)胞中，aurora 2蛋白水平較之臨近的正常細(xì)胞提高了許多。另外，鼠類的成纖維細(xì)胞與人的aurora 2的transfection導(dǎo)致了轉(zhuǎn)變，具有了在軟瓊脂上生長的能力，并在裸鼠上形成腫瘤(Bischoff et al.，1998，EMBO，Journal.17(11)3052～3065)。另一個研究表明，aurora 2的人工過表達(dá)會導(dǎo)致中心體數(shù)目的增加和一種非整倍性的增加(Zhou et al.，1998，NatureGenetics.20(2)189～93)。
重要的是，也已證明，人的腫瘤細(xì)胞系(WO 97/22702和WO99/37788)經(jīng)鎮(zhèn)痛寡核苷酸處理后aurora 2基因表達(dá)和功能的喪失導(dǎo)致了細(xì)胞周期停止在G2期，并對這些細(xì)胞系產(chǎn)生一種抑制增生的作用。這表明，aurora 2功能的抑制有一種抗增生的作用，這在治療人的腫瘤和其它高增生性疾病中是有用的。
迄今已有許多喹唑啉衍生物被建議用于抑制各種激酶。WO92/20642和EP-B-584222中就有這些建議的例子，其中涉及的二環(huán)化合物類能抑制表皮生長因子(EGF)和血小板生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶，WO 95/15758描述了二環(huán)化合物類有選擇地抑制CSF-1R酪氨酸激酶的活性，WO 99/09016，WO 97/03069和US 570158描述了一些喹唑啉類化合物作為酪氨酸激酶抑制劑的一些其它用途。
申請人發(fā)現(xiàn)了一系列化合物有抑制aurora 2激酶的作用，因而可用于治療癌癥一類增生性疾病，特別是已知涉及到aurora 2激酶活性的結(jié)腸直腸癌和乳房癌。
本發(fā)明提供了式(1)所示的化合物，或它的鹽，酯，酰胺或它們的前藥； 其中，X代表O、或S、S(O)、S(O)2或NR6，這里的R6為氫或C1-6烷基；R5是一個可被任意取代的且至少含有一個氮原子的6元芳環(huán)；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、C1-3烷磺?；?；-N(OH)R7-，這里R7為鹵素或C1-3烷基；或R9X1-，這里X1代表一個化學(xué)鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10C(O)-、C(O)NR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-，其中R10、R11、R12、R13和R14各自代表氫、C1-3烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，和R9為氫、可任意取代的烴基、任意取代的雜環(huán)基或任意取代的烷氧基；前提是R2或者R3至少有一個不是氫。
本說明書中，“烷基”一詞不論單獨使用還是作為詞尾，都包括直鏈的和帶支鏈的結(jié)構(gòu)。除非另有說明，這些基團(tuán)可含有多達(dá)10個(優(yōu)選的是多達(dá)6個，更優(yōu)選的是多達(dá)4個)碳原子。同樣，“鏈烯基”和“鏈炔基”則指未飽和的、含有2～10個(優(yōu)選的是含有2～6個)碳原子的直鏈或帶支鏈的結(jié)構(gòu)。環(huán)狀結(jié)構(gòu)如環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，性質(zhì)上是一樣的，但至少有3個碳原子?！巴檠趸币辉~包括業(yè)內(nèi)人士皆知的烷基。
“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。芳基包括芳族的碳環(huán)基，如苯基和萘基?！半s環(huán)基”一詞包括芳族的和非芳族的環(huán)，例如含有4～20個(最好是5～8個)原子的環(huán)，而且其中至少有一個雜原子，如氧，硫或氮原子。這些基團(tuán)包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，噻唑基，四唑基，惡唑基，異惡唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并惡唑基，苯并噻吩基或苯并呋喃基。非芳族雜環(huán)基團(tuán)包括嗎啉代，哌啶子基，氮雜環(huán)丁烷，四氫呋喃，四氫吡啶。二環(huán)類化合物包括一個芳族的和非芳族的部分。
“雜芳基”指上述那些具有芳族化合物特點的基團(tuán)?！胺纪榛敝副环蓟〈耐榛?，例如芐基。
本說明書用到的其它術(shù)語包括“烴基”，指的是由碳和氫原子構(gòu)成的任何結(jié)構(gòu)。它們可以是飽和的或不飽和的。例如，它們可以是烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，或它們的混合體。
這些混合體包括用芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基取代的烷基，鏈烯基或鏈炔基，或者是被烷基、鏈烯基、鏈炔基或烷氧基取代的芳基，雜環(huán)基，烷氧基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基或環(huán)炔基，但還可以設(shè)想其它一些化合物。
特別地，烴基包括烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基或環(huán)炔基。
“功能基團(tuán)”指的是活性取代基，如硝基，氰基，鹵素，氧代基，＝CR78R79，C(O)xR77，OR77，S(O)yR77，NR78R79，C(O)NR78R79，OC(O)NR78R79，＝NOR77，-NR77C(O)xR78，-NR77CONR78R79，-N＝CR78R79，S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中，R77，R78和R79各自分別為氫，任意取代的烴基，任意取代的雜環(huán)基或任意取代的烷氧基，或者R78與R79一起構(gòu)成一個可任意取代的環(huán)，它進(jìn)一步可任意地含有雜原子，如氧，氮，硫，S(O)或S(O)2，這里x為整數(shù)1或2，y為0或為整數(shù)1～3。
對烴基、雜環(huán)基或烷氧基R77、R78和R79以及由R78和R79組成的環(huán)而言，適宜的可任意選擇的取代基包括鹵素，全鹵化烷基如三氟甲基，巰基，硫代烷基，羥基，羧基，烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，烯氧基，炔氧基，烷氧烷氧基，芳氧基(其中的芳基可被鹵素、硝基或羥基取代)，氰基，硝基，氨基，一烴或二烴氨基，肟基或S(O)yR90，其中y的定義如上所述，R90為一個烴基，如烷基。
對烴基、雜環(huán)基或烷氧基R77、R78和R79而言，特別可任意選擇的取代基包括鹵素，全鹵化烷基如三氟甲基，巰基，烷硫基，羥基，羧基，烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，烯氧基，炔氧基，烷氧烷氧基，芳氧基(其中的芳基可被鹵素、硝基或羥基取代)，氰基，硝基，氨基，一烴或二烴氨基，肟基或S(O)yR90，其中y的定義如上所述，R90為一個烴基，如烷基。
一些式(1)所示的化合物可有一個手性中心，本發(fā)明包括它們所有的對映異構(gòu)體形式以及它們的混合物，包括外消旋的混合物。
優(yōu)選地，R9為氫或一個烷基，可任意被一個或多個以上所定義的功能基團(tuán)取代，或被烷烯基、烷炔基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基取代，其中任何一個都可以被以上所定義的功能基團(tuán)取代，而其中的任何芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基也可任意被烴基(如烷基，烷烯基或烷炔基)取代。
例如，R9可選自下列22個基團(tuán)中的一個1)氫或C1-5烷基，后者可以是無取代的，或是被一個或多個功能基團(tuán)取代的；2)-RaX2C(O)R15(其中X2代表-O-或-NR16-(這里的R16代表氫或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基)，R15代表C1-3烷基，-NR17R18或-OR19(其中的R17，R18和R19可以是相同的，或是不同的，而各自代表一個氫，或是可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基)；3)-RbX3R20(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR21C(O)s-，-C(O)NR22-，-SO2NR23-，-NR24SO2-或-NR25-(其中R21，R22，R23，R24和R25各自分別代表氫或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基，s為1或2)，R20代表氫，烴基(如此處所定義的)或一個取代的雜環(huán)基，這里的烴基或雜環(huán)基可被一個或多個功能基團(tuán)任意取代，雜環(huán)基可以另外被一個烴基取代；4)-RcX4Rc’X5R26(其中X4和X5可以是相同的，也可以是不同的，而分別為-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR27C(O)s-，-C(O)xNR28-，-SO2NR29-，-NR30SO2-或-NR31-(其中R27，R28，R29，R30和R31各自分別代表氫或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基，s為1或2)，R26代表氫，或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基；5)R32，這里R32是一個C3-6環(huán)烷基或飽和的雜環(huán)(通過碳或氮連接)，這個環(huán)烷基或雜環(huán)基可被一個或多個功能基團(tuán)取代，或者被一個烴基或雜環(huán)基取代，而這個雜環(huán)或雜環(huán)基又可被一個或多個功能基團(tuán)取代；6)-RdR32(此處R32的定義如前)；7)-ReR32(此處R32的定義如前)；8)-RfR32(此處R32的定義如前)；9)R33(此處R33代表一個吡啶酮基，一個芳基，或者一個用碳或氮原子連接的、有1～3個雜原子(O，N或S原子)的芳族雜環(huán)基，這里的吡啶酮、芳基或芳族雜環(huán)基可被一個或多個功能基團(tuán)取代；或被一個烴基取代，而這個烴基又可被一個或多個功能基團(tuán)或雜環(huán)基任意取代；或被一個雜環(huán)基取代，而這個雜環(huán)基又可被一個或多個功能基團(tuán)或烴基任意取代)；10)-RgR33((此處R33的定義如前)；11)-RhR33((此處R33的定義如前)；12)-RiR33((此處R33的定義如前)；13)-RjX6R33(此處X6代表-O-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR38C(O)-，-C(O)NR39-，-SO2NR40-，-NR41SO2-或-NR42-(其中R38，R39，R40，R41和R42各自分別代表氫或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基)，R33的定義如前)；14)-RkX7R33(此處X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR43C(O)-，-C(O)NR44，-SO2NR45-，-NR46SO2-或-NR47-(其中R43，R44，R45，R46和R47各自分別代表氫或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基)，R33的定義如前)；15)-RmX8R33(此處X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR48C(O)-，-C(O)NR49-，-SO2NR50-，-NR51SO2-或-NR52-(其中R48，R49，R50，R51和R52各自分別代表氫或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基)，R33的定義如前)；16)-RnX9Rn’R33(此處X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR53C(O)-，-C(O)NR54-，-SO2NR55-，-NR56SO2-或-NR57-(其中R53，R54，R55，R56和R57各自分別代表氫或可被一個功能基團(tuán)任意取代的烷基)，R33的定義如前)；17)-RpX9-Rp’R32(此處X9和R32的定義如前)；18)C2-5鏈烯基，可以是無取代的，也可以是被一個或多個功能基團(tuán)取代的；19)C2-5鏈炔基，可以是無取代的，也可以是被一個或多個功能基團(tuán)取代的；20)-RtX9Rt’R32(此處X9和R32的定義如前)；21)-RuX9-Ru’R32(此處X9和R32的定義如前)；和22)-RvR58(Rv’)q(X9)rR59(此處X9的定義如前，q為0或1，r為0或1，R58為一個C1-3亞烷基，或是一個二價的環(huán)烷基或雜環(huán)基的環(huán)基。這里的C1-3亞烷基可被一個或多個功能基團(tuán)取代，環(huán)基也可被一個或多個功能基團(tuán)取代，或者被一個烴基取代(這個烴基又可被一個或多個功能基團(tuán)或雜環(huán)基任意取代)，或被一個雜環(huán)基取代(這個雜環(huán)基又可被一個或多個功能基團(tuán)或烴基任意取代)；R59為氫，C1-3烷基，或是一個環(huán)烷基或雜環(huán)基的環(huán)基。這里的C1-3亞烷基可被一個或多個功能基團(tuán)取代，環(huán)基也可被一個或多個功能基團(tuán)取代，或者被一個烴基取代(這個烴基又可被一個或多個功能基團(tuán)或雜環(huán)基任意取代)，或被一個雜環(huán)基取代(這個雜環(huán)基又可被一個或多個功能基團(tuán)或烴基任意取代)；其中Ra，Rb，Rb’，Rc，Rc’，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn’，Rp，Rp’，Rt’，Ru’，Rv和Rv’各自分別為可被一個或多個取代基功能基團(tuán)任意取代的C1-8亞烷基，Re，Rh，Rk和Rt各自分別為可被一個或多個功能基團(tuán)任意取代的C2-8亞烯基，Rf，Ri，Rm和Ru各自分別為可被一個或多個功能基團(tuán)任意取代的C2-8亞炔基。
例如，R9可選自下列22個基團(tuán)的一個1)氫或C1-5烷基，后者可以不被取代，或者可被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代羥基、環(huán)氧乙烷基、氟、氯、溴和氨基(包括C1-3烷基和三氟甲基)；2)-RaX2C(O)R15，其中X2代表-O-或-NR16-，這里的R16代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R15代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19，其中R17、R18和R19可以相同或不同，而是各自代表氫、C1-5烷基、羥基C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-5烷基；3)-RbX3R20，其中X3代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-OC(O)-、-NR21C(O)s-、-C(O)NR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-，其中R21、R22、R23、R24和R25各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，s為1或2；R20代表氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或具有1～2個選自O(shè)、S或N雜原子的5元或6元飽和雜環(huán)基；其中C1-6烷基可以帶有1個、2個或3個取代基，選自氧代、羥基、鹵素、環(huán)丙基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷?；﨏1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基；其中環(huán)基可以帶有1個或2個取代基，選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(Rb’)gD，其中f為0或1，g為0或1，且D是C3-6環(huán)烷基或是具有1～2個選自O(shè)、或S或N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個或多個一選自C1-4烷基的取代基；4)-RcX4Rc’X5R26，其中X4和X5可以相同或不同，并分別為-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR27C(O)s-、-C(O)xNR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R29、R30和R31各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，s為1或2；R26代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；5)R32，這里R32是4-6元環(huán)烷基或個有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子飽和雜環(huán)(通過碳或氮連接)，所在環(huán)烷基或雜環(huán)基可以帶有1～2個下到的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、環(huán)丙基、C1-4烷磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、酰氨基、C1-4氨基烷基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、C1-4鏈烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷氧基，C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、-C(O)NR38R39-、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以相同，也可以不同，分別代表氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)、和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(這里的f為0或1，g為0或1，D是一個選自C3-6環(huán)烷基、芳基或具有1-2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基；6)-RdR32(其中R32的定義同前)；7)-ReR32(其中R32的定義同前)；8)-RfR32(其中R32的定義同前)；9)R33，此處R33代表一個吡啶酮基、苯基、或具有1～3個選自O(shè)、S和N一選自下列雜原子并通過碳或氮連接的五元或六元芳族雜環(huán)基，這里的吡啶酮基、苯基和芳族雜環(huán)基可以帶有多達(dá)5個一選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、氧代、氰基C1-4烷基、環(huán)丙基、C1-4烷磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、C1-4烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、羧基、酰氨基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R41，(其中R38、R39、R40和R41可以是相同的或不同的，各自分別代表氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)、和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(這里的f和g都可以是0或1，D是一個選自C3-6環(huán)烷基、芳基或具有1-2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基；10)-RgR33((其中R33的定義同前)；11)-RhR33((其中R33的定義同前)；12)-RiR33((其中R33的定義同前)；13)-RjX6R33(其中X6代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-OC(O)-、-NR38C(O)-、-C(O)NR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；14)-RkX7R33其中X7代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR43C(O)-、-C(O)NR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；15)-RmX8R33其中X8代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR48C(O)-、-C(O)NR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；16)-RnX9Rn’R33其中X9代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR53C(O)-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；17)-RpX9-Rp’R32，其中X9和R32的定義同前；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的，也可以被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?9)C2-5鏈炔基，它可以是未取代的，也可以被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)-RtX9Rt’R32，其中X9和R32的定義同前)；21)-RuX9Ru’R32，其中X9和R32的定義同前)；和22)-RvR58(Rv’)q(X9)rR59，其中X9的定義同前；q為0或1；r為0或1；R58為C1-3亞烷基，或者為選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基的環(huán)狀基團(tuán)或者為一個具有1-2個選處O、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基，所述C1-3亞烷基可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g是0或1，環(huán)D是一個選自C3-6環(huán)烷基、芳基或具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的、飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基，這個環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基)；R59為氫，C1-3烷基，或是一個選自下述的環(huán)狀基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基；所述C1-3烷基可以帶有1～2個下述的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1～2個下述的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(這里的f是0或1，g是0或1，D是一個環(huán)基，選自C3-6環(huán)烷基、芳基或是有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基，該環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基)；并且其中Ra、Rb、Rb’、Rc，Rc’、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn’、Rp、Rp’、Rt’、Ru’、Rv和Rv’各自分別選自可被一個或多個選自羥基、鹵素或氨基的取代基任意取代的C1-8亞烷基；Re、Rh、Rk和Rt各自分別為可被一個或多個羥基、鹵素或氨基任意取代的C2-8亞烯基；另外Rt還可以是一個鍵；并且Rf、Ri、Rm和Ru各自分別為可被一個或多個羥基、鹵素或氨基任意取代的C2-8亞炔基。
例如，R1，R2，R3，R4各自分別為鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR7R8(此處，R7與R8可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)，或-X1R9(X1代表一個直接鍵，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR10CO-，-CONR11-，-SO2NR12-，-NR13SO2-或-NR14-(其中R10，R11，R12，R13和R14各自分別代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R9選自下列基團(tuán)之一1’)氫或C1-5烷基，后者可以不被取代，或是被一個或多個選自羥基、氟或氨基的基團(tuán)取代；2’)C1-5烷基X2C(O)R15，其中X2代表-O-或-NR16-(這里R16代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R15代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(這里R17，R18和R19可以是相同或不同的，各自代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3’)C1-5烷基X3R20，其中X3代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R20代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基，所述C1-3烷基可以帶有1～2個如下的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，所述雜環(huán)基可以帶有1～2個如下的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基；4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26，其中X4和X5可以相同，也可以不同，分別為-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R29、R30和R31各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R26代表氫或C1-3烷基；5’)R32，這里R32是一個具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，這個雜環(huán)基可以帶有1～2個選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰C1-4烷基；6’)C1-5烷基R32其中R32的定義同上面的(5’)所述；7’)C2-5鏈烯基R32其中R32的定義同上面的(5’)所述；8’)C2-5鏈炔基R32其中R32的定義同上面的(5’)所述；9’)R33，此處R33代表吡啶酮基、苯基或具有1～3個選自O(shè)、S和N雜原子、通過碳或氮連接的五元或六元芳族雜環(huán)基，所述的吡啶酮基、苯基和芳族雜環(huán)基根據(jù)可被取代的碳原子數(shù)可以帶有多達(dá)5個選自如下的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37，其中R34、R35、R36和R37可以是相同的或不同的，各自分別代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；10’)C1-5烷基R33，其中R33的定義同上面的(9’)所述；11’)C2-5鏈烯基R33，其中R33的定義同上面的(9’)所述；12’)C2-5鏈炔基R33，其中R33的定義同上面的(9’)所述；13’)C1-5烷基X6R33，其中X6代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；14’)C2-5鏈烯基X7R33，其中X7代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；15’)C2-5鏈炔基X8R33其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R33，其中X9代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR53CO-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R32，其中X9和R32的定義同上面(5’)中所述；前提是R2或R3至少有一個不是氫。
優(yōu)選的R1是氫。合適的R4為氫，或是一個小取代基，如鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基如甲氧基。
優(yōu)選的R1和R4都是氫。
在優(yōu)選的實施例中，至少R2或R3之一，最好是R3，包括一個鏈，它至少含有3個，優(yōu)選至少含有4個可任意取代的碳原子或雜原子，如氧，氮或硫。最優(yōu)選的這種鏈?zhǔn)怯梢粋€助溶性的極性基團(tuán)所取代。
適宜的R3是X1R9。
此時，優(yōu)選的情況是，X1為氧，R9包括一個與X1直接相鄰的亞甲基。優(yōu)選地，在有橋連的亞烷基、亞烯基或亞炔基團(tuán)Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn’Rp、Rp’、Rt’Ru’、Rv、Rv’、ReRh、RkRt、Rf、Ri、Rm和Ru存在時，至少有一個這樣的基團(tuán)帶有一個取代基，特別是帶有一個羥基。
特別地，R9選自上述式(1)、(3)、(6)或(10)的基團(tuán)，優(yōu)選的是上述式(1)或(10)的基團(tuán)。特別的R9基團(tuán)為上列(1)中的基團(tuán)，尤其是烷基，例如甲基或鹵素取代的甲基，或上列(10)中的基團(tuán)。適當(dāng)?shù)捏w現(xiàn)是，R2或R3至少有一個是OC1-5烷基R33，而且R33是一個雜環(huán)，例如一個氮連接的嗎啉環(huán)，如3-嗎啉代丙氧基。
其它優(yōu)選的R3基團(tuán)為以上式(3)所示的基團(tuán)，特別是那些X3為NR25的基團(tuán)。
適宜的R2為鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR7R8(這里的R7和R8可以是相同的或不同的，各自分別代表氫或C1-3烷基)，或一個-X1R9基。R2中優(yōu)選的-X1R9基為上面列出的與R3有關(guān)的那些基團(tuán)。
R2和R3的其它例子包括甲氧基或三氟乙氧基。
優(yōu)選的X是NH或O，更優(yōu)選的是NH。
適宜的R5為被任意取代的吡啶或被任意取代的嘧啶，優(yōu)選的是被任意取代的嘧啶。
最優(yōu)選的R5是一個取代的吡啶或取代的嘧啶基團(tuán)。最好至少有一個取代基位于R5環(huán)的對位。這些適宜的R5基團(tuán)包括以下式的化合物 其中R80是一個取代基團(tuán)，特別是一個至少有4個原子的鏈狀大取代基，尤其是式(II)、(f)或下面所定義的式(VI)的基團(tuán)，R81為氫或一個取代基，特別是一個小的取代基，如鹵素，C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，氰基或三氟甲基，或苯基。
特別地，R5為上面式(i)、(ii)或(iii)所定義的一個基團(tuán)，最優(yōu)選的是式(iii)所代表的基團(tuán)?；蛘撸琑5也可以是上面式(i)或(ii)所代表的基團(tuán)，優(yōu)選的是式(i)所代表的基團(tuán)。
對吡啶或嘧啶基團(tuán)R5的適宜的取代基包括上面定義的功能基團(tuán)；被一個或多個上面定義的功能基團(tuán)任意取代的烴基；被一個或多個功能基團(tuán)任意取代的雜環(huán)基，或者可被上面定義的一個功能基團(tuán)或一個雜環(huán)基取代的烴基；被一個功能基團(tuán)任意取代的烷氧基；或者被一個功能基團(tuán)任意取代的雜環(huán)基。
特別地，R5為被一個或多個下列基團(tuán)所取代鹵素，C1-4烷基，任意取代的C1-6烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4烷醇基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5烯基，C2-5炔基，苯基，芐基，或由5～6個原子(其中1～3個為O，S或N這類雜原子)組成雜環(huán)基，這個雜環(huán)基可以是芳族的或非芳族的，可以是飽和的(通過一個碳環(huán)或氮環(huán)連接)或不飽和的(被一個碳環(huán)連接)，這個苯基，芐基或雜環(huán)基可使一個或多個碳環(huán)帶有多達(dá)5個如下的取代基羥基，鹵素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷?；趸?，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4烷?；珻1-4烷?；被?，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫基，C1-4烷基亞磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲?；?，N-C1-4烷基氨基甲?；?，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，和一個飽和的下列之一的雜環(huán)基嗎啉代，硫代嗎啉代，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基和吡唑烷基，飽和的雜環(huán)基可以帶有1個或2個如下的取代基氧代，羥基，鹵素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷醇基氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基和C1-4烷氧基羰基。
R5的其它取代基包括羰酰氨基，羧基和苯甲?；?br> 合適的R5至少被一個基團(tuán)取代，這個基團(tuán)至少有4個原子，它們可以是碳或雜原子組成的鏈。這種取代基的一個特別的例子是被任意取代的烷氧基。這個烷氧基的合適的取代基包括列在前面的與R77，R78和R79相關(guān)的那些取代基。
R5的更優(yōu)選的取代基是式(II)所代表的基團(tuán) 其中q’為0，1，2，3或4；X12為C(O)或S(O2)，優(yōu)選的是C(O)；R70為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，羥基C2-6烷氧基，C1-6烷氧基C2-6烷氧基，氨基C2-6烷氧基，N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基，N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基，或者R70為式(III)-K-J (III)其中J是芳基，雜芳基或雜環(huán)基，K為一個鍵，氧代基，亞氨基，N-(C1-6烷基)亞氨基，氧代C1-6亞烷基，亞氨基C1-6亞烷基，N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基，-NHC(O)-，-SO2NH-，-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亞烷基，而且R70中的任何一個芳基，雜芳基或雜環(huán)基均可被一個或多個下列基團(tuán)任意取代羥基，鹵素，三氟甲基，氰基，巰基，硝基，氨基，羧基，氨基甲?；?，甲?；?，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，-O-(C1-3烷基)-O-，C1-6烷基S(O)n-(n為0～2)，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷氧基羧基，N-C1-6烷基氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C2-6烷?；?，C1-6烷酰氧基，C1-6烷酰氨基，N-C1-6烷基氨磺?；琋，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基，氧代也可以，此外R70中的任何一個芳基、雜芳基或雜環(huán)基也可被一個或多個式(IV)所示的基團(tuán)任意取代-B1-(CH2)p-A1(IV)其中A1為鹵素，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；騈，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；琾為1-6，B1為一個鍵，氧代，亞氨基，N-(C1-6烷基)氨基或-NHC(O)-，前提是除非B1為鍵或-NHC(O)-，否則p≥2；或R70中的任何芳基，雜芳基或雜環(huán)基可被一個或多個式(V)所示的基團(tuán)任意取代-E1-D1(V)其中D1為芳基，雜芳基或雜環(huán)基，E1為一個鍵，C1-6亞烷基，氧基C1-6亞烷基，氧基，亞氨基，N-(C1-6烷基)亞氨基，亞氨基C1-6亞烷基，N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基，C1-6亞烷基-氧基C1-6亞烷基，C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基，C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-，R4的取代基上的任何芳基，雜芳基或雜環(huán)基可被一個或多個下列基團(tuán)任意取代羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-C1-6烷基氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷醇基，氨基，N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基；R70的任何C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基均可被一個或多個氧代或硫氧代取代基任意取代；此前所定義的任何R70，凡包括與2個碳原子連接的CH2基或與1個碳原子連接的CH3基團(tuán)，在所述的每個CH2基或CH3基上都可任意帶有一個羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基；R99為氫或一個C(O)R70基團(tuán)，此處的R70如上面所定義，優(yōu)選的是氫。
或者，R70也可以是環(huán)烯基或環(huán)炔基，如環(huán)己烯，被芳基如苯乙烯基任意取代的鏈烯基，或被環(huán)烯基如環(huán)己烯基乙基取代的烷基適宜地，當(dāng)q’為0時，R70不能是羥基。
優(yōu)選的s’為0。
優(yōu)選式(II)的基團(tuán)為下式(IIA)所示的基團(tuán) 其中的s’，q’和R70的定義如上。
優(yōu)選的式(II)或(IIA)所示的取代基中實例是其中，q’為0的基團(tuán)。
R70的雜環(huán)基實例包括吡啶基，亞甲基二氧苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩，喹啉基，異喹啉基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，1，1-二氧四氫噻吩，二噁烷，四氫呋喃基，吡嗪基，咪唑基，四氫吡喃，吲哚基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基或異惡唑基。
式(II)中R70的一個特別的例子是苯基。優(yōu)選的R70是鹵代苯基，特別優(yōu)選的實例是2-氯-4-氟苯基。
更合適的R5是被基團(tuán)-X10(CH2)p’-X11R100或-X13R100取代，這里p’為1～3，X10和X11各自代表一個鍵，-O-，-S-或NR101-，其中R101就是氫或C1-3烷基前提是X10或X11之一是一個化學(xué)鍵；X13為-O-，-S-或NR102-，這里的R102為氫或是一個C1-4烷基；R100是氫，或是被任意取代的烴基，或是被任意取代的雜環(huán)基。對于烴基類和雜環(huán)基類R100而言，合適的取代基包括上面所定義的功能基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)R100為烴基或雜環(huán)基，它們已經(jīng)包括在此前所定義的R70之中。優(yōu)選X10和X11中有一個不是化學(xué)鍵。
在此情況下R70的一個具體例子包括被任意取代的苯基，特別是一鹵代或二鹵代苯基，或是被任意取代的吡啶基，如硝基吡啶基。
R5的另一優(yōu)選的取代基為式(VI)的基團(tuán) 其中R71和R72各自分別代表氫或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成一個鍵，R73是基團(tuán)OR74，NR75R76，這里的R74，R75和R76各自代表被任意取代的烴基或任意取代的雜環(huán)基，R75和R76還可與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個芳族的或非芳族的雜環(huán)，這個雜環(huán)中還可以進(jìn)一步含有更多的雜原子。
烴基類或雜環(huán)基類R74，R75和R76的合適的任意取代基包括以上所定義的功能基團(tuán)。雜環(huán)類R74，R75和R76可進(jìn)一步被烴基類取代。
特別地，式(VI)中的R71和R72為氫。
R73的特別例子是OR74，其中的R74為C1-4烷基。
R73的進(jìn)一步的例子是NR75R76，這里的R75或R76之一是氫，另一個是任意取代的C1-4烷基、任意取代的芳基或任意取代的雜環(huán)基。
特別地，R75或R76之一是氫，另一個是被三氟甲基任意取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基(如甲氧基)、氰基、硫基C1-4烷基(如甲硫基)，或是被烴基任意取代的雜環(huán)基，如1，2-二氫化茚，被C1-4烷基如甲基任意取代的呋喃。
另一個例子是，R75或R76有一個是氫，另一個是任意取代的雜環(huán)類，如吡啶，或是被一個或多個下列基團(tuán)任意取代的苯基鹵素，硝基，烷基(如甲基)，或烷氧基(如甲氧基)。
R5的其它合適的取代基為式(f)的基團(tuán) 其中p”為1或0，R83和R84各自為氫，任意取代的烴基或任意取代的雜環(huán)基，或者R83和R84還可另外與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成一個任意取代的雜環(huán)。對烴基類或雜環(huán)類R83和R84的合適的取代基包括上面所定義的功能基團(tuán)，雜環(huán)類的R83或R84還可進(jìn)一步被一個烴基取代。
基團(tuán)R83和R84的實施包括被環(huán)烷基如2-環(huán)丙乙基取代的C1-4烷基，C1-6烷硫基如甲硫基，C1-6烷氧基；或是-(CH2)qR70，此處R70為上面式(II)所定義的基團(tuán)。
最好R83和R84中的一個是氫，或是被羥基取代的甲基、乙基或丙基；優(yōu)選的是R83或R84中有一個是氫，另一個則最好是一個大的取代基，例如至少有4個碳原子或雜原子，并且是被任意取代的烴基或被任意取代的雜環(huán)基。對R83或R84而言，具體的被任意取代的烴基包括烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳基，它們中的任何一個都可被以上所定義的功能基團(tuán)取代，或者，在芳基情況下用烷基取代，和在烷基情況下用芳基或雜環(huán)基取代，所述芳基和雜環(huán)基任一種本身可任選地用烷基取代。任意取代的芳基R83或R84包括被一個或多個下列基團(tuán)任意取代的苯基C1-6烷基如甲基或乙基(它們都可被一個功能基團(tuán)如羥基任意取代)、或如上面所定義的功能基團(tuán)(例如鹵素，像氟、氯或溴，羥基，烷氧基如甲氧基，三氟甲基，硝基，氰基，三氟甲氧基，CONH2，C(O)CH3，氨基，或二甲氨基)。
當(dāng)R83或R84是一個任意取代的烷基時，它是一個被一個或多個功能基團(tuán)(如氰基，羥基，烷氧基特別是甲氧基或乙氧基，烷硫基特別是甲硫基，COO烷基如COOCH3)任意取代的適當(dāng)?shù)腃1-6烷基，或是被上面所定義的一個功能基團(tuán)(特別是與R83或R84本身相關(guān)的，或一個任意取代的雜環(huán)基，N-甲基吡咯)任意取代的芳基。
當(dāng)R83和R84為任意取代的環(huán)烷基時，它是被一個功能基團(tuán)如羥基任意取代的環(huán)己基。
當(dāng)R83和R84為任意取代的鏈烯基時，優(yōu)選丙-2-烯基。
當(dāng)R83或R84為任意取代的雜環(huán)基時，或者R83和R84一起形成一個雜環(huán)基時，可以是芳族的或非芳族的，包括哌啶，哌嗪，嗎啉代，吡咯烷或吡啶，它們中的任何一個都可以被一個功能基團(tuán)(如羥基，烷氧基如甲氧基，或烷基如甲基，而它本身又可以被一個，比方說，羥基取代)任意取代。
只要可能，基團(tuán)R5可以有第二個取代基，特別是鹵素，C1-4烷氧基如甲氧基、或乙氧基，氰基，三氟甲基，或苯基。優(yōu)選的是，任何第二個取代基都是一個小基團(tuán)。
式(I)所代表的作為前藥的合適的化合物是那些能增強(qiáng)溶解性的基團(tuán)，包括磷酸酯和硫酸酯，特別是磷酸酯以及其烷基、芳基或芳烷基衍生物，如二芐基磷酸酯。該前藥部分可以在分子的任何合適的位置(例如作為一個羥基的衍生物)得以連接，但特別有利的是存在于一個或多個基團(tuán)R1，R2，R3或R4上，優(yōu)選的是存在于R2或R3上。
從藥學(xué)角度可采用的式(I)所代表的化合物的鹽包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽以及磷酸和硫酸的鹽。根據(jù)所賦予的功能數(shù)和陽離子或陰離子的化合價，可以有一個以上的陽離子或陰離子。此處式(I)代表的化合物包括一個酸的官能團(tuán)，鹽可以是堿性鹽，如堿金屬鹽，例如鈉，堿土金屬鹽如鈣或鎂，有機(jī)胺鹽例如三乙胺，嗎啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普魯卡因，二芐胺，N，N-二芐乙胺或氨基酸，如賴氨酸。優(yōu)選的藥學(xué)上可采用的鹽是一個鈉鹽。
在體內(nèi)可水解的含有羧基或羥基的式(I)化合物的酯是藥學(xué)上可接受的酯，它可在人或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生其母體的酸或醇。
就羧基而言藥學(xué)上可采用的合適的酯包括C1-6烷基酯，如甲基或乙基酯，C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷醇基氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并呋喃酮基酯，C3-8環(huán)烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧乙基；1，3-間二氧雜環(huán)戊烯壬-2-基甲基酯，如5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯壬-2-基甲基酯；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，而且本發(fā)明的任何羰基類化合物都可以形成。
在體內(nèi)可水解的含有羥基的式(I)化合物的酯包括無機(jī)酸的酯類，如磷酸酯和α-酰氧基烷基酯以及相關(guān)的化合物，這些是作為體內(nèi)的酯類水解的結(jié)果而產(chǎn)生的母體羥基基團(tuán)。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。在體內(nèi)形成羥基類的可水解的酯包括鏈烷醇基，苯甲酰基，苯乙?；?，以及取代的苯甲?；捅揭阴；?，烷氧基羰基(產(chǎn)生碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲?；?，以及N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?產(chǎn)生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙?；汪驶阴；?br> 式(I)所示之化合物衍生的合適的酰胺有一個羰基，它衍生成一個酰胺，例如N-C1-6烷基和N，N-二(C1-6烷基)酰胺，例如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基，或N，N-二乙基酰胺。
體內(nèi)不能水解的酯在生產(chǎn)式(I)化合物時可用作中間體。
式(I)所示之化合物的具體例子列于表1-14。
表1
表2

表3 表4
表5
表6
*表示與喹唑啉環(huán)的連接點表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
式(I)所示之化合物可用各種方法制備，這些方法在本說明書中明顯不同于文獻(xiàn)方法。例如，將式(VII)所示之化合物
其中，R1’，R2”，R3”和R4’相當(dāng)于所式(I)定義的R1，R2，R3和R4或是它們的前體，R85是一個離去基團(tuán)，與一個式(VIII)所示的化合物反應(yīng)，
H-X-R5(VIII)其中X和R5如式(I)所定義；其后如果希望或者需要，可將R1’，R2”，R3”或R4’轉(zhuǎn)換成R1，R2，R3和R4，或轉(zhuǎn)換成此類不同的基團(tuán)。
R85的合適的離去基團(tuán)包括鹵素，如氯，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。反應(yīng)適于在升高的溫度下，在一種有機(jī)溶劑如異丙醇中進(jìn)行方便的是在溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
將R1’，R2”，R3”或R4’轉(zhuǎn)換成R1，R2，R3和R4，或轉(zhuǎn)換成此類不同的基團(tuán)，在制備式(I)的化合物時特別有用，這些基團(tuán)在性質(zhì)上是復(fù)雜的，制備方法其后將會敘述。
在具體實例中，R1’，R2”，R3”或R4’分別是R1，R2，R3和R4。
式(VII)和式(VIII)的化合物或是已知的，或是用常規(guī)方法可以得到的。例如，式(VIII)的化合物中，R5帶有一個取代基R80，用已知的化學(xué)方法可將此取代基導(dǎo)入一個環(huán)中。例如，通過將式(IX)的化合物在一種催化劑如鈀催化劑存在的條件下與氫進(jìn)行還原反應(yīng)，或者與一種還原劑(如亞硫酸氫鈉)反應(yīng)，可制得其中X為NH的式(IX)化合物O2N-R5(IX)式(IX)的化合物(此處R5為上述式(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)的基團(tuán)，R80為上面式(II)的基團(tuán))可通過將式(X)的化合物(此處R81的定義如上，Y1，Y2和Y3從N，CH或R81)與式(XI)的化合物(此處R70和q如式(II)中所定義，R88是一個離去基團(tuán)，如鹵素)反應(yīng)來制備。反應(yīng)適于在一個堿(如吡啶)存在的條件下，在升高的溫度下進(jìn)行(在溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)較方便)。
式(I)的化合物是aurora 2激酶的抑制劑。作為一個結(jié)果，這些化合物可用于治療由這些因素引起的疾病，特別是增生性疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種上面所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，它們可用于人或動物的治療。特別是，這些化合物能夠用在治療增生性疾病如癌癥，尤其是aurora 2處于高度調(diào)節(jié)狀態(tài)的結(jié)腸直腸癌或乳腺癌。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種在需要治療時抑制溫血動物(如人)體內(nèi)aurora 2激酶的方法。該方法是給治療對象投以有效劑量的式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、或其在體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，它包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其在體內(nèi)可水解的酯，及藥學(xué)上可接受的載體。用在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選的式(I)化合物如上所述。
本發(fā)明中的藥物組合物可以是適于口服的劑型(如片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水懸劑或油懸劑、乳劑、分散性粉劑或顆粒劑、糖漿或甘香酒劑)，局部用藥的劑型(如膏劑、軟膏、凝膠、水溶液、油溶液或懸液)，吸入給藥的劑型(如精細(xì)粉劑或液體氣霧劑)，吹入給藥的劑型(例如精細(xì)粉劑)或非腸道給藥的劑型(如用于靜脈、皮下或肌肉劑量給藥的無菌水溶液或油溶液，或用于直腸劑量給藥的栓劑)。
本發(fā)明的藥物組合物可用業(yè)內(nèi)人士盡知的、常規(guī)的藥學(xué)上的賦形劑，以常規(guī)的方法制取。因此，用做口服的藥物組合物可含有一種或多種著色劑，甜味劑，香味劑和/或防腐劑。
適于做片劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括惰性稀釋劑，如乳糖，碳酸鈉，磷酸鈣或碳酸鈣；?；瘎┖捅澜鈩┤缬衩椎矸刍蛟逅幔徽澈蟿┤绲矸郏粷櫥瑒┤缬仓徭V，硬脂酸或滑石；防腐劑如乙基或丙基苯甲酸鹽，以及抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑劑型可以是不帶糖衣的，以改善其崩解性和其后胃腸道對其有效成分的吸收，或者在另外的情況下也可以業(yè)內(nèi)人士盡知的常規(guī)方法和糖衣材料給它包上糖衣，以改善其穩(wěn)定性和/或外觀。
用于口服的藥物組合物可以制成硬膠囊，其中的有效成分與一種惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣，磷酸鈣或陶土)混合在一起；或制成軟膠囊，其中的有效成分與水或一種油(如花生油，液體石蠟或橄欖油)混合在一起。
水懸劑一般為精細(xì)的粉末狀，其有效成分與一種或多種懸浮劑、分散劑或濕潤劑一起包含在這種粉末中。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羧丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃芪樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑包括卵磷脂或一種環(huán)氧乙烷與脂肪酸的冷凝產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸鹽)，或者環(huán)氧乙烷與長鏈的脂族醇的冷凝產(chǎn)物(如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸衍生的偏酯以及一個己糖醇的冷凝產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸衍生的偏酯以及己糖醇酐的冷凝產(chǎn)物(如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯)。水懸劑中也可以含有一種或多種防腐劑(例如乙基或丙基對羥基苯甲酸鹽)，抗氧化劑(如抗壞血酸)，著色劑，調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖，糖精或天門冬酸)。
