專利名稱：不對稱合成Casodex、其衍生物及其中間體的對映體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成有機(jī)化合物的方法，尤其是不對稱合成光學(xué)活性的藥用化合物及其中間體的方法。
相關(guān)申請本申請要求N.Ekwuribe在1999年10月19日提出的美國臨時(shí)申請60/160,412的優(yōu)先權(quán)，該申請的公開內(nèi)容全部結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
背景技術(shù)：
雄激素剝奪是治療前列腺癌患者的常用方法。已知各種用于治療前列腺癌的非甾體抗雄激素物質(zhì)。例如，比卡魯胺(bicalutamide)是治療前列腺癌中使用的典型藥物，它是世界上最常用的非甾體抗雄激素物質(zhì)之一。可購買到的比卡魯胺是Zeneca Pharmaceuticals銷售的Casodex(比卡魯胺)。
比卡魯胺的化學(xué)名為N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基-丙酰胺，(+-)。比卡魯胺的結(jié)構(gòu)式為 該丙酰胺的β-碳原子是手性碳。因此，比卡魯胺是光學(xué)活性化合物。
光學(xué)活性化合物具有使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或者R和S指明分子手性中心的絕對構(gòu)型。用前綴d和l或者(+)和(-)指明該化合物的旋光性(即該光學(xué)活性化合物旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方向)。l或(-)前綴指該化合物是左旋的(即使偏振光平面向左或逆時(shí)針旋轉(zhuǎn))，而d或(+)前綴指該化合物是右旋的(即使偏振光平面向右或順時(shí)針旋轉(zhuǎn))。旋光性的符號，(-)和(+)，與該分子的絕對構(gòu)型R和S無關(guān)。
光學(xué)活性化合物，如比卡魯胺，存在一對立體異構(gòu)體，它們的顯著不同之處是它們是彼此不可重疊的鏡像關(guān)系。一種特定的立體異構(gòu)體，如R異構(gòu)體，可被稱為對映體。R和S對映體的混合物可被稱為外消旋體混合物。
比卡魯胺，現(xiàn)市售提供的為外消旋混合物。比卡魯胺的外消旋混合物可通過各種方法合成，包括如Tucker在美國專利No.4,636,505中說明的方法。Tucker還介紹了多種具有抗雄激素性質(zhì)的比卡魯胺的衍生物和類似物。但是，Tucker未公開或指出不對稱合成Casodex(比卡魯胺)和/或其中間體的對映體的方法。
Gray在美國專利No.5,985,868中提出采用Tucker的美國專利No.4,636,505中說明的方法，合成Casodex(比卡魯胺)的外消旋體混合物，通過采用分級結(jié)晶或?qū)游鍪中运岬姆菍τ丑w酯拆分Casodex(比卡魯胺)對映體或其中間體，得到Casodex(比卡魯胺)的(-)異構(gòu)體。Gray指出還可采用其它標(biāo)準(zhǔn)的拆分方法，如簡單結(jié)晶和層析拆分。Gray未公開或指出不對稱合成Casodex(比卡魯胺)和/或其衍生物和/或其中間體的對映體的方法。
Howard Tucker等在31 J.MED.CHEM.885-887(1988)中的文章非甾體抗雄激素物質(zhì)4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-丙酰苯胺的拆分以及該活性對映體絕對構(gòu)型的測定中提出采用(S)-脯氨酸的N-甲基丙烯酰胺作為原料不對稱合成(S)-Casodex(比卡魯胺)。所提出的反應(yīng)流程如下 作者指出該方法并不適于類似抗雄激素物質(zhì)的活性對映體的一般合成，該方法需要用不易得到的并且昂貴的(R)-脯氨酸為原料。
Miller等在美國專利No.6,019,957中提出采用(R)-脯氨酸為原料不對稱合成(R)-Casodex(比卡魯胺)的方法。所提出的反應(yīng)流程如下 同上所述，(R)-脯氨酸是一種不易得到的并且昂貴的原料。因此，需要提供不依賴于(R)-脯氨酸為原料的、成本更為低廉的不對稱合成Casodex(比卡魯胺)和/或其衍生物和/或其中間體的對映體的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的實(shí)施方案提供不對稱合成Casodex(比卡魯胺)和/或其中間體的對映體的方法。本發(fā)明實(shí)施方案的不對稱合成方法比常用的方法成本低廉。例如，本發(fā)明實(shí)施方案的不對稱合成方法使4-氟苯硫醇與以上式1或2的溴代內(nèi)酯反應(yīng)。通過使該4-氟苯硫醇與該溴代內(nèi)酯反應(yīng)，然后將該溴代內(nèi)酯水解，代替以上提出的先將該溴代內(nèi)酯水解，然后使4-氟苯硫醇與得到的酸反應(yīng)，可提高反應(yīng)產(chǎn)物的分離，因此可得到較高的收率。另外，本發(fā)明實(shí)施方案的不對稱合成方法采用(S)-檸蘋酸(2-羥基-2-甲基丁二酸)為原料，制備(R)-Casodex(比卡魯胺)和/或其中間體，該方法比一般的流程成本更為低廉，一般流程采用不易得到的并且昂貴的(R)-脯氨酸為原料。