油懸浮劑可以如下述方法進(jìn)行制劑，將有效成分懸浮在菜油中(如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油)，或懸浮在礦物油中(如液體石蠟)。油懸浮劑也可以含有增稠劑，如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟。甜味劑則如上所列，還可加入調(diào)味劑以提高口味。這些藥物成分可以加入抗氧化劑(如抗壞血酸)來加以保護(hù)。
適于通過加水制備水懸劑的可分散的粉劑和顆粒劑通常都同時含有活性成分和一種分散劑或濕潤劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑益舉例如上。另外還可以添加賦形劑，如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以制成水包油的乳劑。油相可以是菜油，如橄欖油或花生油，也可以是礦物油，如液體石蠟或是這些油的任何一種混合物。適宜的乳化劑可以是天然的樹脂(如阿拉伯膠或黃蓍膠)，天然的磷脂(如大豆，卵磷脂)，由脂肪酸和己糖醇酐(如脫水山梨糖醇一油酸酯)衍生的酯或偏酯，以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的冷凝產(chǎn)物(如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯)。乳劑中也可以含有甜味劑，調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿和甘香酒劑可用甜味劑(如甘油，丙二醇，山梨醇，天冬醇或蔗糖)來調(diào)配，也可以含有一種潤藥，防腐劑，調(diào)味劑和/或著色劑。
利用一種或多種上面提到的適宜的分散劑、濕潤劑和懸浮劑，用已知的方法進(jìn)行制劑，也可將本發(fā)明的藥物成分制成滅菌的注射用水懸液或油懸劑。滅菌的注射用制劑也可以是滅菌的注射用溶液或用無毒的、非腸道用的稀釋劑或溶劑(如1，3-丁二醇溶液)制配的懸浮劑。
將有效成分與一種合適的非刺激性賦形劑混合可制成栓劑，賦形劑在常溫下為固態(tài)，但在腸溫下為液態(tài)，因而能在直腸中融化以釋放出藥物成分。合適的賦形劑有可可醬和聚乙二醇類。
將有效成分與一種常規(guī)的、可做局部涂藥用的載體或稀釋劑一起，用業(yè)內(nèi)人士皆知的常規(guī)方法可制成局部用涂抹劑，如膏，軟膏，膠類以及水的或油的溶液或懸液。
用做吹入給藥的本發(fā)明組合物可以是極細(xì)的粉，其顆粒的直徑平均為30μ或更小，細(xì)粉本身或由有效成分單獨構(gòu)成，或是用一種或多種生理上可采用的載體(如乳糖)稀釋而成。然后將用做吹入給藥的細(xì)粉按常規(guī)裝在一種膠囊中，每粒膠囊含1～50mg有效成分，用一種電動吸入裝置給藥，例如吹入已知的色氨酸鈉粉。
用做吸入給藥的本發(fā)明組合物可以是常規(guī)的壓縮氣霧劑，噴出的氣溶膠含有極細(xì)的固體顆粒或液滴，其中包含著有效成分。使用常規(guī)的氣霧劑用拋射劑，如氟化烴或烴，用常規(guī)氣霧罐噴頭噴出一定量的有效成分。
有關(guān)更多的信息，讀者可參閱Corwin Hansch著<ComprehensiveMedicinal Chemistry>一書第5卷第25.2章(Pergamon Press，1990)。
生產(chǎn)單一劑量形式所用的與一種或多種賦形劑相結(jié)合的有效成分的量是各不同的，它決定于需要治療的對象和特定的給藥途徑。例如，用于人的口服劑型的配方一般需要0.5mg～2g有效成分的化合物和適量的賦形劑，后者約占總量的5％～98％(W/W)。劑量單位一般含有大約1mg～500mg有效成分。有關(guān)更多的信息，讀者可參閱Corwin Hansch著<Comprehensive Medicinal Chemistry>一書第5卷第25.3章(Pergamon Press，1990)。
治療用藥或預(yù)防性投藥所用的式(I)化合物的劑量大小應(yīng)按照眾所周知的臨床原則、病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、人或動物的年齡和性別以及給藥途徑而定。如上所述，式(I)化合物在治療疾病或處置因aurora 2激酶的作用單獨引起或部分因其所致的病狀時是有用的。
當(dāng)使用式(I)化合物做治療或預(yù)防性投藥時，一般用藥劑量為0.5mg～75mg/kg/d，若需要也可分?jǐn)?shù)次投藥。一般腸道外途徑給藥的劑量較低。因此，像靜脈給藥的劑量一般是0.5mg～30mg/kg。同樣，通過吸入途徑給藥，劑量一般為0.5mg～25mg/kg。然而優(yōu)選的還是口服途徑給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步還包括用上述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可水解的酯來制備一種治療增生性疾病的藥物。做此用途的優(yōu)選的式(I)化合物如上所述。
以上所定義的治療方法可作為單獨的療法使用，或者，除了本發(fā)明的化合物之外，還可與一種或多種其它的物質(zhì)和/或療法結(jié)合起來應(yīng)用。通過同時地、相繼地或分別地施以治療的各項內(nèi)容可以達(dá)到這種聯(lián)合治療的效果。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，聯(lián)合使用不同形式的方法治療癌癥患者是正常的。這種聯(lián)合治療的另外一些內(nèi)容包括外科手術(shù)，放療或化療。而化療可能包括下列的一種或多種治療劑(i)抗侵襲劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑如marimastat和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物受體功能抑制劑)；(ii)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增生性/抗腫瘤藥物，例如鉑的衍生物(如順鉑，鉑碳)；烷基化劑(如環(huán)磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸鹽，像5-氟尿嘧啶和tegafur之類的氟嘧啶，raltitrexed，氨甲蝶呤，阿糖胞嘧啶和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如anthracycline類的亞德里亞霉素，博萊霉素，阿霉素，道諾霉素，epirubicin，idarubicin，絲裂霉素-C，放線菌素和光神霉素)；抗核分裂劑(例如長春花生物堿類的長春新堿，長春花堿，vindesine和vinorelbine，以及taxoid類的紫杉醇和taxotere)；以及topoisomerase抑制劑(例如epipodophyllotoxin類的etoposide和teniposide，amsacrine，topotecan和camptothecin)；(iii)細(xì)胞抑制劑類，如抗雌激素類(例如三苯氧胺，托瑞米芬，raloxifene，droloxifene和iodoxyfene)；抗雄激素類(例如bicalutamide，氟硝丁酰胺，nilutamide和乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑類或LHRH興奮劑類(例如goserelin，leuprorelin和buserelin)；孕激素類(例如甲地羥孕酮乙酸酯)；芳香酶抑制劑類(例如anastrozole，letrazole，vorazole和exemestane)以及5-還原酶抑制劑類，如finasteride。
(iv)生長因子功能抑制劑類，這些抑制劑包括生長因子抗體類，生長因子受體抗體類，酪氨酸激酶抑制劑類和絲/蘇氨酸激酶抑制劑類，例如表皮生長因子族系抑制劑類(例如EGFR酪氨酸激酶抑制劑類)，血小板生長因子族系抑制劑類和肝細(xì)胞生長因子族系抑制劑類；以及(v)抗血管生成劑，如在國際專利申請WO 97/22596，WO97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中已公開和被其它機(jī)構(gòu)公開的那些抑制血管內(nèi)皮生長因子的化合物(例如喹啉-3-羧酰胺，整合蛋白αvβ3功能抑制劑和血管抑制素)。
這些聯(lián)合的結(jié)果在此前所述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明的化合物以及以其所允許的劑量范圍使用其它的藥物成分。
現(xiàn)以下列非限制性的實施例來說明本發(fā)明。在這些實施例中將適當(dāng)?shù)厥褂媚切I(yè)化學(xué)家?guī)熀图夹g(shù)人員熟知的、與這些實施例所述相似的標(biāo)準(zhǔn)方法，除非另有說明(i)蒸發(fā)是在真空條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，是通過過濾除去固體殘渣(如干的介質(zhì))后開始的工作程序；(ii)操作在室溫下進(jìn)行，典型的溫度范圍為18-25℃，除非另有說明，或除非實驗人員另在一種惰性氣體(如氬氣)環(huán)境下操作，一般都在普通氣體條件下操作；(iii)柱式色譜分析(快速法)和中壓液相色譜分析(MPLC)用德國E.Merck公司的Merck Kieselgel硅柱(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅柱來做；粘附洗脫色譜分析使用美國加州Varian Sample制備產(chǎn)品公司的Varian Mega Bond Elut萃取柱(10g，定單號1225-6034)；(iv)給出產(chǎn)率僅為說明目的，并非可達(dá)到的最大產(chǎn)率；(v)式(I)的終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一般用核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜法確定；用Marian Gemini 2000分光光度計在氘化的DMSOd6(除非另有說明)中(場強(qiáng)300MHz)以δ標(biāo)尺(四甲基硅的ppm低磁場)測定核磁共振的化學(xué)漂移值，或用Bruker DPX300分光光度計在場強(qiáng)300MHz下測定；峰值多樣性如下所示s，單峰；d，雙峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；bs，寬單峰；用電噴霧法在一架VG平臺上進(jìn)行質(zhì)譜分析(MS)；(vi)使用一臺Zymate XP機(jī)，通過一個Zymate Master實驗站的溶液加成化合物進(jìn)行自動合成，用Stem RS5000反應(yīng)站在25℃下攪拌；(vii)合成的反應(yīng)混合物的提純程序如下使用Savant AES 2000在真空下蒸發(fā)；用Anachem Sympur MPLC或Jones Flashmaster MPLC系統(tǒng)，Varian Mega Bond Elut萃取硅柱進(jìn)行柱式色譜分析；用Micromass OpenLynx系統(tǒng)按下列條件做液-質(zhì)聯(lián)用分析以確定終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，并被引用作為以分為單位的保留時間(RT)柱4.6mm×3cm Hichrom RPB溶劑A 5％甲醇水溶液+0.1％甲酸溶劑B 5％甲醇乙腈溶液+0.1％甲酸流速 1.4ml/min跑時 5min，溶劑B梯度0-100％用時4.5min波長 254nm，帶寬10nm質(zhì)量檢測器Micromass Platform液相色譜儀注入量0.002ml(viii)對自動合成沒有制備的化合物用Waters Alliance HT系統(tǒng)按下列條件做液-質(zhì)聯(lián)用分析，并被引用作為以分為單位的保留時間(RT)柱2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A溶劑A 水溶劑B 乙腈溶劑C 甲醇+0.1％甲酸流速 1.1ml/min跑時 5min，溶劑B梯度0-95％用時4.5min+保持在5％溶劑C中波長 254nm，帶寬10nm注入量0.005ml
質(zhì)量檢測器Micromass ZMD(ix)用Gilson儀器按下列條件做高效液相色譜分析，并被引用作為以分為單位的保留時間(RT)柱21mm×10cm Hichrom RPB溶劑A 水+0.1％三氟乙酸溶劑B 乙腈+0.1％三氟乙酸流速 18ml/min跑時 15min，溶劑B梯度5-100％用時10min波長 254nm，帶寬10nm注入量2.4-4.0ml(x)對中間體沒有全部定性，對中間體的提純用的是薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外法(IR)，質(zhì)譜(MS)或核磁共振(NMR)分析；式(I)化合物的具體實例列于表1，下面的實施例解釋本發(fā)明。實施例1-表1中1號化合物的制備將0.175ml，1.5mmol的苯甲酰氯加到4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(300ml，1.0mmol)的吡啶溶液(10ml)中。將反應(yīng)物在0℃攪拌1小時，然后真空下除去溶劑。用快速色譜法硅膠柱提純，用含1％三乙基亞胺的二氯甲烷5％甲醇洗提，產(chǎn)生260mg(產(chǎn)率64％)表1中的1號化合物，為橘黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.63(s，1H)，9.12(s，2H)，8.61(s，1H)，8.01(d，2H)，7.96(s，1H)，7.50-7.66(m，3H)，7.27(s，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)MS(-ve ESI)401(M-H)-，MS(+ve ESI)403(M+H)+.
用做起始物的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉是按下述方法得到的a) 將4，5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸(19.7g，100mmol)和甲酰胺(10ml)的混合物在190℃加熱5小時。冷卻到約80℃時加50ml水。然后將混合物置于室溫下3小時。抽吸過濾收集固體成分，用水洗滌(2×50ml)，真空干燥，產(chǎn)生6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮的白色固體(3.65g，收率18％)1H-NMR(DMSO-d6)12.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)MS(-ve ESI)205(M-H)-.
b) 將0.2ml二甲基甲酰胺滴加到6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(10.0g，48.5mmol)的亞硫酰氯(200ml)溶液中，反應(yīng)物回流加熱6小時。將反應(yīng)物冷卻，真空除去多余的亞硫酰氯，余物與甲苯共沸以除去最后的亞硫酰氯。將余物收在550ml二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次(2×250ml)，用過量硫酸鎂使有機(jī)相干燥，真空蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生10.7g白色4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉固體(收率98％)1H-NMR(DMSO-d6)8.86(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)MS(+ve ESI)225(M-H)+.
c) 在100℃，惰性氣體環(huán)境下，用30分鐘將60％氫化鈉油溶液(0.4g，10mmol)緩慢加到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.12g，5mmol)和2-氨基-5-硝基嘧啶(1.05g，7.5mmol)的二甲基乙酰胺溶液中(50ml)。待混合物冷卻后加10ml水，并將溶劑在真空下蒸發(fā)。以快速色譜法硅膠柱提純，用1-3％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生1.38g橘黃色的4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6，7-二甲氧基喹唑啉固體(收率84％)1H-NMR(DMSO-d6)9.34(s，2H)，8.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.35(s，1H)，3.98(s，3H)，3.90(s，3H)MS(+ve ESI)329(M-H)+.
d) 在室溫下將10％鈀碳(100mg，0.094mmol)加到攪拌的4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.37g，4.19mmol)的乙醇(100ml)懸液中，反應(yīng)物加氫攪拌6小時，用塞里塑料濾墊過濾，真空蒸發(fā)溶劑。以快速色譜法硅膠柱提純，用5-15％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生721mg橘黃色的4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉固體(收率58％)1H-NMR(DMSO-d6)8.37(s，1H)，8.10(s，2H)，7.80(s，1H)，7.15(s，1H)，5.40(s，2H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)MS(+ve ESI)299(M-H)+.實施例2-表1中2號化合物的制備反應(yīng)與實施例1所述相同，但起始物為4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙基)喹唑啉(206mg，0.5mmol)和苯甲酰氯(0.088mg，0.75mmol)，產(chǎn)生75mg(產(chǎn)率30％)表1中的2號化合物，為白色的固體1H-NMR(DMSO-d6)10.73(s，1H)，9.21(s，1H)，8.75(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(d，2H)，7.70-7.54(m，3H)，7.40(s，1H)，4.32(t，2H)MS(-ve ESI)514(M-H)-，MS(+ve ESI)516(M+H)+.
用做起始物的4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙基)喹唑啉是按下述程序得到的a) 將嗎啉(261ml，3.00mol)和1-溴-3-氯丙烷(148ml，1.50mol)甲苯液900ml在室溫下攪拌18小時，另加1-溴-3-氯丙烷(25ml，0.25mol)，將反應(yīng)物再攪拌1小是時，過濾除去沉淀的固體，將油狀的粗產(chǎn)物蒸餾，這部分在70-80℃/2.6 mmHg生成119.3g N-(3-氯丙基)-嗎啉(收率49％)1H-NMR(DMSO-d6)3.65(t，2H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.39(m，4H)，1.85(m，2H)MS(+ve ESI)164(M+H)+.
b) 在30分鐘以上的時間內(nèi)和80℃溫度條件下將N-(3-氯丙基)嗎啉(90g，0.55mol)滴加到乙基香蘭酸鹽(98g，0.50mol)和粉狀碳酸鉀(104g，0.75mol)的二甲基甲酰胺溶液(300ml)中。反應(yīng)在80℃下持續(xù)90分鐘，然后冷卻到室溫，過濾并將過濾物在真空下濃縮。用1000ml乙醚溶解粗產(chǎn)品，過濾，水洗兩次(2×200ml)，鹽水洗一次(200ml)。將溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生161.5g淡黃色油狀的乙基3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲酸鹽(收率100％)，儲藏后生成一種淡黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)7.55(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.05(d，1H)，4.30(q，2H)，4.05(t，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)，1.30(t，3H)MS(-ve ESI)324(M-H)-.
c) 在50分鐘以上的時間內(nèi)和5℃溫度條件下小心地將110ml濃硫酸和19.0ml濃硝酸(0.289mol)加到一個含有乙基3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲酸鹽(76.5g，0.237mol)的二氯甲烷(600ml)溶液、乙酸(300ml)和水(70ml)經(jīng)攪拌而成的兩相系統(tǒng)中。反應(yīng)物在室溫下自然加熱18小時，將水相分離，用40％N2OH水溶液(775ml)將水相的pH值調(diào)至9。用二氯甲烷(3×600ml)提取水相，而后使溶劑在真空下蒸發(fā)，得到141.3g黃色樹膠狀乙基3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸鹽(收率86％)1H-NMR(CDCl3)7.50(s，1H)，7.10(s，1H)，4.40(q，2H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.50(t，2H)，2.45(m，4H)，2.05(m，2H)，1.40(t，3H)MS(+ve ESI)369(M+H)+.
d) 將乙基3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸鹽(132.2g，359mol)和10％鈀碳(3.0g)在乙醇(2000ml)和乙酸乙酯(2000ml)的混合物中的懸液加氫攪拌18小時。過濾除去催化劑，使溶劑在真空下蒸發(fā)，產(chǎn)生122g棕黃色乙基3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸鹽(收率100％)1H-NMR(DMSO-d6)7.15(s，1H)，6.40(s，2H)，6.35(s，1H)，4.20(q，2H)，3.95(t，2H)，3.65(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.85(m，2H)，1.25(t，3H)MS(-ve ESI)337(M-H)-，MS(+ve ESI)339(M+H)+.
e) 將乙基3-甲氧基-4-(3-嗎啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸鹽(130g，384mmol)的甲酰胺溶液(280ml)在180℃加熱3小時，加熱期間會有少量的液體(25ml)蒸餾掉。將反應(yīng)物冷卻到125℃，并真空除去多余的甲酰胺。用100ml異丙醇研制固體殘余物，真空干燥，產(chǎn)生83.0g灰棕色的固體6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(收率68％)1H-NMR(DMSO-d6)12.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.15(t，2H)，3.85(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)MS(-ve ESI)318(M-H)-，MS(+ve ESI)320(M+H)+.
f)將2.0ml二甲基甲酰胺滴加到6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(83.0g，261mmol)的亞硫酰氯(700ml)溶液中，將反應(yīng)物回流加熱3.5小時。冷卻后真空除去多余的亞硫酰氯，將殘渣溶與水(500ml)中，加飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)將其pH值調(diào)至9。用二氯甲烷提取水相兩次(2×400ml)，將有機(jī)溶液用鹽水(400ml)洗滌一次，真空除去溶劑。用乙酸乙酯(150ml)研制固體殘渣，真空干燥，產(chǎn)生53g灰棕色的固體4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(收率60％)1H-NMR(CDCl3)8.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，3.70(m，4H)，2.60(t，2H)，2.50(m，4H)，2.10(m，2H)MS(+ve ESI)338(M+H)+.
g)在100℃，惰性氣體環(huán)境下，用30分鐘將60％氫化鈉油溶液(3.2g，80mmol)緩慢加到4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(13.5g，40mmol)和2-氨基-5-硝基嘧啶(8.4g，60mmol)的二甲基乙酰胺溶液中(200ml)。待混合物冷卻后加100ml水，并將溶劑在真空下蒸發(fā)。將殘渣溶于水(250ml)中，用二氯甲烷(150ml)洗滌一次。用5.0N鹽酸中和水溶液，抽濾法收集所產(chǎn)生的固體，用水然后用丙酮洗滌。真空干燥產(chǎn)生15.1g淡棕色的固體4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(收率86％)1H-NMR(DMSO-d6)9.33(s，2H)，8.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.30(s，1H)，4.22(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.42(m，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)MS(+ve ESI)442(M-H)+.
h)在室溫下將10％鈀碳(500mg，0.475mmol)加到攪拌的4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(5.4g，12.2mmol)的乙醇(250ml)懸液中，反應(yīng)物加氫攪拌6小時，用塞里塑料濾墊過濾，真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生4.9g棕色固體4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉粗品(收率97％)1H-NMR(DMSO-d6)8.20(s，1H)，8.1(s，2H)7.70(s，1H)，7.15(s，1H)，5.30(s，2H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.42(m，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)MS(+ve ESI)412(M-H)+.實施例3-表1中3號化合物的制備反應(yīng)與實施例2所述相同，但起始物為4-(二甲基氨基)苯甲酰氯(138mg，0.75mmol)，產(chǎn)生62mg(產(chǎn)率22％)表1中的3號化合物，為白色的固體1H-NMR(DMSO-d6)10.35(s，1H)，9.20(s，2H)，8.78(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92(d，2H)，7.72(d，2H)，7.40(s，1H)，6.80(d，2H)，6.70(d，2H)，4.30(t，2H)，4.05(m，2H)，3.99(s，3H)，3.68(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，3.05(s，6H)，2.98(s，6H)，2.25(m，2H)MS(+ve ESI)559(M+H)+.實施例4-表1中4號化合物的制備反應(yīng)與實施例2所述相同，但起始物為4-硝基苯甲酰氯(140mg，0.75mmol)，產(chǎn)生120mg(產(chǎn)率43％)表1中的4號化合物，為白色的固體1H-NMR(DMSO-d6)11.00(s，1H)，9.06(s，2H)，8.70(s，1H)，8.41(d，2H)，8.23(d，2H)，8.04(s，1H)，7.36(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.00-4.01(m，10H)，2.17-2.32(m，2H)MS(-ve ESI)559(M-H)-，MS(+ve ESI)561(M+H)+.實施例5-表1中5號化合物的制備反應(yīng)與實施例2所述相同，但起始物為4-硝基苯磺酰氯(166mg，0.75mmol)，產(chǎn)生105mg(產(chǎn)率35％)表1中的5號化合物，為白色的固體1H-NMR(DMSO-d6)8.63(s，1H)，8.42(s，2H)，8.40(d，2H)，8.03(d，2H)，7.92(s，1H)，7.31(s，1H)，4.28(t，2H)，3.92(s，3H)，3.00-4.01(m，10H)，2.15-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)597(M+H)+.實施例6-表2中6號化合物的制備將2-(N-苯甲酰基)-氨基-5-氨基嘧啶(91mg，0.43mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(97mg，0.43mmol)的異丙醇(200ml)溶液回流加熱3小時，然后冷卻到室溫。抽濾收集沉淀的固體，用乙醚洗兩次(2×50ml)。干燥后產(chǎn)生109mg(產(chǎn)率58％)表2中的6號化合物，為白色的固體1H-NMR(DMSO-d6)11.79(s，1H)，11.11(s，1H)，9.11(s，1H)，8.88(s，1H)，8.41(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.48-7.64(m，3H)，7.36(s，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)MS(-ve ESI)403(M-H)-，MS(+ve ESI)401(M+H)+.
用做起始物的2-(N-苯甲酰基)-氨基-5-氨基嘧啶的制備過程如下a) 將苯甲酰氯(0.92ml，7.93mmol)滴加到攪拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(1.00g，7.14mmol)的吡啶(20ml)溶液中，在惰性氣體中回流加熱4小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫，倒入200ml水中，放置16小時。抽濾收集固體，水洗3次(3×20ml)，真空干燥。將水相表面的油樣殘渣溶解在50ml二氯甲烷中，用快速色譜法硅膠柱提純，用1-3％甲醇的甲烷液洗脫。兩種物質(zhì)是完全相同的，產(chǎn)生826mg(產(chǎn)率47％)白色固體的2-(N-苯甲?；?氨基-5-硝基嘧啶1H-NMR(DMSO-d6)11.73(s，1H)，9.43(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.47-7.65(m，3H)MS(-ve ESI)243(M-H)-，MS(+ve ESI)245(M+H)+.
b) 在室溫下將10％鉑碳(71mg，0.036mmol)加到2-(N-苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(733mg，3.00mmol)的乙醇溶液中(100ml)，將反應(yīng)物加氫攪拌1小時。用塞里塑料濾墊過濾，真空蒸發(fā)溶劑。用快速色譜法硅膠柱提純，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生91mg(產(chǎn)率14％)白色固體的2-(N-苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶1H-NMR(DMSO-d6)8.63(s，1H)，8.14(s，2H)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.42-7.56(m，3H)，3.76(s，1H)MS(-ve ESI)213(M-H)-，MS(+ve ESI)215(M+H)+.實施例7-表2中7號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(44mg，0.176mmol)，產(chǎn)物為表2中的7號化合物(54mg，收率70％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.29(s，1H)，11.14(s，1H)，9.15(s，2H)，8.90(s，1H)，8.65(s，1H)，8.00(d，2H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.45(s，1H)，5.05(dd，2H)，4.05(s，3H)MS(+ve ESI)471(M+H)+.
用做起始物的4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉的制備過程如下a) 將62.2g碳酸鉀(450mmol)加到乙基香蘭酸鹽(58.9g，300mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)溶液中，將反應(yīng)物加熱到120℃。在15分鐘以上的時間內(nèi)加入63.4g 2，2，2-三氟乙基甲磺酸鹽(360mmol)，反應(yīng)物在120℃加熱15小時，然后冷卻到室溫。加400ml乙醚后將反應(yīng)物過濾。將過濾物真空蒸發(fā)，殘渣溶于乙醚(375ml)和異己烷(375ml)溶液中。將有機(jī)層真空濃縮至250ml，抽濾法收集結(jié)晶出的固體并將其真空干燥，產(chǎn)生43.0g乙基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸鹽(收率52％)的白色結(jié)晶1H-NMR(DMSO-d6)7.57(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.49(d，1H，J＝2Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，5.81(q，2H，J＝7Hz)，5.29(q，2H，J＝7Hz)，3.82(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7Hz)MS(+ve ESI)279(M+H)+.
b) 在1小時以上的時間內(nèi)和5℃溫度條件下小心地將64ml濃硫酸和10.0ml濃硝酸(0.152mol)加到一個含有乙基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸鹽(35.3g，0.127mol)的二氯甲烷(340ml)溶液、乙酸(173ml)和水(40ml)經(jīng)攪拌而成的兩相系統(tǒng)中。反應(yīng)物在室溫下自然加熱60小時(輔以劇烈的機(jī)械攪拌)，將水相分離，用水將有機(jī)相洗滌6次(6×250ml)。將有機(jī)相濃縮至約200ml，加入150ml異己烷，抽濾法收集沉淀的固體并使其真空干燥，產(chǎn)生21.7g黃色固體乙基-3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸鹽(收率52％)。母液中含有28％的產(chǎn)物和72％的起始物，后者在其后的反應(yīng)中進(jìn)行循環(huán)1H-NMR(DMSO-d6)7.80(s，1H)，7.42(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，4.20-4.35(m，2H)，4.00(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)MS(+ve ESI)324(M+H)+.
c) 將乙基-3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸鹽(24.0g，74.3mmol)和10％鈀碳(3.0g)在乙醇(100ml)和乙酸乙酯(750ml)混合物中的懸液加氫攪拌18小時。過濾除去催化劑，真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生20.2g棕色固體乙基-3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-氨基苯甲酸鹽(收率93％)1H-NMR(DMSO-d6)7.20(s，1H)，6.45(s，1H)，6.40(s，2H)，5.70(q，2H，J＝7Hz)，4.20(q，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)MS(-ve ESI)292(M-H)-，MS(+ve ESI)294(M+H)+.
d) 將乙基-2-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸鹽(20.2g，69.1mmol)與50ml甲酰胺的混合物175℃加熱6小時?；旌衔锢鋮s到室溫后加入150ml乙醇，將反應(yīng)物放置18小時。抽濾收集沉淀的固體，用乙醇洗兩次(2×50ml)，真空干燥，產(chǎn)生15.8g灰棕色的6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮結(jié)晶固體(收率84％)1H-NMR(DMSO-d6)12.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，3.90(s，3H)MS(-ve ESI)273(M-H)-，MS(+ve ESI)275(M+H)+.
e) 將0.1ml二甲基甲酰胺滴加到6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(15.8g，57.7mmol)的亞硫酰氯(200ml)溶液中，將反應(yīng)物回流加熱6小時。然后使反應(yīng)物冷卻，真空除去多余的亞硫酰氯，將殘渣用甲苯共沸兩次(2×50ml)以除去最后的亞硫酰氯。將殘渣溶于550ml二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗兩次(2×250ml)，有機(jī)相在硫酸鎂上干燥。真空除去溶劑，產(chǎn)生16.3g膏狀的4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉固體(收率97％)1H-NMR(DMSO-d6)8.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.25(s，1H)，5.05(q，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)MS(+ve ESI)293，295(M+H)+.實施例8-表2中8號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(50mg，0.15mmol)，產(chǎn)生26mg表2中的8號化合物(產(chǎn)率30％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.08(s，1H)，9.08(s，1H)，8.79(s，1H)，7.96-8.01(m，3H)，7.61(t，1H，J＝7Hz)，7.52(t，2H，J＝7Hz)，7.36(s，1H)，4.29(t，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)，3.60-3.71(m，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.33(t，2H，J＝7Hz)，3.07-3.19(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，2.21-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)516(M+H)+.實施例9-表2中9號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為2-(N-苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(66.6mg，0.31mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)，產(chǎn)生66mg表2中的9號化合物(產(chǎn)率43％)，為灰棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.96(s，1H)，9.73(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.81(s，1H)，7.46-7.64(m，3H)，7.20(s，1H)，4.01(d，2H)，3.98(s，3H)，2.72-2.85(m，2H)，2.15(s，3H)，1.70-1.94(m，5H)，1.25-1.45(m，2Hz)MS(+ve ESI)500(M+H)+.
用做起始物的4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉的制備程序如下a) 在溫度保持在低于5℃的條件下將二-叔-丁基碳酸氫鈉(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液滴加到乙基4-哌啶羧酸鹽(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌48小時，倒入300ml水中，分離有機(jī)層，先后用i)200ml水，ii)200ml 0.1N鹽酸，iii)200ml飽和的碳酸氫鈉，和iv)200ml鹽水洗滌。蒸發(fā)并真空干燥，產(chǎn)生48g白色固體乙基4-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶)羧酸鹽(產(chǎn)率98％)1H NMR(CDCl3)4.15(q，2H)，3.91-4.10(s，2H)，2.70-2.95(t，2H)，2.35-2.50(m，1H)，1.80-2.00(d，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H)b) 在0℃下將1.0N的氫化鋁鋰的四氫呋喃(133ml，0.133mol)溶液滴加到乙基4-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶)羧酸鹽(48g，0.19mol)的干四氫呋喃(180ml)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時，加入水(30ml)和2.0N氫氧化鈉(10ml)，用硅藻土過濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌。將過濾物用水和鹽水洗滌，蒸發(fā)，產(chǎn)生36.3g白色固體4-羥甲基-1-叔-丁氧基羰基哌啶(產(chǎn)率89％)1H NMR(CDCl3)4.10(s，2H)，3.40-3.60(t，2H)，2.60-2.80(t，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.05-1.20(m，2H)MS(+ve EI)215(M+H)+.
c) 將1，4-二氮雙雜環(huán)[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)加到4-羥甲基-1-叔-丁氧基羰基哌啶(52.5g，0.244mol)的叔-丁基甲醚(525ml)溶液中，將反應(yīng)物在室溫下攪拌15分鐘。使反應(yīng)物冷卻到5℃，然后在溫度保持在0℃的條件下以2小時以上的時間滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)的叔-丁基甲醚(525ml)溶液。再將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，加入異己烷，抽濾法收集形成的沉淀。真空蒸發(fā)溶劑，將產(chǎn)生的固體溶解在250ml乙醚中，相繼用0.5N鹽酸(2×500ml)、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑并真空干燥，產(chǎn)生76.7g白色固體4-(4-甲基苯基磺酰氧基-甲基)-1-叔-丁氧基羰基哌啶(產(chǎn)率85％)1H NMR(CDCl3)7.80(d，2H)，7.35(d，2H)，4.00-4.20(s，2H)，3.85(d，1H)，2.55-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，1.75-1.90(m，2H)，1.65(d，2H)，1.45(s，9H)，1.00-1.20(m，2H)MS(+ve ESI)392(M+Na)+.
d) 將4-(4-甲基苯基磺酰氧基-甲基)-1-叔-丁氧基羰基哌啶(40g，0.11mol)加到乙基3-甲氧基-4-羥基苯甲酸鹽(19.6g，0.1mol)和碳酸鉀(28g，0.2mol)的干二甲基甲酰胺(200ml)懸液中，將反應(yīng)物95℃加熱2.5小時。然后冷卻到室溫，分配到水和乙酸乙酯/乙醚中，而后用水和鹽水洗滌有機(jī)層。真空蒸發(fā)掉溶劑產(chǎn)生一種清澈的油，放置后生成結(jié)晶。用異己烷洗滌結(jié)晶，再真空干燥，產(chǎn)生35g乙基3-甲氧基-4-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸鹽的白色固體(產(chǎn)率89％)1H NMR(CDCl3)7.65(d，1H)，7.55(s，1H)，6.85(d，1H)，4.35(q，2H)，4.05-4.25(s，2H)，3.95(s，3H)，3.9(d，2H)，2.75(t，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.80-1.90(d，2H)，1.48(s，9H)，1.40(t，3H)，1.20-1.35(m，2H)MS(+ve ESI)416(M+Na)+e)將35ml 37％的甲醛水溶液(420mmol)加到乙基3-甲氧基-4-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸鹽(35g，89mmol)的甲酸(35ml)溶液中，將反應(yīng)物95℃加熱3小時后使之冷卻，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘渣溶于二氯甲烷中。加入3.0N鹽酸的乙醚液(40ml，120mmol)和一點乙醚，產(chǎn)生固體沉淀。抽濾收集固體沉淀，真空干燥，產(chǎn)生30.6g乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸鹽的白色固體(產(chǎn)率100％)1H-NMR(DMSO-d6)7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.10(d，1H)，4.30(q，2H)，3.90-4.05(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.50(s，2H)，2.90-3.10(m，2H)，2.72(s，3H)，2.00-2.15(s，1H)，1.95(d，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.29(t，3H)MS(+ve ESI)308(M+H)+.
f)在0-5℃的溫度條件下將37.5ml三氟乙酸加到乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸鹽(30.6g，89mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中，再用15分鐘以上的時間滴加發(fā)煙硝酸(7.42ml，178mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘渣溶于二氯甲烷(50ml)中。使溶液冷卻到0-5℃，加入50ml乙醚，抽濾收集生成的沉淀，真空干燥。將固體溶于二氯甲烷(500ml)中，加入3.0N鹽酸的乙醚液(30mll)，再加500ml乙醚，產(chǎn)生一種固體沉淀。抽濾收集固體沉淀，真空干燥，產(chǎn)生28.4g乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸鹽的白色固體(產(chǎn)率82％)1H-NMR(DMSO-d6)7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，4.30(q，2H)，4.05(d，2H)，3.95(s，3H)，3.40-3.50(d，2H)，2.90-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)，1.75-2.10(m，3H)，1.45-1.65(m，2H)，1.30(t，3H)MS(+ve ESI)353(M+H)+.
g)將含有10％鉑-活性炭(50％濕)(389mg)的乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸鹽(3.89g，10mmol)的甲醇(80ml)懸液在1.8個大氣壓下氫化，直到氫的吸收停止。反應(yīng)物用塞里塑料過濾，將過濾物蒸發(fā)，殘渣溶于30ml水中，用飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調(diào)到10。用乙酸乙酯/乙醚(1∶1)稀釋混合物，將有機(jī)層分離出來。用乙酸乙酯/乙醚進(jìn)一步提取水層，提取出來的內(nèi)容與有機(jī)層合并，用水和鹽水進(jìn)行洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，再用乙醚/異己烷的混合物研制，產(chǎn)生2.58g乙基6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸鹽(產(chǎn)率80％)，真空干燥后為白色固體m.p.111-112℃1H NMR(CDCl3)7.33(s，1H)，6.13(s，1H)，5.55(s，2H)，4.30(q，2H)，3.85(d，2H)，3.80(s，3H)，2.90(d，2H)；2.29(s，3H)，1.95(t，2H)，1.85(m，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.35(t，3H)MS(+ve ESI)323(M+H)+h)將含有甲脒乙酯(5.2g，50mmol)的乙基6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸鹽(16.1g，50mmol)的2-甲氧基乙醇(160ml)溶液115℃加熱2小時。在4小時期間每30分鐘加一次甲脒乙酯(10.4g，100mmol)，最后一次加過甲脒乙酯后，將反應(yīng)物加熱30分鐘。使反應(yīng)物冷卻，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘渣溶于乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)。將反應(yīng)物過濾，使濾物濃縮為100ml。在5℃抽濾收集固體沉淀，真空干燥，產(chǎn)生12.7g 6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(產(chǎn)率70％)的白色固體1H-NMR(DMSO-d6)7.97(s，1H)，7.44(s，1H)，7.11(s，1H)，4.00(d，2H)，3.90(s，3H)，2.80(d，2H)，2.16(s，2H)，1.90(s，3H)，1.90(t，1H)，1.75(d，2H)，1.25-1.40(m，2H)MS(+ve ESI)304(M+H)+.
i)將含有二甲基甲酰胺(28ml)的6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.8g，9.24mmol)的亞硫酰氯(0.28ml)溶液回流加熱1小時。使反應(yīng)物冷卻，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，用乙醚研制生成的固體物質(zhì)，過濾，乙醚洗滌，真空干燥。將固體物質(zhì)溶于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，真空干燥，產(chǎn)生2.9g 4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(產(chǎn)率98％)1H-NMR(DMSO-d6)8.90(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，4.12(d，2H)，4.02(s，3H)，2.85(d，2H)，2.25(s，3H)，2.00(t，1H)，1.75-1.90(m，3H)，1.30-1.50(m，2H)MS(+ve ESI)322(M+H)+.
實施例10-表2中10號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為2-(N-苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(32mg，0.15mmol)和4-氯-6，7，8-三甲氧基喹唑啉(38.2mg，0.15mmol-有關(guān)此化合物的合成，見J.Med.Chem.(1993)，36(24)，3765-70)，產(chǎn)生53.4mg表2中的10號化合物(產(chǎn)率76％)，為灰棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.12(s，1H)，9.11(s，2H)，8.77(s，1H)，8.3(s，1H)，7.97(d，2H)，7.6(t，1H)，7.5(t，2H)，4.06(s，3H)，4.01(s，6H)MS(+ve ESI)433(M+H)+.實施例11-表2中11號化合物的制備反應(yīng)與實施例10所述相同，但起始物為4-氯-6-氟喹唑啉(27.4mg，0.15mmol-有關(guān)此化合物的合成，見WO專利9609294AI)，產(chǎn)生34.4mg表2中的11號化合物(產(chǎn)率58％)，為淡棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.11(s，1H)，9.13(s，2H)，8.91(s，1H)，8.78(d，1H)，8.0(m，4H)，7.58(t，1H)，7.50(t，3H)MS(+ve ESI)361(M+H)+.實施例12-表2中12號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為2-(N-苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(14.0g，65.4mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(19.6g，65.4mmol)，產(chǎn)生33.1g表2中的12號化合物(產(chǎn)率98％)，為灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.14(s，1H)，11.12(s，1H)，9.10(s，2H)，8.90(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.55-7.65(m，1H)，7.45-7.50(m，4H)，7.30-7.43(m，4H)，5.35(s，2H)，4.02(s，3H)MS(+ve ESI)479(M+H)+.
用做起始物的4-氯-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉以下述方法制備a) 將2-氨基-4-苯氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)(按J.Med.Chem.1997，20，146-149的方法制備)與金試劑(7.4g，0.05mol)的二惡烷(100ml)混合物攪拌并回流加熱24小時。在反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，再加熱3小時。蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)，殘渣中加水，過濾收集固體物質(zhì)，水洗后干燥。從乙酸中再結(jié)晶，產(chǎn)生8.7g白色固體7-苯氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(產(chǎn)率84％)。
b)將二甲基甲酰胺(0.2ml)滴加到6-甲氧基-7-苯氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5.00g，17.9mmol)的亞硫酰氯(100ml)溶液中，將反應(yīng)物回流加熱1小時。使反應(yīng)物冷卻，真空除去多余的亞硫酰氯，用甲苯(3×50ml)與殘渣共沸除去最后的亞硫酰氯。將殘渣溶解在550ml二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和水(100ml)洗滌，在硫酸鎂上是2有機(jī)相干燥。真空蒸發(fā)掉溶劑，產(chǎn)生4.80g灰棕色固體4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(產(chǎn)率90％)1H-NMR(DMSO-d6)8.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(m，4H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)MS(+ve ESI)301(M+H)+.實施例13-表2中13號化合物的制備將鹽酸4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(12.36g，25.2mmol)的三氟乙酸(150ml)溶液75℃加熱4小時。使反應(yīng)物冷卻，真空蒸發(fā)，加碳酸氫鈉溶液中和生成的產(chǎn)物。收集沉淀出來的灰色固體物質(zhì)，用快速色譜法硅膠柱提純，以含有1％三乙胺的1-15％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，真空濃縮，加乙酸乙酯和異己烷使產(chǎn)物結(jié)晶，抽濾收集生成的固體物質(zhì)。干燥后產(chǎn)生3.72g表2中的13號化合物，為灰黃色的固體(產(chǎn)率38％)1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，10.42(s，1H)，9.65(s，1H)，9.10(s，2H)，8.40(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.05(s，1H)，3.99(s，3H)MS(-ve ESI)387(M-H)-，MS(+ve ESI)389(M+H)+.實施例14-表2中14號化合物的制備將三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(200mg，0.515mmol)，(2R)-(-)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽(129mg，0.567mmol)和碳酸鉀(213mg，1.55mmol)的二甲基甲酰胺混合物加熱到60℃5小時。使反應(yīng)物冷卻后倒入10ml碳酸氫鈉溶液中，抽濾收集生成的固體物質(zhì)。用快速色譜法硅膠柱提純，以2-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，產(chǎn)生56mg表2中的14號化合物，為灰黃色的固體(產(chǎn)率24％)1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.68(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98-4.01(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，2.75-2.78(m，1H)MS(-ve ESI)443(M-H)-，MS(+ve ESI)445(M+H)+.實施例15-表2中15號化合物的制備反應(yīng)與實施例14所述相同，但起始物為(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽(5.23g，22.9mmol)，產(chǎn)生3g表2中的15號化合物(產(chǎn)率32％)，為灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.68(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.0(s，3H)，3.98-4.01(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，2.75-2.78(m，1H)MS(-ve ESI)443(M-H)-，MS(+ve ESI)445(M+H)+.實施例16-表2中16號化合物的制備將N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)環(huán)氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯甲酰胺(150mg，0.338mmol)和(±)吡咯烷醇(44mg，0.51mmol)的二甲基乙酰胺混合物60℃加熱2小時。使反應(yīng)混合物冷卻，加入10ml鹽水，抽濾收集生成的固體物質(zhì)。用預(yù)備性反相高效液相色譜法提純，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脫。用氨中和，濃縮后以抽濾法收集生成的固體物質(zhì)，產(chǎn)生50mg表2中的16號化合物(產(chǎn)率28％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.90(s，1H)，4.60(t，1H)，4.05-4.20(m，2H)，3.99-4.02(m，2H)，3.98(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，1.45-1.65(m，1H)MS(+ve ESI)532(M+H)+MS(-ve ESI)530(M-H)-.實施例17-表2中17號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為氮雜環(huán)丁烷(29mg，0.51mmol)，產(chǎn)生11mg表2中的17號化合物(產(chǎn)率6.5％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.90(s，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.01(m，1H)，3.99(s，3H)，3.75-3.80(m，1H)，3.10-3.20(m，4H)，2.40-2.50(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)MS(-ve ESI)500(M-H)-，MS(+ve ESI)502(M+H)+.實施例18-表2中18號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為吡咯烷(36mg，0.51mmol)，產(chǎn)生71mg表2中的18號化合物(產(chǎn)率41％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.90(d，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.40-2.50(m，5H)，1.60-1.70(m，4H)MS(+ve ESI)516(M+H)+.實施例19-表2中19號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為哌啶(21mg，0.25mmol)，產(chǎn)生60mg表2中的19號化合物(產(chǎn)率50％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.42(s，1H)，7.98(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.10-4.22(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.30-2.50(m，6H)，1.50-1.60(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)MS(-ve ESI)528(M-H)-，MS(+ve ESI)530(M+H)+.實施例20-表2中20號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為環(huán)丁胺(36mg，0.51mmol)，產(chǎn)生14mg表2中的20號化合物(產(chǎn)率8％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.01(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，5.00(d，1H)，4.10-4.15(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.99(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，2.50-2.80(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)MS(-ve ESI)514(M-H)-.實施例21-表2中21號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為環(huán)戊胺(43mg，0.51mmol)，產(chǎn)生24mg表2中的21號化合物(產(chǎn)率13％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.15(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.00-4.20(m，3H)，3.98(s，3H)，2.85-2.95(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.35-1.50(m，4H)MS(-ve ESI)528(M-H)-，MS(+ve ESI)530(M+H)+.實施例22-表2中22號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為5-甲基糠胺(56mg，0.51mmol)，產(chǎn)生65mg表2中的22號化合物(產(chǎn)率35％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.12(s，1H)，6.25(d，1H)，6.01(d，1H)，4.05-4.20(m，3H)，4.00(s，3H)，3.90(s，2H)，2.70-2.90(m，2H)，2.20(s，3H)MS(-ve ESI)554(M-H)-，MS(+ve ESI)556(M+H)+.實施例23-表2中23號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為2-噻吩甲胺(57mg，0.51mmol)，產(chǎn)生18mg表2中的23號化合物(產(chǎn)率10％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.35(d，1H)，7.20(s，1H)，6.90-6.95(m，2H)，5.03(d，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，3.90(s，2H)，2.60-2.80(m，2H)MS(-ve ESI)556(M-H)-，MS(+ve ESI)558(M+H)+.實施例24-表2中24號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為乙醇胺(31mg，0.51mmol)，產(chǎn)生26mg表2中的24號化合物(產(chǎn)率15％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.01(d，2H)，7.85(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.45(s，1H)，4.05-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.60-2.65(m，3H)MS(-ve ESI)504(M-H)-，MS(+ve ESI)506(M+H)+.實施例25-表2中25號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為乙硫基乙胺(53mg，0.51mmol)，產(chǎn)生36mg表2中的25號化合物(產(chǎn)率19％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.00-4.20(m，3H)，3.98(s，3H)，2.75-2.80(m，3H)，2.67-2.73(m，1H)，2.60-2.65(m 2H)，2.50-2.55(m，2H)，1.15(3H，t)MS(-ve ESI)548(M-H)-，MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例26-表2中26號化合物的制備將4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉(223mg，0.45mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.247ml，2.25mmol)溶液在四氫呋喃(10ml)和二甲基乙酰胺(1ml)的混合物中70℃加熱20小時。使反應(yīng)物冷卻，倒入35ml乙醚中，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，以快速色譜法硅膠柱提純，用5-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生23mg表2中的26號化合物(產(chǎn)率10％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.47(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.22(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，2.95(t，2H，J＝7Hz)，2.65(t，2H，J＝7Hz)，2.30(t，2H，J＝7Hz)，2.10(s，6H)MS(-ve ESI)501(M-H)-，MS(+ve ESI)503(M+H)+.
作為起始物的4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉的制備方法如下
將碳酸鉀(2.33g，16.9mmol)加到4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(1.40g，3.60mmol)和1，2-二溴乙烷(6.75g，36.0mmol)的二乙基甲酰胺(120ml)溶液中，將反應(yīng)物85℃加熱20小時。加熱過后再加入碳酸鉀(1.24g，9.0mmol)和1，2-二溴乙烷(3.82g，18.0mmol)，再將反應(yīng)物85℃加熱4小時，然后放置室溫下16小時。將反應(yīng)物倒入飽和鹽水(200ml)中，抽濾收集生成的沉淀。以快速色譜法硅膠柱提純，用5-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉的白色固體(537mg，產(chǎn)率10％)1H-NMR(DMSO-d6)10.96(s，1H)，9.75(s，1H)，9.11(s，2H)，8.49(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，7.84(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.25(s，1H)，4.51(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)MS(-ve ESI)493，495(M-H)-，MS(+ve ESI)495，497(M+H)+.實施例27-表2中27號化合物的制備反應(yīng)與實施例26所述相同，但起始物為4-氨基-1-丁醇(121mg，1.36mmol)，產(chǎn)生6mg表2中的27號化合物(產(chǎn)率4％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.80(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，3H)，3.40(t，2H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)，1.20-1.30(4H，m)MS(-ve ESI)502(M-H)-，MS(+ve ESI)504(M+H)+.實施例28-表2中28號化合物的制備反應(yīng)與實施例26所述相同，但起始物為2-氨基-2-甲基-1-丙醇(121mg，1.36mmol)，產(chǎn)生65mg表2中的28號化合物(產(chǎn)率47％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.02(s，2H)，8.31(s，1H)，7.90(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.10(s，1H)，4.10(t，2H)，3.92(s，3H)，3.20(s，2H)，2.85-2.95(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，0.98(s，6H)MS(-ve ESI)502(M-H)-，MS(+ve ESI)504(M+H)+.實施例29-表2中29號化合物的制備反應(yīng)與實施例26所述相同，但起始物為環(huán)丙基甲胺(96mg，1.36mmol)，產(chǎn)生50mg表2中的29號化合物(產(chǎn)率38％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.01(s，2H)，8.30(s，1H)，7.90(d，2H)，7.75(s，1H)，7.45-7.52(1H，m)，7.38-7.42(m，2H)，7.15(s，1H)，4.10(t，2H)，3.82(s，3H)，2.90(t，2H)，0.75-0.90(m，1H)，0.25-0.35(m，2H)，0.01-0.10(m，2H)MS(-ve ESI)484(M-H)-，MS(+ve ESI)486(M+H)+.實施例30-表2中30號化合物的制備反應(yīng)與實施例26所述相同，但起始物為四氫糠胺(138mg，1.36mmol)，產(chǎn)生27mg表2中的30號化合物(產(chǎn)率19％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，7.98(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.00(t，2H)，2.62(d，2H)，1.70-2.00(m，4H)，1.42-1.60(m，1H)MS(-ve ESI)514(M-H)-，MS(+ve ESI)516(M+H)+.實施例31-表2中31號化合物的制備反應(yīng)與實施例26所述相同，但起始物為哌啶(116mg，1.36mmol)，產(chǎn)生80mg表2中的31號化合物(產(chǎn)率59％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，7.98(d，2H)，7.80(s，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，2.70(t，2H)，2.40-2.50(m，4H)，1.42-1.57(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)MS(-ve ESI)498(M-H)-，MS(+ve ESI)500(M+H)+.實施例32-表2中32號化合物的制備將4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉(200mg，0.43mmol)，4-氨基丁-1-醇(192mg，2.15mmol)和碘化鈉(65mg，0.43mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)混合物80℃加熱5小時。真空除去溶劑，將殘渣溶于2ml甲醇中。加水10ml，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)，用水、碳酸氫鈉、而后再用水洗滌。使固體物質(zhì)干燥后產(chǎn)生78mg表2中的32號化合物(產(chǎn)率35％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，3.40(m，2H)，2.40-2.65(m，4H)，1.90-1.98(m，2H)，1.40(m，4H)MS(+ve ESI)518(M+H)+.
作為起始物的4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉的制備方法在實施例53中敘述。實施例33-表2中33號化合物的制備反應(yīng)與實施例32所述相同，但起始物為2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(192mg，2.15mmol)，產(chǎn)生88mg表2中的33號化合物(產(chǎn)率40％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(d，2H，J＝6.9Hz)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.40(bs，1H)，4.21(t，3H，J＝6Hz)，3.99(s，3H)，3.15(s，2H)，2.60(m，2H)，1.98(m，2H)，0.95(s，6H)MS(+ve ESI)518(M+H)+.實施例34-表2中34號化合物的制備反應(yīng)與實施例32所述相同，但起始物為環(huán)丙基甲胺(153mg，2.15mmol)，產(chǎn)生117mg表2中的34號化合物(產(chǎn)率54％)，為淡白色固體1H-NMR(CDCl3)8.60(m，2H)，8.05(m，1H)，7.55-7.80(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，4.05(s，3H)，3.75(m，4H)，2.45-2.61(m，6H)，2.20(m，2H)MS(+ve ESI)521(M+H)+.實施例35-表2中35號化合物的制備反應(yīng)與實施例32所述相同，但起始物為四氫糠胺(218mg，2.15mmol)，產(chǎn)生51mg表2中的35號化合物(產(chǎn)率22％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，3.55-3.95(m，3H)，2.80-2.85(m，2H)，2.55-2.60(m，2H)，1.41-1.98(m，6H)MS(+ve ESI)530(M+H)+.實施例36-表2中36號化合物的制備反應(yīng)與實施例32所述相同，但起始物為哌啶(153mg，2.15mmol)，產(chǎn)生34mg表2中的36號化合物(產(chǎn)率16％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，2.40-2.61(m，6H)，1.90-1.98(m，2H)，1.80(m，4H)MS(+ve ESI)500(M+H)+.實施例37-表2中37號化合物的制備反應(yīng)與實施例32所述相同，但起始物為4-羥基哌啶(218mg，2.15mmol)，產(chǎn)生15mg表2中的37號化合物(產(chǎn)率7％)，為淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.45(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，3.90(m，1H)，2.35-2.44(b，6H)，1.90-2.05(m，4H)，1.35-1.45(m，2H)MS(+ve ESI)530(M+H)+.實施例38-表2中38號化合物的制備將4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(223mg，0.515mmol)，2-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)-4-苯基嗎啉(279mg，0.773mmol)和碳酸鈣(502mg，1.55mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)混合物60℃加熱20小時。使反應(yīng)物冷卻，加10ml碳酸氫鈉溶液，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)。以快速色譜法硅膠柱提純，用5-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生81mg表2中的38號化合物(產(chǎn)率27％)，為灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.22-7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，4.15(d，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，3.45-3.60(m，1H)，3.42(s，2H)，2.85(d，1H)，2.60(d，1H)，2.00-2.20(m，2H)MS(-ve ESI)576(M-H)-，MS(+ve ESI)578(M+H)+.實施例39-表2中39號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為異哌啶甲胺(isopectoamine？)(64mg，0.51mmol)，產(chǎn)生25mg表2中的39號化合物(產(chǎn)率19％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.0(s，1H)，9.90(s，1H)，9.15(s，2H)，8.50(s，1H)，8.01(d，2H)，7.90(s，lH)，7.60-7.70(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.30(s，2H)，6.80(s，1H)，4.00-4.20(m，3H)，3.98(s，3H)，2.90-3.20(m，2H)，1.90-2.20(m，3H)，1.50-1.80(m，4H)MS(-ve ESI)571(M-H)-，MS(+ve ESI)573(M+H)+.實施例40-表2中40號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為2-氨基-2-乙基丙烷-1，3-二醇(59mg，0.51mmol)，產(chǎn)生35mg表2中的40號化合物(產(chǎn)率28％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.85(s，1H)，9.12(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，5.00(d，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.00-4.18(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.10-3.20(m，3H)，2.60-2.80(m，1H)，2.40-2.50(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，0.70-0.95(m，3H)MS(-ve ESI)562(M-H)-，MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例41-表2中41號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為3-氨基-3-甲基-1-丁醇(52mg，0.51mmol)，產(chǎn)生28mg表2中的41號化合物(產(chǎn)率23％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.83(s，1H)，9.13(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.88(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.95(m，1H)，3.50(t，2H)，2.55-2.75(m，2H)，1.50(t，2H)，1.02(s，6H)MS(-ve ESI)546(M-H)-，MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例42-表2中42號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為2-氨基-2-甲基丙醇(44mg，0.51mmol)，產(chǎn)生52mg表2中的42號化合物(產(chǎn)率43％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.76(s，1H)，9.12(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.84(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.5(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.15-3.20(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，0.93(s，6H)MS(-ve ESI)532(M-H)-，MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例43-表2中43號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為環(huán)己胺(51mg，0.51mmol)，產(chǎn)生66mg表2中的43號化合物(產(chǎn)率54％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，7.97(d，2H)，7.81(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，5.01(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.85-3.96(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，0.98-1.25(m，5H)MS(-ve ESI)542(M-H)-，MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例44-表2中44號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為2-氨基丙醇(38mg，0.51mmol)，產(chǎn)生29mg表2中的44號化合物(產(chǎn)率25％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.20(s，2H)，8.50(s，1H)，7.97(d，2H)，7.88(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.23(s，1H)，5.00(d，1H)，4.20-4.35(m，1H)，4.02-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.96(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，2.70-2.73(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，0.95-0.98(m，3H)，0.80-0.85(m，1H)MS(-ve ESI)518(M-H)-，MS(+ve ESI)520(M+H)+.實施例45-表2中45號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為新戊胺(52mg，0.51mmol)，產(chǎn)生25mg表2中的45號化合物(產(chǎn)率20％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.73(s，1H)，9.11(s，2H)，8.48(s，1H)，8.00(d，2H)，7.82(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，5.00(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.94(m，1H)，3.17(s，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.35-2.40(m，2H)，0.80(s，6H)MS(-ve ESI)546(M-H)-，MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例46-表2中46號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為(2-氨基甲基)-1-乙基吡咯烷酮(64mg，0.51mmol)，產(chǎn)生49mg表2中的46號化合物(產(chǎn)率38％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.84(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.88(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.90-3.95(m，1H)，3.00-3.05(m，1H)，2.50-2.80(m，5H)，2.30-2.40(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.70-1.82(m，1H)，1.55-1.65(m，3H)，1.00(t，3H)MS(-ve ESI)571(M-H)-，MS(+ve ESI)573(M+H)+.實施例47-表2中47號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為環(huán)己基甲胺(58mg，0.51mmol)，產(chǎn)生54mg表2中的47號化合物(產(chǎn)率43％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.73(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，5.00(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，2.55-2.70(m，3H)，2.40(d，2H)，1.55-1.80(m，6H)，1.05-1.20(m，3H)，0.80-0.90(m，2H)MS(-ve ESI)556(M-H)-，MS(+ve ESI)558(M+H)+.實施例48-表2中48號化合物的制備將4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉(350mg，0.707mmol)，六氟磷酸1-甲基-2-咪唑(350mg，0.707mmol)和碳酸鉀(293mg，2.12mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)混合物80℃加熱4小時。真空除去溶劑，殘渣中加10ml水，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)。以快速色譜法硅膠柱提純，用5-10％甲醇的(含有氨的)二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生153mg表2中的48號化合物(產(chǎn)率43％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6)9.14(s，2H)，8.52(s，1H)，8.01(d，2H)，7.86(s，1H)，7.63(t，1H)，7.54(t，2H)，7.28(s，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60(t，2H)，3.51(t，2H)，3.40(t，2H)，1.96(s，3H)MS(+ve ESI)499(M+H)+.實施例49-表2中49號化合物的制備反應(yīng)與實施例48所述相同，但起始物為六氟磷酸2-乙基-2-咪唑(446mg，1.82mmol)，產(chǎn)生131mg表2中的49號化合物(產(chǎn)率42％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6)9.12(s，2H)，8.52(s，1H)，8.00(d，2H)，7.88(s，1H)，7.60(t，1H)，7.50(t，2H)，7.30(s，1H)，4.40(t，2H)，4.05(t，2H)，3.98(s，3H)，3.95(t，2H)，3.81(t，2H)，2.78(q，2H)，1.22(t，3H)MS(+ve ESI)513(M+H)+.實施例50-表2中50號化合物的制備反應(yīng)與實施例48所述相同，但起始物為六氟磷酸1，4，5，6-四氫嘧啶(488mg，2.12mmol)，產(chǎn)生15mg表2中的50號化合物(產(chǎn)率4％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，CF3COOD)9.07(s，2H)，8.99(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，2H)，7.64(t，1H)，7.55(t，2H)，7.40(s，1H)，4.49(t，2H)，4.05(s，3H)，3.98(t，2H)，3.58(t，2H)，3.31(t，2H)，1.96(m，2H)MS(+ve ESI)499(M+H)+.實施例51-表2中51號化合物的制備反應(yīng)與實施例48所述相同，但起始物為六氟磷酸2-咪唑(393mg，1.82mmol)，產(chǎn)生75mg表2中的51號化合物(產(chǎn)率38％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，CF3COOD)9.07(s，2H)，8.99(s，1H)，8.14(s，1H)，8.0(d，2H)，7.58(t，1H)，7.54(m，2H)，7.43(s，1H)，4.98(t，2H)，4.03(m，9H)；MS(+ve ESI)485(M+H)+.實施例52-表2中52號化合物的制備將4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(200mg，0.51mmol)，1-叔-丁氧基羰基-2-溴乙胺(578mg，2.98mmol)和碳酸鉀(536mg，2.58mmol)的二乙基甲酰胺(10ml)混合物80℃加熱2小時，真空除去溶劑，殘渣中加水10ml，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)，以快速色譜法硅膠柱提純，用5-10％含氨甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生181mg表2中的52號化合物(產(chǎn)率66％)，為灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.07(s，2H)，8.41(s，1H)，7.98(d，2H)，7.81(s，1H)，7.60(t，1H)，7.51(t，2H)，7.17(s，1H)，7.02(t，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.37(t，2H)，1.39(s，9H)MS(+ve ESI)532(M+H)+.
用做起始物的1-叔-丁氧基羰基-2-溴乙胺的制備程序如下將2-溴乙胺氫溴酸鹽(5.00g，24.4mmol)，二(叔-丁基)-碳酸氫鹽(6.12g，28.1mmol)，三乙胺(7.14ml，51.2mmol)和二甲基氨基吡啶(0.3g，2.44mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液的混合物室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)物倒入水中，用乙醚提取，飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，過濾，濃縮后生成一種油。以快速色譜法硅膠柱提純，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，產(chǎn)生2.3g 1-叔-丁氧基羰基-2-溴乙胺(產(chǎn)率42％)1H-NMR(CDCl3)4.95(s，1H)，3.52(m，2H)，3.46(m，2H)，1.45(s，9H).實施例53-表2中53號化合物的制備將4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(2.00mg，5.15mmol)，1-溴-3-氯丙烷(5.1ml，51.5mmol)和碳酸鉀(2.14g，15.5mmol)的二甲基乙酰胺(50ml)的混合物室溫下攪拌2天。將混合物過濾除去鹽，然后真空除去溶劑。用乙酸乙酯研制殘渣，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)，真空干燥后產(chǎn)生1.56g黃色的4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉固體(產(chǎn)率65％)1H-NMR(DMSO-d6)10.96(s，1H)，9.79(s，1H)，9.60(s，2H)，8.49(s，1H)，7.96(dd，2H)，7.86(s，1H)，7.55(m，3H)，7.25(s，1H)，4.27(t，2H)，3.98(s，3H)，3.81(t，2H)，2.28(m，2H)MS(+ve ESI)465(M+H)+.實施例54-表2中54號化合物的制備將三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(200mg，0.515mmol)，(2S)-(±)-2-甲基縮水甘油基-4-硝基苯甲酸鹽(134mg，0.567mmol)和碳酸鉀(101g，0.773mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)的混合物70℃加熱20小時。使反應(yīng)物冷卻后倒入10ml碳酸氫鈉溶液中，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)。以快速色譜法硅膠柱提純，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，產(chǎn)生44g表2中的54號化合物(產(chǎn)率14％)，為灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.70(s，2H)，8.45(s，1H)，8.30(d，2H)，8.20(d，2H)，8.00(dd，2H)，7.8(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)；7.45-7.50(m，2H)，7.15(s，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.99(s，3H)，1.40(s，3H)MS(+ve ESI)626(M+H)+MS(-ve ESI)624(M-H)-.實施例55-表2中55號化合物的制備在0℃條件下將甲基磺酰氯(60μl，0.773mmol)加入4-苯基-3-嗎啉代甲醇(160mg，0.78mol-按J.chem..Soc.，Perkin Trans.1 1985，12，2577-80所述方法制備)和三乙胺(0.143ml，1.02mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液中。在此溫度下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，過濾除去三乙胺鹽。將過濾物濃縮，加入碳酸鉀(142mg，1.03mmol)和三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(200mg，0.515mmol)的二甲基乙酰胺(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物70℃加熱16小時。使反應(yīng)物冷卻，倒入10ml碳酸氫鈉溶液中，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)。以快速色譜法硅膠柱提純，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，產(chǎn)生60g表2中的55號化合物(產(chǎn)率20％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)；7.45-7.50(m，2H)，7.15-7.40(m，6H)，4.40-4.50(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.99(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.45-3.650(m，4H)，2.85-3.00(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)MS(+ve ESI)578(M+H)+MS(-ve ESI)576(M-H)-.實施例56-表2中56號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為嗎啉(0.50mg，5.7mmol)，產(chǎn)生57mg表2中的56號化合物(產(chǎn)率32％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.15(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.25(s，1H)，4.90-4.95(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，4.00(s，3H)，3.60(t，4H)，2.40-2.50(m，4H)MS(+ve ESI)532(M+H)+MS(-ve ESI)530(M-H)-.實施例57-表2中57號化合物的制備將三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(480mg，1.23mmol)，1-(3-溴丙基)-1H-咪唑(500mg，1.48mmol)和碳酸鉀(513mg，3.71mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)的混合物80℃加熱4小時。將反應(yīng)物濃縮，加15ml水，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)。以快速色譜法硅膠柱提純，用10-15％甲醇，1％氨的二氯甲烷溶液洗脫，產(chǎn)生180mg表2中的57號化合物(產(chǎn)率30％)，為灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.12(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(m，3H)，7.84(m，1H)，7.60(t，1H)，7.52(t，2H)，7.22(m，1H)，4.23(t，1H)，4.18(m，1H)，4.00(m，3H)，3.42(m，2H)，3.28(m，1H)，2.72(m，2H)，2.62(t，1H)，2.03(m，1H)，1.92(t，1H)MS(+ve ESI)499(M+H)+.用做起始物的1-(3-溴丙基)-1H-咪唑的制備程序如下
將1H-咪唑-1-丙醇(1.00g，3.65mmol-按專利WO 9722596 A1制備)，四溴甲烷(1.80g，5.47mmol)和三苯基膦(1.43g，5.47mmol)的混合物在室溫下攪拌18小時，蒸發(fā)掉溶劑，以快速色譜法硅膠柱提純固體殘渣。用10％甲烷的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生425mg 1-(3-溴丙基)-1H-咪唑(產(chǎn)率35％)，為灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.45(s，1H)，3.83(m，4H)，3.58(m，4H)，2.14(q，2H).實施例58-表2中58號化合物的制備將哌啶(1.0ml，0.86mmol)加到N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)-2-甲基環(huán)氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺溶液中，70℃加熱2小時。使混合物冷卻后加10ml碳酸氫鈉溶液。抽濾法收集生成的固體物質(zhì)。用反相高效液相色譜法提純，用25％乙腈的水溶液(含1％三氟乙酸)洗脫，用碳酸氫鈉中和，抽濾法收集生成的固體物質(zhì)，產(chǎn)生65mg表2中的第58號化合物(產(chǎn)率9％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.50(s，1H)，9.50(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.85(s，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(s，1H)，4.10(m，2H)，3.98(s，3H)，3.96(m，1H)，2.70(m，6H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2H)，1.30(s，3H)MS(+ve ESI)544(M+H)+MS(-ve ESI)542(M-H)-.
作為起始物的N-(5-((6-甲氧基-7-((2 S)-2-甲基環(huán)氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺的制備程序如下a) 將甲基磺酰氯(233mg，2.05mmol)加到冰冷的(R)-2-甲基縮水甘油醇(170mg，1.93mmol)和三乙胺(391mg，3.87mmol)的乙醚(3ml)溶液中。0℃下將混合物攪拌30分鐘，然后室溫下放置1小時。將反應(yīng)物過濾除去鹽酸三乙胺。在濾渣中加入碳酸鉀(534mg，3.87mmol)和4-(((2-(N-苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(500mg，1.29mmol)的二甲基乙酰胺(3ml)，將混合物70℃加熱20小時，冷卻后生成N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)-2-甲氧基環(huán)氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-
b) 嘧啶基)苯胺，此物可不用離析而直接使用。
MS(+ve ESI)459(M+H)+實施例59-表2中59號化合物的制備反應(yīng)與實施例58所述相同，但起始物為環(huán)戊胺(175mg，2.06mmol)，產(chǎn)生63mg表2中的59號化合物(產(chǎn)率11％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，10.12(s，1H)，9.20(s，2H)，8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97(d，2H)，7.57(m，1H)，7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.04(m，1H)，3.98(s，3H)，3.90(m，1H)，2.70(m，3H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.24(s，3H)MS(+ve ESI)544(M+H)+MS(-ve ESI)542(M-H)-.實施例60-表2中60號化合物的制備反應(yīng)與實施例58所述相同，但起始物為環(huán)己胺(204mg，2.06mmol)，產(chǎn)生40mg表2中的60號化合物(產(chǎn)率7％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.81(s，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，2H)，7.20(s，1H)，4.65(s，1H)，4.02(m，1H)，3.97(s，3H)，3.90(m，1H)，2.65(m，2H)，2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，1H)，1.21(s，3H)，1.15(m，2H)，1.00(m，2H)MS(+ve ESI)558(M+H)+MS(-ve ESI)556(M-H)-.實施例61-表2中61號化合物的制備反應(yīng)與實施例58所述相同，但起始物為嗎啉(179mg，2.06mmol)，產(chǎn)生34mg表2中的61號化合物(產(chǎn)率6％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，7.97(d，2H)，7.85(s，1H)，7.57(m，1H)，7.47(m，2H)，7.20(s，1H)，4.50(s，1H)，4.05(d，1H)，3.97(s，3H)，3.90(d，1H)，3.47(m，4H)，2.45(m，4H)，1.22(s，3H)MS(+ve ESI)546(M+H)+MS(-ve ESI)544(M-H)-.實施例62-表2中62號化合物的制備反應(yīng)與實施例58所述相同，但起始物為吡咯烷(146mg，2.06mmol)，產(chǎn)生20mg表2中的62號化合物(產(chǎn)率4％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.78(s，1H)，9.13(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.85(s，1H)，7.58(m，1H)，7.47(m，2H)，7.21(s，1H)，4.03(m，1H)，3.98(s，3H)，3.92(m，1H)，2.65(m，4H)，1.70(m，4H)，1.24(s，3H)MS(+ve ESI)530(M+H)+MS(-ve ESI)528(M-H)-.實施例63-表2中63號化合物的制備反應(yīng)與實施例58所述相同，但起始物為2-(乙硫基)乙胺(216mg，2.06mmol)，產(chǎn)生40mg表2中的63號化合物(產(chǎn)率7％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.80(s，1H)，9.12(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.83(s，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，2H)，7.20(s，1H)，4.65(s，1H)，4.02(d，1H)，3.98(s，3H)，3.92(d，1H)，2.55-2.80(m，6H)，2.45(m，2H)，1.22(s，3H)，1.10(t，3H)MS(+ve ESI)564(M+H)+MS(-ve ESI)562(M-H)-.實施例64-表2中64號化合物的制備反應(yīng)與實施例32所述相同，但起始物為5-氨基-2-哌啶(230mg，2.70mmol)，產(chǎn)生10mg表2中的64號化合物(產(chǎn)率4％)1H-NMR(DMSO-d6)9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.0(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，2.10-2.58(m，6H)，1.90-1.98(m，2H)，1.35-1.60(m，6H)MS(+ve ESI)514(M+H)+.實施例65-表2中65號化合物的制備將二苯基-N，N-二乙基磷脒(233mg，0.736mmol)緩慢地加到N-(5-((7-(((2S)-2-羥基-3-哌啶子基丙基)氧)-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺(300mg，0.566mmol)和四唑(119mg，1.698mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中。在室溫下惰性氣體中將反應(yīng)物攪拌4小時，其間加入兩份二苯基-N，N-二乙基磷脒(115mg，0.36mmol)。將反應(yīng)物冷卻至40℃，加入介氯醛過苯甲酸(279mg，1.13mmol)，攪拌1小時。用偏亞硫酸氫鈉使反應(yīng)物驟冷，并提取到二氯甲烷中。以快速色譜法硅膠柱提純，用5％甲醇的含氨的二氯甲烷溶液洗脫，產(chǎn)生85mg表2中的65號化合物(產(chǎn)率19％)，為黃色玻璃狀固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.12(s，2H)，8.50(s，1H)，7.98(dd，2H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(t，2H)，7.37(m，5H)，7.28(m，6H)，5.12(m，4H)，4.83(s，1H)，4.38(m，2H)，3.85(s，3H)，2.20-2.70(m，6H)，1.22-1.51(m，6H)MS(+ve ESI)790(M+H)+.
用做起始物的N-(5-((7-(((2S)-2-羥基-3-哌啶子基丙基)氧)-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺的制備程序如實施例19所述。實施例66-表2中66號化合物的制備在60℃下將溴代三甲基甲硅烷(140mg，0.91mmol)緩慢地加到(1S)-2-[(4-{[2-(苯甲酰氨基)-5-嘧啶基]氨基)-6-甲氧基-7-喹唑啉基)氧]-1-(哌啶子基甲基)乙基二苯基磷酸鹽(72mg，0.09mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。將反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后加熱到室溫，再攪拌1小時。加入甲醇，將反應(yīng)物真空濃縮。用乙醚研制，抽濾法收集固體物質(zhì)，產(chǎn)生53mg表2中的66號化合物(產(chǎn)率75％)，為雙氫溴酸鹽1H-NMR(DMSO-d6+CD3COOD)9.10(s，2H)，8.78(s，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，2H)，7.61(m，1H)，7.51(m，2H)，7.40(s，1H)，5.03(m，1H)，4.49(d，2H)，4.07(s，3H)，3.52(m，2H)，3.35(m，4H)，1.81(m，4H)，1.60(m，2H)MS(+ve ESI)610(M+H)+.
式(I)化合物的特例列于表3。實施例67-表3中67號化合物的制備在150℃將4-氯苯甲酸酐(89mg，0.3mmol)和4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(62mg，0.15mmol)的苯醚(1ml)混合物攪拌20小時。使混合物冷卻后加10ml乙醚稀釋，抽濾法收集固體物質(zhì)。用反相預(yù)備性高效液相色譜法提純，以含有0.1％三氟乙酸的25％乙腈的水溶液洗脫，產(chǎn)生48mg表3中的67號化合物(產(chǎn)率58％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.20(s，1H)，11.05(s，1H)，9.05(s，2H)，8.80(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，2H)，7.58(d，2H)，7.38(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(m，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(m，2H)MS(-ve ESI)548(M-H)-，MS(+ve ESI)550(M+H)+.
用做起始物的4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的制備程序如實施例8所述。實施例68-表3中68號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(2.36mg，6.31mmol)和4-氯苯甲酸酐(3.72g，12.62mmol)，產(chǎn)生2.9g，表3中的68號化合物(產(chǎn)率89％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.01(s，1H)，10.0(s，1H)，9.11(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(m，3H)，7.53(d，2H)，7.45(m，2H)，7.38(m，3H)，7.30(s，1H)，5.22(s，2H)，3.95(s，3H)MS(-ve ESI)513(M-H)-，MS(+ve ESI)513(M+H)+.