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，提供不對稱合成N-酰基苯胺，如Casodex(比卡魯胺)或其衍生物的對映體的方法。該方法包括使具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，當(dāng)其開環(huán)時(shí)，可得到具有式I結(jié)構(gòu)的取代基 式I其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；和R3是CH2OR4(其中R4是氫或芐基)、C(O)CH3或者C(O)OR5(其中R5是氫或烷基)；與具有式II結(jié)構(gòu)的化合物接觸R7-R6-X1H式II其中R6是直接鍵或者是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R7是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R7是帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基，該取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺酰基、全氟烷基磺?；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲?；?，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺酰基和苯基磺?；?；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是非取代或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，或者氧基或羥基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；以及X1是氧、硫、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；在充分的條件下，生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物 式III其中X2是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)(其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基)或者氧化的烷基亞氨基。該方法還包括在充分的條件下，將式III的化合物處理生成Casodex(比卡魯胺)的純對映體或者Casodex(比卡魯胺)衍生物的純對映體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是甲基，R2是亞甲基，R6是直接鍵，R7是4-氟苯基，X1是硫，式II化合物是4-氟苯硫醇，X2是磺?；?。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是式IV化合物 式IV其中R9是氫或者直鏈、支鏈或環(huán)烷基；R10是直鏈或支鏈烷基、芳基，或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、鹵素或芳基；和X3是離去基團(tuán)。在充分的條件下，使式IV的化合物與式II的化合物接觸，生成具有式V結(jié)構(gòu)的化合物 式V。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是甲基，R2是亞甲基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，可用檸蘋酸作為原料生成具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物。該檸蘋酸可以是(R)或(S)對映體，但是優(yōu)選使用檸蘋酸的(S)-對映體，原因是它更容易得到，因此，不同于(R)-脯氨酸，它可以是合成N-?；桨啡鏑asodex(比卡魯胺)和/或其衍生物中相對價(jià)廉的原料。另外，可根據(jù)本發(fā)明的方法，采用(S)-檸蘋酸合成Casodex(比卡魯胺)的更高活性形式((R)-Casodex(比卡魯胺))。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是式VIII化合物 式VIII其中X5是離去基團(tuán)。在充分的條件下，使式VIII化合物與式II化合物接觸，生成具有式IX結(jié)構(gòu)的化合物 式IX。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是式XI化合物 式XI。在充分的條件下，使式XI化合物與式II化合物接觸，生成具有式XII結(jié)構(gòu)的化合物 式XII。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將式III化合物用具有式XIII結(jié)構(gòu)的化合物處理 式XIII其中R13是氰基、氨基甲?；⑾趸?、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氫，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑷榛?、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛘呷榛酋；?，或者苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；籖14是氰基、氨基甲?；?、硝基、氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑷榛?、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛘呷榛酋；换蛘弑搅蚧?、苯基亞磺?；虮交酋；?；以及R15是氫或鹵素；在充分的條件下，生成具有式XIV化合物 式XIV其中X2是氧、硫、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)(其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基)，或者氧化的烷基亞氨基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式XIII化合物是4-氨基-2-三氟甲基芐腈，式XIV化合物是Casodex(比卡魯胺)。
本發(fā)明的不對稱合成方法比常用的方法，可以以成本更低的方式提供Casodex(比卡魯胺)和/或其中間體的純對映體。例如，如上指出，為提供更有效的Casodex(比卡魯胺)的(R)-對映體，常用方法或者通過合成外消旋體混合物的酯衍生物，然后從(S)-對映體中分離(R)-對映體，得到(R)對映體濃度高于(S)對映體的Casodex(比卡魯胺)混合物進(jìn)行，或者通過采用難得到的并且昂貴的(R)-脯氨酸為原料不對稱合成(R)-對映體進(jìn)行。通過不對稱合成Casodex(比卡魯胺)的(R)-對映體，而不是合成后再分離外消旋體混合物，本發(fā)明實(shí)施方案的方法可消除與廢棄(S)對映體有關(guān)的經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)。另外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，采用易于得到的(S)-檸蘋酸為原料而不是難得到的并且昂貴的(R)-脯氨酸為原料不對稱合成(R)-Casodex(比卡魯胺)。
附圖簡介

圖1說明本發(fā)明合成N-?；桨啡鏑asodex(比卡魯胺)的反應(yīng)流程，它包括將式II化合物連接到具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物上。
圖2說明本發(fā)明采用檸蘋酸為原料，先將式II化合物連接到雜環(huán)結(jié)構(gòu)上，然后將該雜環(huán)水解的合成N-酰基苯胺如Casodex(比卡魯胺)的三種途徑。
圖3說明本發(fā)明采用檸蘋酸為原料，先將該雜環(huán)水解，然后使該檸蘋酸衍生物與式II化合物反應(yīng)的合成N-?；桨啡鏑asodex(比卡魯胺)的三種途徑。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述現(xiàn)在通過此處說明的優(yōu)選實(shí)施方案說明本發(fā)明。但是應(yīng)清楚的是，這些實(shí)施方案只用于說明本發(fā)明，并不限制由權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的范圍。由于取代基R1-R15、X1-X5以上已經(jīng)定義，除說明優(yōu)選實(shí)施方案的優(yōu)選取代基外，不再另外限定。
本發(fā)明實(shí)施方案提供不對稱合成N-?；桨穼τ丑w的方法。特別優(yōu)選的方法提供Casodex(比卡魯胺)及其衍生物的合成路線，該路線比常用的制備技術(shù)成本更低。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，不對稱合成N-?；桨返膶τ丑w的方法包括使具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，當(dāng)其開環(huán)時(shí)，可得到具有式I結(jié)構(gòu)的取代基 式I與具有式II結(jié)構(gòu)的化合物接觸R7-R6-X1H式II在充分的條件下，生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物 式III以及在充分的條件下，將式III的化合物合成為N-?；桨返募儗τ丑w。該N-?；桨返募儗τ丑w優(yōu)選是Casodex(比卡魯胺)或其衍生物的純對映體。更優(yōu)選該N-酰基苯胺的純對映體是(R)-Casodex(比卡魯胺)或其衍生物。