用做起始物的4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉的制備程序如下a) 在室溫下將10％鉑碳(500mg，0.23mmol)加到攪拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(7.41g，52.89mmol)的乙醇(250ml)和水(100ml)的懸液中，將反應(yīng)物加氫攪拌36小時。用一個塞里塑料墊將反應(yīng)物過濾，真空蒸發(fā)掉溶劑，產(chǎn)生5.77g(產(chǎn)率99％)2，5-二氨基嘧啶的粗品，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)7.73(s，2H)，5.57(s，2H)，4.36(s，2H)MS(+ve ESI)110(M+H)+.
b) 將2，5-二氨基嘧啶(1.34g，12.2mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(3.66g，12.2mmol)和異丙醇(100ml)中的0.1N鹽酸的乙醚(25ml，24.4mmol)液加熱，蒸發(fā)掉乙醚，再回流加熱1.5小時，使反應(yīng)物冷卻到室溫。抽濾法收集沉淀的固體物質(zhì)，用乙醚(2×20ml)洗兩次。將固體成分溶于甲醇/二氯甲烷/氨中，然后真空除去溶劑。固體成分加水研制，抽濾收集固體物質(zhì)。干燥后產(chǎn)生4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(2.32g，產(chǎn)率51％)，為棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.51(s，1H)，8.43(s，2H)，8.00(s，1H)，7.5 1(m，2H)，7.41(m，3H)，7.32(s，1H)，6.63(s，2H)，5.32(s，2H)，3.95(s，3H)MS(-ve ESI)373(M-H)-，MS(+ve ESI)375(M+H)+.實施例69-表3中69號化合物的制備反應(yīng)與實施例13所述相同，但起始物為4-(((2-(N-4-氯苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(2.85g，5.57mmol)，產(chǎn)生0.88mg表3中的69號化合物(產(chǎn)率37％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.14(s，1H)，10.90(bs，1H)，g.98(s，2H)，8.72(s，1H)，7.92(d，2H)，7.53(d，2H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)MS(+ve ESI)423(M+H)+.實施例70-表3中70號化合物的制備反應(yīng)與實施例14所述相同，但起始物為4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(417g，0.99mmol)和(2R)-(-)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽(250g，1.09mmol)，產(chǎn)生426g表3中的70號化合物(產(chǎn)率90％)，為米色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.98(s，2H)，8.32(s，1H)，8.00(d，2H)，7.8 1(s，1H)，7.55(d，2H)，7.10(s，1H)，4.50(m，1H)，3.95(m，4H)，3.40(m，1H)，2.85(m，1H)，2.75(m，1H)MS(-ve ESI)477(M-H)-，MS(+ve ESI)479(M+H)+.實施例71-表3中71號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為4-(((2-(N-4-氯苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-((2R)-環(huán)氧乙烷基-甲氧基)喹唑啉(96g，0.2mmol)和吡咯烷(71.6g，1.0mmol)，產(chǎn)生23g表3中的71號化合物(產(chǎn)率21％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.11(s，1H)，9.75(s，1H)，9.12(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.82(s，1H)，7.58(d，2H)，7.23(s，1H)，4.98(s，1H)，4.18(m，1H)，4.05(m，2H)，4.00(s，3H)，2.60(m，6H)，1.71(m，4H)MS(-ve ESI)548(M-H)-，MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例72-表3中72號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為哌啶(85.2g，1.0mmol)，產(chǎn)生32g表3中的72號化合物(產(chǎn)率28.4％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.10(s，1H)，9.75(s，1H)，9.12(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.61(d，2H)，7.18(s，1H)，4.10(m，1H)，3.98(m，2H)，3.95(s，3H)，2.41(m，6H)，1.45(m，4H)，1.30(m，2H)MS(-ve ESI)562(M-H)-，MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例73-表3中73號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為環(huán)戊胺(85.4g，1.0mmol)，產(chǎn)生29g表3中的73號化合物(產(chǎn)率25.7％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.10(s，1H)，9.75(s，1H)，9.11(s，2H)，8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.52(d，2H)，7.18(s，1H)，4.10(m，1H)，4.00(m，1H)，3.95(s，4H)，3.0(m，1H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，1.25(m，2H)MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例74-表3中74號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為環(huán)己胺(99.6g，1.0mmol)，產(chǎn)生27g表3中的74號化合物(產(chǎn)率23.4％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.05(s，1H)，9.78(s，1H)，9.08(s，2H)，8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.80(s，1H)，7.52(d，2H)，7.20(s，1H)，4.10(m，3H)，3.90(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，1.90(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，1H)，1.15(m，5H)MS(-ve ESI)576(M-H)-，MS(+ve ESI)578(M+H)+.實施例75-表3中75號化合物的制備將碳酸鈣(1.30g，4.0mmol)加到4-(((2-(N-4-氯苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(422mg，1.0mmol)和1，2-二溴乙烷(1.88g，10.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和四氫呋喃(5ml)溶液中，將反應(yīng)物60℃加熱3小時。將混合物真空濃縮，然后倒入50ml冰水中，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，干燥后產(chǎn)生400mg表3中的75號化合物(產(chǎn)率76％)，為淡棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.96(s，1H)，9.75(s，1H)，9.11(s，2H)，8.49(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，7.84(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.25(s，1H)，4.51(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)MS(-ve ESI)493，495(M-H)-，MS(+ve ESI)495，497(M+H)+.實施例76-表3中76號化合物的制備將4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴代乙氧基)喹唑啉(124mg，0.24mmol)和吡咯烷(84.4mg，1.18mmol)溶液在二甲基甲酰胺(3ml)中60℃加熱5小時。使反應(yīng)物冷卻后倒入15ml含濃氨溶液(0.5ml)的冰水中。抽濾收集生成的固體物質(zhì)，真空干燥后產(chǎn)生76mg表3中的76號化合物(產(chǎn)率62％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.0(s，1H)，9.65(s，1H)，9.05(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.51(d，2H)，7.18(s，1H)，4.20(t，2H)，3.92(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(m，4H)，1.61(m，4H)MS(-ve ESI)518(M-H)-，MS(+ve ESI)520(M+H)+.實施例77-表3中77號化合物的制備反應(yīng)與實施例76所述相同，但起始物為哌啶(72.3mg，0.85mmol)。反相制備提純，用25％乙腈的水(含0.1％三氟乙酸)溶液洗脫，再用氨中和，產(chǎn)生33mg表3中的77號化合物(產(chǎn)率36.4％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.50(d，2H)，7.21(s，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，2.68(m，2H)，2.42(m，4H)，1.41(m，4H)，1.30(m，2H)MS(-ve ESI)532(M-H)-，MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例78-表3中78號化合物的制備反應(yīng)與實施例76所述相同，但起始物為環(huán)戊胺(101mg，1.18mmol)。產(chǎn)生71mg表3中的78號化合物(產(chǎn)率56.4％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.71(s，1H)，9.08(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.50(d，2H)，7.17(s，1H)，4.15(t，2H)，3.92(s，3H)，3.02(m，1H)，2.91(t，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，1.25(m，2H)MS(-ve ESI)532(M-H)-，MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例79-表3中79號化合物的制備反應(yīng)與實施例76所述相同，但起始物為環(huán)己胺(66mg，1.18mmol)。產(chǎn)生95mg表3中的79號化合物(產(chǎn)率74％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.65(s，1H)，9.05(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.77(s，1H)，7.51(d，2H)，7.18(s，1H)，4.10(t，2H)，3.95(s，3H)，2.91(t，2H)，2.38(m，1H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.51(m，1H)，0.90-1.21(m，5H)MS(-ve ESI)546(M-H)-，MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例80-表3中80號化合物的制備反應(yīng)與實施例76所述相同，但起始物為環(huán)丙烷甲胺(61mg，0.85mmol)。產(chǎn)生36mg表3中的80號化合物(產(chǎn)率41％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，9.62(s，1H)，8.95(s，2H)，8.35(s，1H)，7.85(d，2H)，7.68(s，1H)，7.43(d，2H)，7.12(s，1H)，4.10(t，2H)，3.81(s，3H)，2.92(t，2H)，2.38(m，2H)，0.75(m，1H)，0.30(m，2H)，0.01(m，2H)MS(-ve ESI)518(M-H)-，MS(+ve ESI)520(M+H)+.實施例81-表3中81號化合物的制備反應(yīng)與實施例76所述相同，但起始物為四氫糠胺(86.24mg，0.85mmol)。產(chǎn)生15mg表3中的81號化合物(產(chǎn)率16.1％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.05(s，1H)，9.70(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.92(d，2H)，7.75(s，1H)，7.50(d，2H)，7.18(s，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.82(m，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，2.91(m，2H)，2.60(d，2H)，1.80(m，4H)，1.45(m，1H)MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例82-表3中82號化合物的制備反應(yīng)與實施例14所述相同，但起始物為4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(100mg，0.237mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽(59mg，0.261mmol)。產(chǎn)生28mg表3中的82號化合物(產(chǎn)率25％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.10(s，1H)，9.81(s，1H)，9.11(s，2H)，8.52(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，1H)，7.21(s，1H)，4.55(m，1H)，4.02(m，1H)，3.99(s，3H)，3.43(m，1H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)MS(+ve ESI)479(M+H)+MS(-ve ESI)477(M-H)-.
用做起始物的4-(((2-(N-4-氯苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉的制備程序如下a) 在冰冷的3-氯代苯甲酸(17.76g，114mmol)和三乙胺(16ml，114mmol)的乙醚溶液中加入5.63g三光氣(19mmol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后再攪拌1小時。將混合物過濾除去鹽酸三乙胺，真空濃縮，加入16g二苯醚和2-氨基-5-硝基嘧啶(4g，28.6mmol)，混合后150℃加熱20小時。使混合物冷卻后用100ml乙醚稀釋。抽濾收集固體物質(zhì)，產(chǎn)生2-(N-3-氯代苯甲?；?氨基-5-硝基嘧啶(7.94g，產(chǎn)率100％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.82(s，1H)，9.40(s，2H)，8.00(s，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，1H)，7.55(m，1H)MS(+ve ESI)279(M+H)+MS(-ve ESI)277(M-H)-.
b) 反應(yīng)與實施例122(b)所述相同，但起始物為2-(N-3-氯代苯甲?；?氨基-5-硝基嘧啶(7.94g，28.6mmol)，產(chǎn)生2-(N-3-氯代苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(5.5g，產(chǎn)率77％)1H-NMR(DMSO-d6)8.25(s，1H)，8.05(s，2H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，1H)MS(+ve ESI)249(M+H)+.
c) 反應(yīng)與實施例12所述相同，但起始物為2-(N-3-氯代苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(3.3g，13.3mmol)，產(chǎn)生4-(((2-(N-3-氯苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉(6.02g，產(chǎn)率88％)1H-NMR(DMSO-d6)11.75(s，1H)，11.23(s，1H)，9.11(s，2H)，8.80(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.55(m，3H)，7.41(m，4H)，5.40(s，2H)，4.00(s，3H)MS(+ve ESI)513(M+H)+MS(-ve ESI)511(M-H)-.
d)反應(yīng)與實施例13所述相同，但起始物為4-(((2-(N-3-氯苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉(6.02g，11.8mmol)，產(chǎn)生4-(((2-(N-3-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(3.7g，產(chǎn)率74％)1H-NMR(DMSO-d6)11.10(s，1H)，10.42(s，1H)，9.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(s，1H)，7.61(d，1H)，7.50(m，1H)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)MS(+ve ESI)423(M+H)+MS(-ve ESI)421(M-H)-.實施例83-表3中83號化合物的制備反應(yīng)與實施例14所述相同，但起始物為4-(((2-(N-3-氯苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(5.24g，12.9mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽(3.23g，14.2mmol)。產(chǎn)生346mg表3中的83號化合物(產(chǎn)率6％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.00(s，1H)，9.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.05(m，2H)，7.18(s，1H)，7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，4.55(m，1H)，4.00(m，1H)，3.97(s，3H)，3.42(m，1H)，2.85(m，1H)MS(+ve ESI)463(M+H)+，MS(-ve ESI)461(M-H)-.
用做起始物的4-(((2-(N-4-氟苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉的制備程序如下a) 反應(yīng)與實施例82(a)所述相同，但起始物為3-氟苯甲酸(12.12g，86.6mmol)，產(chǎn)生2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-硝基嘧啶(3.75g，產(chǎn)率66％)，從乙醇中結(jié)晶出來以后1H-NMR(DMSO-d6)9.41(s，1H)，9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05(m，2H)，7.35(m，2H)MS(+ve ESI)263(M+H)+，MS(-ve ESI)261(M-H)-.
b) 反應(yīng)與實施例122(b)所述相同，但起始物為2-(N-4-氟代苯甲?；?氨基-5-硝基嘧啶(3.75g，14.3mmol)，產(chǎn)生2-(N-4-氟代苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(3.31g，產(chǎn)率90％)1H-NMR(DMSO-d6)8.05(s，2H)，7.95(m，2H)，7.25(m，2H)，5.40(s，2H)MS(+ve ESI)233(M+H)+.
c)反應(yīng)與實施例12所述相同，但起始物為2-(N-4-氟代苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(3.3g，14.3mmol)，產(chǎn)生4-(((2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉(5.28g，產(chǎn)率77％)1H-NMR(DMSO-d6)11.90(s，1H)，11.15(s，1H)，9.11(s，2H)，8.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(m，2H)，7.25-7.55(m，8H)，5.31(s，2H)，4.02(s，3H)MS(+ve ESI)497(M+H)+，MS(-ve ESI)495(M-H)-.
d) 反應(yīng)與實施例13所述相同，但起始物為4-(((2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉(5.28g，9.9mmol)，產(chǎn)生4-(((2-(N-4-氟苯甲?；?氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羥基喹唑啉(3.02g，產(chǎn)率75％)1H-NMR(DMSO-d6)11.25(s，1H)，9.10(s，2H)，8.51(s，1H)，8.05(m，2H)，7.92(s，1H)，7.35(m，2H)，7.20(s，1H)，4.0(s，3H)MS (+ve ESI)408(M+H)+.實施例84-表3中84號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為哌啶(18mg，0.22mmol)和N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)-3-氯苯胺(70mg，0.146mmol)，產(chǎn)生40mg表3中的84號化合物(產(chǎn)率49％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.10(s，1H)，9.81(s，1H)，9.11(s，2H)，8.51(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.57(m，1H)，7.21(s，1H)，4.14(m，1H)，4.0(m，2H)，3.98(s，3H)，2.45(m，4H)，1.55(m，3H)，1.49(m，2H)MS(+ve ESI)564(M+H)+，MS(-ve ESI)562(M-H)-.實施例85-表3中85號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為2-(N-3-氯-4-氟苯甲?；?-氨基-5-氨基嘧啶(100mg，0.375mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉(121mg，0.375mmol)。用碳酸氫鈉中和，抽濾收集固體物質(zhì)，反相預(yù)備性高效液相色譜提純，25％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脫，再用碳酸氫鈉中和，產(chǎn)生表3中的85號化合物(35mg，產(chǎn)率17％)1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.21(m，1H)，8.00(m，1H)，7.81(s，1H)，7.55(t，1H)，7.20(s，1H)，4.00(m，2H)，3.97(s，3H)，2.75(m，2H)，2.15(s，3H)，1.71-1.92(m，5H)，1.20(m，2H)MS(+ve ESI)552(M+H)+MS(-ve ESI)550(M-H)-.實施例86-表3中86號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為2-(N-3-氯-4-氟苯甲?；?-氨基-5-氨基嘧啶(100mg，0.375mmo1)和4-氯-6-甲氧基-7-喹唑啉(100mg，0.33mmol)，產(chǎn)生表3中的86號化合物(148mg，產(chǎn)率74％)1H-NMR(DMSO-d6)11.59(s，1H)，11.27(s，1H)，9.11(s，2H)，8.85(s，1H)，8.37(s，1H)，8.20(m，1H)，8.0(m，1H)，7.30-7.64(m，7H)，5.35(s，2H)，4.02(s，3H)MS(+ve ESI)531(M+H)+MS(-ve ESI)529(M-H)-.
式(I)化合物的特例列于表4。實施例87-表4中87號化合物的制備將2，5-二氨基嘧啶(5.7g，51.8mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代冰氧基)喹唑啉(15g，44.4mmol)和1.0N鹽酸的乙醚溶液(100ml，100mmol)在異丙醇(300ml)中加熱使乙醚蒸發(fā)，然后回流加熱3小時，再使反應(yīng)物冷卻到室溫。抽濾收集沉淀的固體物質(zhì)，用乙醚洗兩次(2×50ml)。將固體物質(zhì)溶于200ml水中，以0.88的氨水中和。抽濾收集生成的固體物質(zhì)，用水和丙酮各洗一次。干燥后產(chǎn)生表4中的87號化合物(8.33g，產(chǎn)率46％)，為棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.31(s，1H)，8.45(s，2H)，8.35(s，1H)，7.15(s，1H)，6.50(s，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.45(t，2H)，2.41(m，4H)，1.95(m，2H)MS(-ve ESI)410(M-H)-，MS(+ve ESI)412(M+H)+.實施例88-表4中88號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為吡啶羧酸酐(126mg，0.55mmol)，產(chǎn)生105mg表4中的88號化合物(產(chǎn)率66％)，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.41(s，1H)，10.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.79(m，3H)，8.03(s，1H)，7.88(m，2H)，7.38(s，1H)，4.31(m，2H)，3.99(m，2H)，3.98(s，3H)，3.65(m，2H)，3.53(m，2H)，3.31(m，2H)，3.15(m，2H)，2.27(m，2H)MS(-ve ESI)515(M-H)-，MS(+ve ESI)517(M+H)+.實施例89-表4中89號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為2，4-二氟苯甲酸酐(164mg，0.55mmol)，產(chǎn)生37mg表4中的89號化合物(產(chǎn)率22％)，為一種灰棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.33(s，1H)，9.55(s，1H)，8.30(s，2H)，8.25(s，1H)，7.95(m，1H)，7.65(m，1H)，7.58(m，1H)，7.45(s，1H)，7.25(s，1H)，4.25(t，2H)，3.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)，3.31(m，2H)，3.15(m，2H)，2.25(m，2H)MS(-ve ESI)548(M-H)-，MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例90-表4中90號化合物的制備在冰冷的3-溴-4-氟苯甲酸(169mg，0.77mmol)和三乙胺(0.112ml，0.81mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入三光氣。將反應(yīng)物在5℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌1小時，用50ml水洗滌，真空除去溶劑。加入1g二苯醚和4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(72mg，0.17mmol)，將反應(yīng)物150℃加熱20小時。使混合物冷卻，用10ml乙醚稀釋，抽濾收集固體物質(zhì)。反相預(yù)備性高效液相色譜提純，25％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脫，用氨中和，產(chǎn)生45mg表4中的90號化合物(產(chǎn)率22％)，為米色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.11(s，1H)，10.70(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，8.25(m，1H)，7.98(m，1H)，7.75(s，1H)，7.47(t，1H)，7.17(s，1H)，4.22(t，2H)，3.95(s，3H)，3.51(m，4H)，2.40(t，2H)，2.33(m，4H)，1.90(m，2H)MS(-ve ESI)612(M-H)-，MS(+ve ESI)614(M+H)+.實施例91-表4中91號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3-溴-4-甲基苯甲酸(166mg，0.77mmol)，產(chǎn)生38mg表4中的91號化合物(產(chǎn)率22％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.03(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.45(d，1H)，7.17(s，1H)，4.12(t，2H)，3.9(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31(m，4H)，1.92(m，2H)MS(-ve ESI)608(M-H)-，MS(+ve ESI)610(M+H)+.實施例92-表4中92號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3-三氟甲基苯甲酸(293mg，1.54mmol)，產(chǎn)生40mg表4中的92號化合物(產(chǎn)率20％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.35(s，1H)，9.85(s，1H)，9.07(s，2H)，8.65(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，1H)，8.93(d，1H)，8.91(s，1H)，7.71(t，1H)，7.30(s，1H)，4.23(t，2H)，3.95(m，5H)，3.61(m，2H)，3.48(m，2H)，3.25(m，2H)，3.07(m，2H)，2.22(m，2H)MS(-ve ESI)582(M-H)-，MS(+ve ESI)584(M+H)+.實施例93-表4中93號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3-氯苯甲酸(121mg，0.38mmol)，產(chǎn)生48mg表4中的93號化合物(產(chǎn)率50％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.10(s，1H)，9.70(s，1H)，9.07(s，2H)，8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，1H)，7.52(t，1H)，7.18(s，1H)，4.13(t，2H)，3.95(s，3H)，3.51(m，4H)，2.42(m，2H)，2.31(m，4H)，1.90(m，2H)MS(-ve ESI)548(M-H)-，MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例94-表4中94號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為3，4-二氯苯甲酸酐(144mg，0.55mmol)，產(chǎn)生52mg表4中的94號化合物(產(chǎn)率31％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.30(s，1H)，10.60(s，1H)，9.10(s，2H)，8.73(s，1H)，8.22(d，1H)，7.99(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(d，1H)，7.32(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(m，2H)，3.99(s，3H)，3.65(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，2.25(m，2H)MS(-ve ESI)582(M-H)-，MS(+ve ESI)584(M+H)+.實施例95-表4中95號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3-氯-4-氟苯甲酸(384mg，1.1mmol)，產(chǎn)生174mg表4中的95號化合物(產(chǎn)率61％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.08(s，1H)，9.68(s，1H)，9.07(s，2H)，8.43(s，1H)，8.15(d，1H)，7.03(m，1H)，7.73(s，1H)，7.52(t，1H)，7.15(s，1H)，4.13(t，2H)，3.95(s，3H)，3.51(m，4H)，2.38(m，2H)，2.30(m，4H)，1.88(m，2H)MS(-ve ESI)566(M-H)-，MS(+ve ESI)568(M+H)+.實施例96-表4中96號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3，5-二氯苯甲酸(294mg，1.54mmol)，產(chǎn)生61mg表4中的96號化合物(產(chǎn)率30％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.25(s，1H)，10.15(s，1H)，9.08(s，2H)，8.55(s，1H)，8.93(m，2H)，8.83(m，2H)，7.25(s，1H)，4.20(m，2H)，3.95(m，5H)，3.61(m，2H)，3.45(m，2H)，3.25(m，2H)，3.08(m，2H)，2.18(m，2H)MS(-ve ESI)582(M-H)-，MS(+ve ESI)584(M+H)+.實施例97-表4中97號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為3-氰苯甲酸酐(190mg，0.7mmol)，產(chǎn)生10mg表4中的97號化合物(產(chǎn)率7.4％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.31(s，1H)，10.60(s，1H)，9.10(s，2H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(d，1H)，7.99(s，1H)，7.75(t，1H)，7.35(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(m，5H)，3.65(m，2H)，3.50(m，2H)，3.32(m，2H)，3.13(m，2H)，2.25(m，2H)MS(-ve ESI)539(M-H)-，MS(+ve ESI)541(M+H)+.實施例98-表4中98號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為3-氟苯甲酸酐(144mg，0.55mmol)，產(chǎn)生131mg表4中的98號化合物(產(chǎn)率82％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.20(s，1H)，10.71(s，1H)，9.11(s，2H)，8.75(s，1H)，8.00(s，1H)，7.82(m，2H)，7.58(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(m，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，2H)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.28(m，2H)MS(-ve ESI)532(M-H)-，MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例99-表4中99號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3，5-二甲基-4-硝基苯甲酸(150mg，0.385mmol)，產(chǎn)生33mg表4中的99號化合物(產(chǎn)率32％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.10(s，1H)，10.71(s，1H)，9.07(s，2H)，8.45(s，1H)，7.83(m，2H)，7.75(s，1H)，7.17(s，1H)，4.13(t，2H)，3.94(s，3H)，3.51(m，4H)，2.41(t，2H)，2.32(m，4H)，2.27(s，6H)，1.93(m，2H)MS(-ve ESI)587(M-H)-，MS(+ve ESI)589(M+H)+.實施例100-表4中100號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3，5-二甲基苯甲酸(231mg，1.54mmol)，產(chǎn)生96mg表4中的100號化合物(產(chǎn)率50％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.83(s，1H)，10.35(s，1H)，9.02(s，2H)，8.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(s，1H)，4.22(t，2H)，3.95(m，5H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，3.31(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(s，6H)，2.21(m，2H)MS(-ve ESI)542(M-H)-，MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例101-表4中101號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為4-氯-3-硝基苯甲酸(155mg，0.385mmol)，產(chǎn)生19mg表4中的101號化合物(產(chǎn)率18％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.35(s，1H)，9.71(s，1H)，9.06(s，2H)，8.58(d，1H)，8.43(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.76(s，1H)，7.17(s，1H)，4.13(t，2H)，3.92(s，3H)，3.51(m，4H)，2.42(t，2H)，2.31(m，4H)，1.88(m，2H)MS(-ve ESI)593(M-H)-，MS(+ve ESI)595(M+H)+.實施例102-表4中102號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為胡椒基酸(256mg，1.54mmol)，產(chǎn)生70mg表4中的102號化合物(產(chǎn)率36％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.80(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(d，1H)，7.48(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(d，1H)，6.08(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，3.61(m，4H)，3.27(m，6H)，2.00(m，2H)MS(-ve ESI)558(M-H)-，MS(+ve ESI)560(M+H)+.實施例103-表4中103號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為3-甲氧基苯甲酸酐(157mg，0.55mmol)，產(chǎn)生104mg表4中的103號化合物(產(chǎn)率76％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.07(s，1H)，10.78(s，1H)，9.07(s，2H)，8.77(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55(m，2H)，7.42(t，1H)，7.35(s，1H)，7.15(dd，1H)，4.30(t，2H)，4.00(m，5H)，3.83(s，3H)，3.71(m，2H)，3.50(m，2H)，3.35(t，2H)，3.12(m，2H)，2.15(m，2H)MS(-ve ESI)544(M-H)-，MS(+ve ESI)546(M+H)+.實施例104-表4中104號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為苯氧基苯甲酸(165mg，0.77mmol)，產(chǎn)生28mg表4中的104號化合物(產(chǎn)率26％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.00(s，1H)，9.68(s，1H)，9.05(s，2H)，8.43(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(m，2H)，7.37(m，2H)，7.15(m，3H)，7.02(d，1H)，4.12(t，2H)，3.91(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(t，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)MS(-ve ESI)606(M-H)-，MS(+ve ESI)608(M+H)+.實施例105-表4中105號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為4-溴代苯甲酸(155mg，0.77mmol)，產(chǎn)生23mg表4中的105號化合物(產(chǎn)率22％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.85(d，2H)，7.75(s，1H)，7.65(d，2H)，7.15(s，1H)，4.13(t，2H)，3.94(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(t，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)MS(-ve ESI)594(M-H)-，MS(+ve ESI)596(M+H)+.實施例106-表4中106號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為4-乙基苯甲酸(116mg，0.77mmol)，產(chǎn)生26mg表4中的106號化合物(產(chǎn)率27％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.88(s，1H)，9.68(s，1H)，9.05(s，2H)，8.42(s，1H)，7.85(d，2H)，7.75(s，1H)，7.28(d，2H)，7.15(s，1H)，4.12(t，2H)，3.94(s，3H)，3.51(m，4H)，2.60(q，2H)，2.42(m，2H)，2.31(m，4H)，1.93(m，2H)，1.15(t，3H)MS(-ve ESI)542(M-H)-，MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例107-表4中107號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為4-氟代苯甲酸(108mg，0.77mmol)，產(chǎn)生35mg表4中的107號化合物(產(chǎn)率38％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.0(s，1H)，9.68(s，1H)，9.04(s，2H)，8.45 9s，1H)，8.00(m，2H)，7.78(s，1H)，7.30(t，2H)，7.17(s，1H)，4.13(t，2H)，3.90(s，3H)，3.50(m，4H)，2.40(m，2H)，2.30(m，4H)，1.90(m，2H)；MS(-ve ESI)532(M-H)-，MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例108-表4中108號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為4-硝基苯甲酸酐(108mg，0.30mmol)，產(chǎn)生23mg表4中的108號化合物(產(chǎn)率41％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.45(s，1H)，10.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.78(s，1H)，8.35(d，2H)，8.17(d，2H)，8.00(s，1H)，7.38(s，1H)，4.31(t，2H)，4.00(m，2H)，4.00(s，3H)，3.72(m，2H)，3.51(m，2H)，3.32(t，2H)，3.15(m，2H)，2.28(m，2H)MS(-ve ESI)559(M-H)-，MS(+ve ESI)561(M+H)+.實施例109-表4中109號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為4-甲氧基苯甲酸(117mg，0.77mmol)，產(chǎn)生17mg表4中的109號化合物(產(chǎn)率18％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.81(s，1H)，9.68(s，1H)，9.03(s，2H)，8.44(s，1H)，7.93(d，2H)，7.75(s，1H)，7.15(s，1H)，6.97(s，1H)，4.11(m，2H)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(m，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)MS(-ve ESI)544(M-H)-，MS(+ve ESI)546(M+H)+.實施例110-表4中110號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為4-甲硫基苯甲酸(129mg，0.77mmol)，產(chǎn)生32mg表4中的110號化合物(產(chǎn)率33％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.92(s，1H)，9.68(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.88(d，2H)，7.75(s，1H)，7.31(d，2H)，7.17(s，1H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，3.52(m，4H)，2.52(s，3H)，2.41(m，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)MS(-ve ESI)560(M-H)-，MS(+ve ESI)562(M+H)+.實施例111-表4中111號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為呋喃-2-羧酸(86mg，0.77mmol)，產(chǎn)生5mg表4中的111號化合物(產(chǎn)率5.5％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.80(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.51(d，1H)，7.22(s，1H)，6.71(d，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.60(m，4H)，2.61(m，2H)，2.42(m，4H)，1.95(m，2H)MS(-ve ESI)504(M-H)-，MS(+ve ESI)506(M+H)+.實施例112-表4中112號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為1-甲基-2-吡咯羧酸(96mg，0.385mmol)，產(chǎn)生8mg表4中的112號化合物(產(chǎn)率9％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.42(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.48(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，6.07(m，1H)，4.23(t，2H)，3.97(s，2H)，3.87(s，3H)，3.59(m，4H)，2.45(t，2H)，2.37(m，4H)，1.95(m，2H)MS(-ve ESI)517(M-H)-，MS(+ve ESI)519(M+H)+.實施例113-表4中113號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為噻吩-2-羧酸(99mg，0.77mmol)，產(chǎn)生27mg表4中的113號化合物(產(chǎn)率30％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.10(s，2H)，8.53(s，1H)，8.12(d，1H)，7.87(d，1H)，7.84(s，1H)，7.22(m，2H)，4.21(t，2H)，4.00(s，3H)，3.54(m，4H)，2.48(m，2H)，2.38(m，4H)，1.92(m，2H)MS(-ve ESI)520(M-H)-，MS(+ve ESI)522(M+H)+.實施例114-表4中114號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為3-苯基丙?；?116mg，0.77mmol)，產(chǎn)生38mg表4中的114號化合物(產(chǎn)率40％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.54(s，1H)，10.08(s，1H)，9.10(s，2H)，8.43(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(m，4H)，7.18(m，2H)，4.21(t，2H)，3.98(s，3H)，3.63(m，4H)，2.92(m，2H)，2.81(m，2H)，2.50(m，6H)，2.02(m，2H)MS(-ve ESI)542(M-H)-，MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例115-表4中115號化合物的制備反應(yīng)與實施例67所述相同，但起始物為4-甲基苯甲酸酐(76.2mg，0.3mmol)，產(chǎn)生23mg表4中的115號化合物(產(chǎn)率29％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，10.90(s，1H)，9.00(s，2H)，8.75(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(d，2H)，7.33(s，1H)，7.25(d，2H)，4.25(t，2H)，3.97(m，5H)，3.61(m，2H)，3.45(m，2H)，3.25(t，2H)，3.10(m，2H)，2.35(s，3H)，2.21(m，2H)MS(-ve ESI)528(M-H)-，MS(+ve ESI)530(M+H)+.實施例116-表4中116號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為環(huán)己烷丁酸(131mg，0.77mmol)，產(chǎn)生11mg表4中的116號化合物(產(chǎn)率11％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.00(s，1H)，9.05(s，2H)，8.40(s，1H)，7.95(s，1H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.60(m，4H)，2.30-2.45(m，8H)，1.98(m，2H)，1.45-1.63(m，8H)，1.25(m，6H)，0.80(m，2H)MS(-ve ESI)562(M-H)-，MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例117-表4中117號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為2-(N-戊醇基)-氨基-5-氨基嘧啶(231mg，1.1mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(337.5mg，1.0mmol)，產(chǎn)生94mg表4中的117號化合物(產(chǎn)率19％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.44(s，1H)，9.80(s，1H)，9.00(s，2H)，8.43(s，1H)，7.82(s，1H)，7.17(s，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(m，4H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)，1.56(m，2H)，1.32(m，2H)，0.89(t，3H)MS(+ve ESI)496(M+H)+.
作為起始物的2-(N-戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制備程序如下a) 將戊酰氯(861mg，7.14mmol)滴加到攪拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(500mg，3.57mmol)的吡啶(10ml)懸液中，反應(yīng)物在惰性氣體中回流加熱4小時。真空除去溶劑，將殘渣在100ml 2N鹽酸中攪拌，用乙酸乙酯提取，真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2-(N-戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(658mg，產(chǎn)率82％)，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.26(s，1H)，9.37(s，2H)，2.55(t，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，2H)，0.88(t，3H)MS(+ve ESI)225(M+H)+.
b) 室溫下在2-(N-戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(650mg，2.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入50mg氧化鉑(0.22mmol)。將反應(yīng)物加氫攪拌1小時。用塞里塑料墊過濾，真空蒸發(fā)掉溶劑，用乙醚研制，干燥后產(chǎn)生2-(N-戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶(307mg，產(chǎn)率55％)，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.91(s，1H)，7.98(s，2H)，5.23(s，2H)，2.32(t，2H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)，1.12(m，3H)MS(+ve ESI)195(M+H)+.實施例118-表4中118號化合物的制備反應(yīng)與實施例117所述相同，但起始物為2-(N-環(huán)戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶(134mg，0.65mmol)，產(chǎn)生表4中的118號化合物(193mg，產(chǎn)率64％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.79(s，1H)，10.63(s，1H)，9.02(s，2H)，8.84(s，1H)，8.46(s，1H)，7.40(s，1H)，4.31(t，2H，J＝7 Hz)，4.04(s，3H)，3.98(m，2H)，3.81(m，2H)，3.49(m，2H)，3.29(m，2H)，3.09(m，3H)，2.32(m，2H)，1.49-1.92(m，8H)MS(-ve ESI)506(M-H)-.
作為起始物的2-(N-環(huán)戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制備程序如下a) 將環(huán)戊醇氯(946mg，7.14mmol)滴加到攪拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(1.0g，7.14mmol)的吡啶(10ml)懸液中，反應(yīng)物在惰性氣體中回流加熱4小時。使反應(yīng)混合物冷卻，加100ml 2N鹽酸攪拌，抽濾收集生成的固體物質(zhì)?？焖偕V法硅膠柱提純，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生2-(N-環(huán)戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(812mg，產(chǎn)率48％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.27(s，1H)，9.37(s，2H)，3.05(m，1H)，2.88(m，2H)，1.61(m，6H)MS(+ve ESI)237(M+H)+.
b) 室溫下在2-(N-環(huán)戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(808mg，3.42mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入50mg氧化鉑(0.22mmol)，將反應(yīng)物加氫攪拌1小時。用塞里塑料墊過濾，真空蒸發(fā)掉溶劑，用乙醚研制，干燥后產(chǎn)生2-(N-環(huán)戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶(516mg，產(chǎn)率73％)，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，7.99(s，2H)，5.23(s，2H)，2.85(m，1H)，1.40-1.82(m，8H)MS(+ve ESI)207(M+H)+.實施例119-表4中119號化合物的制備反應(yīng)與實施例117所述相同，但起始物為2-(N-環(huán)己醇基)氨基-5-氨基嘧啶(143mg，0.65mmol)，產(chǎn)生表4中的119號化合物(143mg，產(chǎn)率46％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.92(s，1H)，10.57(s，1H)，9.03(s，2H)，8.83(s，1H)，8.52(s，1H)，7.41(s，1H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，4.04(s，3H)，3.98(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7Hz)，3.50(m，2H)，3.29(m，2H)，3.09(m，2H)，2.58(m，1H)，2.33(m，2H)，1.78(m，4H)，1.63(m，1H)，1.11-1.47(m，5H)MS(-ve ESI)520(M-H)-.
作為起始物的2-(N-環(huán)己醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制備程序如下a) 將環(huán)己醇氯(1.05g，7.14mmol)滴加到攪拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(1.0g，7.14mmol)的吡啶(10ml)懸液中，反應(yīng)物在惰性氣體中回流加熱4小時。使反應(yīng)混合物冷卻，加100ml 2N鹽酸攪拌，用乙酸乙酯提取。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，產(chǎn)生2-(N-環(huán)己醇基)氨基-5-硝基嘧啶(1.15g，產(chǎn)率64％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.22(s，1H)，9.38(s，2H)，2.63(m，1H)，1.12-1.91(m，10H).
b) 室溫下在2-(N-環(huán)己醇基)氨基-5-硝基嘧啶(1.15g，4.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入50mg氧化鉑(0.22mmol)，將反應(yīng)物加氫攪拌1小時。用塞里塑料墊過濾，真空蒸發(fā)掉溶劑，生成2-(N-環(huán)己醇基)氨基-5-氨基嘧啶(105g，產(chǎn)率100％)，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.80(s，1H)，7.98(s，2H)，5.21(s，2H)，2.40(m，1H)，1.71(m，6H)，1.32(m，4H)MS(+ve ESI)221(M+H)+.實施例120-表4中120號化合物的制備反應(yīng)與實施例117所述相同，但起始物為2-(N-2-氯苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(110mg，0.44mmol)，產(chǎn)生表4中的120號化合物(110mg，產(chǎn)率45％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.14(s，1H)，9.67(s，1H)，9.02(s，2H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)，7.35-7.55(m，4H)，7.20(s，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)550(M+H)+.
用做起始物的2-(N-環(huán)己醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制備程序如下a) 將2-氯苯甲酰氯(577mg，3.3mmol)滴加到攪拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(420mg，3mmol)的吡啶(5ml)懸液中，在惰性氣體中將反應(yīng)物回流加熱4小時，真空蒸發(fā)掉溶劑。以快速色譜法硅膠柱提純，用10-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，產(chǎn)生366g 2-(N-2-氯苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(產(chǎn)率44％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.87(s，1H)，9.37(s，2H)，7.39-7.61(m，4H)b) 室溫下在2-(N-2-氯苯甲?；?氨基-5-硝基嘧啶(278mg，1.0mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入60mg氧化鉑(0.22mmol)，將反應(yīng)物加氫攪拌3小時。用塞里塑料墊過濾，真空蒸發(fā)掉溶劑。以快速色譜法硅膠柱提純，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，產(chǎn)生2-(N-2-氯苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(121mg，產(chǎn)率50％)，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.51(s，1H)，7.97(s，2H)，7.32-7.52(m，4H)，5.33(s，2H).實施例121-表4中121號化合物的制備反應(yīng)與實施例90所述相同，但起始物為4-((二丙氨基)-亞磺酰)苯甲酸(220mg，0.77mmol)，產(chǎn)生68mg表4中的121號化合物(產(chǎn)率57％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.20(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，9.43(s，1H)，8.07(d，2H)，7.87(d，2H)，7.75(s，1H)，7.18(s，1H)，4.13(t，2H)，3.92(s，3H)，3.51(m，4H)，3.01(t，4H)，2.40(m，2H)，2.32(m，4H)，1.90(m，2H)，1.43(m，4H)，0.75(t，6H)MS(-ve ESI)677(M-H)-，MS(+ve ESI)679(M+H)+.實施例122-表4中122號化合物的制備反應(yīng)與實施例117所述相同，但起始物為2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(147mg，0.49mmol)，產(chǎn)生表4中的122號化合物(188mg，產(chǎn)率57％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.01(s，1H)，11.41(s，1H)，9.04(s，2H)，8.84(s，1H)，8.54(s，1H)，7.74(m，2H)，7.62(m，1H)，7.42(s，1H)，4.31(t，2H)，4.04(s，3H)，3.98(m，2H)，3.82(t，2H)，3.47(d，2H)，3.28(t，2H)，3.09(m，2H)，2.33(m，2H)MS(-ve ESI)602(M-H)-.
用做起始物的2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶的制備程序如下a) 在冰冷的4-氟-2-三氟甲基苯甲酸(2.75g，13.2mmol)和三乙胺(1.93ml，13.5mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入三光氣，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。過濾混合物除去鹽酸三乙胺，濾物經(jīng)真空濃縮。將殘渣溶于10ml吡啶中，加入5-硝基-2-氨基嘧啶(420mg，3mmol)，將反應(yīng)混合物110℃加熱20小時。真空除去溶劑，將殘渣溶于稀鹽酸中，用乙酸乙酯提取三次(3×100ml)。用水和鹽水洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。以快速色譜法硅膠柱提純，用25-50％乙酸乙酯的己烷液洗脫，產(chǎn)生2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(474mg，產(chǎn)率48％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.04(s，1H)，9.36(s，2H)，7.77(m，2H)，7.63(m，1H)b) 室溫下在2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?氨基-5-硝基嘧啶(330mg，1.0mmol)的乙醇(1ml)和乙酸乙酯(10ml)溶液中加入60mg 10％鉑碳(0.22mmol)，將反應(yīng)物加氫攪拌20小時。用塞里塑料墊過濾，真空濃縮，用乙醚研制，產(chǎn)生2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(158mg，產(chǎn)率53％)，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.70(s，1H)，7.97(s，2H)，7.69(d，1H)，7.55(m，2H)，5.33(s，2H).實施例123-表4中123號化合物的制備反應(yīng)與實施例117所述相同，但起始物為2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(97mg，0.341mmol)，產(chǎn)生表4中的123號化合物(110mg，產(chǎn)率49％)，為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.97(s，1H)，11.41(s，1H)，9.07(s，2H)，8.83(s，1H)，8.53(s，1H)，7.81(m，2H)，7.42(s，1H)，4.31(t，2H)，4.03(s，3H)，3.96(m，2H)，3.82(t，2H)，3.48(d，2H)，3.28(t，2H)，3.10(m，2H)，2.34(m，2H)MS(-ve ESI)586(M-H)-.
用做起始物的2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶的制備程序如下a) 反應(yīng)與實施例117(a)所述相同，但起始物為2-氯-4，5-二氟苯甲酸(2.54g，13.2mmol)，產(chǎn)生2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(514mg，產(chǎn)率54.5％)，為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.02(s，1H)，9.38(s，2H)，7.72-7.95(m，2H).
b) 反應(yīng)與實施例117(b)所述相同，但起始物為2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲?；?氨基-5-硝基嘧啶(314mg，1.0mmol)，產(chǎn)生2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲?；?氨基-5-氨基嘧啶(107mg，產(chǎn)率38％)，為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.70(s，1H)，7.96(s，2H)，7.63-7.76(m，2H)，5.35(s，2H).
式(I)化合物的特例列于表5。實施例124-表5中124號化合物的制備反應(yīng)與實施例87所述相同，但起始物為4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(371mg，1.1mmol)和5-氨基-2-嘧啶羧酸(145mg，1.04mmol)，產(chǎn)生表5中的124號化合物，為一種淡棕色的二鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)9.46(s，2H)，8.88(s，1H)，8.40(s，1H)，8.12(s，1H)，7.40(s，1H)，4.30(t，2H)，4.04(s，3H)，3.00-4.05(m，10H)，2.20-2.40(m，2H)MS(-ve ESI)439(M-H)-，MS(+ve ESI)441(M+H)+.
用做起始物的5-氨基-2-嘧啶羧酸的制備方法見Arnold et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1973，38，1371，Arnold et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1384和Arnold et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1396(NB)-出于安全的考慮，關(guān)鍵的環(huán)辛季胺中間體不是按上述文章所報道的過二鹽酸鹽加成化合物，而是以HPF6鹽的形式分離的。實施例125-表5中125號化合物的制備將4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(64mg，0.125mmol)和苯胺(12mg，0.131mmol)加到鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(26mg，0.138mmol)和4-二甲基氨基吡啶(47mg，0.388mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1ml)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，然后50℃加熱1小時。將反應(yīng)物冷卻，加5ml水，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，用水和乙醚洗滌。真空干燥，產(chǎn)生表5中的125號化合物(39mg，產(chǎn)率61％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.60(s，1H)，9.98(s，1H)，9.45(s，2H)，8.55(s，1H)，7.83(d，2H)，7.80(s，1H)，7.32(t，2H)，7.21(s，1H)，7.07(t，1H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，3.47-3.56(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.82-1.98(m，2H)MS(-ve ESI)514(M-H)-，MS(+ve ESI)516(M+H)+.實施例126-表5中126號化合物的制備反應(yīng)與實施例125所述相同，但起始物為環(huán)己胺(13mg，0.131mmol)，產(chǎn)生表5中的126號化合物(40mg，產(chǎn)率61％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.96(s，1H)，9.40(s，2H)，8.57(s，1H)，8.45(d，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.68-3.84(m，1H)，3.52-3.60(m，4H)，2.30-2.40(m，6H)，1.90-2.02(m，2H)，1.00-1.89(m，10H)MS(-ve ESI)520(M-H)-.MS(+ve ESI)522(M+H)+.實施例127-表5中127號化合物的制備將六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三吡咯-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛(HATU)(380mg，0.28mmol)加入4-氯苯胺(36mg，0.28mmol)，四乙胺(88mg，0.87mmol)和4-(2-羧酸鹽-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(128mg，0.25mmol)的二甲基乙酰胺(1.25ml)和二氯甲烷(0.5ml)混合物中，將混合物50℃加熱20小時。使反應(yīng)物冷卻，真空除去揮發(fā)性的溶劑。加10ml水，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，用水然后用乙酸乙酯洗滌。干燥后產(chǎn)生表5中的127號化合物(140mg，產(chǎn)率64％)，為淡白色固體(二-六氟化磷酸鹽)1H-NMR(DMSO-d6)10.87(s，1H)，10.1(s，1H)，9.52(m，3H)，8.65(s，1H)，7.95(d，2H)，7.89(s，1H)，7.42(d，2H)，7.33(s，1H)，4.27(t，2H)，4.00(m，5H)，3.65(m，2H)，3.5(m，2H)，3.32(m，2H)，3.14(m，2H)，2.22(m，2H)MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例128-表5中128號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-甲基苯胺(30mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的128號化合物(132mg，產(chǎn)率62％)，為一種淡白色固體(二-六氟化磷酸鹽)1H-NMR(DMSO-d6)10.62(5，1H)，10.08(s，1H)，9.50(m，3H)，8.63(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，2H)，7.32(s，1H)，7.18(d，2H)，4.25(t，2H)，3.99(m，5H)，3.67(m，1H)，3.46(m，2H)，3.31(m，2H)，3.14(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(m，2H)MS(+ve ESI)530(M+H)+.實施例129-表5中129號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氨基喹啉(40.4mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的129號化合物(136.9mg，產(chǎn)率63％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.55(s，1H)，9.85(s，1H)，9.55(s，2H)，8.60(s，1H)，8.45(m，2H)，7.95(d，1H)，7.90(m，2H)，7.75(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.03(s，3H)，3.60(m，4H)，2.60(m，2H)，2.40(m，4H)，2.90(m，2H)MS(+ve ESI)567(M+H)+.實施例130-表5中130號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2，3-二氟苯胺(36.2mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的130號化合物(120.8mg，產(chǎn)率57％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(m，1H)，7.30(m，3H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，2.65(m，6H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)552(M+H)+.實施例131-表5中131號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為5-氨基-1-甲基吡唑(27.2mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的131號化合物(127.7mg，產(chǎn)率63％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.52(s，2H)，8.63(s，1H)，7.88(s，1H)，7.40(s，1H)，7.30(s，1H)，6.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.75(s，3H)，3.65(m，4H)，2.60(m，6H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)520(M+H)+.實施例132-表5中132號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為5-氨基-3-甲基-4-硝基異惡唑(40.1mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的132號化合物(128mg，產(chǎn)率59％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.00(s，1H)，9.57(s，2H)，8.60(s，1H)，7.88(s，1H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(t，2H)，2.60(m，4H)，2.50(s，3H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)566(M+H)+.實施例133-表5中133號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氯苯胺(35.7mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的133號化合物(121.7mg，產(chǎn)率58％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.58(s，2H)，8.65(s，1H)，8.35(d，1H)，7.92(s，1H)，7.60(d，1H)，7.50(t，1H)，7.30(s，1H)，7.23(t，1H)，4.27(t，2H)，4.02(s，3H)，3.70(m，4H)，2.70(m，4H)，2.52(m，2H)，2.10(m，2H)MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例134-表5中134號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氯-5-硝基苯胺(48.3mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的134號化合物(87.8mg，產(chǎn)率39％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.60(s，1H)，9.90(s，1H)，9.55(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.28(s，1H)，4.22(t，2H)，4.01(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(m，2H)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)595(M+H)+.實施例135-表5中135號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-硝基苯胺(38.7mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的135號化合物(8.8mg，產(chǎn)率4％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.20(s，1H)，10.13(s，1H)，9.60(s，2H)，8.66(m，2H)，8.25(d，1H)，7.87(m，2H)，7.40(t，1H)，7.30(s，1H)，4.25(m，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.60(m，6H)，2.10(m，2H)MS(+ve ESI)561(M+H)+.實施例136-表5中136號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-(甲硫基)苯胺(39mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的136號化合物(114.2mg，產(chǎn)率53％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.28(d，1H)，7.90(s，1H)，7.58(d，1H)，7.38(t，1H)，7.32(s，1H)，7.20(t，1H)，4.27(m，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.50(m，6H)，2.13(m，2H)MS(+ve ESI)562(M+H)+.實施例137-表5中137號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氨基芐腈(33.1mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的137號化合物(124.1mg，產(chǎn)率59％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.23(m，1H)，7.89(s，1H)，7.60(m，2H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.80(s，6H)，2.1(m，2H)MS(+ve ESI)541(M+H)+.實施例138-表5中138號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氟苯胺(31.1mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的138號化合物(132.6mg，產(chǎn)率64％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.50(s，2H)，8.63(s，1H)，8.87(m，2H)，7.75(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.3(s，1H)，6.97(m，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(m，6H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例139-表5中139號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3，4-二氯苯胺(45.4mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的139號化合物(106.4mg，產(chǎn)率48％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.52(s，2H)，8.62(s，1H)，8.30(d，1H)，7.93(d，1H)，7.88(s，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(m，6H)，2.00(m，2H)MS(+ve ESI)584(M+H)+.實施例140-表5中140號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為偏-甲氧基苯胺(34.5mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的140號化合物(197.8mg，產(chǎn)率46％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，7.88(s，1H)，7.60(m，1H)，7.52(d，1H)，7.30(m，2H)，6.75(d，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.78(s，3H)，3.65(m，4H)，2.65(m，6H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)546(M+H)+.實施例141-表5中141號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氨基苯并三氟化物(45.1mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的141號化合物(137.9mg，產(chǎn)率63％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.53(s，2H)，8.65(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，1H)，7.89(s，1H)，7.63(t，1H)，7.50(d，1H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，2.67(m，6H)，2.07(m，2H)MS(+ve ESI)584(M+H)+.實施例142-表5中142號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-硝基苯胺(38.7mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的142號化合物(63.2mg，產(chǎn)率29％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.90(s，1H)，9.87(s，1H)，9.50(s，2H)，8.60(s，1H)，8.21(d，2H)，8.15(d，2H)，7.90(s，1H)，7.30(s，1H)，4.27(t，2H)，4.03(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(m，2H)，2.60(m，4H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)561(M+H)+.實施例143-表5中143號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為異戊基胺(24.4mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的143號化合物(53.1mg，產(chǎn)率26％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.40(s，2H)，8.76(t，1H)，8.60(s，1H)，7.85(s，1H)，7.29(s，1H)，4.23(t，2H)，4.00(s，3H)，3.63(m，4H)，3.32(m，2H)，2.62(m，2H)，2.57(m，4H)，2.05(m，2H)，1.64(m，1H)，1.46(m，2H)，0.92(d，6H)MS(+ve ESI)510(M+H)+.實施例144-表5中144號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為甲基-5-氨基-2-糠酸鹽(39.5mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的144號化合物(24.7mg，產(chǎn)率11％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.89(s，1H)，10.05(s，1H)，9.50(s，2H)，8.63(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40(d，1H)，7.30(s，1H)，6.62(d，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.70(m，4H)，2.65(m，6H)，2.10(m，2H)MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例145-表5中145號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-(三氟甲基)芐胺(49mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的145號化合物(31.1mg，產(chǎn)率14％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.00(s，1H)，9.52(t，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(s，1H)，7.68(d，1H)，7.6(m，2H)，7.30(s，1H)，4.60(d，2H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，2.50(m，6H)，2.10(m，2H)MS(+ve ESI)598(M+H)+.實施例146-表5中146號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為N-庚胺(32.3mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的146號化合物(78.3mg，產(chǎn)率38％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.79(t，1H)，8.60(s，1H)，7.88(s，1H)，7.28(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.62(m，4H)，3.30(m，2H)，2.50(m，6H)，2.00(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，8H)，0.87(t，3H)MS(+ve ESI)538(M+H)+.實施例147-表5中147號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-氟芐胺(35mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的147號化合物(116.5mg，產(chǎn)率55％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.43(s，1H)，9.38(t，1H)，8.61(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，2H)，7.31(s，1H)，7.17(m，1H)，4.50(d，2H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，2.62(m，2H)，2.52(m，4H)，2.00(m，2H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例148-表5中148號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為甲基3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸鹽(47.9mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的148號化合物(14.3mg，產(chǎn)率6％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.75(s，1H)，10.08(s，1H)，9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，7.31(s，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.80(s，3H)，3.60(m，4H)，2.51(m，6H)，2.22(s，3H)，2.00(m，2H)MS(+ve ESI)594(M+H)+.實施例149-表5中149號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-(1-環(huán)己烯基)乙胺(35.1mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的149號化合物(119.4mg，產(chǎn)率57％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.71(s，1H)，9.38(s，2H)，8.57(s，1H)，8.32(t，1H)，7.85(s，1H)，7.27(s，1H)，5.45(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.65(m，4H)，3.41(dd，2H)，2.62(m，2H)，2.55(m，4H)，2.23(t，2H)，1.95(m，6H)，1.61(m，2H)，1.52(m，2H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例150-表5中150號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氨基-3，5-二甲基吡嗪(34.5mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的150號化合物(65.6mg，產(chǎn)率31％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.50(s，2H)，8.65(s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(s，1H)，7.32(s，1H)，4.27(t，2H)，4.00(s，3H)，3.71(m，4H)，2.81(m，6H)，2.52(s，3H)，2.45(s，3H)，2.10(m，2H)MS(+ve ESI)546(M+H)+.實施例151-表5中151號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為噻吩-2-乙胺(35.6mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的151號化合物(118.4mg，產(chǎn)率56％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.96(t，1H)，8.61(s，1H)，7.85(s，1H)，7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，6.95(m，2H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，3.62(m，2H)，3.11(m，2H)，2.55(m，6H)，2.03(m，2H)MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例152-表5中152號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氟-5-硝基苯胺(43.7mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的152號化合物(89.4mg，產(chǎn)率41％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，2H)，9.02(m，1H)，8.65(s，1H)，8.15(m，1H)，7.88(s，1H)，7.66(t，1H)，7.27(s，1H)，4.23(t，2H)，4.02(s，3H)，3.61(m，4H)，2.55(m，6H)，2.00(m，2H)MS(+ve ESI)579(M+H)+.實施例153-表5中153號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為環(huán)丙胺(16mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的153號化合物(42mg，產(chǎn)率35％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.97(s，1H)，9.41(s，2H)，8.77(d，1H)，8.61(s，1H)，7.88(s，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.72(m，4H)，2.92(m，1H)，2.51(m，6H)，2.13(m，2H)，0.72(m，4H)MS(+ve ESI)480(M+H)+.實施例154-表5中154號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為環(huán)丙烷甲胺(19.9mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的154號化合物(38mg，產(chǎn)率31％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.85(t，1H)，8.61(s，1H)，7.85(s，1H)，7.27(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.61(m，4H)，3.20(t，2H)，2.47(m，2H)，2.41(m，4H)，2.00(m，2H)，1.11(m，1H)，0.45(m，2H)，0.28(m，2H)MS(+ve ESI)494(M+H)+.實施例155-表5中155號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為環(huán)丁胺(19.9mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的155號化合物(81.9mg，產(chǎn)率41％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.95(d，1H)，8.62(s，1H)，7.85(s，1H)，7.31(s，1H)，4.45(m，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.61(m，4H)，2.52(m，2H)，2.42(m，4H)，2.21(m，4H)，2.00(m，2H)，1.71(m，2H)MS(+ve ESI)493(M+H)+.實施例156-表5中156號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為環(huán)戊胺(23.8mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的156號化合物(85.4mg，產(chǎn)率43％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.41(s，2H)，8.62(s，1H)，8.58(d，1H)，7.85(s，1H)，7.28(s，1H)，4.25(m，3H)，4.00(m，3H)，3.61(m，4H)，2.52(m，2H)，2.41(m，4H)，1.98(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，1.62(m，4H)MS(+ve ESI)508(M+H)+.實施例157-表5中157號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為1-氨基二氫化茚(37.3mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的157號化合物(88.2mg，產(chǎn)率41％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.96(s，1H)，9.42(s，2H)，8.92(d，1H)，8.60(s，1H)，7.85(s，1H)，7.25(m，5H)，5.57(dd，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.61(m，4H)，3.01(m，1H)，2.88(m，1H)，2.55(m，2H)，2.45(m，4H)，2.12(m，1H)，2.00(m，2H)MS(+ve ESI)556(M+H)+.實施例158-表5中158號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為環(huán)己烷甲胺(31.7mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的158號化合物(82.6mg，產(chǎn)率40％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，9.40(s，2H)，8.75(t，1H)，8.59(s，1H)，7.85(s，1H)，7.27(s，1H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，3.17(t，2H)，2.48(m，2H)，2.40(m，4H)，1.98(m，2H)，1.70(m，4H)，1.60(m，2H)，1.20(m，3H)，0.95(m，2H)；MS(+ve ESI)536(M+H)+.實施例159-表5中159號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為5-氨基-2-氯吡啶(36mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的159號化合物(122.1mg，產(chǎn)率58％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.72(s，1H)，9.81(s，1H)，9.52(s，2H)，8.88(d，1H)，8.61(s，1H)，8.33(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.48(d，1H)，7.3 1(s，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.62(m，4H)，2.61(m，2H)，2.51(m，4H)，2.00(m，2H)MS(+ve ESI)551(M+H)+.實施例160-表5中160號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為鹽酸4-硝基芐胺(52.8mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的160號化合物(112.6mg，產(chǎn)率52％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.11(s，1H)，9.62(t，1H)，9.48(s，2H)，8.62(s，1H)，8.21(d，2H)，7.88(s，1H)，7.62(d，2H)，7.31(s，1H)，4.65(d，2H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.72(m，4H)，2.81(m，6H)，2.11(m，2H)MS(+ve ESI)575(M+H)+.實施例161-表5中161號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為四氫糠胺(28.3mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的161號化合物(40mg，產(chǎn)率31％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.43(s，2H)，8.68(t，1H)，8.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.31(s，1H)，4.31(t，2H)，4.05(m，2H)，4.01(s，3H)，3.81(dd，1H)，3.68(m，3H)，3.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.15(m，2H)，2.26(m，2H)，1.91(m，3H)，1.62(m，1H)MS(+ve ESI)524(M+H)+.實施例162-表5中162號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為鹽酸5-甲基色胺(59mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的162號化合物(109mg，產(chǎn)率73％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.00(s，1H)，9.42(s，2H)，8.92(t，1H)，8.61(s，1H)，7.88(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(d，1H)，7.15(s，1H)，6.91(d，1H)，4.26(t，2H)，4.00(s，3H)，3.73(m，4H)，3.62(dd，2H)，2.95(t，2H)，2.91(m，6H)，2.38(s，3H)，2.12(m，2H)MS(+ve ESI)597(M+H)+.實施例163-表5中163號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氨基吡啶(26.4mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的163號化合物(103.1mg，產(chǎn)率51％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.25(s，1H)，9.82(s，1H)，9.51(s，2H)，8.62(s，1H)，8.38(m，1H)，8.25(m，1H)，7.88(m，3H)，7.31(s，1H)，7.18(m，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.62(m，2H)，2.52(m，4H)，2.02(m，2H)MS(+ve ESI)517(M+H)+.實施例164-表5中164號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氨基吡啶(26.4mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的164號化合物(112.3mg，產(chǎn)率55％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.52(s，1H)，9.80(s，1H)，9.50(s，2H)，9.00(s，1H)，8.61(s，1H)，8.32(m，1H)，8.27(m，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，1H)，7.30(s，1H)，4.28(t，2H)，4.01(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(m，2H)，2.62(m，4H)，2.08(m，2H)MS(+ve ESI)517(M+H)+.實施例165-表5中165號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-氨基吡啶(26.4mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的165號化合物(120.8mg，產(chǎn)率59％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.50(m，2H)，7.95(m，2H)，7.31(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.65(m，4H)，2.62(m，4H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)517(M+H)+.實施例166-表5中166號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為1-氨基異喹啉(40.4mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的166號化合物(104.6mg，產(chǎn)率48％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.38(d，1H)，8.12(d，1H)，8.05(d，1H)，7.92(s，1H)，7.82(m，2H)，7.70(t，1H)，7.31(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.48(m，2H)，2.41(m，4H)，2.00(m，2H)MS(+ve ESI)567(M+H)+.實施例167-表5中167號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2，4-二硝基苯胺(51.3mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的167號化合物(131.4mg，產(chǎn)率58％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.42(s，1H)，9.91(s，1H)，9.58(s，2H)，9.02(d，1H)，8.95(s，1H)，8.62(m，4H)，7.91(s，1H)，7.32(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.61(m，4H)，2.42(m，6H)，2.03(m，2H)MS(+ve ESI)606(M+H)+.實施例168-表5中168號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為5-氨基-2-硝基三氟甲苯(57.7mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的168號化合物(77.1mg，產(chǎn)率33％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.55(s，1H)，10.10(s，1H)，9.55(s，2H)，8.65(m，2H)，8.52(d，1H)，8.25(d，1H)，7.91(s，1H)，7.32(s，1H)，4.21(t，2H)，4.02(s，3H)，3.55(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(m，4H)，1.96(m，2H)MS(+ve ESI)629(M+H)+.實施例169-表5中169號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為氨基苯甲腈(33.1mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的169號化合物(47.1mg，產(chǎn)率22％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.05(d，1H)，7.91(m，2H)，7.78(t，1H)，7.40(t，1H)，7.32(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.67(m，4H)，2.65(m，6H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)541(M+H)+.實施例170-表5中170號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氟苯胺(31.1mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的170號化合物(123.1mg，產(chǎn)率59％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.53(s，2H)，8.62(s，1H)，8.10(t，1H)，7.85(s，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，3H)，4.25(t，2H)，4.03(s，3H)，3.62(m，4H)，2.55(m，6H)，2.04(m，2H)MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例171-表5中171號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2，4-二氟苯胺(36.2mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的171號化合物(130.9mg，產(chǎn)率62％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.52(s，2H)，8.65(s，1H)，7.96(m，1H)，7.89(s，1H)，7.42(m，1H)，7.30(s，1H)，7.15(m，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.60(m，6H)，2.05(m，2H)MS(+ve ESI)552(M+H)+.實施例172-表5中172號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氯-4-氟芐胺(44.7mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的172號化合物(104mg，產(chǎn)率72％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43-9.52(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(d，1H)，7.40(d，2H)，7.31(s，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)582(M+H)+.實施例173-表5中173號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-氨基-2，2-二甲基四氫吡喃(36mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的173號化合物(65mg，產(chǎn)率47％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(m，2H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.60-3.70(m，6H)，2.25-2.50(m，7H)，1.9g-2.01(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.45-1.63(m，2H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)MS(+ve ESI)552(M+H)+.實施例174-表5中174號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-(甲硫基)丙胺(29mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的174號化合物(74mg，產(chǎn)率56％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(m，2H)，8.90(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.23(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，3.33-3.40(m，2H)，2.20-2.50(m，8H)，2.10(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)MS(+ve ESI)528(M+H)+.實施例175-表5中175號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙胺(39mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的175號化合物(60mg，產(chǎn)率43％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.10(s，1H)，9.01(s，2H)，8.62(m，1H)，8.01(s，1H)，7.82(s，1H)，7.34(s，1H)，6.80(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.31-2.61(m，10H)，2.10(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)MS(+ve ESI)562(M+H)+.實施例176-表5中176號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(32mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的176號化合物(102mg，產(chǎn)率76％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.50(s，1H)，10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.81(s，3H)，2.50-2.90(s，6H)，2.01-2.20(s，2H)MS(+ve ESI)538(M+H)+.實施例177-表5中177號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-氟苯胺(31mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的177號化合物(110mg，產(chǎn)率83％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.45(s，1H)，9.80(s，1H)，9.45(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(m，3H)，7.23(s，1H)，7.21(m，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.91-3.10(s，6H)，2.50(s，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)534(M+H)+.實施例178-表5中178號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-(甲基巰基)苯胺(39mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的178號化合物(89mg，產(chǎn)率64％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.45(s，1H)，9.80(s，1H)，9.45(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(m，3H)，7.23(m，3H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.91-3.10(s，6H)，2.41-2.80(m，9H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)561(M+H)+.實施例179-表5中179號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為芐胺(30mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的179號化合物(85mg，產(chǎn)率64％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(m，2H)，9.40(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.15-7.20(m，6H)，4.55(d，2H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)530(M+H)+.實施例180-表5中180號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-甲基芐胺(33mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的180號化合物(111mg，產(chǎn)率82％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.00-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.40-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例181-表5中181號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3，4-二氯芐胺(49mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的181號化合物(69mg，產(chǎn)率46％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43-9.51(m，3H)，8.62(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(m，2H)，7.43(m，2H)，7.40(s，1H)，4.62(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)598(M+H)+.實施例182-表5中182號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-苯基-1-丙胺(38mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的182號化合物(80mg，產(chǎn)率57％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.21(t，1H)，8.85(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，8H)，2.40-2.50(m，8H)，1.98-2.01(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)MS(+ve ESI)526(M+H)+.實施例183-表5中183號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為1-(3-氨丙基)咪唑(35mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的183號化合物(28mg，產(chǎn)率21％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.01(t，1H)，8.62(s，1H)，7.89(s，1H)，7.80(s，1H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，6.85(s，1H)，4.23(t，2H)，3.95-4.10(m，5H)，3.62(m，4H)，2.41-2.62(m，8H)，1.98-2.01(m，4H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例184-表5中184號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2，4-二氟芐胺(40mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的184號化合物(89mg，產(chǎn)率63％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.40(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.00(m，1H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)566(M+H)+實施例185-表5中185號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為吡咯烷酮丙胺(36mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的185號化合物(30mg，產(chǎn)率22％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.10(t，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.32(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，3.30-3.40(m，2H)，2.20-2.50(m，12H)，1.98-2.01(m，2H)，1.65-1.80(m，6H)MS(+ve ESI)551(M+H)+.實施例186-表5中186號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為二氯氫化3-氨甲基噻吩(48mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的186號化合物(124mg，產(chǎn)率93％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.51(m，1H)，7.25(m，2H)，7.03(d，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)536(M+H)+.實施例187-表5中187號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為二氯氫化S，S-二氧化3-氨基四氫噻吩(58mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的187號化合物(35mg，產(chǎn)率25％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(d，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.25(s，1H)，4.80(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.10-3.80(m，8H)，2.20-2.45(m，4H)MS(+ve ESI)558(M+H)+.實施例188-表5中188號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為C-[1，4]二惡烷-2-基-甲胺(32mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的188號化合物(8mg，產(chǎn)率6％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(bs，1H)，9.43(s，2H)，8.80(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.21-3.81(m，13H)，2.25-2.50(m，8H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)540(M+H)+.實施例189-表5中189號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為二氯氫化4-(二甲基氨基)芐胺(63mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的189號化合物(92mg，產(chǎn)率64％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.25(s，1H)，7.20(d，2H)，6.70(d，2H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.10(m，5H)，3.10-3.80(m，8H)，2.98(s，6H)，2.20-2.45(m，2H)MS(+ve ESI)573(M+H)+實施例190-表5中190號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-苯基-1-丙胺(38mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的190號化合物(80mg，產(chǎn)率57％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.84(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.21-7.30(m，6H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.60-2.71(m，2H)，2.20-2.50(m，8H)，1.98-2.01(m，2H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)558(M+H)+.實施例191-表5中191號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-(2-氨基乙基)吡啶(34mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的191號化合物(5mg，產(chǎn)率4％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.94(t，1H)，8.62(s，1H)，8.50(d，3H)，7.80(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，6H)，2.80(m，2H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)545(M+H)+.實施例192-表5中192號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氯芐胺(40mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的192號化合物(88mg，產(chǎn)率62％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.20(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.60-3.70(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例193-表5中193號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-溴-4-甲基苯胺(51mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的193號化合物(96mg，產(chǎn)率63％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.80(s，1H)，10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(d，1H)，7.45(d，1H)，7.30(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，2.40(s，3H)，1.98-2.01(s，2H)MS(+ve ESI)609(M+H)+.實施例194-表5中194號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(36mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的194號化合物(75mg，產(chǎn)率54％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)12.50(s，1H)，10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，3.01(q，2H)，2.50-2.90(m，6H)，2.01-2.20(m，2H)，1.22(t，3H)MS(+ve ESI)552(M+H)+實施例195-表5中195號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氨基吡嗪(27mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的195號化合物(6.5mg，產(chǎn)率5％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.81(s，1H)，10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，9.50(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45-8.50(d，2H)，7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，2.01-2.20(bs，2H)MS(+ve ESI)518(M+H)+.實施例196-表5中196號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氯苯胺(36mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的196號化合物(111mg，產(chǎn)率81％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.81(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(m，2H)，7.30-7.40(t，1H)，7.25(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，2.01-2.20(m，2H)MS(+ve ESI)550(M+H)+.實施例197-表5中197號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3，5-二氯苯胺(45mg，0.28mol)，產(chǎn)生表5中的197號化合物(118mg，產(chǎn)率81％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.01(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，8.01(s，2H)，7.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)584(M+H)+.實施例198-表5中198號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氯芐胺(40mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的198號化合物(98mg，產(chǎn)率70％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.00-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(bs，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例199-表5中199號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-甲基芐胺(34mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的199號化合物(91mg，產(chǎn)率67％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.05-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.30-2.50(m，6H)，2.29(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例200-表5中200號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為苯乙胺(33mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的200號化合物(75mg，產(chǎn)率55％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.90(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.20(m，5H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.55-3.70(m，6H)，2.85(t，2H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例201-表5中201號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2，5-二氟芐胺(40mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的201號化合物(112mg，產(chǎn)率79％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.40(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.01-7.25(m，4H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)566(M+H)+.實施例202-表5中202號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3，4-二氟芐胺(40mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的202號化合物(80mg，產(chǎn)率57％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.98(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.41(m，2H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)566(M+H)+.實施例203-表5中203號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-甲氧基芐胺(38mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的203號化合物(80mg，產(chǎn)率57％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.98(s，1H)，9.43(s，2H)，9.30(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.90(m，2H)，6.80(d，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62(s，4H)，2.40-2.50(m，6H)，2.01-1.98(m，2H)MS(+ve ESI)560(M+H)+.實施例204-表5中204號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為5-氨基苯并三唑(37mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的204號化合物(71mg，產(chǎn)率51％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)15.53(s，1H)，10.98(bs，1H)，9.98(s，1H)，9.43(s，2H)，8.80(m，1H)，8.62(s，1H)，8.53(d，1H)，7.80(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)557(M+H)+.實施例205-表5中205號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為糠胺(27mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的205號化合物(90mg，產(chǎn)率69％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，9.02(t，1H)，8.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(s，1H)，6.41(d，1H)，6.30(d，1H)，4.52(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.30-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)520(M+H)+.實施例206-表5中206號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氯-4-氟苯胺(41mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的206號化合物(116mg，產(chǎn)率82％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.81(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，8.23(d，1H)，7.80-7.92(m，2H)，7.35-7.43(t，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，2.01-2.20(m，2H)MS(+ve ESI)568(M+H)+.實施例207-表5中207號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3，5-二甲基苯胺(34mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的207號化合物(83mg，產(chǎn)率61％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.45(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，7.92(s，1H)，7.53(s，2H)，7.21(s，1H)，6.80(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，2.20(s，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例208-表5中208號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為對-甲氧基苯胺(34mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的208號化合物(62mg，產(chǎn)率46％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.45(s，1H)，9.80(s，1H)，9.45(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(m，3H)，7.23(s，1H)，6.80-6.89(m，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62(s，4H)，2.91-3.10(m，6H)，2.50(s，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)546(M+H)+.實施例209-表5中209號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-氟芐胺(35mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的209號化合物(99mg，產(chǎn)率72％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.00-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(bs，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例210-表5中210號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2-甲氧基芐胺(38mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的210號化合物(75mg，產(chǎn)率53％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.02(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.00(d，1H)，6.90(t，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)560(M+H)+.實施例211-表5中211號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為3-氟芐胺(35mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的211號化合物(90mg，產(chǎn)率66％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.05-7.45(m，5H)，4.55(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.實施例212-表5中212號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-氯芐胺(40mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的212號化合物(104mg，產(chǎn)率74％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.20(s，1H)，4.55(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)564(M+H)+.實施例213-表5中213號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-甲基芐胺(33mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的213號化合物(100mg，產(chǎn)率74％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.21(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，7.10(d，2H)，4.55(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，2.25(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)544(M+H)+.實施例214-表5中214號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-溴苯胺(48mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的214號化合物(119mg，率80％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.98(s，1H)，10.01(s，1H)，9.43-9.52(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80-8.00(m，3H)，7.63(d，2H)，7.20(s，1H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)594(M+H)+.實施例215-表5中215號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為異丙胺(16mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的215號化合物(52mg，產(chǎn)率44％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.45(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.10(m，1H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，1.20(d，6H)MS(+ve ESI)482(M+H)+.實施例216-表5中216號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為(S)-(+)-仲丁胺(20mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的216號化合物(49mg，產(chǎn)率39％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.40(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.91-4.00(m，1H)，3.60-3.70(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，1.50-1.70(m 2H)，1.20(d，3H)，0.98(t，3H)MS(+ve ESI)496(M+H)+.實施例217-表5中217號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為(R)-(-)-仲丁胺(20mg，0.28mmol)，產(chǎn)生表5中的217號化合物(50mg，產(chǎn)率41％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.40(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.91-4.00(m，1H)，3.60-3.70(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，1.50-1.70(m 2H)，1.20(d，3H)，0.98(t，3H)MS(+ve ESI)496(M+H)+.實施例218-表5中218號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-(N，N-二甲基氨基)苯胺(38mg，0.28mmol)，反應(yīng)物冷卻后真空除去溶劑，生成一種粗品。先后加入二惡烷/水(10∶1)(10ml)和20ml水，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，然后用水和乙酸乙酯洗滌，真空干燥后產(chǎn)生表5中的218號化合物(70mg，產(chǎn)率45％)，為一種如二六氟磷酸鹽的略呈綠色的固體1H-NMR(DMSO-d6)9.97(s，1H)，9.45(s，2H)，8.58(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，2H)，7.26(s，1H)，6.72(d，2H)，4.19(t，1H)，3.98(s，3H)，3.57(m，4H)，2.86(s，6H)，2.42(m，2H)，2.38(m，4H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)559(M+H)+.MS(-ve ESI)557(M-H)-.實施例219-表5中219號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為環(huán)丙基乙胺(0.043mg，0.5mmol-按J.Med.Chem.1998，41，3515-3529所述方法制備)，產(chǎn)生表5中的219號化合物(59mg，產(chǎn)率30％)，為一種如二六氟磷酸鹽的淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.87(s，1H)，9.35(s，2H)，8.72(t，1H)，8.54(s，1H)，7.78(s，1H)，7.21(s，1H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，3.53(t，4H)，3.33(q，2H)，2.42(m，2H)，2.32(m，4H)，1.91(m，2H)，1.42(m，2H)，0.69(m，1H)，0.37(m，2H)，0.03(m，2H)MS(+ve ESI)508(M+H)+.MS(-ve ESI)506(M-H)-.實施例220-表6中220號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(220mg，0.5mmol)和3-氯-4-氟苯胺(80mg，0.55mmol)，產(chǎn)生表6中的220號化合物(230mg，產(chǎn)率87％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.92(bs，1H)，10.04(bs，1H)，9.50(s，2H)，8.58(s，1H)，8.20(m，1H)，7.86(m，2H)，7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，5.30(s，2H)，3.98(s，3H)MS(+ve ESI)531(M+H)+.MS(-ve ESI)529(M-H)-.
用做起始物的4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉的制備程序如下反應(yīng)與實施例87所述相同，但起始物為4-氯-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(18.93mg，63mmol)和5-氨基-2-嘧啶羧酸(9.42g，60mmol)，產(chǎn)生4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(22.08g，產(chǎn)率80％)，為一種淡棕色的鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)12.06(s，1H)，10.46(s，2H)，8.92(s，1H)，8.52(s，1H)，7.48(m，6H)，5.33(s，2H)，4.04(s，3H)MS(-ve ESI)404(M-H)-，MS(+ve ESI)402(M+H)+.實施例221-表6中221號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為2，4-二氟苯胺(4.26g，33mmol)和4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(13.18g，30.0mmol)，產(chǎn)生表6中的221號化合物(14.55g，產(chǎn)率94％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.36(s，1H)，10.04(s，1H)，9.48(s，2H)，8.58(s，1H)，7.94(m，1H)，7.85(s，1H)，7.50(m，2H)，7.39(m，5H)，7.12(m，1H)，5.28(s，2H)，3.98(s，3H)MS(+ve ESI)515(M+H)+.MS(-ve ESI)513(M-H)-.實施例222-表6中222號化合物的制備反應(yīng)與實施例13所述相同，但起始物為4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(14.54g，28.3mmol)，產(chǎn)生表6中的222號化合物(15.22g，產(chǎn)率94％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.44(s，1H)，9.41(s，2H)，8.83(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(m，1H)，7.39(m，1H)，7.22(s，1H)，7.12(m，1H)，4.00(s，3H)MS(+ve ESI)425(M+H)+.MS(-ve ESI)423(M-H)-.實施例223-表6中223號化合物的制備反應(yīng)與實施例13所述相同，但起始物為4-(2-N-(3-氯，4-氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(159mg，0.3mmol)，產(chǎn)生表6中的222號化合物(118mg，產(chǎn)率90％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.92(s，1H)，10.04(s，1H)，9.47(s，2H)，8.55(s，1H)，8.20(m，1H)，7.87(m，1H)，7.82(s，1H)，7.41(t，1H)，7.12(s，1H)，3.79(s，3H)MS(+ve ESI)441(M+H)+.MS(-ve ESI)439(M-H)-.實施例224-表6中224號化合物的制備反應(yīng)與實施例53所述相同，但起始物為4-(2-N-(3-氯，4-氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羥基)喹唑啉(1.73g，3.9mmol)和碳酸鉀(1.62g，11.7mmol)的二甲基乙酰胺的混合物。在一個燒結(jié)漏斗中放10g二氧化硅，將反應(yīng)混合物過濾，再用100ml水處理，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，用含50％二烷基化物質(zhì)的乙醚洗滌，用從二甲基甲酰胺/乙腈(1∶1)中再結(jié)晶的辦法提純，產(chǎn)生表6中的224號化合物(397mg，產(chǎn)率19％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.97(s，1H)，10.09(s，1H)，9.53(s，2H)，8.64(s，1H)，8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，7.87(m，1H)，7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，4.33(t，2H)，4.03(s，3H)，3.85(t，2H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)517(M+H)+.MS(-ve ESI)515(M-H)-.實施例225-表6中225號化合物的制備反應(yīng)與實施例53所述相同，但起始物為4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羥基)喹唑啉(4.75g，8.8mmol)，產(chǎn)生表6中的225號化合物(3.79g，產(chǎn)率86％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.42(s，1H)，10.07(s，1H)，9.53(s，2H)，8.64(s，1H)，7.97(m，1H)，7.90(s，1H)，7.43(m，1H)，7.34(s，1H)，7.17(m，1H)，4.33(t，2H)，4.03(s，3H)，3.84(t，2H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)501(M+H)+.MS(-ve ESI)499(M-H)-.實施例226-表6中226號化合物的制備反應(yīng)與實施例14所述相同，但起始物為4-(2-N-(3-氯，4-氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羥基)喹唑啉(3.44g，7.8mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽(1.96g，8.6mmol)，產(chǎn)生表6中的226號化合物(1.86g，產(chǎn)率42％)，為一種灰黃色粉1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，10.05(s，1H)，9.51(s，2H)，8.61(s，1H)，8.22(m，1H)，7.88(m，2H)，7.43(t，1H)，7.28(s，1H)，4.56(m，1H)，4.03(m，4H)，3.43(m，1H)，2.91(m，1H)，2.78(m，1H)MS(+ve ESI)497(M+H)+.MS(-ve ESI)495(M-H)-.實施例227-表6中227號化合物的制備反應(yīng)與實施例14所述相同，但起始物為4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羥基)喹唑啉(9.47g，17.6mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸鹽(4.42g，19.4mmol)，產(chǎn)生表6中的227號化合物(1.84g，產(chǎn)率22％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.39(s，1H)，10.08(s，1H)，9.40(s，2H)，8.61(s，1H)，7.95(m，1H)，7.88(s，1H)，7.41(m，1H)，7.31(s，1H)，7.14(m，1H)，4.56(m，1H)，4.00(m，4H)，3.44(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)MS(+ve ESI)481(M+H)+.MS(-ve ESI)479(M-H)-.實施例228-表6中228號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為環(huán)丙基乙酰胺(580mg，6.8mmol)和4-(2-羰酰-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(1.5g，3.4mmol)，產(chǎn)生表6中的228號化合物(1.59g，產(chǎn)率99％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.90(bs，1H)，9.35(s，2H)，8.62(t，1H)，8.53(s，1H)，7.85(s，1H)，7.46(m，2H)，7.37(m，4H)，5.25(s，2H)，3.95(s，3H)，3.33(q，2H)，1.42(q，2H)，0.69(m，1H)，0.38(m，2H)，0.02(m，2H)MS(+ve ESI)471(M+H)+.MS(-ve ESI)469(M-H)-實施例229-表6中229號化合物的制備將N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)環(huán)氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯甲酰胺(150mg，0.338mmol)和(±)吡咯烷醇(44mg，0.507mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)的混合物60℃加熱2天。反應(yīng)混合物冷卻后加10ml鹽水，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，產(chǎn)生表6中的229號化合物(82mg，產(chǎn)率56％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，10.04(s，1H)，9.50(s，2H)，8.61(s，1H)，8.20(m，1H)，7.89(m，2H)，7.41(t，1H)，7.30(s，1H)，4.83(s，1H)，4.19(m，1H)，4.00(m，5H)，3.30(m，2H)，2.40(m，4H)，1.47(m，4H)，1.35(m，2H)MS(+ve ESI)582(M+H)+.MS(-ve ESI)580(M-H)-.實施例230-表6中230號化合物的制備反應(yīng)與實施例16所述相同，但起始物為4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(2S-環(huán)氧乙烷基甲氧基)喹唑啉(125mg，0.25mmol)，環(huán)丙基甲胺(0.044ml，0.5mmol)和碘化四丁基銨(37mg，0.025mmol)，產(chǎn)生表6中的230號化合物(64mg，產(chǎn)率48％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.40(s，1H)，10.04(bs，1H)，9.50(s，2H)，8.61(s，1H)，7.92(m，1H)，7.87(s，1H)，7.41(m，1H)，7.28(s，1H)，7.13(m，1H)，4.19(m，1H)，4.00(s，3H)，2.71(m，2H)，2.40(m，4H)，1.92(m，2H)，0.85(m，1H)，0.40(m，2H)，0.10(m，2H)MS(+ve ESI)536(M+H)+.MS(-ve ESI)534(M-H)-.實施例231-表7中231號化合物的制備在4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.82g，5.38mmol)的水(7.3ml)溶液中加入4N鹽酸的二惡烷(2.7ml，10.8mmol)，再加5-氨基-2-氰嘧啶(783mg，3.59mmol)的二惡烷(10ml)和水(5ml)溶液，將反應(yīng)混合物60℃加熱1小時。再加等量的4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.2g，3.59mmol)的水(5ml)溶液和4N鹽酸/二惡烷(1.8ml，7.18mmol)，將反應(yīng)混合物70℃加熱2小時。使混合物冷卻，用15ml水稀釋，乙酸乙酯提取(3×30ml)。用稀釋的碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)溶液，以硫酸鎂干燥，并使?jié)饪s成固體。快速色譜法硅膠柱提純，用含2％濃氨的10％甲醇的二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生表7中的231號化合物(730mg，產(chǎn)率48％)，為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，8.61(s，1H)，7.81(s，1H)，7.27(s，1H)，4.23(t，2H)，3.96(s，3H)，3.59(m，4H)，2.40(m，6H)，1.98(m，2H)MS(-ve ESI)420(M-H)-，MS(+ve ESI)422(M+H)+.