優(yōu)選R1和R2各自是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的低級烷基。更優(yōu)選R1是甲基，R2是亞甲基。R3優(yōu)選是CH2OH或者C(O)OH。R6優(yōu)選是直接鍵(即X1-R7之間的一個(gè)或更多個(gè)鍵)。R7優(yōu)選是帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基，該取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲?；颓杌约案髯跃哂凶疃嗫蛇_(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；⑷榛酋；⑼檠趸驶蚇-烷基氨基甲?；?，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；?。更優(yōu)選R7是帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氫和鹵素的取代基的苯基。最優(yōu)選R7是4-氟苯基。優(yōu)選X1是硫、亞磺?；⒒酋；騺啺被?。更優(yōu)選X1是硫、亞磺?；蚧酋；?，最優(yōu)選是硫。X2優(yōu)選是磺?；?。
參照圖1，現(xiàn)在介紹具有環(huán)結(jié)構(gòu)的優(yōu)選化合物的實(shí)施方案，當(dāng)該環(huán)結(jié)構(gòu)開環(huán)時(shí)，得到具有式I結(jié)構(gòu)的取代基 式I。先看流程A，具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是式IV化合物 式IV。在充分條件下，使式IV化合物與式II化合物接觸，生成具有式V結(jié)構(gòu)的化合物 式V。如圖1，流程A中說明，式V化合物可沿兩條分別的合成路線之一生成式III化合物。可將式V化合物氧化，將X1轉(zhuǎn)化為X2生成式VI化合物，然后將其水解，打開式VI內(nèi)酯(雜環(huán))，生成式III化合物。另外，可將式V化合物水解以使該羥基酸脫保護(hù)，得到式VII化合物，然后可將其氧化以使X1轉(zhuǎn)化為X2，生成式III化合物。雖然圖1，流程A中顯示的合成路線說明了氧化步驟，但需清楚的是該氧化步驟可以不需要。例如，當(dāng)X1是磺?；鶗r(shí)，當(dāng)在方法后期(例如在酰胺化步驟之后)出現(xiàn)氧化步驟時(shí)或者當(dāng)該?；桨费苌锉徊煌耆谎趸瘯r(shí)，則可不需要該氧化步驟。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員應(yīng)清楚，可用各種方法水解該內(nèi)酯，包括，但并不限于將式V內(nèi)酯與酸性水溶液或堿性水溶液接觸。優(yōu)選使用HCl水解式V內(nèi)酯。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員還需清楚，可用各種方法和試劑氧化式V化合物以得到式III化合物。
優(yōu)先選擇R9和R10以考慮式IV內(nèi)酯的水解。R9優(yōu)選是氫或者直鏈、支鏈或環(huán)狀低級烷基。更優(yōu)選R9是氫。R10優(yōu)選是芳基或R11X34，其中R11是低級烷基，X4是低級烷基、鹵素或芳基。更優(yōu)選R10是芐基或者R11X34，其中R11是甲基，X4是甲基、Cl、Br或苯基。如本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所了解，X3是離去基團(tuán)。X3優(yōu)選是鹵素，更優(yōu)選是溴。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，可按圖2和3中說明，用檸蘋酸合成式IV化合物，以下詳述該過程。可用下列合成路線，采用(R)-檸蘋酸、(S)-檸蘋酸或者其外消旋混合物作為原料進(jìn)行。檸蘋酸由Fluka，Sigma-Aldrich Corporation of St.Louis，Missouri的一個(gè)商業(yè)公司，市售提供。為合成該?；桨稢asodex(比卡魯胺)及其衍生物，優(yōu)選采用(S)-檸蘋酸作為原料。在本發(fā)明方法中，可采用(S)-檸蘋酸作為原料得到(R)-Casodex(比卡魯胺)。據(jù)認(rèn)為(R)-Casodex(比卡魯胺)是治療前列腺癌以及其它與雄激素相關(guān)疾病的最有效的Casodex(比卡魯胺)對映體。與不易得到且價(jià)昂的(R)-脯氨酸原料正相反，(S)-檸蘋酸易于得到。因此，采用(S)-檸蘋酸作為原料的本發(fā)明合成方法比依賴于(R)-脯氨酸的常用方法成本更低。
圖2和3中說明的各種合成路線可通過反應(yīng)箭頭旁的標(biāo)志名稱指示。第一個(gè)標(biāo)志(開始的小寫羅馬數(shù)字)代表步驟編號，第二個(gè)標(biāo)志(大寫字母、阿拉伯?dāng)?shù)字以及第二個(gè)小寫羅馬數(shù)字)代表特定的路線。具有共有所有早期步驟的第二標(biāo)志的合成路線共有該步驟。例如，在圖2中，步驟(Vi)(A)(1)(i)和(v)(A)(1)(ii)共有步驟(iv)(A)(1)的所有第二個(gè)標(biāo)志；因此，步驟(iv)(A)(1)是在(A)(1)(i)合成路線中也在(A)(1)(ii)合成路線中的步驟。