用做起始物的5-氨基-2-氰嘧啶的制備程序如下在100℃將5-(二甲基氨基亞甲基氨基)-2-氰嘧啶(2.0g，10.6mmol)(制備方法見Arnoild et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1384)用2N硫酸(20ml，41.0mmol)處理30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻后抽濾收集生成的固體物質(zhì)，并用乙醚洗滌。濾物用上述固體物質(zhì)接種，其它固體物質(zhì)按以前的方法收集。干燥后產(chǎn)生823 mg5-氨基-2-氰嘧啶(產(chǎn)率65％)，為棕色針狀結(jié)晶MS(+ve ESI)120.9(M+H)+實施例232-表7中232號化合物的制備在4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(174mg，0.52mmol)的水(1.0ml)溶液中加入4N鹽酸的二惡烷(0.26ml，1.04mmol)，再加5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶(77mg，0.45mmol)的二惡烷(1ml)和水(1ml)溶液，將反應(yīng)混合物60℃加熱30分鐘。再加等量的5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶(154mg，0.90mmol)，將反應(yīng)混合物60℃加熱1小時。使混合物冷卻，用2ml水稀釋，加3ml碳酸鉀溶液，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，用水和稀碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥后產(chǎn)生表7中的232號化合物(94mg，產(chǎn)率20％)，為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.90(s，1H)，9.42(s，2H)，8.72(d，2H)，8.55(s，1H)，8.21(d，2H)，7.81(s，1H)，7.23(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.57(m，4H)，2.38(m，6H)，1.92(m，2H)MS(-ve ESI)472(M-H)-，MS(+ve ESI)474(M+H)+.
用做起始物的5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶的制備程序如下按Arnoild et al.所述的方法(Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1384)，以鹽酸4-脒基吡啶嗡(173mg，1.10mmol)為起始物，產(chǎn)生的5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶(79mg，產(chǎn)率46％)為一種淡白色固體MS(+ve ESI)173(M+H)+實施例233-表7中233號化合物的制備反應(yīng)與實施例232所述相同，但起始物為5-氨基-2-(4-羧酰胺基苯基)嘧啶(129mg，0.60mmol)，產(chǎn)生的表7中的233號化合物(40mg，產(chǎn)率8％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.41(s，2H)，8.84(s，1H)，8.54(s，1H)，8.42(d，2H)，8.06(bs，1H)，8.00(d，2H)，7.40(m，2H)，4.29(s，3H)，4.05(s，3H)，3.95(m，2H)，3.80(m，2H)，3.60-3.20(m，6H)，3.10(m，2H)，2.32(m，2H)；MS(-ve ESI)514(M-H)-，MS(+ve ESI)516(M+H)+.
用做起始物的5-氨基-2-(4-羧酰胺基苯基)嘧啶的制備程序如下反應(yīng)與實施例232中所述合成5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶的反應(yīng)相同，但起始物為鹽酸4-酰胺基芐酰胺(219mg，1.10mmol)，產(chǎn)生的5-氨基-2-(4-羧酰胺基苯基)嘧啶(133mg，產(chǎn)率62％)為一種淡白色固體MS(+ve ESI)215(M+H)+實施例234-表7中234號化合物的制備反應(yīng)與實施例232所述相同，但起始物為5-氨基-2-((羰基芐基)氨基甲基)嘧啶(133mg，0.51mmol)，產(chǎn)生的表7中的234號化合物(154mg，產(chǎn)率54％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，9.01(s，2H)，8.46(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(t，1H)，7.36(m，4H)，7.21(s，1H)，5.05(s，2H)，4.39(d，2H)，4.18(s，2H)，3.96(s，3H)，3.55(m，6H)，3.10(m，2H)，2.38(m，6H)，1.85(m，2H)MS(-ve ESI)558(M-H)-，MS(+ve ESI)560(M+H)+.
制備用做起始物的5-氨基-2-((羰基芐基)氨基甲基)嘧啶的反應(yīng)與實施例232所述相同，但起始物為鹽酸羰基芐基-氨基乙酰脒(267mg，1.10mmol)，產(chǎn)生的5-氨基-2-((羰基芐基)氨基甲基)嘧啶(138mg，產(chǎn)率48％)為一種淡白色固體MS(+ve ESI)259(M+H)+實施例235-表7中235號化合物的制備在前述4號化合物(3.87g，6.92mmol)的乙酸(80ml)溶液中加入10％鈀碳(580mg)，將反應(yīng)混合物在大氣壓力下氫化18小時。然后用塞里塑料過濾，蒸發(fā)，與甲苯共沸，然后蒸發(fā)干燥。硅膠過濾提純，用含1％濃氨的10％甲醇的二氯甲烷液洗脫，在用乙醚和乙酸乙酯研制后產(chǎn)生的表7中的235號化合物(2.03g，產(chǎn)率69％)為一種黃色粉末1H-NMR(DMSO-d6)9.12(s，2H)，8.46(s，1H)，7.77(s，1H)，7.19(s，1H)，4.19(t，2H)，3.96(s，3H)，3.88(s，2H)，3.57(m，4H)，2.40(m，6H)，1.85(m，2H)MS(+ve ESI)426(M+H)+.實施例236-表7中236號化合物的制備在氮氣中將4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-二-三氟乙酸鹽(230mg，0.43mmol)和4-氯苯胺(30mg，0.23mmol)與甲醇(4ml)一起攪拌5分鐘。加入乙酸(0.026ml，0.43mmol)和氰氫硼化鈉(30mg，0.43mmol)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時。用10ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后直接放在硅膠上。用快速色譜法硅膠提純，以10％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生的表7中的236號化合物(30mg，產(chǎn)率26％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，9.15(s，2H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，2H)，6.64(d，2H)，6.43(t，1H)，4.42(d，2H)，4.19(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(m，2H)，2.36(m，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)536(M+H)+.MS(-ve ESI)534(M-H)-.
用做起始物的4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的制備程序如下a) 在甲醇鈉(3.54ml 25％的甲醇溶液，15.5mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入二乙氧基乙腈(215ml，155mmol)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時。加入干冰，真空除去大部分甲醇。加30ml乙醚，過濾除掉碳酸鈉。將濾物濃縮產(chǎn)生無色油狀的甲基二乙氧基乙酰亞胺(22g，產(chǎn)率92％)，此物無須進(jìn)一步純化即可使用。
MS(+ve ESI)162(M+H)+b) 在室溫下將一份氯化銨(7.3g，136mmol)加到甲基二乙氧基乙酰亞胺(22g，136mmol)的甲醇(25ml)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌8小時。真空除去甲醇，將生成的油狀物冷卻到30℃，在這個溫度形成了一種固體。加熱恢復(fù)到室溫，用乙醚研制，產(chǎn)生的鹽酸二乙氧基乙酰亞胺(24.5g，產(chǎn)率98％)為一種膏狀固體1H-NMR(DMSO-d6)9.11(s，4H)，5.32(s，1H)，3.60(q，4H)，1.21(t，6H)MS(+ve ESI)147(M+H)+.
c) 在與實施例124所述相同的方法中，用鹽酸二乙氧基乙酰亞胺(12g，66mmol)反應(yīng)，生成的2-二乙氧基甲基-5-(二甲基氨基亞甲基氨基)嘧啶(13.5g，產(chǎn)率87％)為一種橘黃色的油1H-NMR(DMSO-d6)8.42(s，2H)，7.95(s，1H)，5.40(s，1H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，1.21(t，6H).
d) 將2-二乙氧基甲基-5-(二甲基氨基亞甲基氨基)嘧啶(6.3g，25mmol)和5％碳酸鉀(69ml)的二惡烷(40ml)的水溶液回流加熱6小時。將反應(yīng)混合物濃縮成一種黃色固體，用乙醚研制成膏狀固體的2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶(4.64g，產(chǎn)率92％)1H-NMR(DMSO-d6)8.01(s，2H)，5.61(bs，2H)，5.20(s，1H)，3.32-3.60(m，4H)，1.01(t，6H).
e) 將氫化鈉(60％礦物油中的懸液500mg，10mmol)加到4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(2.02g，6.0mmol)2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶(1.0g，5.0mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中，將反應(yīng)物70℃加熱2小時。使反應(yīng)物冷卻，加1ml甲醇壓制多余的氫化鈉，濃縮，干燥，將其溶于二氯甲烷/甲醇(20∶1)(30ml)中，迅速倒入并通過盛在多孔漏斗中的硅膠(20g)。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，用異己烷/乙醚(1∶1)研制后生成的4-(2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3--嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.7g，產(chǎn)率70％)為一種淡白色的固體1H-NMR(DMSO-d6)9.80(s，1H)，9.21(s，2H)，8.53(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，5.44(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62-3.81(m，4H)，3.60(m，4H)，2.42(m，6H)，1.98(m，2H)，1.21(t，6H)MS(-ve ESI)497(M-H)-.
f) 將4-(2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3--嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.63g，3.3mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液80℃加熱1小時。使反應(yīng)混合物冷卻后非常緩慢地加入100ml乙醚，同時須進(jìn)行強(qiáng)有力地攪拌。過濾收集艷紅色的固體物質(zhì)，真空干燥后產(chǎn)生4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3--嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.9g，產(chǎn)率98％)的三氟乙酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)9.98(s，1H)，9.45(s，2H)，8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.40(s，1H)，5.35(m，2H)，3.95(s，3H)，3.62-3.80(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.15-3.40(m，6H)MS(+ve ESI)425(M+H)+.實施例237-表7中237號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為2-(甲硫基)苯胺(30mg，0.23mmol)，產(chǎn)生的表7中的237號化合物(20mg，產(chǎn)率16％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.74(s，1H)，9.21(s，2H)，8.51(s，1H)，7.80(s，1H)，7.32(m，1H)，7.23(s，1H)，7.11(m，1H)，6.66(m，1H)，6.62(m，1H)，6.11(t，1H)，4.55(d，2H)，4.20(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(m，2H)，2.38(m，7H)，1.96(m，2H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.MS(-ve ESI)546(M-H)-.實施例238-表7中238號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為2，3-二氟苯胺(30mg，0.23mmol)，產(chǎn)生的表7中的238號化合物(11mg，產(chǎn)率9％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.72(s，1H)，9.18(s，2H)，8.48(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，6.89(m，1H)，6.52(m，2H)，6.35(t，1H)，4.54(d，2H)，4.20(t，2H)，3.96(s，3H)，3.56(m，4H)，2.43(m，2H)，2.36(m，4H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)538(M+H)+.MS(-ve ESI)536(M-H)-.實施例239-表7中239號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為3-氯-4-氟苯胺(38mg，0.23mmol)，產(chǎn)生的表7中的239號化合物(77mg，產(chǎn)率60％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.72(s，1H)，9.18(s，2H)，8.48(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(t，1H)，6.76(m，1H)，6.62(m，1H)，6.48(m，1H)，4.42(d，2H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(m，2H)，2.38(m，4H)，1.96(m，2H)MS(+ve ESI)554(M+H)+.MS(-ve ESI)552(M-H)-.實施例240-表7中240號化合物的制備在異戊酸(54mg，0.53mmol)和六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三吡咯-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛(HATU)(570mg，0.75mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入4-(2-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(212mg，0.5mmol)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18小時，然后倒入碳酸鉀的10％水溶液中，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)提取。用硫酸鎂使有機(jī)物干燥，并濃縮成一種油。用乙醚研制，產(chǎn)生表7中240號化合物(162mg，產(chǎn)率40％)的二六氟磷酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)9.67(s，1H)，9.11(s，2H)，8.48(s，1H)，8.28(t，1H)，7.78(s，1H)，7.20(s，1H)，4.42(d，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.56(m，4H)2.43(m，2H)，2.35(m，4H)，2.00(m，5H)，0.89(d，6H)MS(+ve ESI)510(M+H)+.MS(-ve ESI)508(M-H)-.實施例241-表7中241號化合物的制備反應(yīng)與實施例240所述相同，但起始物為4-氯苯甲酸(83mg，0.53mmol)，產(chǎn)生表7中241號化合物(168mg，產(chǎn)率39％)的二六氟磷酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，9.12(s，2H)，8.46(s，1H)，7.93(d，2H)，7.78(s，1H)，7.55(d，2H)，7.20(s，1H)，4.66(d，2H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.55(m，4H)，2.43(m，2H)，2.35(m，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)564(M+H)+.MS(-ve ESI)562(M-H)-.實施例242-表7中242號化合物的制備反應(yīng)與實施例240所述相同，但起始物為4-氯苯基乙酸(91mg，0.53mmol)，產(chǎn)生表7中242號化合物(211mg，產(chǎn)率48％)的二六氟磷酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，9.13(s，2H)，8.61(s，1H)，8.48(s，1H)，7.78(s，1H)，7.33(m，4H)，7.20(s，1H)，4.47(d，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.55(m，4H)，3.50(s，2H)，2.43(m，2H)，2.36(m，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)578(M+H)+.MS(-ve ESI)576(M-H)-.實施例243-表7中243號化合物的制備反應(yīng)與實施例240所述相同，但起始物為3-(4-氯苯基)丙酸(98mg，0.53mmol)，產(chǎn)生表7中243號化合物(225mg，產(chǎn)率51％)的二六氟磷酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，9.13(s，2H)，8.48(s，1H)，8.39(t，3H)，7.78(s，1H)，7.27(m，4H)，7.20(s，1H)，4.45(d，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.55(m，4H)，2.85(t，2H)，2.44(m，2H)，2.36(m，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)592(M+H)+.MS(-ve ESI)590(M-H)-.實施例244-表7中244號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為異戊胺(20mg，0.23mmol)，產(chǎn)生表7中的244號化合物(5mg，產(chǎn)率4％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.73(s，1H)，9.17(s，2H)，8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(t，1H)，7.21(s，1H)，4.19(t，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，2H)，3.57(m，4H)，2.58(t，2H)，2.47(m，2H)，2.37(m，4H)，1.94(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，2H)，0.86(d，6H)MS(+ve ESI)496(M+H)+.MS(-ve ESI)494(M-H)-.實施例245-表7中245號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為2-(1-環(huán)己烯基)乙胺(29mg，0.23mmol)，產(chǎn)生表7中的245號化合物(18mg，產(chǎn)率15％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.73(s，1H)，9.17(s，2H)，8.48(s，1H)，7.81(s，1H)，7.22(s，1H)，5.39(s，1H)，4.19(t，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，2H)，3.57(m，4H)，2.63(m，2H)，2.45(m，2H)，2.37(m，4H)，2.08(m，2H)，1.94(m，4H)，1.88(m，2H)，1.52(m，4H)MS(+ve ESI)534(M+H)+.MS(-ve ESI)532(M-H)-.實施例246-表7中246號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為2-溴-5-硝基吡啶(51mg，0.25mmol)，經(jīng)快速色譜法硅膠柱提純，以20％甲醇的二氯甲烷洗脫后產(chǎn)生表7中的246號化合物(11mg，產(chǎn)率8％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.73(s，1H)，9.16(s，2H)，8.88(s，1H)，8.66(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(m，1H)，7.80(s，1H)，7.21(s，1H)，6.76(m，1H)，4.83(m，2H)，4.20(t，2H)，3.96(s，3H)，3.56(m，4H)，2.46(m，2H)，2.35(m，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.MS(-ve ESI)546(M-H)-.實施例247-表7中247號化合物的制備反應(yīng)與實施例246所述相同，但起始物為2-氯-3-硝基吡啶(36mg，0.25mmol)，產(chǎn)生表7中的247號化合物(8mg，產(chǎn)率6％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.13(s，1H)，9.50(bs，1H)，9.20(m，3H)，8.60(s，1H)；8.50(m，2H)；7.90(s，1H)，7.31(s，1H)，6.81(m，1H)，5.03(d，2H)，4.30(t，2H)，4.00(m，5H)，3.45(m，6H)，3.13(m，2H)，2.23(m，2H)MS(+ve ESI)548(M+H)+.MS(-ve ESI)546(M-H)-.實施例248-表7中248號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為3，4-二氟苯胺(32mg，0.23mmol)，產(chǎn)生表7中的248號化合物(63mg，產(chǎn)率51％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.81(s，1H)，9.20(s，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(q，1H)，6.62(m，1H)，6.41(m，1H)，4.40(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)538(M+H)+.實施例249-表7中249號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為2，4-二氟苯胺(32mg，0.23mmol)，產(chǎn)生表7中的249號化合物(55mg，產(chǎn)率44％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.78(s，1H)，9.20(s，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(q，1H)，6.62-6.83(m，2H)，5.80(m，1H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)538(M+H)+.實施例250-表7中250號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為4-氟苯胺(26mg，0.23mmol)，產(chǎn)生表7中的250號化合物(63mg，產(chǎn)率53％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.78(s，1H)，9.20(m，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，6.90(t，2H)，6.62(m，2H)，6.10(m，1H)，4.40(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)520(M+H)+.實施例251-表7中251號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為2-氯-4-氟苯胺(34mg，0.23mmol)，產(chǎn)生表7中的251號化合物(57mg，產(chǎn)率45％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.78(s，1H)，9.20(s，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，7.00(m，1H)，6.75(m，1H)，5.90(m，1H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)MS(+ve ESI)554(M+H)+.實施例252-表8中252號化合物的制備反應(yīng)與實施例236所述相同，但起始物為4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉二-三氟乙酸鹽(876mg，1.75mmol)，3-氯-4-氟苯胺(1.27g，8.75mmol)和氰硼酸鈉(110mg，3.5mmol)，產(chǎn)生表8中的252號化合物(955mg，產(chǎn)率90％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，9.20(s，2H)，8.50(s，1H)，7.82(s，1H)，7.30-7.55(m，6H)，7.00-7.10(t，1H)，6.80(m，1H)，6.61(m，1H)，6.45(t，1H)，5.32(s，2H)，4.45(d，2H)，3.95(s，3H)MS(+ve ESI)517(M+H)+.
用做起始物的4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉二-三氟乙酸鹽是通過一個與實施例236(e)相同的反應(yīng)制備的，但用4-氯-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(18.93g，63mmol)為起始物，產(chǎn)生的4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉鹽酸鹽(22.08g，產(chǎn)率80％)為一種淡棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.00(1H，s)，9.75(s，2H)，8.80(s，1H)，8.50(bs，1H)，7.44-7.62(m，7H)，5.31(s，2H)，4.05(s，3H)MS(+ve ESI)387(M+H)+.實施例253-表8中253號化合物的制備反應(yīng)與實施例13所述相同，但起始物為4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-(3-芐氧基)喹唑啉(40mg，0.76mmol)，產(chǎn)生表8中的253號化合物(301mg，產(chǎn)率93％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.80(s，1H)，9.18(s，2H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.80(m，1H)，6.61(m，1H)，6.45(m，1H)，4.40(s，2H)，3.95(s，3H)MS(+ve ESI)427(M+H)+.實施例254-表8中254號化合物的制備反應(yīng)與實施例229所述相同，但起始物為4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-((2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.21mmol)和哌啶(0.1ml，1.05mmol)，產(chǎn)生表8中的254號化合物(12mg，產(chǎn)率10％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.05(s，2H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.00-7.10(m，3H)，6.80(m，1H)，6.61(m，1H)，6.45(m，1H)，4.40(d，2H)，4.05(m，1H)，4.00(m，2H)，3.90(s，3H)，2.30-2.42(m，6H)，1.30-1.55(m，6H)MS(+ve ESI)567(M+H)+.
用做起始物的4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-((2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基)喹唑啉是通過一個與實施例14相同的反應(yīng)制備的，但用4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-(3-羥基)喹唑啉(150mg，0.35mmol)和(2S)-(+)-縮水甘油基甲苯磺酸(88mg，0.35mmol)鹽為起始物，產(chǎn)生的4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-((2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基)喹唑啉(149mg，產(chǎn)率88％)為一種灰綠色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.80(s，2H)，7.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.05(t，1H)，6.80(m，1H)，6.65(m，1H)，6.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.21(d，2H)，3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，2.81(m，1H)，2.75(m，1H)MS(+ve ESI)488(M+H)+.MS(-ve ESI)481(M-H)-.實施例255-表8中255號化合物的制備將5-氨基-2-[(4-氟-3-氯芐基)甲氧基]-嘧啶(76mg，0.3mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(95mg，0.28mmol)和4.0N鹽酸的二惡烷溶液(80μl，0.32mmol)的異丙醇(3ml)溶液回流加熱4小時，然后使反應(yīng)物冷卻到室溫。真空除去異丙醇，將生成的漿狀生料溶于飽和的氨溶液中，用乙酸乙酯(3×10ml)提取，用硫酸鎂干燥，并濃縮至干。從乙腈中再結(jié)晶，生成的表8中的255號化合物(56mg，產(chǎn)率36％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.60(s，1H)，8.93(s，2H)，8.41(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.43(t，1H)，7.18(s，1H)，5.37(s，2H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)555.5(M+H)+.
用做起始物的5-氨基-2-[(4-氟-3-氯芐基)甲氧基]-嘧啶的制備程序如下a)將氫化鈉(60％分散在油中-50mg，1.25mmol)加氮加到3-氯-4-氟芐基乙醇(177mg，1.1mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中。10分鐘后，加入2-氯-5-硝基嘧啶(159mg，1mmol)，將反應(yīng)物回流加熱2小時，再加1ml甲醇使之急劇冷卻。用快速色譜法硅膠柱提純，12％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫，產(chǎn)生5-氨基-2-[(4-氟-3-氯芐基)甲氧基]-嘧啶(86mg，產(chǎn)率30％)1H-NMR(CDCl3)9.33(s，2H)，7.57(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.16(t，1H)，5.51(s，2H).
b)反應(yīng)與實施例2(d)所述相同，但起始物為5-硝基-2-[(4-氟-3-氯芐基)甲氧基]-嘧啶(86mg，0.3mmol)，產(chǎn)生的5-氨基-2-[(4-氟-3-氯芐基)甲氧基]-嘧啶(76mg，0.3mmol)不用進(jìn)一步提純即可應(yīng)用。實施例256-表9中256號化合物的制備反應(yīng)與實施例255所述相同，但起始物為4-氯-7-甲氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)喹唑啉(100mg，0.30mmol)和5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(100mg，0.38mmol)。完成后使反應(yīng)物冷卻，抽濾收集固體物質(zhì)，用乙醚洗滌，產(chǎn)生的表9中的256號化合物(153mg，產(chǎn)率80％)為一種淡白色的二鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6+CD3COOD)9.16(s，2H)，8.73(s，1H)，8.39(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.96-8.00(m，1H)，7.43(t，1H，J＝8Hz)，7.37(s，1H)，4.43(t，2H，J＝8Hz)，4.01(s，3H)，3.92(m，4H)，3.29-3.41(m，6H)，2.30-2.39(m，2H)MS(-ve ESI)566(M-H)-.
用做起始物的4-氯-7-甲氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)喹唑啉按WO專利9742187A1所述的下列方法制備。
用做起始物的5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶的制備方法如下a)在一種惰性氣體中將2-氨基-5-硝基嘧啶(1.00g，7.14mmol)和4-氟-3-氯苯甲酰氯(1.52g，7.88mmol)的混合物在吡啶(40ml)中回流加熱7小時。使反應(yīng)物冷卻到室溫后倒入400ml水中。用二氯甲烷(3×300ml)提取反應(yīng)混合物，硫酸鎂上干燥，濃縮使干?？焖偕V法硅膠柱提純，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生5-硝基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(970mg，產(chǎn)率65％)1H-NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，8.20(m，1H)，8.05(m，1H)，7.60(t，1H)MS(-ve ESI)295(M-H).
b)反應(yīng)與實施例2(d)所述相同，但以5-硝基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶為起始物。快速色譜法硅膠柱提純，用乙酸乙酯洗脫，產(chǎn)生的5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(413mg，產(chǎn)率62％)為一種黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.20(m，1H)，8.10(s，2H)，7.05(m，1H)，7.60(t，1H)，5.45(s，2H)MS(-ve ESI)265(M-H).實施例257-表9中257號化合物的制備反應(yīng)與實施例232所述相同，但起始物為室溫下的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(610mg，2.67mmol)和5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(750mg，2.81mmol)。加入20ml異己烷，抽濾收集固體物質(zhì)，將其溶于甲醇中，加入飽和的碳酸氫鈉溶液。產(chǎn)生的4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-氟-6-硝基-喹唑啉(900mg，產(chǎn)率73％)為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.95(d，2H，J＝9Hz)，8.71(s，2H)，8.14-8.21(m，1H)，7.94-8.03(m，1H)，7.99(s，1H)，7.54(t，1H，J＝9Hz)，7.06(d，1H，J＝14Hz)MS(+ve ESI)458(M-H)+.
用做起始物的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉按歐洲專利EP 635498 A1制備。實施例258-表9中258號化合物的制備室溫下氮氣環(huán)境中將鈉(45mg，1.96mmol)加到芐基氯(0.226ml，2.18mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中。將生成的懸液攪拌3小時，再于10℃通過套管加入4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-氟-6-硝基喹唑啉(100mg，0.218mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。在此溫度下將這種深紅色的溶液攪拌30分鐘，然后再加溫至室溫48小時以上。將反應(yīng)混合物倒入10ml水中，用1N鹽酸溶液使之酸化，過濾收集固體物質(zhì)，用預(yù)備性液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用(LCMS)法提純，產(chǎn)生表9中的258號化合物(8mg，產(chǎn)率7％)1H-NMR(DMSO-d6)11.16(s，1H)，9.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(d1H)，7.94-8.03(m，1H)，7.33-7.60(m，7H)，5.42(s，2H)MS(+ve ESI)546.5(M-H)+.實施例259-表9中259號化合物的制備反應(yīng)與實施例258所述相同，但起始物為1-甲基-4-哌啶甲醇(282mg，2.18mmol)。快速色譜法硅膠柱提純，用10％甲醇的二氯甲烷液，再用增加極性的含有5％濃氨的10％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生的表9中的259號化合物(13mg，產(chǎn)率10％)為一種黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(d，1H)，8.02(m，1H)，7.60(t，1H)，7.43(s，1H)，4.15(d，2H)，2.79(d，2H)，1.90(t，2H)，1.65(m，3H)，1.38(m，2H)MS(+ve ESI)567(M-H)+.
用做起始物的1-甲基-4-哌啶甲醇的制備方法如下a)將2N鹽酸的二惡烷(2.8ml，11.13mmol)溶液加到1-甲基-4-哌啶羧酸鹽(20g，111.33mmol)中，將此化合物回流加熱18小時。將反應(yīng)物濃縮至干，將生成的固體物質(zhì)溶于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂上干燥，濃縮后產(chǎn)生的1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯(9.52g，產(chǎn)率50％)為一種白色的固體。
b)將1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯(8.95g，53mmol)溶于100ml乙醚中，在0℃加入1N的氫化鋁鋰的四氫呋喃(57ml，57.5mmol)溶液，使反應(yīng)混合物加溫至室溫，攪拌3小時。加2ml水，4ml 2N氫氧化鈉，再加2ml水，抽濾收集沉淀。將濾渣蒸發(fā)，產(chǎn)生的1-甲基-4-哌啶甲醇(4.6g，產(chǎn)率68％)為一種無色的油狀物1H-NMR(DMSO-d6)4.39(t，1H)，3.20(t，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.10(s，3H)，1.65-1.80(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.00-1.20(m，2H)MS(+ve ESI)132(M-H)+.實施例260-表9中260號化合物的制備反應(yīng)與實施例2(d)所述相同，但起始物為4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-氟-6-硝基-喹唑啉(50mg，0.109mmol)。快速色譜法硅膠柱提純，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生表9中的260號化合物(15mg，產(chǎn)率33％)1H-NMR(DMSO-d6)11.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.40(s，1H)，8.10(m，1H)，8.05(m，1H)，7.41-7.60(m，3H)，5.80(s，2H)MS(+ve ESI)428(M-H)+.實施例261-表9中261號化合物的制備反應(yīng)與實施例255所述相同，但起始物為4-氯-6，7-鄰(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(80mg，0.26mmol)和5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(76mg，0.26mmol)。完成后使反應(yīng)物冷卻，抽濾收集固體物質(zhì)，用乙醚洗滌，產(chǎn)生淡白色的表9中261號化合物(74mg，產(chǎn)率46％)的二鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)11.63(s，1H)，11.27(s，1H)，9.09(s，2H)，8.84(s，1H)，8.39(s，1H)，8.20(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.96-8.03(m，1H)，7.56(t，1H，J＝8Hz)，7.36(s，1H)，4.31-4.40(m，4H)，3.75-3.80(m，2H)，3.35(s，6H)MS(+ve ESI)543(M+H)+.MS(-ve ESI)541(M-H)-.
作為起始物的4-氯-6，7-鄰(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉按WO專利9615118 A1所述方法制備。實施例262-表9中262號化合物的制備反應(yīng)與實施例2(d)所述相同，但起始物為4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-(1-甲基-4-哌啶甲氧基)-6-硝基-喹唑啉(15mg，0.026mmol)，產(chǎn)生表9中的262號化合物(8mg，產(chǎn)率56％)1H-NMR(DMSO-d6)11.08(s，1H)，9.05(s，2H)，8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(d，1H)，8.00(m，1H)，7.85(s，1H)，7.58(m，1H)，7.05(s，1H)，4.00(m，2H)，2.74(m，1H)，2.05(s，3H)，1.70-1.95(m，4H)，1.05-1.40(m，4H)MS(+ve ESI)553(M-H)+.實施例263-表10中263號化合物的制備反應(yīng)與實施例125所述相同，但起始物為4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.336mmol)和苯甲酸(45mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的263號化合物(70mg，產(chǎn)率51％)為一種淡白色固體，用快速色譜法硅膠柱提純，2％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)10.66(s，1H)，9.00(d，1H)，8.89(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.01(d，2H)，7.59(m，3H)，7.40(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)MS(-ve ESI)400(M-H)-，MS(+ve ESI)402(M+H)+.
用做起始物的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的制備方法如下a)將氫化鈉(60％的礦物油懸液，2.40g，60.0mmol)加到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(4.48g，20.0mmol)和2-氨基-5-硝基吡啶(3.33g，24.0mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，將反應(yīng)物70℃加熱16小時。使反應(yīng)物冷卻，倒入100ml水中，將其pH值調(diào)到中性。抽濾收集生成的固體物質(zhì)，產(chǎn)生的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(3.7g，產(chǎn)率57％)為一種白色固體MS(-ve ESI)326(M-H)，MS(+ve ESI)328(M+H)+.
b)在室溫下將10％鉑碳(50mg，0.026mmol)加到4-((3-硝基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(3.5g，10.7mmol)的乙醇(100ml)溶液中，將反應(yīng)物加氫(2mbar)攪拌16小時，用塞里塑料墊過濾反應(yīng)物，真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(2.91g，產(chǎn)率91％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.68(s，1H)，8.31(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，7.81(s，1H)，7.33(s，1H)，7.17(d，1H，J＝8Hz)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)MS(+ve ESI)298(M+H)+.實施例264-表10中264號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為5-甲基-2-吡嗪羧酸(51mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的264號化合物(32mg，產(chǎn)率23％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.87(s，1H)，10.25(s，1H)，9.18(s，1H)，8.95(d，1H)，8.70(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.02(s，1H)，7.20(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，2.63(s，3H)MS(+ve ESI)418(M+H)+.實施例265-表10中265號化合物的制備反應(yīng)與實施例127所述相同，但起始物為4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.34mmol)和吡啶甲酸(46mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的265號化合物(63mg，產(chǎn)率34％)為一種淡白色固體，用快速色譜法硅膠柱提純，2％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)11.05(s，1H)，9.11(d，1H)，8.87(s，1H)，8.75(m，1H)，8.44(m，2H)，8.18(m，2H)，8.09(t，1H)，7.70(m，1H)，7.40(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)MS(+ve ESI)403(M+H)+.實施例266-表10中266號化合物的制備反應(yīng)與實施例265所述相同，但起始物喹哪啶酸(64mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的266號化合物(20mg，產(chǎn)率10％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.94(s，1H)，10.27(s，1H)，9.00(d，1H)，8.63(d，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.25(d，2H)，8.12(d，1H)，8.06(s，1H)，7.90(t，1H)，7.76(t，1H)，7.20(s，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)MS(+ve ESI)453(M+H)+.實施例267-表10中267號化合物的制備反應(yīng)與實施例265所述相同，但起始物為2-氯-5-硝基苯甲酸(75mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的267號化合物(4mg，產(chǎn)率2％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.70(s，1H)，8.60(m，3H)，8.25(m，3H)，8.08(d，1H)，7.65(d，1H)，7.2(s，1H)，7.20(s，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)MS(-ve ESI)479(M-H)-，MS(+ve ESI)481(M+H)+.實施例268-表10中268號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(73mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的268號化合物(32mg，產(chǎn)率20％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.81(s，1H)，10.27(s，1H)，8.75(d，1H)，8.58(s，1H)，8.42(d，1H)，8.4(s，1H)，7.73(t，1H)，7.55(m，3H)，7.2(s，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)MS(-ve ESI)475(M-H)-，MS(+ve ESI)477(M+H)+.實施例269-表10中269號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為2，4-二硝基苯甲酸(79mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的269號化合物(13mg，產(chǎn)率8％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.04(s，1H)，10.3(s，1H)，8.83(d，1H)，8.75(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，1H)，8.15(d，1H)，8.05(s，1H)，8.0(dd，1H)，7.2(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)MS(-ve ESI)490(M-H)-，MS(+ve ESI)492(M+H)+.實施例270-表10中270號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為2-(甲硫基)苯甲酸(62mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的270號化合物(41mg，產(chǎn)率27％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.46(s，1H)，10.25(s，1H)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(d，1H)，8.05(m，2H)，7.50(m，3H)，7.28(t，1H)，7.20(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，2.43(s，3H)MS(-ve ESI)446(M-H)-，MS(+ve ESI)448(M+H)+.實施例271-表10中271號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為環(huán)戊烷羧酸(43mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的271號化合物(20mg，產(chǎn)率15％)為一種淡白色固體1H-NMR(CDC13)8.67(s，2H)，8.52(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，1H)，7.62(s，1H)，7.2(s，1H)，7.12(s，1H)，4.00(s，6H)，2.75(m，1H)，1.61-2.09(m，8H)；MS(-ve ESI)392(M-H)-，MS(+ve ESI)394(M+H)+.實施例272-表10中272號化合物的制備反應(yīng)與實施例265所述相同，但起始物為肉桂酸(55mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的272號化合物(4mg，產(chǎn)率2％)為一種淡白色固體1H-NMR(CDCl3)8.8(s，1H)，8.63(s，1H)，8.22 (s，1H)，8.00(d，1H)，7.80(d，1H，J＝16Hz)，7.58(s，1H)，7.54(m，3H)，7.38(m，4H)，7.23(s，1H)，6.59(d，1H，J＝16Hz)，4.06(s，3H)，4.02(s，3H)MS(-ve ESI)426(M-H)-，MS(+ve ESI)428(M+H)+.實施例273-表10中273號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為4-甲氧基苯基乙酸(62mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的273號化合物(32mg，產(chǎn)率21％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.23(s，1H)，10.17(s，1H)，8.66(d，1H)，8.50(s，1H)，8.36(d，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.18(s，1H)，6.88(dd，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.72(s，3H)，3.58(s，2H)MS(-ve ESI)444(M-H)-，MS(+ve ESI)446(M+H)+.實施例274-表10中274號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為噻吩-3-羧酸(48mg，0.37mmol)，產(chǎn)生的表10中的274號化合物(29mg，產(chǎn)率16％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.32(bs，1H)，8.90(s，1H)，8.81(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15-8.30(m，3H)，7.60-7.70(m，2H)，7.29(s，1H)，4.05(s，6H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)406(M-H)-，MS(+ve ESI)408(M+H)+.實施例275-表11中275號化合物的制備反應(yīng)與實施例263所述相同，但起始物為4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(100mg，0.24mmol)和2-噻吩羧酸(33mg，0.26mmol)，產(chǎn)生的表11中的275號化合物(5mg，產(chǎn)率3％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.38(s，1H)，10.23(s，1H)，8.77(d，1H)，8.57(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.16(m，4H)，4.18(t，2H)，3.97(s，3H)，3.60(m，4H)，2.47(m，2H)，2.40(m，4H)，1.98(m，2H)MS(-ve ESI)519(M-H)-，MS(+ve ESI)521(M+H)+.