先看圖2，在步驟(i)中，將保護(hù)基加入到檸蘋酸中生成式XV化合物。通過形成式XV的二氧雜戊環(huán)酮，用保護(hù)基保護(hù)來自脫羧反應(yīng)步驟(ii)的羥基酸。保護(hù)基還可增加該檸蘋酸分子的分子量。與形成硫化物前除去保護(hù)基(如圖3，步驟(iii)(B)和(iv)(B)(1))得到的衍生物相比，此較大的檸蘋酸衍生物在形成硫化物后更易分離。該保護(hù)基優(yōu)選通過羥醛縮合反應(yīng)加入，更優(yōu)選通過在硫酸存在下三溴乙醛與檸蘋酸的羥醛縮合反應(yīng)加入。
在步驟(ii)中，式XV化合物進(jìn)行脫羧鹵化反應(yīng)生成式XVI化合物。為避免與Hunsdiecker反應(yīng)相關(guān)的重金屬，優(yōu)選采用Barton等在24 TETRAHEDRON LETT.4979-4982(1983)中提出的脫羧溴化方法，該文獻(xiàn)全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。該溴化方法的實(shí)例在以下說明的實(shí)施例2中提供。雖然圖2和3說明作為脫羧鹵化步驟的步驟(ii)，本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員應(yīng)清楚可采用多種脫羧反應(yīng)步驟，如用非鹵素離去基團(tuán)代替羧酸基團(tuán)的其它脫羧反應(yīng)步驟。
在步驟(iii)(A)中，將式II化合物加入到式XVI化合物中，生成式XVII化合物。如本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所知，可優(yōu)選通過取代反應(yīng)加入式II化合物。該取代反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例在以下介紹的實(shí)施例3中提供。
現(xiàn)參照合成路線(A)(2)，在步驟(iv)(A)(2)中，將式XVII化合物氧化生成式XXII化合物。然后在步驟(v)(A)(2)中，從式XXII化合物中除去保護(hù)基，優(yōu)選通過水解，生成式XXI化合物。然后在步驟(vi)(A)(2)中，將式XIII化合物加入到式XXI化合物中，生成式XX酰基苯胺。可按本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的各種方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。該酰胺化反應(yīng)優(yōu)選經(jīng)就地生成酰氯而完成。該步驟優(yōu)選用亞硫酰氯。
合成路線(A)(1)(i)和(A)(1)(ii)利用類似于合成路線(A)(2)說明的方法，不再進(jìn)一步說明。參見圖3，合成路線(B)(1)(i)和(B)(2)利用類似于合成路線(A)(2)說明的方法，不再進(jìn)一步說明。合成路線(B)(1)(ii)利用類似于圖2和3中其它合成路線所用的方法。合成路線(B)(1)(ii)在以下實(shí)施例1-5中更詳細(xì)地說明。因此，可用檸蘋酸作為原料，形成式IV化合物 式IV該化合物具有環(huán)結(jié)構(gòu)，當(dāng)其開環(huán)時(shí)，得到具有式I結(jié)構(gòu)的取代基 式I。
參照圖1，流程B說明本發(fā)明實(shí)施方案的其它方法，其中具有環(huán)結(jié)構(gòu)的該化合物(當(dāng)其開環(huán)時(shí)，得到具有式I結(jié)構(gòu)的取代基)是具有式VIII結(jié)構(gòu)的化合物 式VIII。式VIII化合物例如可根據(jù)已知的合成路線制備，如Miller等在美國專利No.6,019,957以及Howard Tucker等在31J.MED.CHEM.885-887(1988)中的文章非甾體抗雄激素物質(zhì)4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-丙酰苯胺的拆分以及該活性對映體絕對構(gòu)型的測定中說明的合成路線，這些公開內(nèi)容全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。如上說明，X5是離去基團(tuán)。X5優(yōu)選是鹵素，更優(yōu)選是溴。
在充分的條件下，式VIII化合物與式II化合物接觸，生成具有式IX結(jié)構(gòu)的化合物 式IX。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，優(yōu)選通過取代反應(yīng)，將式II化合物加到式VIII化合物上。例如，可使用以下實(shí)施例3中說明的類似取代反應(yīng)。
如圖1，流程B中說明，式IX化合物可沿兩條分別的合成路線之一生成式III化合物?？蓪⑹絀X化合物水解，以使該羥基酸脫保護(hù)，得到式VII化合物，然后將其氧化以使X1轉(zhuǎn)化為X2，生成式III化合物。另外，可將式IX化合物氧化以使X1轉(zhuǎn)化為X2，生成式X化合物，然后將其水解，打開式X的6-元雜環(huán)，生成式III化合物。雖然圖1，流程B中顯示的合成路線說明氧化步驟，但需清楚的是該氧化步驟可以不需要和/或不要求。例如，當(dāng)X1是磺?；鶗r(shí)，當(dāng)在所述方法后出現(xiàn)氧化步驟時(shí)(如酰胺化步驟之后)或者當(dāng)該酰基苯胺衍生物被不完全氧化時(shí)，則可能不需要和/或不要求氧化步驟。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員應(yīng)清楚，可用各種方法水解該6-元雜環(huán)，包括，但并不限于將式IX雜環(huán)與酸性水溶液或堿性水溶液接觸。優(yōu)選使用HCl水解式IX化合物。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員還需清楚，可用各種方法和試劑氧化式IX化合物以得到式III化合物。