作為起始物的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的制備方法如下a)將2-氨基-5-硝基吡啶(1.67g，12mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(3.38g，10mmol)和1.0M鹽酸的乙醚溶液(10ml，10mmol)的異丙醇(125ml)溶液加熱蒸發(fā)掉乙醚，然后回流加熱3小時，再使反應(yīng)物冷卻到室溫。抽濾收集沉淀的固體物質(zhì)，用乙醚洗兩次(2×50ml)，溶解在200ml水中，并用濃氨水中和。抽濾收集生成的固體物質(zhì)，先后用水和丙酮洗滌。真空干燥，產(chǎn)生的4-((3-硝基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(2.3g，產(chǎn)率53％)為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.15(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，2H)，7.98(s，1H)，7.22(s，1H)，4.20(t，2H)，3.57(m，4H)，2.43(t，2H)，2.37(m，4H)，1.93(m，2H)MS(-ve ESI)439(M-H)-b)在室溫下將10％鈀碳(50mg，0.047mmol)加到攪拌的4-((3-硝基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉(2.1g，4.78mmol)的乙醇(100ml)懸液中，將反應(yīng)物加氫攪拌36小時。用塞里塑料墊過濾反應(yīng)物，真空蒸發(fā)掉溶劑，產(chǎn)生的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的粗品(1.89g，產(chǎn)率97％)為一種淡白色固體MS(+ve ESI)411(M+H)+.實施例276-表11中276號化合物的制備反應(yīng)與實施例275所述相同，但起始物為2-噻吩乙酸(19mg，0.12mmol)，產(chǎn)生的表11中的276號化合物(9mg，產(chǎn)率14％)為一種淡白色固體1H-NMR(CDC13)8.70(s，2H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(m，1H)，7.45(s，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，4.21(t，3H)，4.00-4.05(m，5H)，3.75(m，4H)，2.45-2.61(m，6H)，2.20(m，2H)MS(-ve ESI)533(M-H)-，MS(+ve ESI)535(M+H)+.實施例277-表11中277號化合物的制備反應(yīng)與實施例8所述相同，但起始物為2-氨基-5-氯吡啶(57mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(187mg，0.50mmol)，產(chǎn)生的表11中的277號化合物(87mg，產(chǎn)率37％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.85(s，1H)，8.58(d，1H)，8.30(s，1H)，8.29(d，1H)，8.05(m，1H)，7.42(s，1H)，4.32(t，2H)，4.00(s，3H)，3.98(m，2H)，3.80(t，2H)，3.01-3.30(m，6H)，2.35(m，2H)MS(+ve ESI)430(M+H)+.實施例278-表11中278號化合物的制備反應(yīng)與實施例275所述相同，但起始物為3，5-二氯苯甲酸(42mg，0.22mmol)，產(chǎn)生的表11中的278號化合物(33mg，產(chǎn)率24％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.50(s，1H)，8.80(m，1H)，8.61(s，1H)，8.30-8.36(m，1H)，8.15-8.20(m，1H)，8.10(m，1H)，8.00(d，2H)，7.81(t，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)581(M-H)-，MS(+ve ESI)583(M+H)+.實施例279-表11中279號化合物的制備反應(yīng)與實施例275所述相同，但起始物為苯甲酸(32mg，0.22mmol)，產(chǎn)生的表11中的279號化合物(26mg，產(chǎn)率17％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.10(s，1H)，7.52-7.70(m，5H)，7.22(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)513(M-H)-，MS(+ve ESI)515(M+H)+.實施例280-表11中28號化合物的制備反應(yīng)與實施例275所述相同，但起始物為4-氯苯甲酸(41mg，0.22mmol)，產(chǎn)生的表11中的280號化合物(24mg，產(chǎn)率18％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.40(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，2H)，7.61(d，2H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)547(M-H)-，MS(+ve ESI)549(M+H)+.實施例281-表11中281號化合物的制備反應(yīng)與實施例275所述相同，但起始物為3，4-二氯苯甲酸(27mg，0.14mmol)，產(chǎn)生的表11中的281號化合物(11mg，產(chǎn)率12％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.43(d，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，1H)，8.10(d，2H)，8.05(d，1H)，7.81(d，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)583(M+H)+.實施例282-表11中282號化合物的制備反應(yīng)與實施例275所述相同，但起始物為3-氯-4-氟苯甲酸(24mg，0.14mmol)，產(chǎn)生的表11中的282號化合物(19mg，產(chǎn)率21％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.30(d，1H)，8.15-8.25(m，2H)，8.10(s，1H)，8.05(m，1H)，7.62(t，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)565(M-H)-，MS(+ve ESI)567(M+H)+.實施例283-表12中283號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為2-(N-苯甲?；?-2，5-二氨基吡啶(128mg，0.60mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(135mg，0.60mmol)，產(chǎn)生的表12中的283號化合物(182mg，產(chǎn)率69％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.54(s，1H)，10.90(s，1H)，9.11(s，1H)，8.84(s，1H)，8.74(d，1H，J＝2Hz)，8.36(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，7.48-7.63(m，3H)，7.35(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)MS(-ve ESI)400(M-H)-，MS(+ve ESI)402(M+H)+.
用做起始物的2-(N-苯甲?；?-2，5-二氨基吡啶的制備方法如下a)將2-氨基-5-硝基吡啶(2.00g，14.4mmol)和苯甲酰氯(1.90ml，15.9mmol)的混合物在吡啶(40ml)中加熱，在一種惰性氣體中回流加熱4小時。使反應(yīng)物冷卻到室溫，倒入400ml水中，抽濾收集沉淀的固體物質(zhì)。用水將此固體物質(zhì)洗三次(3×100ml)，真空干燥，產(chǎn)生的2-(N-苯甲酰基)-2-氨基-5-硝基吡啶(3.16g，產(chǎn)率90％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.49(s，1H)，9.23(d，1H，J＝2Hz)，8.65(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.43(d，1H，J＝8Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.65(m，3H)MS(-ve ESI)242(M-H)-，MS(+ve ESI)244(M+H)+.
b)在回流中將亞硫酸氫鈉(1.18g，6.76mmol)逐份加入2-(N-苯甲?；?-2-氨基-5-硝基吡啶(329mg，1.35mmol)的乙醇(25ml)和水的混合液中。將反應(yīng)物回流加熱20分鐘，冷卻到室溫，真空除去乙醇。將殘渣分配到5ml水和25ml乙酸乙酯中，將有機(jī)層分離出來，水相用過量的乙酸乙酯提取兩次(2×25ml)。將有機(jī)層合并后在硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)掉溶劑，產(chǎn)生的2-(N-苯甲?；?-2，5-二氨基吡啶(128mg，產(chǎn)率44％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.26(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝2Hz)，7.43-7.56(m，3H)，7.03(dd，1H，J＝2，8 Hz)，5.20(s，1H)MS(+ve ESI)214(M+H)+.實施例284-表12中284號化合物的制備反應(yīng)與實施例283所述相同，但起始物為2-正丁氧基-5-氨基吡啶(83mg，0.50mmol)，產(chǎn)生的表12中的284號化合物(122mg，產(chǎn)率61％)為一種黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.38(s，1H)，8.77(s，1H)，8.39(d，1H，J＝7Hz)，8.27(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝1，7Hz)，7.31(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，4.27(t，1H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，1.71(qu，2H，J＝7Hz)，1.44(qu，2H，J＝7Hz)，0.93(t，3H，J＝7Hz)MS(-ve ESI)353(M-H)-，MS(+ve ESI)354(M+H)+.實施例285-表12中285號化合物的制備反應(yīng)與實施例283所述相同，但起始物為5-氨基-2-溴吡啶(790mg，4.56mmol)，產(chǎn)生的表12中的285號化合物(1.7g，產(chǎn)率94％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.65(bs，1H)，8.85(s，1H)，8.80(d，1H，J＝2Hz)，8.40(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.36(s，1H)，4.04(s，3H)，3.97(s，3H)MS(+ve ESI)361，363(M+H)+.實施例286-表12中286號化合物的制備將4-(3-氨基-6-溴吡啶基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(80mg，0.2mmol)和碳酸銀(110mg，0.4mmol)的吡咯烷(0.5ml)的混合物回流加熱20小時。再加碳酸銀(110mg，0.4mmol)和吡咯烷(0.5ml)，繼續(xù)加熱24小時。真空蒸發(fā)掉溶劑產(chǎn)生的表12中的286號化合物(57mg，產(chǎn)率81％)為一種白色的泡沫，用快速色譜法硅膠柱提純，2％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)9.31(s，1H)，8.3(s，1H)，8.24(d，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，2H)，7.13(s，1H)，6.47(d，1H)，3.92(s，3H)，3.9(s，3H)，3.38(m，4H)，1.95(m，4H)MS(-ve ESI)350(M-H)-，MS(+ve ESI)352(M+H)+.實施例287-表12中287號化合物的制備在惰性氣體中將10％鈀碳(25mg)和環(huán)己烷(2ml)加到2-正己基氨基-5-硝基吡啶(157mg，0.7mmol)的丙-2-醇溶液中，將此混合物80℃加熱12小時。使反應(yīng)物冷卻，用塞里塑料墊過濾，濾渣中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(157mg，0.7mmol)和4.0 N鹽酸的二惡烷(0.195ml，0.77mmol)溶液。將反應(yīng)物回流加熱3小時，冷卻后抽濾收集生成的固體物質(zhì)，用乙醚洗兩次(250ml)，真空干燥后產(chǎn)生的表12中的287號化合物(23mg，產(chǎn)率8％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.75(s，1H)，8.82(s，1H)，8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(m，1H)，7.36(s，1H)，7.09(m，1H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)，3.35(m，2H)，1.60(m，2H)，1.3(m，6H)，0.87(m，3H)MS(-ve ESI)380(M-H)-，MS(+ve ESI)382(M+H)+.
作為起始物的2-正己基氨基-5-硝基吡啶的制備方法如下a)將正己胺(51mg，5.0mmol)加到2-溴-5-硝基吡啶(203mg，1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室溫下攪拌24小時。再加正己胺(51mg，5.0mmol)，將反應(yīng)物進(jìn)一步攪拌24小時，用快速色譜法硅膠柱分離產(chǎn)物，二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生的2-正己基氨基-5-硝基吡啶(217mg，產(chǎn)率97％)為一種黃色固體1H-NMR(CDCl3)9.00(d，1H，J＝2Hz)，8.19(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.33(d，1H，J＝8Hz)，5.35(s，1H)3.33-3.41(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.29-1.47(m，6H)，0.85-0.92(m，3H)MS(-ve ESI)222(M-H)-，MS(+ve ESI)224(M+H)+.實施例288-表12中288號化合物的制備反應(yīng)與實施例283所述相同，但起始物為1-(4-氰苯基)-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪(30mg，0.11mmol)，產(chǎn)生的表12中的288號化合物(27mg，產(chǎn)率49％)為一種棕色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.30(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(d，1H，J＝2Hz)，8.28(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.32(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.69-3.75(m，4H)，3.48-3.55(m，4H)MS(-ve ESI)466(M-H)-，MS(+ve ESI)468(M+H)+.
作為起始物的1-(4-氰苯基)-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪的制備方法如下a) 將碳酸鉀(20.7g，0.15mol)加到4-氟芐腈(12.1g，0.1mol)和哌嗪(25.8g，0.3mol)的二甲基亞砜(75ml)溶液中，95℃加熱20小時。反應(yīng)物冷卻后倒入1100ml水中，并提取到二氯甲烷(4×400ml)里。使有機(jī)溶液干燥，真空除去溶劑，產(chǎn)生4-氰苯基哌嗪(17.5g，產(chǎn)率93.6％)1H-NMR(CDCl3)7.50(d，2H)，6.80(d，2H)，3.25(m，4H)，3.00(m，4H)；MS(+ve ESI)188(M+H)+.
b) 將碳酸鉀(780mg，5.65mmol)加到4-氰苯基哌嗪(880mg，4.7mmol)和2-硝基-5-溴吡啶(860mg，4.24mmol)的二甲基亞砜(9ml)溶液中，95℃加熱20小時。反應(yīng)物冷卻后倒入90ml水中，并提取到二氯甲烷(3×50ml)里。有機(jī)溶液用水洗滌，然后干燥，真空濃縮。快速色譜法氧化鋁提純，二氯甲烷洗脫，然后從甲醇/乙酸乙酯中再結(jié)晶，產(chǎn)生的1-(4-氰苯基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(160mg，產(chǎn)率12％)為一種白色固體1H-NMR(CDCl3)9.05(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(d，2H)，6.85(d，2H)，6.60(d，1H)，3.97(m，4H)，3.50(m，4H)MS(+ve ESI)310(M+H)+.
c) 在室溫下將10％鈀碳(25mg，0.024mmol)加到一個攪拌的1-(4-氰苯基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)-哌嗪(150mg，0.48mmol)的乙醇懸液中，將反應(yīng)物加氫攪拌6小時。用一個塞里塑料墊過濾反應(yīng)物，真空蒸發(fā)掉溶劑?？焖偕V法氧化鋁提純，用甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生1-(4-氰苯基)-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪(100mg，產(chǎn)率74％)1H-NMR(CDCl3)7.82(s，1H)，7.50(d，2H)，7.20(d，1H)，6.90(d，2H)，6.50(d，1H)，4.20(s，2H)，3.47(m，4H)，3.15(m，4H)MS(+ve ESI)280(M+H)+.實施例289-表12中289號化合物的制備反應(yīng)與實施例287所述相同，但起始物為2-N-吡咯烷基氨基-5-硝基吡啶(101mg，0.48mmol)，產(chǎn)生的表12中的289號化合物(27mg，產(chǎn)率49％)為一種黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.36(d，1H)，8.27(s，1H)，7.82(m，1H)，7.30(s，1H)，6.96(d，1H)，3.99(s，3H)，3.96(s，3H)，3.55(m，4H)，1.57(m，6H)MS(-ve ESI)364(M-H)-，MS(+ve ESI)366(M+H)+.
作為起始物的2-N-吡咯烷基氨基-5-硝基吡啶是用與實施例287a所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)8.91(d，1H)，8.14(dd，1H)，6.89(d，1H)，3.74(m，4H)，1.60(m，6H).實施例290-表12中290號化合物的制備反應(yīng)與實施例287所述相同，但起始物為2-N-環(huán)丙基氨基-5-硝基吡啶(65mg，0.36mmol)，快速色譜法硅膠提純，用2-5％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生的表12中的290號化合物(27mg，產(chǎn)率22％)為一種淡白色固體1H-NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.18(d，1H，J＝3Hz)，7.87(dd，1H，J＝9，3Hz)，7.24(s，1H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，6.83(d，1H，J＝9Hz)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，2.52(m，1H)，0.77-0.81(m 2H)，0.55-0.60(m，2H)MS(-ve ESI)336(M-H)-，MS(+ve ESI)338(M+H)+.
作為起始物的2-N-環(huán)丙基氨基-5-硝基吡啶是用與實施例287a所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為環(huán)丙胺1H-NMR(CDCl3)9.0(d，1H)，8.27(m，1H)，6.75(d，1H)，5.85(s，1H)，2.63(m，1H)，0.95(m，2H)，0.65(m，2H)MS(-ve ESI)178(M-H)-，MS(+ve ESI)180(M+H)+.實施例291-表12中291號化合物的制備反應(yīng)與實施例287所述相同，但起始物為2-N-環(huán)己基氨基-5-硝基吡啶(141mg，0.64mmol)，產(chǎn)生的表12中的291號化合物(125mg，產(chǎn)率47％)為一種黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.79(s，1H)，8.62(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(m，1H)，7.50(s，1H)，7.26(s，1H)，6.78(m，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)，3.70(m，1H)，1.92(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，1H)，1.20(m，5H)MS(-ve ESI)378(M-H)-，MS(+ve ESI)380(M+H)+.
作為起始物的2-N-環(huán)己基氨基-5-硝基吡啶是用與實施例287a所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為環(huán)己胺1H-NMR(CDCl3)9.0(d，1H)，8.19(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.22(s，1H)，3.70(m，1H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，1H)，1.20-1.49(m，5H)MS(-ve ESI)220(M-H)-，MS(+ve ESI)222(M+H)+.實施例292-表12中292號化合物的制備反應(yīng)與實施例290所述相同，但起始物為2-N-正丙基氨基-5-硝基吡啶(65mg，0.36mmol)，產(chǎn)生的表12中的292號化合物(95mg，產(chǎn)率70％)為一種黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.71(s，1H)，8.62(s，1H)，8.28(d，1H，J＝2Hz)，8.11(s，1H)，7.83-7.93(m，1H)，7.25(s，1H)，6.76(d，1H，J＝9Hz)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)，3.20-3.29(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7Hz)MS(-ve ESI)338(M-H)-，MS(+ve ESI)340(M+H)+.作為起始物的2-N-正丙基氨基-5-硝基吡啶是用與實施例287a所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為丙胺1H-NMR(CDCl3)9.0(d，1H)，8.19(dd，1H)，6.35(d，1H)，5.38(s，1H)，3.27(m，1H)，1.68(m，2H)，1.0(t，3H)MS(-ve ESI)180(M-H)-，MS(+ve ESI)182(M+H)+.實施例293-表12中293號化合物的制備反應(yīng)與實施例287所述相同，但起始物為2-N-芐基氨基-5-硝基吡啶(145mg，0.64mmol)，產(chǎn)生的表12中的293號化合物(51mg，產(chǎn)率19％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.94(s，1H)，9.0(s，1H)，8.83(s，1H)，8.52(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(m，1H)，7.39(m，6H)，7.12(d，1H)，4.65(s，2H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)MS(-ve ESI)386(M-H)-，MS(+ve ESI)388(M+H)+.
作為起始物的2-N-芐基氨基-5-硝基吡啶是用與實施例287a所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為芐胺1H-NMR(CDCl3)9.0(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.38(m，5H)，6.38(d，1H)，5.6(br s，1H)，4.62(d，2H)MS(-ve ESI)228(M-H)-，實施例294-表12中294號化合物的制備反應(yīng)與實施例290所述相同，但起始物為2-N-4-甲苯氨磺酰-氨基-5-硝基吡啶(106mg，0.36mmol)，產(chǎn)生的表12中的294號化合物(0.6mg，產(chǎn)率0.4％)為一種黃色固體MS(-ve ESI)450(M-H)-，MS(+ve ESI)452(M+H)+.
作為起始物的2-N-4-甲苯氨磺酰-氨基-5-硝基吡啶是用與實施例287a所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為4-甲苯氨磺酰1H-NMR(DMSO-d6)8.95(d，1H)，8.4(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.38(m，2H)，7.10(d，1H)，2.35(s，3H)MS(-ve ESI)292(M-H)-，MS(+ve ESI)294(M+H)+.實施例295-表12中295號化合物的制備在一種惰性氣體中將氫化鈉(100mg，2.5mmol)加到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(225mg，1.0mmol)和6-(4-氯苯氧基)-3-氨基吡啶(221mg，1.0mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，75℃加熱4小時。冷卻后加入0.25ml甲醇，真空除去溶劑?？焖偕V法硅膠提純，用含氨的2-5％甲醇的二氯甲烷液洗脫，產(chǎn)生的表12中的295號化合物(192mg，產(chǎn)率45％)為一種灰黃色的固體1H-NMR(DMSO-d6)9.56(s，1H)，8.48(d，1H)，8.42(s，1H)，8.23(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，2H)，7.19(m，2H)，7.11(m，2H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)；MS(+ve ESI)409(M+H)+.實施例296-表12中296號化合物的制備反應(yīng)與實施例295所述相同，但起始物為2-芐氧基-5-氨基吡啶(197mg，0.98mmol)，產(chǎn)生的表12中的296號化合物(121mg，產(chǎn)率32％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.48(s，1H)，8.44(d，1H)，8.38(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.26-7.50(m，5H)，7.17(s，1H)，6.93(d，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)MS(+ve ESI)388(M+H)+.實施例297-表13中297號化合物的制備反應(yīng)與實施例295所述相同，但起始物為5-氨基-2-三氟甲基吡啶(810mg，5.0mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(1.69g，5.0mmol)，產(chǎn)生的表13中的297號化合物(763mg，產(chǎn)率33％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.87(s，1H)，9.15(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.54(s，1H)，7.91(d，1H)，7.83(s，1H)，7.23(s，1H)，4.20(t，2H)，3.97(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36(t，4H)，1.96(m，2H)MS(-ve ESI)462(M-H)-.實施例298-表13中298號化合物的制備將1N鹽酸的乙醚溶液(0.50ml，0.50mmol)加到5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶(94mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(168mg，0.50mmol)的異丙醇(5.0ml)溶液中，將反應(yīng)物40℃加熱30分鐘，然后83℃加熱12小時。反應(yīng)物冷卻到室溫后，抽濾收集沉淀的固體物質(zhì)，用乙醚洗兩次(2×10ml)。此物干燥后產(chǎn)生的表13中的298號化合物(253mg，產(chǎn)率96％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.77(s，1H)，11.08(s，1H)，8.83(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(m，3H)，8.27(d，1H)，7.75(m，1H)，7.56(m，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，1H)，4.32(t，2H)，4.05(s，3H)，3.95(m，2H)，3.82(m，2H)，3.5(m，2H)，3.3(m，2H)，3.1(m，2H)，2.35(m，2H)MS(+ve ESI)489(M+H)+.實施例299-表13中299號化合物的制備反應(yīng)與實施例298所述相同，但起始物為5-氨基-2-(4-氯苯氧基)吡啶(110mg，0.50mmol)，產(chǎn)生的表13中的299號化合物(763mg，產(chǎn)率33％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.7(s，1H)，11.02(s，1H)，8.82(s，1H)，8.5(d，2H)，8.22(d，1H)，7.52(d，2H)，7.45(s，1H)，7.25(s，1H)，7.22(d，2H)，4.35(t，2H)，4.05(s，3H)，3.98(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)MS(+ve ESI)524(M+H)+.實施例300-表13中300號化合物的制備反應(yīng)與實施例297所述相同，但起始物為3-氨基-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(235mg，1.17mmol)，產(chǎn)生的表13中的300號化合物(132mg，產(chǎn)率22％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.69(d，1H)，8.53(m，1H)，8.45(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7.78(s，1H)，7.41(m，1H)，7.16(s，1H)，6.94(d，1H)，5.39(s，2H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.95(m，2H)MS(-ve ESI)502(M-H)-，用做起始物的3-氨基-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶的制備方法如下a)將氫化鈉(144mg，3.6mmol)加到2-吡啶-甲醇(361mg，3.3mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，攪拌20分鐘，加2，5-二溴吡啶(711mg，3.0mmol)，將反應(yīng)物加熱到100℃并持續(xù)加熱10小時。使反應(yīng)物冷卻，真空除去溶劑。加入2.0N氫氧化鈉水溶液(5ml)，對水層用洗滌過的乙酸乙酯提取，真空濃縮?？焖偕V法硅膠提純，5％乙酸乙酯的異己烷液洗脫，產(chǎn)生的3-溴-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(366mg，產(chǎn)率46％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.69(s，1H)，8.57(m，1H)，8.19(m，1H)，7.76(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.30(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.37(d，2H).
b)在一種惰性氣體中將2，2’-雙(二苯基膦基-1，1；-二萘基(懷疑此處的原文打印有誤，原文為“2，2’-Bis(diphenylphosphino-1，1；-binaphthyl”-譯注)(25mg，0.04mmol)，三-(二芐基亞基丙酮)鈀(O)(12.3mg)和叔丁基氧化鈉(184mg，1.9mmol)加到3-溴-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(366mg，1.38mmol)的甲苯(3.7ml)溶液中，100℃加熱4小時。真空除去溶劑，將殘留物溶解在7ml四氫呋喃中，加7ml 2 N鹽酸溶液，在室溫下攪拌1小時。將溶液用40ml2.0 N鹽酸溶液稀釋，再用乙醚洗兩次(2×10ml)。加氨使水溶液呈堿性，然后提取到二氯甲烷中。干燥后真空蒸發(fā)，產(chǎn)生的3-氨基-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(235mg，產(chǎn)率56％)為一種蠟樣的固體。實施例301-表13中301號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(3，4-二氯芐氧基)吡啶(120mg，0.45mmol)，產(chǎn)生的表13中的301號化合物(77mg，產(chǎn)率33％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.38(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.35(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，1.94(m，2H)MS(-ve ESI)570(M-H)-，MS(+ve ESI)572(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(3，4-二氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3，4-二氯芐乙醇1H-NMR(DMSO-d6)7.63(d，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.24(s，2H)，3.38(s，2H).實施例302-表13中302號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(3，5-二氯芐氧基)吡啶(307mg，1.14mmol)，產(chǎn)生的表13中的302號化合物(227mg，產(chǎn)率40％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.36(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.53(d，1H)，7.50(s，2H)，7.16(s，1H)，6.98(d，1H)，5.37(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，1.94(m，2H)MS(-ve ESI)570(M-H)-，MS(+ve ESI)572(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(3，5-二氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3，5-二氯芐乙醇1H-NMR(DMSO-d6)7.63(d，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.06(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.25(s，2H)，3.4(s，2H).實施例303-表13中303號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(3-氟芐氧基)吡啶(120mg，0.55mmol)，產(chǎn)生的表13中的303號化合物(71mg，產(chǎn)率25％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.42(m，1H)，7.29(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，6.95(d，1H)，5.37(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36(t，4H)，1.95(m，2H)MS(-ve ESI)518(M-H)-，作為起始物的3-氨基-6-(3-氟芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3-氟芐乙醇1H-NMR(DMSO-d6)7.66(d，1H)，7.32(m，1H)，7.17(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.69(m，1H)，5.29(s，2H)，3.17(s，2H).實施例304-表13中304號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(4-三氟甲基芐氧基)吡啶(221mg，0.55mmol)，產(chǎn)生的表13中的304號化合物(80mg，產(chǎn)率17％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.73(d，2H)，7.65(d，2H)，7.15(s，1H)，6.97(d，1H)，5.47(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)MS(-ve ESI)568(M-H)-，作為起始物的3-氨基-6-(4-三氟甲基芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為4-三氟甲基芐乙醇1H-NMR(DMSO-d6)7.65(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.35(s，2H)，3.36(s，2H).實施例305-表13中305號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶(198mg，0.84mmol)，產(chǎn)生的表13中的305號化合物(141mg，產(chǎn)率31％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.46(dd，4H)，7.16(s，1H)，6.92(d，1H)，5.34(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)536(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為4-氯芐乙醇1H-NMR(DMSO-d6)7.48(d，1H)，7.39(s，4H)，7.00(dd，1H)，6.58(d，1H)，5.17(s，2H)，4.74(s，2H).實施例306-表13中306號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(芐氧基)吡啶(164mg，0.82mmol)，產(chǎn)生的表13中的306號化合物(122mg，產(chǎn)率30％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.47(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.45(d，2H)，7.31(m，3H)，7.14(s，1H)，6.92(d，1H)，5.35(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)502.5(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.66(d，1H)，7.45(d，2H)，7.34(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.29(s，2H)，3.34(s，2H).實施例307-表13中307號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(3-氯芐氧基)吡啶(287mg，1.22mmol)，產(chǎn)生的表13中的307號化合物(41mg，產(chǎn)率7％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.38(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，5.36(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)536.5(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3-氯芐乙醇1H-NMR(CDCl3)7.65(d，1H)，7.44(s，1H)，7.28(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.28(s，2H)，3.37(s，2H).實施例308-表13中308號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(2，3-二氟芐氧基)吡啶(84mg，0.36mmol)，產(chǎn)生的表13中的308號化合物(41mg，產(chǎn)率21％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.47(s，1H)，8.46(d，1H)，8.36(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.33-7.48(m，2H)，7.22(m，1H)，7.15(s，1H)，6.94(d，1H)，5.43(s，2H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.55(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)538.5(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2，3-二氟芐乙醇1H-NMR(CDCl3)7.66(d，1H)，7.25(m，1H)，7.05(m，3H)，6.66(d，1H)，5.38(s，2H)，3.39(s，2H).實施例309-表13中309號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(4-氟芐氧基)吡啶(111mg，0.49mmol)，產(chǎn)生的表13中的309號化合物(51mg，產(chǎn)率20％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.45(d，1H)，8.38(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.50(m，2H)，7.18(t，2H)，7.15(s，1H)，6.91(d，1H)，5.33(s，2H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.56(t，4H)，2.43(t，2H)，2.35(t，4H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)520.6(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為4-氟芐乙醇1H-NMR(CDCl3)7.67(d，1H)，7.22(m，2H)，7.05(m，3H)，6.65(d，1H)，5.27(s，2H)，3.37(s，2H).實施例310-表13中310號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(2-氯芐氧基)吡啶(202mg，0.86mmol)，產(chǎn)生的表13中的310號化合物(121mg，產(chǎn)率26％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.45(d，1H)，8.36(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，7.35(m，2H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.43(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)536.5(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯芐乙醇1H-NMR(CDCl3)7.76(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.40(s，2H)，3.36(s，2H).實施例311-表13中311號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(2-氯-4-氟芐氧基)吡啶(250mg，1.0mmol)，產(chǎn)生的表13中的311號化合物(72mg，產(chǎn)率13％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.45(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.66(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.26(td，1H)，7.16(s，1H)，6.93(d，1H)，5.39(s，2H)，4.17(t，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.93(m，2H)MS(+ve ESI)554.5(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-4-氟芐乙醇1H-NMR(CDCl3)7.68(d，1H)，7.51(m，1H)，7.14(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.66(d，1H)，5.35(s，2H)，3.37(s，2H).實施例312-表13中312號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為3-氨基-6-(3-氯-4-氟芐氧基)吡啶(172mg，0.68mmol)，產(chǎn)生的表13中的312號化合物(77mg，產(chǎn)率20％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.47(s，1H)，8.44(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.48(m，1H)，7.41(t，1H)，7.15(s，1H)，6.94(d，1H)，5.34(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)554.5(M+H)+.
作為起始物的3-氨基-6-(4-氯芐氧基)吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3-氯-4--氟芐乙醇1H-NMR(CDCl3)7.64(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.10(t，1H)，7.04(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.23(s，2H)，3.38(s，2H).實施例313-表13中313號化合物的制備反應(yīng)與實施例300所述相同，但起始物為2-(4-氯芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(170mg，0.68mmol)，產(chǎn)生的表13中的313號化合物(47mg，產(chǎn)率13％)為一種淡白色固體，色譜硅膠提純，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)9.41(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28(d，1H)，7.89(d，1H)，7.77(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(d，2H)，7.15(s，1H)，5.37(s，2H)，4.15(t，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36(t，4H)，2.23(s，3H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)550.5(M+H)+.
作為起始物的2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-氯芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.31(d，2H)，6.90(d，1H)，5.29(s，2H)，3.30(s，2H)，2.17(s，3H).實施例314-表13中314號化合物的制備反應(yīng)與實施例313所述相同，但起始物為2-芐氧基-3-甲基-5-氨基吡啶(226mg，1.06mmol)，產(chǎn)生的表13中的314號化合物(143mg，產(chǎn)率29％)為一種淡白色固體，色譜硅膠提純，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)9.41(s，1H)，8.37(s，1H)，8.27(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(s，1H)，7.46(d，2H)，7.27-7.41(m，3H)，7.15(s，1H)，5.38(s，2H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.55(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，2.23(s，3H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)516.5(M+H)+.
作為起始物的2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.51(d，1H)，7.29-7.48(m，5H)，6.89(d，1H)，5.32(s，2H)，3.29(s，2H)，2.18(s，3H).實施例315-表13中315號化合物的制備反應(yīng)與實施例313所述相同，但起始物為2-(4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(295mg，1.27mmol)，產(chǎn)生的表13中的315號化合物(110mg，產(chǎn)率16％)為一種淡白色固體，色譜硅膠提純，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)9.42(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，7.89(d，1H)，7.77(s，1H)，7.51(m，2H)，7.19(t，2H)，7.12(s，1H)，5.35(s，2H)，4.15(t，2H)，3.91(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.35(t，4H)，2.21(s，3H)，1.95(m，2H)MS(+ve ESI)534.5(M+H)+作為起始物的2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-氟芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.50(d，1H)，7.41(m，2H)，7.04(t，2H)，6.89(d，1H)，5.29(s，2H)，3.30(bs，2H)，2.18(s，3H).實施例316-表13中316號化合物的制備反應(yīng)與實施例313所述相同，但起始物為2-(4-甲基芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(124mg，0.54mmol)，產(chǎn)生的表13中的316號化合物(69mg，產(chǎn)率24％)為一種淡白色固體，色譜硅膠提純，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)9.39(s，1H)，8.37(s，1H)，8.26(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77(s，1H)，7.34(d，2H)，7.16(d，2H)，7.13(s，1H)，5.34(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.38(t，4H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)，1.95(m，2H)；MS(+ve ESI)530.6(M+H)+.
作為起始物的2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-甲基芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.50(d，1H)，7.34(d，1H)，7.16(d，2H)，6.89(d，1H)，5.27(s，2H)，3.28(s，2H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H).實施例317-表13中317號化合物的制備反應(yīng)與實施例313所述相同，但起始物為2-(3-氯芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(232mg，0.93mmol)，產(chǎn)生的表13中的317號化合物(88mg，產(chǎn)率17％)為一種淡白色固體，色譜硅膠提純，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脫1H-NMR(DMSO-d6)9.41(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.14(s，1H)，5.40(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，2.23(s，3H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)550.5(M+H)+.
作為起始物的2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和3-氯芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.50(d，1H)，7.43(s，1H)，7.29(m，3H)，6.90(d，1H)，5.30(s，2H)，3.31(s，2H)，2.21(s，3H).實施例318-表13中318號化合物的制備反應(yīng)與實施例313所述相同，但起始物為2-(2，3-二氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(153mg，0.61mmol)，產(chǎn)生的表13中的318號化合物(42mg，產(chǎn)率12％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(s，1H)，7.37(m，2H)，7.22(m，1H)，7.14(s，1H)，5.48(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36(t，4H)，2.20(s，3H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)552.5(M+H)+.
作為起始物的2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和2，3-二氟芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.49(d，1H)，7.26(m，1H)，7.06(m，2H)，6.90(d，1H)，5.41(s，2H)，3.31(s，2H)，2.18(s，3H).實施例319-表13中319號化合物的制備反應(yīng)與實施例313所述相同，但起始物為2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(222mg，0.83mmol)，產(chǎn)生的表13中的319號化合物(172mg，產(chǎn)率37％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(s，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.26(m，1H)，7.15(s，1H)，5.42(s，2H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，2.22(s，3H)，1.94(m，2H)MS(+ve ESI)568.5(M+H)+.
作為起始物的2-(2-氯-4-氟芐氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和2-氯-4-氟芐基乙醇1H-NMR(CDCl3)7.50(m，2H)，7.14(dd，1H)，6.97(m，1H)，6.89(d，1H)，5.35(s，2H)，3.30(s，2H)，2.20(s，3H).實施例320-表13中320號化合物的制備反應(yīng)與實施例8所述相同，但起始物為2-苯基甲基硫基-5-氨基吡啶(60mg，0.28mmol)，產(chǎn)生的表13中的320號化合物(24mg，產(chǎn)率16％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)8.95(s，1H)，8.71(s，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.20-7.45(m，7H)，4.45(s，2H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，3.85-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.40(m，2H)MS(-ve ESI)516(M-H)-，MS(+ve ESI)518(M+H)+.
作為起始物的2-(苯基甲基硫基)-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為芐基硫醇1H-NMR(CDCl3)9.25(d，1H，J＝2Hz)，8.20(m，1H)，7.22-7.42(m，6H)，4.50(s，2H)MS(+ve ESI)247(M+H)+實施例321-表13中321號化合物的制備反應(yīng)與實施例320所述相同，但起始物為2-(3，4-二氯苯基甲硫基)-5-氨基吡啶(195mg，0.68mmol)，產(chǎn)生的表13中的321號化合物(350mg，產(chǎn)率78％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.50(s，1H)，8.95(s，1H)，8.61(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，1H)，7.35-7.50(m，3H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)584(M-H)-，MS(+ve ESI)586(M+H)+.
作為起始物的2-(3，4-二氯苯基甲硫基)-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3，4-二氯芐基硫醇1H-NMR(DMSO-d6)7.85(d，1H，J＝2Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.25(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，6.83(m，1H)，5.23(s，2H)，4.23(s，2H)MS(+ve ESI)285(M+H)+.實施例322-表13中322號化合物的制備反應(yīng)與實施例320所述相同，但起始物為2-(4-氟苯基甲硫基)-5-氨基吡啶(141mg，0.60mmol)，產(chǎn)生的表13中的322號化合物(239mg，產(chǎn)率66％)為一種灰黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.50(s，1H)，8.95(s，1H)，8.61(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35-7.55(m，4H)，7.10(t，2H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)534(M-H)-，MS(+ve ESI)536(M+H)+.
作為起始物的2-(4-氟苯基甲硫基)-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為4氟芐基硫醇1H-NMR(DMSO-d6)7.85(d，1H，J＝2Hz)，7.28-7.33(m，2H)，7.00-7.08(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，6.82(m，1H)，5.20(2s，H)，4.20(s，2H)MS(+ve ESI)235(M+H)+.實施例323-表13中323號化合物的制備反應(yīng)與實施例320所述相同，但起始物為2-(4-氟芐基氨基)-5-氨基吡啶(77mg，0.35mmol)，產(chǎn)生的表13中的323號化合物(125mg，產(chǎn)率60％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.50(s，1H)，8.55(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.20(t，3H)，6.70(d，1H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)519(M+H)+.
作為起始物的2-(4-氟芐基氨基)-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為4-氟芐胺1H-NMR(CDCl3)7.69(d，1H，J＝2Hz)，7.27-7.33(m，2H)，6.88-7.03(m，3H)，6.28(d，1H，J＝8Hz)，4.33-4.47(m，3H)，3.20(s，2H)MS(+ve ESI218(M+H)+.實施例324-表13中324號化合物的制備反應(yīng)與實施例320所述相同，但起始物為2-(3，4-二氯芐基氨基)-5-氨基吡啶(119mg，0.44mmol)，產(chǎn)生的表13中的324號化合物(209mg，產(chǎn)率74％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.50(s，1H)，8.55(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.40(m，2H)，6.70(d，1H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(+ve ESI)569(M+H)+.
作為起始物的2-(3，4-二氯芐基氨基)-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3，4-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)7.68(d，1H，J＝2Hz)，7.43(d，1H，J＝2Hz)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，7.17(m，1H)，6.27(d，1H，J＝8Hz)，4.40-4.52(m，3H)，3.23(s，2H)MS(+ve ESI)268(M+H)+.實施例325-表13中325號化合物的制備反應(yīng)與實施例320所述相同，但起始物為2-(4-氟芐基氨基)-5-氨基吡啶(77mg，0.35mmol)，產(chǎn)生的表13中的325號化合物(125mg，產(chǎn)率60％)為一種淡白色固體1H-NMR(DMSO-d6)10.55(s，1H)，8.58(s，1H)，8.30(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(m，1H)，7.35-7.41(m，4H)，6.72(d，1H，J＝8Hz)，4.58(s，2H)，4.32(t，2H，J＝5Hz)，4.03(s，3H)，3.86-3.93(m，4H)，3.18-3.25(m，6H)，2.28-2.35(m，2H)MS(+ve ESI)569(M+H)+MS(-ve ESI)567(M-H)-.
作為起始物的2-(3，5-二氯芐基氨基)-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為3，5-二氯芐胺1H-NMR(CDCl3)7.68(d，1H，J＝2Hz)，7.16-7.25(m，3H)，6.93(m，1H)，6.25(d，1H，J＝8Hz)，4.40-4.57(m，3H)，3.23(s，2H)MS(+ve ESI)268(M+H)+.實施例326-表13中326號化合物的制備反應(yīng)與實施例320所述相同，但起始物為2-(4-氟芐基氨基)-3-甲基-5-氨基吡啶(661mg，3.10mmol)，產(chǎn)生的表13中的326號化合物(1.36g，產(chǎn)率85％)為一種灰淡白固體1H-NMR(DMSO-d6)10.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(d，2H)，7.70(s，1H)，7.20-7.45(m，6H)，4.65(s，2H)，4.35(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)MS(-ve ESI)513(M-H)-，MS(+ve ESI)515(M+H)+.
作為起始物的2-(芐基氨基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用與實施例300(a，b)所述相同的反應(yīng)制備的，但起始物為2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-芐胺1H-NMR(CDCl3)7.63(s，1H)，7.28-7.41(m，5H)，6.81(s，1H)，4.60(d，2H，J＝4Hz)，4.00(s，1H)，3.16(s，2H)，2.05(s，3H)MS(+ve ESI)214(M+H)+.實施例327-表14中327號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為5-氨基-2-(4-氯苯氧基)吡啶(110mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉(150g，0.50mmol)，產(chǎn)生的表14中的327號化合物(242mg，產(chǎn)率93％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.60(s，1H)，8.81(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(d，1H)，7.36-7.59(m，8H)，7.18-7.30(m，3H)，5.35(s，2H)，4.04(s，3H)MS(+ve ESI)485(M+H)+.實施例328-表14中328號化合物的制備反應(yīng)與實施例6所述相同，但起始物為5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶(94mg，0.50mmol)，產(chǎn)生的表14中的328號化合物(224mg，產(chǎn)率92％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.55(s，1H)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d，2H)，8.38(s，1H)，8.25(d，1H)，7.75(m，1H)，7.51(m，3H)，7.40(m，4H)，7.30(d，1H)，5.35(s，2H)，4.05(s，3H)MS(+ve ESI)452(M+H)+.實施例329-表14中329號化合物的制備反應(yīng)與實施例32所述相同，但起始物為4-(3-氨基丙基)嗎啉(144mg，1.0mmol)和4-(6-(3-氯芐氧基)-3-吡啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(100mg，0.20mmol)，產(chǎn)生的表14中的329號化合物(31mg，產(chǎn)率26％)為一種灰白固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.36(s，2H)，4.18(t，2H)，3.94(s，3H)，3.52(t，4H)，2.67(t，2H)，2.53(t，2H)，2.28(m，6H)，1.91(m，2H)，1.55(m，2H)MS(+ve ESI)593.3(M+H)+.
作為起始物的4-(6-(3-氯芐氧基)-3-吡啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制備方法如下a)將氯甲基新戊酸酯(225ml，1.56mol)滴加到攪拌著的6-甲氧基-7-芐氧基喹唑-4-酮(400g，1.42mol)和碳酸鉀(783g，5.67mol)的二甲基乙酰胺(5500ml)的混合物中。將反應(yīng)物加熱到90℃4小時。反應(yīng)物冷卻后過濾除去無機(jī)鹽。濾物經(jīng)真空濃縮產(chǎn)生粗制的叔丁基2-[7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(562g，產(chǎn)率100％)1H-NMR(DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.25(s，1H)，5.90(s，2H)，5.25(s，2H)，3.88(s，3H)，1.10(s，9H)MS(+ve ESI)397(M+H)+b)在室溫下將10％鈀碳(56g，53mmol)加到叔丁基2-[7-(芐氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(562g，1.42mmol)的二甲基乙酰胺(3500ml)中，加氫(1bar)攪拌3小時。用一個塞里塑料墊過濾反應(yīng)物，真空蒸發(fā)掉溶劑。殘留的固體物質(zhì)溶解在20％甲醇的二氯甲烷液中，通過一個硅膠墊，真空蒸發(fā)掉溶劑，用甲醇研制，產(chǎn)生叔丁基2-[7-羥基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(562g，產(chǎn)率43％)1H-NMR(DMSO-d6)8.25(s，1H)，7.45(s，1H)，6.97(s，1H)，5.85(s，2H)，4.04(s，1H)，3.87(s，3H)，1.10(s，9H)MS(+ve ESI)307(M+H)+c)將叔丁基2-[7-羥基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(100g，0.327mol)，3-溴丙醇(49.3g，0.355mol)和碳酸鉀(133g，0.967mol)的二甲基甲酰胺(500ml)溶液的混合物在80℃攪拌20小時。反應(yīng)物冷卻后，真空濃縮到1/4體積，然后倒入冰/水(1500ml)中，抽濾收集生成的固體物質(zhì)，用從乙醇中結(jié)晶的辦法提純，產(chǎn)生的叔丁基2-[7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(188g，產(chǎn)率41％)粗品為一種米色固體1H-NMR(DMSO-d6)7.95(s，1H)，7.43(s，1H)，7.1(s，1H)，4.16(t，2H)，3.86(m，5H)，2.08(t，2H)，1.12(s，9H)MS(+ve ESI)365(M+H)+d)將NaOH水溶液(100ml，0.2mol)加到叔丁基2-[7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(33.8g，93mmol)的甲醇(300ml)溶液中，回流加熱1小時。真空蒸發(fā)掉甲醇，用鹽酸使余下的反應(yīng)物酸化，然后加入碳酸氫鈉。抽濾收集固體物質(zhì)，用水洗滌，干燥后產(chǎn)生7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉(26g，產(chǎn)率95％)1H-NMR(DMSO-d6)7.96(s，1H)，7.41(s，1H)，7.07(s，1H)，4.14(t，2H)，3.84(s，3H)，3.55(t，2H)，1.90(t，2H)MS(+ve ESI)251(M+H)+e)將7-(3-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉(25g，100mmol)緩慢加到二甲基甲酰胺(1ml)的亞硫酰氯(250ml)溶液中。將反應(yīng)物回流加熱4小時，然后冷卻，真空蒸發(fā)掉溶劑。將殘渣溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)。研制并抽濾收集固體物質(zhì)，產(chǎn)生的4-氯-6-甲基-7-(3-氯氧基丙氧基)喹唑啉為一種黃色固體1H-NMR(CDCl3)8.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，4.38(t，2H)，4.03(s，3H)，3.8(t，2H)，2.40(m，2H)MS(+ve ESI)287(M+H)+f)反應(yīng)與實施例1所述相同，但起始物為4-氯-6-甲基-7-(3-氯氧基丙氧基)喹唑啉(574mg，2.0mmol)和5-氨基-2-(3-氯芐氧基)吡啶(468mg，2.0mmol)，產(chǎn)生的4-(6-(3-氯芐氧基)-3-吡啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)11.60(s，1H)，8.78(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，7.03(d，1H)，5.39(s，2H)，4.29(t，2H)，4.01(s，3H)，3.82(t，2H)，2.29(m，2H)MS(+ve ESI)485.5(M+H)+實施例330-表14中330號化合物的制備反應(yīng)與實施例329所述相同，但起始物為1，1-二甲基-1，3-二氨基丙烷(102mg，1.0mmol)，產(chǎn)生的表14中的330號化合物(8mg，產(chǎn)率7％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.44(d，1H)，8.38(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(m，3H)，7.17(s，1H)，6.96(d，1H)，5.38(s，2H)，4.19(t，2H)，3.95(s，3H)，2.66(m，2H)，2.49(t，2H)，2.22(t，2H)，2.09(s，6H)，1.91(m，2H)，1.52(m，2H)MS(+ve ESI)551.3(M+H)+.實施例331-表14中331號化合物的制備反應(yīng)與實施例329所述相同，但起始物為N-甲基乙醇胺(75mg，1.0mmol)，產(chǎn)生的表14中的331號化合物(35mg，產(chǎn)率33％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.37(s，2H)，4.31(t，1H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.45(q，2H)，2.49(t，2H)，2.41(t，2H)，2.19(s，3H)，1.91(m，2H)MS(+ve ESI)524.3(M+H)+.實施例332-表14中332號化合物的制備反應(yīng)與實施例329所述相同，但起始物為哌啶(85mg，1.0mmol)，產(chǎn)生的表14中的332號化合物(57mg，產(chǎn)率53％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.37(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，2.39(t，2H)，2.32(t，4H)，1.92(m，2H)，1.48(m，4H)，1.37(m，2H)MS(+ve ESI)551.3(M+H)+.實施例333-表14中333反應(yīng)與實施例329所述相同，但起始物為哌嗪(258mg，3.0mmol)，產(chǎn)生的表14中的333號化合物(32mg，產(chǎn)率30％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.49(s，1H)，8.44(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.37(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，2.68(t，4H)，2.40(t，2H)，2.30(t，4H)，1.92(m，2H)MS(+ve ESI)535.6(M+H)+.實施例334-表14中334號化合物的制備反應(yīng)與實施例329所述相同，但起始物為吡咯烷(213mg，3.0mmol)，產(chǎn)生的表14中的334號化合物(37mg，產(chǎn)率36％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.56(s，1H)，8.51(d，1H)，8.45(s，1H)，8.14(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(m，3H)，7.22(s，1H)，7.03(d，1H)，5.44(s，2H)，4.24(t，2H)，4.01(s，3H)，2.47-2.71(m，6H)，2.02(m，2H)，1.75(m，4H)MS(+ve ESI)520.7(M+H)+.實施例335-表14中335號化合物的制備反應(yīng)與實施例329所述相同，但起始物為2，2-二甲基乙醇胺(267mg，3.0mmol)，產(chǎn)生的表14中的335號化合物(24mg，產(chǎn)率26％)為一種白色固體1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H)，8.51(d，1H)，8.45(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(m，3H)，7.24(s，1H)，7.03(d，1H)，5.44(s，2H)，4.48(bs，1H)，4.26(t，2H)，4.01(s，3H)，3.22(s，2H)，2.69(t，2H)，1.94(m，2H)，1.00(s，6H)MS(+ve ESI)538.6(M+H)+.生物學(xué)數(shù)據(jù)本發(fā)明中的這些化合物抑制aurora 2激酶中絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，因此抑制了細(xì)胞周期和細(xì)胞的增生。這些特性可以用下列的一個或幾個方法予以評估(a)體外aurora 2激酶抑制試驗該試驗證實一種試驗化合物抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的能力。編碼aurora 2的DNA可通過全基因合成或克隆而獲得。然后可在一個適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)系中使該DNA表達(dá)，以得到具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的多肽。此時可用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)將aurora 2的編碼區(qū)序列由cDNA中分離出來，并克隆到BamH1和Not1限制性內(nèi)切酶桿狀病毒表達(dá)載體pFastBac HTc(GibcoBRL/Life方法)的位點上。5’PCR引物含有限制性內(nèi)切酶BamH1的5’端到aurora 2編碼序列之間的識別序列。這就使aurora 2基因得以插入組氨酸6殘基，間隔區(qū)和由pFastBacHTc載體編碼的rTEV蛋白酶裂隙位點的框架中。3’PCR引物以另外的編碼序列及一個終止密碼子和一個限制性內(nèi)切酶Not1的識別序列取代aurora 2的終止密碼子。這另外的編碼序列(5’TAC CCA TAC GAT GTTCCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)是為多肽序列(YPYDVPDYAS)編碼的。從流感血凝素蛋白得到的這個序列常被用做標(biāo)志抗原決定簇序列，這個序列可以用特異的單克隆抗體來鑒定。因此，重組的pFastBac載體編碼一個N-端為組氨酸6，C端為流感血凝素抗原決定簇的aurora 2蛋白。關(guān)于構(gòu)建重組DNA分子技術(shù)的詳細(xì)資料可參見標(biāo)準(zhǔn)的教科書，例如Sambrook et al.著(1989)，Molecular Cloning-A LaboratoryManual，2ndEd.，Cold Spring Harbor Laboratory Press和Ausubelet al.著(1999)，Current Protocols in Molecular Biology，JohnWiley & Sons Inc.
按GibcoBRL的制作說明可以生產(chǎn)重組病毒。簡要地說，就是將帶有aurora 2基因的pFastBac-1載體轉(zhuǎn)入含有桿狀病毒基因組(bacmidDNA)的大腸桿菌DH10Bac細(xì)胞，并通過細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)座過程，將含有慶大霉素抗性基因的pFastBac載體的一段區(qū)域及包括桿狀病毒多角體啟動基因的aurora 2基因直接轉(zhuǎn)錄到bacmid DNA上。經(jīng)慶大霉素、卡那霉素、四環(huán)素和X-gal選擇，生成的白色克隆應(yīng)含有重組bacmidDNA編碼的aurora 2。從小量培養(yǎng)的若干BH10Bac白色克隆中提取出Bacmid DNA，用CellFECTIN試劑(GibcoBRL)按說明書轉(zhuǎn)入生長在含有10％血清的TC100培基(GibcoBRL)上的草地夜蛾Sf21細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染后72小時收集細(xì)胞培基來采收病毒顆粒。用0.5ml收集到的培基去感染100ml含1×107菌體/ml的Sf21s懸液培基。感染后48小時采收細(xì)胞培基，用標(biāo)準(zhǔn)的噬菌斑法滴定病毒效價。用原種病毒多次感染(MOI)Sf 9和”High 5”細(xì)胞(3次以上直至得到重組aurora 2蛋白的確切表達(dá))。
為使aurora 2激酶大規(guī)模表達(dá)，將Sf21昆蟲細(xì)胞在28℃溫度下培養(yǎng)在含10％牛胎血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培基上，將此培養(yǎng)物放在Wheaton轉(zhuǎn)床上(3r/min)。當(dāng)細(xì)胞密度達(dá)到1.2×106細(xì)胞/ml時，用噬斑純aurora 2重組病毒進(jìn)行多次感染，48小時后采收。其后所有的純化步驟都在4℃下進(jìn)行。將含有總數(shù)2.0×108個細(xì)胞的冷凍昆蟲細(xì)胞丸融化，每3×107個細(xì)胞用1.0ml細(xì)胞溶解緩沖液(25 mM HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙基磺酸])，pH7.4，4℃；100mM KCl，25mM NaF，1mM Na3VO4，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)，2mM 2-巰基乙醇，2mM咪唑，1μg/ml抑肽酶，1μg/ml胃酶抑素，1μg/ml亮肽素)稀釋。用一種dounce勻漿器使細(xì)胞溶解，將溶解物41,000g離心35分鐘。將析出的上清吸到直徑5mm、含有500μl次氮基三乙酸鎳瓊脂糖、已預(yù)先在細(xì)胞溶解緩沖液中予以平衡的色譜柱中。用12ml細(xì)胞溶解緩沖液洗脫，再用7ml洗脫緩沖液(25 mM HEPES，pH7.4，4℃；100 mM KCl，400mM咪唑，2 mM 2-巰基乙醇)洗脫，可得到洗脫液的基線水平的紫外吸收光譜。收集與紫外吸收峰值相關(guān)部分的洗脫液(2.5ml)。用滲析緩沖液(25 mM HEPES，pH 7.4，4℃；45％甘油醇(v/v)，100 mM KCl，)將含有活性aurora2激酶成分的洗脫部分徹底滲析。
每批新的aurora 2酶都用酶稀釋劑(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6 mM二硫蘇糖醇(DTT))稀釋后滴定效價。典型的效價滴定為，將原種酶用酶稀釋劑做1/666稀釋，每個凹孔內(nèi)加20μl稀釋的酶。用水稀釋試驗化合物(在10 mM二甲基亞砜(DMSO)中)，將10μl稀釋的化合物移到滴定板的凹孔中?！叭磻?yīng)”和“空白”兩個對照孔內(nèi)加2.5％的DMSO而不加化合物。除“空白”對照孔外，每個凹孔中都加20μl新稀釋的酶。在“空白”對照孔內(nèi)加20μl酶稀釋劑。然后在所有凹孔中各加20μl含0.2μCi[γ33P]ATP(AmershamPharmacia，特異活性≥2500 Ci/mmol)的反應(yīng)混合物(25mM Tris-HCl，78.4 mM KCl，2.5mM NaF，0.6mM二硫蘇糖醇，6.25 mM MnCl2，6.25mM ATP，7.5μM多肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])以啟動反應(yīng)。將滴定板在室溫下培養(yǎng)60分鐘。在所有凹孔中各加100μl20％(v/v)正磷酸以終止反應(yīng)。用一個96孔板式收集器(TomTek)將多肽底物收集到正電荷硝基纖維素P30濾墊上(Whatman)，然后用一個板式β-記數(shù)器分析相關(guān)的33P。用“空白”(沒有酶)和“全反應(yīng)”(沒有化合物)對照值測定使50％酶活性受到抑制的試驗化合物的稀釋度范圍。
在這個試驗中，表2中的6號化合物使50％酶活性受到抑制的濃度為0.00785μM。(b)體外細(xì)胞增生試驗這些試驗以及另外的試驗可用來檢測試驗化合物對哺乳動物粘連細(xì)胞系(例如人的腫瘤細(xì)胞系MCF7)生長的抑制能力。試驗1在潔凈的96孔組培滴定板(Costar)上，以每孔(包括周邊的孔)1×103個細(xì)胞的量將MCF-7(ATCC HTB-22)或其它粘連細(xì)胞接種在沒有酚紅的DMEM(Sigma Aldrich)中，加10％牛胎血清，1％谷氨酰胺和1％青霉素/鏈霉素。第二天將未處理的對照板上的培基移去，將板儲藏于80℃。其余的滴定板加化合物(將存在于二甲基亞砜中的10mM原種細(xì)胞用DMEM(沒有酚紅，含10％FCS，1％谷氨酰胺，1％青霉素/鏈霉素)稀釋)。每個板上都有未處理的對照孔。3天后(第4天)不管有沒有化合物都將培基移去，將滴定板儲藏于 80℃。24小時后使滴定板在室溫下融化，用CyQUANT細(xì)胞增生分析儀(c-7026/c-7027 MolecularProbes Inc.)按說明書操作測定細(xì)胞密度。簡要地說，就是將200μl細(xì)胞溶解液/染料混合物(10μl 20X細(xì)胞溶解緩沖液B，190μl滅菌水，0.25μl CYQUANT GR染料)加到每個孔中，在室溫下將滴定板于暗處培養(yǎng)5分鐘。然后用熒光顯微閱讀板(增益70，每孔讀兩次，用細(xì)胞熒光閱讀板(PerSeptive Biosystems Inc.)，激發(fā)485nm、發(fā)射530nm為一個周期)測定凹孔的熒光值。用第1天和第4天(經(jīng)化合物處理)的測定值與未處理的對照孔的測定值對比，確定試驗化合物抑制50％細(xì)胞增生的稀釋度。在這個試驗中，表2中的6號化合物使50％細(xì)胞增生得以抑制的有效濃度為1.7μM。
這些測定值也可用于計算一種試驗化合物使細(xì)胞生長密度降低到對照孔第1天的測定值以下的稀釋度。這個值表示的是該化合物的細(xì)胞毒性。試驗2這個試驗測定的是試驗化合物抑制胸嘧啶核苷類似物(5’-溴-2’-脫氧-尿嘧啶核苷，BrdU)結(jié)合進(jìn)細(xì)胞DNA中去的能力。
在潔凈的96孔組培滴定板(Costar)上，以每孔0.8×104個細(xì)胞的量將MCF-7或其它粘連細(xì)胞接種在沒有酚紅的DMEM(Sigma Aldrich)中，加10％牛胎血清，1％L-谷氨酰胺和1％青霉素/鏈霉素(50μl/孔)，粘連過夜。第二天在細(xì)胞中加入試驗化合物(將存在于二甲基亞砜中的10mM原種細(xì)胞用DMEM(沒有酚紅，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/鏈霉素)稀釋)。每個板上都有一個未處理的對照孔和一個含有已知能100％抑制BreU結(jié)合的化合物的孔。48小時后，不論孔中是否含有試驗化合物，都用一個Boehringer(Roche)Cell ProliferationBrdU ELISA試劑盒(cat.No.1 647 229)按說明書操作測定其中的細(xì)胞結(jié)合BrdU超過2小時標(biāo)記階段的能力。簡要地說，就是將15μlBrdU標(biāo)記試劑(用培基—沒有酚紅的DMEM，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/鏈霉素—做1∶100稀釋)加到每個孔中，將滴定板拿回加濕的37℃孵箱(+5％CO2)培養(yǎng)2小時。2小時后輕輕倒去標(biāo)記試劑，將滴定板在一塊紙巾上輕輕拍打。每個孔中加入50μl FixDenat液，將滴定板在室溫下?lián)u動培養(yǎng)45分鐘。輕輕倒去FixDenat液，將滴定板倒扣在一塊紙巾上輕輕拍打。然后用磷酸緩沖鹽水(PBS)將滴定板洗一次，每孔中加入100μl抗-BrdU-POD抗體溶液(用抗體稀釋緩沖液做1∶100稀釋)。將滴定板在室溫下?lián)u動培養(yǎng)90分鐘。輕輕倒去未結(jié)合的抗-BrdU-POD抗體，用PBS液將滴定板洗5次，然后用濾紙吸干。每孔加100μl TMB底物溶液，室溫下?lián)u動培養(yǎng)約10分鐘，直到出現(xiàn)顏色改變。用一個Titertek Multiscan板式閱讀器在波長690nm處測定各孔的光密度。以試驗化合物處理過的孔、未處理過的對照孔和100％抑制的對照孔測定的光密度值確定能抑制50％BrdU結(jié)合的試驗化合物的稀釋度。表2中6號化合物的這個值為1.92～2.848μM。(c)體外細(xì)胞周期分析試驗這個試驗測定試驗化合物在細(xì)胞周期的特定階段阻抑細(xì)胞生長的能力。許多哺乳動物的細(xì)胞系都可用于該試驗，此處也包括MCF7細(xì)胞。在每個含有5ml DMEM(沒有酚紅，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/鏈霉素)的T25錐形瓶中接種3×105個MCF-7細(xì)胞。然后將錐形瓶放在加濕的37℃孵箱(+5％CO2)培養(yǎng)過夜。第2天在每個錐形瓶中加入1ml帶有適當(dāng)濃度的溶解在二甲基亞砜中的試驗化合物的DMEM(沒有酚紅，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/鏈霉素)。設(shè)一個沒有試驗化合物的空白對照(0.5％二甲基亞砜)。然后將細(xì)胞與化合物一起培養(yǎng)一定的時間(通常為24小時)。過后從細(xì)胞中吸去培基，用5ml預(yù)熱的(37℃)滅菌PBSA洗滌細(xì)胞，然后通過與胰酶做短暫培養(yǎng)使細(xì)胞從錐形瓶中分離出來，再懸浮到10ml 1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的滅菌PBSA中。將樣品以2200r/min離心10分鐘。吸去上清，將細(xì)胞丸再懸浮于200μl 0.1％(w/v)Tris-檸檬酸鈉、0.0564％(w/v)NaCl、0.03％(v/v)Nonidet NP40中[pH7.6]。將Propridium碘化物(Sigma Aldrich Co.)加到40μl/ml，RNA酶A(Sigma Aldrich Co.)加到100μl/ml。然后將細(xì)胞37℃培養(yǎng)30分鐘。將樣品以2200r/min離心10分鐘。棄掉上清，余下的沉積物(細(xì)胞核)再懸浮于200μl滅菌的PBSA中。然后將每個樣品用21號注射針頭沖洗10次。隨后將樣品移到LPS試管中，用一個流動細(xì)胞FACS掃描計數(shù)器(Becton Dickinson)，對每個細(xì)胞中的DNA含量做熒光活性細(xì)胞分類(FACS)分析。用CellQuest v1.1軟件(Verity Software)統(tǒng)計并記錄了25000件典型事例。用Modfit軟件(Verity Software)計算了該群體中細(xì)胞周期的分布，并表達(dá)為在細(xì)胞周期的G0/G1期、S期和G2/M期的分布百分比。
用10μM表2中的6號化合物將MCF7細(xì)胞處理24小時，細(xì)胞周期分布發(fā)生下列變化
權(quán)利要求
1.式(1)所代表的化合物或其鹽、酯、酰胺或它們的藥物前體； 其中，X代表O、或S、S(O)、S(O)2或NR6，這里的R6為氫或C1-6烷基；R5是一個可被任意取代的且至少含有一個氮原子的6元芳環(huán)；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、C1-3烷磺?；?；或為-N(OH)R7-，這里R7為鹵素或C1-3烷基；或為R9X1-，這里X1代表一個化學(xué)鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10C(O)-、C(O)NR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-，其中R10、R11、R12、R13和R14各自代表氫、C1-3烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，和R9為氫、可任意取代的烴基、任意取代的雜環(huán)基或任意取代的烷氧基；前提是R2或者R3至少有一個不是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4至少一個基團(tuán)是R9X1-且R9為氫；或為一個任意取代的選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基的烴基，或它們的混合體；或為一個任意取代的具有4～20個環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，如氧、硫或氮原子；并且其中任意的取代基包括至少一個選自下列的功能基團(tuán)硝基、氰基、鹵素、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中，R77、R78和R79各自分別為氫、任意取代的烴基、任意取代的雜環(huán)基或任意取代的烷氧基，或者R78與R79一起構(gòu)成一個可任意取代的環(huán)，該環(huán)進(jìn)一步可任意地含有雜原子，如氧、氮、硫、S(O)或S(O)2；其中x為整數(shù)1或2，y為0或為整數(shù)1～3。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R77、R78和R79代表的烴基、雜環(huán)基或烷氧基，并且由R78和R79構(gòu)成的環(huán)可被下列基團(tuán)任意取代鹵素、全鹵化烷基、巰基、烷硫基、羥基、羰基、烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、烯氧基、炔氧基、烷氧烷氧基、芳氧基(其中的芳基可被鹵素、硝基或羥基取代)、氰基、硝基、氨基、一或二烷氨基、肟基或S(O)yR90，其中y的定義如權(quán)利要求2所述，R90為烷基。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項權(quán)利要求的化合物，其中選自R1、R2、R3和R4中至少一個是R9X1-，并且R9為氫；或為烷基，該烷基被一個或多個選自權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所定義的功能基團(tuán)任意取代；或為鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，它們中的任何一個可被權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所定義的取代基取代；而且其中任何芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基也可被烴基(如烷基、鏈烯基或鏈炔基)任意取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4中至少一個是R9X1-基團(tuán)，而R9選自下列22個基團(tuán)中的一個1)氫或C1-5烷基，后者可以不被取代，或者可被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代羥基、環(huán)氧乙烷基、氟、氯、溴和氨基(包括C1-3烷基和三氟甲基)；2)-RaX2C(O)R15，其中X2代表-O-或-NR16-，這里的R16代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R15代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19，其中R17、R18和R19可以相同或不同，而且各自代表氫、C1-5烷基、羥基C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-5烷基；3)-RbX3R20，其中X3代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-OC(O)-、-NR21C(O)s-、-C(O)NR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-，其中R21、R22、R23、R24和R25各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，s為1或2；R20代表氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或具有1～2個選自O(shè)、S或N雜原子的5元或6元飽和雜環(huán)基；其中C1-6烷基可以帶有1個、2個或3個取代基，選自氧代、羥基、鹵素、環(huán)丙基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷?；﨏1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基；并且其中環(huán)基可以帶有1個或2個取代基，選自氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(Rb’)gD，其中f為0或1，g為0或1，且D是C3-6環(huán)烷基或是具有1～2個選自O(shè)、或S或N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個或多個一選自C1-4烷基的取代基；4)-RcX4Rc’X5R26，其中X4和X5可以相同或不同，并分別為-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR27C(O)s-、-C(O)xNR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R30、R30和R31各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，s為1或2；R26代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；5)R32，這里R32是4-6元環(huán)烷基或具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子飽和雜環(huán)(通過碳或氮連接)，所述環(huán)烷基或雜環(huán)基可以帶有1～2個下到的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、環(huán)丙基、C1-4烷磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、酰氨基、C1-4氨基烷基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、C1-4鏈烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷氧基，C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、-C(O)NR38R39-、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以相同，也可以不同，分別代表氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)、和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(這里的f為0或1，g為0或1，D是一個選自C3-6環(huán)烷基、芳基或具有1-2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基；6)-RdR32(其中R32的定義同前)；7)-ReR32(其中R32的定義同前)；8)-RfR32(其中R32的定義同前)；9)R33，此處R33代表一個吡啶酮基、苯基、或具有1～3個選自O(shè)、S和N雜原子并通過碳或氮連接的五元或六元芳族雜環(huán)基，這里的吡啶酮基、苯基和芳族雜環(huán)基可以帶有多達(dá)5個選自下列的取代基羥基、硝基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、氧代、氰基C1-4烷基、環(huán)丙基、C1-4烷磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、C1-4烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、羧基、酰氨基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以是相同或不同，各自分別代表氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)、和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)(這里的f和g都可以是0或1，D環(huán)是一個選自C3-6環(huán)烷基、芳基或具有1-2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基；10)-RgR33((其中R33的定義同前)；11)-RhR33((其中R33的定義同前)；12)-RiR33((其中R33的定義同前)；13)-RjX6R33(其中X6代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-OC(O)-、-NR38C(O)-、-C(O)NR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；14)-RkX7R33其中X7代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR43C(O)-、-C(O)NR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；15)-RmX8R33其中X8代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR48C(O)-、-C(O)NR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；16)-RnX9Rn’R33其中X9代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR53C(O)-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自分別代表氫、C1-3烷基、羥基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；17)-RpX9-Rp’R32，其中X9和R32的定義同前；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的，也可以被一個或多個下列基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?9)C2-5鏈炔基，它可以是未取代的，也可以被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)-RtX9Rt’R32，其中X9和R32的定義同前)；21)-RuX9Ru’R32，其中X9和R32的定義同前)；和22)-RvR58(Rv’)q(X9)rR59，其中X9的定義同前；q為0或1；r為0或1；R58為C1-3亞烷基，或者為選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基的環(huán)狀基團(tuán)或者為一個具有1-2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基，所述C1-3亞烷基可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g是0或1，環(huán)D是一個選自C3-6環(huán)烷基、芳基或具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的、飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基，這個環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基)；R59為氫，C1-3烷基，或是一個選自下述的環(huán)狀基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基；所述C1-3烷基可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(這里的f是0或1，g是0或1，D是一個環(huán)基，選自C3-6環(huán)烷基、芳基或是有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)基，該環(huán)基可以帶有一個或多個選自鹵素和C1-4烷基的取代基)；并且其中Ra、Rb、Rb’、Rc，Rc’、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn’、Rp、Rp’、Rt’、Ru’、Rv和Rv’各自分別選自可被一個或多個選自羥基、鹵素或氨基的取代基任意取代的C1-8亞烷基；Re、Rh、Rk和Rt各自分別為可被一個或多個羥基、鹵素或氨基任意取代的C2-8亞烯基；另外Rt還可以是一個鍵；并且Rf、Ri、Rm和Ru各自分別為可被一個或多個羥基、鹵素或氨基任意取代的C2-8亞炔基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8(其中，R7和R8可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)、或-X1R9所代表的其它基團(tuán)，其中X1代表一個直接鍵、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-(其中R10、R11、R12、R13和R14各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和R9選自下列基團(tuán)之一1’)氫或C1-5烷基，后者可以不被取代，或是被一個或多個選自羥基、氟或氨基的基團(tuán)取代；2’)C1-5烷基X2C(O)R15，其中X2代表-O-或-NR16-(這里R16代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R15代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(這里R17，R18和R19可以是相同或不同的，并各自代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3’)C1-5烷基X3R20，其中X3代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R20代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基，所述C1-3基可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，所述雜環(huán)基可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基；4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26，其中X4和X5可以相同，也可以不同，分別為-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R29、R30和R31各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R26代表氫或C1-3烷基；5’)R32，其中R32是一個具有1～2個選自O(shè)、S和N雜原子的五元或六元飽和雜環(huán)基(通過碳或氮連接)，這個雜環(huán)基可以帶有1～2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰C1-4烷基；6’)C1-5烷基R32其中R32的定義同上面的(5’)所述；7’)C2-5鏈烯基R32其中R32的定義同上面的(5’)所述；8’)C2-5鏈炔基R32其中R32的定義同上面的(5’)所述；9’)R33，此處R33代表吡啶酮基、苯基或具有1～3個選自O(shè)、S和N雜原子、并通過碳或氮連接的五元或六元芳族雜環(huán)基，所述的吡啶酮基、苯基和芳族雜環(huán)基根據(jù)可被取代的碳原子數(shù)可以帶有多達(dá)5個選自如下的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37，其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，并各自分別代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；10’)C1-5烷基R33，其中R33的定義同上面的(9’)所述；11’)C2-5鏈烯基R33，其中R33的定義同上面的(9’)所述；12’)C2-5鏈炔基R33，其中R33的定義同上面的(9’)所述；13’)C1-5烷基X6R33，其中X6代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；14’)C2-5鏈烯基X7R33，其中X7代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；15’)C2-5鏈炔基X8R33其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R33，其中X9代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR53CO-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自分別代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定義同前；17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R32，其中X9和R32的定義同上面(5’)中所述；前提是R2或R3至少有一個不是氫。
7.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R1為氫，R4為氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基。
8.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R2或R3至少有一個包含至少有3個可任意取代的碳原子或雜原子的一條鏈，所述雜原子選自氧、氮或硫。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所說的鏈被一個助溶性的極性基團(tuán)取代。
10.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R3為X1R9基團(tuán)，其中X1為氧，R9包括一個直接與X1相連的亞甲基。
11.權(quán)利要求5的化合物，其中R1、R2、R3或R4中至少一個是X1R9基團(tuán)，該基團(tuán)包括一個橋連的亞烷基、亞烯基或亞炔基團(tuán)Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn’、Rp、Rp’、Rt’、Ru’、Rv、Rv’、ReRh、RkRt、Rf、Ri、Rm和Ru，并且至少一個所述基團(tuán)包括一個羥基取代基。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中R9選自式(1)、(3)、(6)或(10)所示的基團(tuán)。
13.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中X為NH或O。
14.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R5為任意取代的吡啶。
15.權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中R5為任意取代的嘧啶。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中R5為下式(i)或(ii)所代表的基團(tuán) 其中R80為一個由至少4個原子構(gòu)成的鏈狀大取代基，并且R81為氫、鹵素、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基或苯基。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中R5為下式(iii)、(iv)或(v)所代表的基團(tuán) 其中R80為一個由至少4個原子構(gòu)成的鏈狀大取代基，R81為氫、鹵素、C1-4烷氧基、氰基或三氟甲基或苯基。
18.權(quán)利要求17的一化合物，其中R5為式(iii)所代表的基團(tuán)。
19.權(quán)利要求14至18中任何一項的化合物，其中為吡啶或嘧啶基團(tuán)的R5被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代a)權(quán)利要求2或3中定義的取代基；b)烴基，選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基、或它們的組合；它們中的任何一個都可以被一個或多個權(quán)利要求2或3中定義的功能基團(tuán)任意取代；c)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可任選地被一個或多個權(quán)利要求2或3中定義的功能基團(tuán)或烴基取代，所述烴基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，或它們的組合，其中所述烴基可被權(quán)利要求2或3中定義的功能基團(tuán)取代或被一個雜環(huán)基取代；d)被一個由權(quán)利要求2或3中定義的功能基團(tuán)任意取代的烷氧基，或被一個由權(quán)利要求2或3所定義的功能基團(tuán)任意取代的雜環(huán)基。
20.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中的R5可被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代1)鹵素、C1-4烷基、任意取代的C1-6烷氧基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基、C1-4烷?；?、羧基、苯甲?；?、三氟甲基、氰基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、苯基、芐基、或具有1～3個選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以是芳族的或非芳族的并且可以是飽和的(通過環(huán)碳或氮原子連接)或不飽和的(通過環(huán)碳原子連接)；所述苯基、芐基或雜環(huán)基在其一個或多個環(huán)碳原子上可帶有多達(dá)5個選自下述的取代基羥基、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷醇基氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4烷?；1-4烷?；被?、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；被酋；?、N-C1-4烷基氨基磺?；?、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基，和飽和的選自下列的雜環(huán)基嗎啉代、硫代嗎啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述飽和的雜環(huán)基可以帶有1個或2個選自下述的取代基氧代、羥基、鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基；2)下式(II)所代表的基團(tuán) 其中q’為0、1、2、3或4；s’為0或1；X12為C(O)或S(O2)；R70為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基；或者R70為式(III)的基團(tuán)-K-J (III)其中J是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，K為一個鍵、氧基，亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、氧基C1-6亞烷基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亞烷基，而且R70中的任何一個芳基、雜芳基或雜環(huán)基均可被一個或多個選自下列的基團(tuán)任意取代羥基、氧代、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲?；被酋；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n為0～2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基；或R70中的任何一個芳基、雜芳基或雜環(huán)基可被一個或多個式(IV)所代表的基團(tuán)任意取代-B1-(CH2)p-A1(IV)其中A1為鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-C1-6烷基氨基甲?；騈，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p為1-6，B1為一個鍵、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)氨基或-NHC(O)-，條件是除非B1為鍵或-NHC(O)-，否則p為2或大于2；或R70中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可被一個或多個式(V)所代表的基團(tuán)任意取代-E1-D1(V)其中D1為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，E1為一個鍵、C1-6亞烷基、氧基C1-6亞烷基、氧基、亞氨基、N-(C1-6烷基)亞氨基、亞氨基C1-6亞烷基、N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-氧基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-亞氨基C1-6亞烷基、C1-6亞烷基-N-(C1-6烷基)-亞氨基C1-6亞烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亞烷基-；并且R4上的取代基中任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可被一個或多個選自下列的基團(tuán)任意取代羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基；R70的任何C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基可被一個或兩個氧代或硫代取代基任意取代；以及此前所定義的任何R70，該基團(tuán)包括與2個碳原子連接的CH2基或與1個碳原子連接的CH3基，在所述的CH2基或CH3基每個上可任意帶有一個羥基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和雜環(huán)基；或者，R70也可以是環(huán)烯基或環(huán)炔基(如環(huán)己烯)、或是被芳基任意取代的鏈烯基；并且R99為氫或一個C(O)R70基團(tuán)，其中R70為上面所定義的基團(tuán)；3)下式(d)或(e)所代表的基團(tuán)-X10(CH2)p’-X11R100(d)-X13R100(e)其中p’為1-3，X10和X11各自分別選自一個鍵、-O-、-S-或NR101-，其中R101為氫或C1-3烷基，條件是X10或X11之一是一個鍵；X13為-O-、-S-或NR102-，其中R102為氫或一個C1-3烷基，R100為氫或任意取代的烴基、或任意取代的雜環(huán)基，其中所述的任意取代基可以是權(quán)利要求2或3所定義的功能基團(tuán)；或4)化學(xué)式(VI)所代表的基團(tuán) 其中R71和R72各自分別其中氫或C1-4烷基，或R71和R72共同形成一個鍵，和R73為OR74或NR75R76基團(tuán)，選自R74、R75和R76各自分別選自任意取代的烴基或任意取代的雜環(huán)基，另外R75和R76還可與它們所連接的氮原子共同形成一個芳族的或非芳族的雜環(huán)，該雜環(huán)還可進(jìn)一步含有雜原子，其中對于烴基或雜環(huán)基的R74、R75和R76而言，合適的任意取代基包括權(quán)利要求2或3所定義的功能基團(tuán)，雜環(huán)基的R74、R75和R76還可進(jìn)一步被一個烴基取代；5)下式(f)所代表的基團(tuán) 其中p”為0或1，R83和R84各自選自氫、任意取代的烴基或任意取代的雜環(huán)基，或者R83和R84與它們所連接的氮原子共同形成一個任意取代的雜環(huán)，其中對于烴基或雜環(huán)基R83和R84而言，任意的取代基包括權(quán)利要求2或3所定義的功能基團(tuán)，雜環(huán)基R83或R84還可進(jìn)一步被一個烴基取代。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R5被式(II)的基團(tuán)所取代，該化合物是(IIA)的化合物 其中s’、q’和R70的定義與權(quán)利要求20中的定義相同。
22.權(quán)利要求20或21的化合物，其中所述取代基包括R70基團(tuán)，該基團(tuán)為被鹵素任意取代的苯基。
23.權(quán)利要求20的化合物，其中R5被式(d)或(e)的基團(tuán)取代，并且R100是R70基團(tuán)，選自任意取代的苯基或任意取代的吡啶基。
24.權(quán)利要求20或23的化合物，其中的R5被式(d)的基團(tuán)所取代。
25.前述任一項權(quán)利要求的化合物，它是式(I)化合物的磷酸酯藥物前體。
26.一種制備權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng) 其中的R1’、R2”、R3”和R4’等同于式(I)化合物或其前體中定義的R1、R2、R3和R4基團(tuán)，R85是一個離去基團(tuán)，H-X-R5(VIII)其中X和R5同式(I)中的定義；然后，若希望或需要，可將R1’、R2”、R3”和R4’基團(tuán)分別轉(zhuǎn)變?yōu)镽1、R2、R3和R4基團(tuán)或不同的所述基團(tuán)。
27.一種抑制需要治療溫血動物(例如人)體內(nèi)aurora2激酶活性的方法，該方法包括給所說的動物投以有效量的權(quán)利要求1的化合物或它的鹽、酯、酰胺或其藥物前體。
28.權(quán)利要求1至25中任一項的化合物或其鹽、酯、酰胺或其前藥在制備抑制aurora2激酶活性的藥物中的應(yīng)用。
29.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至25中任一權(quán)項的化合物或其鹽、酯、酰胺或其藥物前體及可藥用載體。
30.用于治療的權(quán)利要求1-25任一權(quán)項化合物或其鹽、酯、酰胺或其藥物前體。
全文摘要
化學(xué)式(I)代表的化合物或其鹽、酯、酰胺或它們的前藥，此處X為O，或S，S(O)，S(O)
文檔編號C07D405/14GK1391563SQ0081601
公開日2003年1月15日 申請日期2000年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月21日
發(fā)明者A·A·莫特洛克, N·J·基恩 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司