現(xiàn)參照圖1，流程C，它說明本發(fā)明方法的實(shí)施方案，其中具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物(當(dāng)其開環(huán)時(shí)，可得到具有式I結(jié)構(gòu)的取代基)是式XI化合物 式XI?？砂幢绢I(lǐng)域技術(shù)熟練人員所知，如通過鏈烯(如鏈烯醇)的手性環(huán)氧化作用，制備式IX化合物。優(yōu)選的式XI化合物是2-甲基-1，2-環(huán)氧丙醇(R1是-CH3，R3是-CH2OH)，其可由Acros Organics USA of Fair Lawn，New Jersey市售提供。在充分的條件下，使式XI化合物與式II化合物接觸，生成具有式XII結(jié)構(gòu)的化合物 式XII。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，優(yōu)選通過取代反應(yīng)，將式II化合物加到式XI化合物上。例如，可使用與以下實(shí)施例3中說明的類似取代反應(yīng)。然后，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，將式XII化合物氧化，使X1轉(zhuǎn)化為X2，如果必要，可將R3轉(zhuǎn)化為羧酸，生成式III化合物，雖然圖1，流程C中顯示的合成路線說明氧化步驟，但需清楚的是該氧化步驟可以不需要和/或不要求。例如，當(dāng)X1是磺?；?或R3是C(O)OH時(shí)，不需要和/或不要求氧化步驟。
如圖1中說明，通過將式III化合物用具有式XIII結(jié)構(gòu)的化合物處理 式XIII可將式III化合物轉(zhuǎn)化成?；桨?，在充分條件下，可得到式XIV化合物 式XIV?？砂幢绢I(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟知的各種方法進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。按以上說明，采用亞硫酰氯，優(yōu)選經(jīng)就地生成酰氯完成該酰胺化反應(yīng)。
R13優(yōu)選是氰基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氫。更優(yōu)選R13是氰基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基，最優(yōu)選R13是氰基。R14優(yōu)選是各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛘呷榛酋；８鼉?yōu)選R14是全氟烷基，最優(yōu)選R14是全氟甲基。最優(yōu)選R15是氫。X2優(yōu)選是磺?；?。
如上所述，可通過本發(fā)明實(shí)施方案的方法不對稱合成Casodex(比卡魯胺)和/或其衍生物的純對映體。可用這些對映體治療各種疾病。例如，優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明方法合成的Casodex(比卡魯胺)的(R)-對映體治療依賴雄激素的疾病，如前列腺癌?？蓪⒏鶕?jù)本發(fā)明方法合成的Casodex(比卡魯胺)和/或其衍生物用于各種治療方法和藥用組合物中，如Gray在美國專利No.5,985,868中說明的那些治療方法和藥用組合物，該公開內(nèi)容全部結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
現(xiàn)通過下列實(shí)施例說明本發(fā)明。應(yīng)清楚的是這些實(shí)施例用于說明本發(fā)明之用，并不限制如權(quán)利要求書中限定的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1合成4-甲基-5-氧代-2-三溴甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基-乙酸在惰性氣氛下，在125mL燒瓶中，將三溴乙醛(89.1mmol)和(S)-檸蘋酸(74.2mmol)冷卻至0℃。攪拌下，滴加硫酸(25mL)。2小時(shí)后，內(nèi)容物為帶有白色沉淀的黃色溶液。移去冰浴，室溫下將反應(yīng)物攪拌過夜。將該深色溶液用冰稀釋，用乙酸乙酯提取4次。將有機(jī)層用水反萃取，然后用MgSO4干燥。過濾后，將濾液濃縮成油狀物。用甲苯/己烷結(jié)晶后得到產(chǎn)物，為白色固體。收率60％；mp 151℃(升華)；MS(FAB+)433(M+Na)；1H NMR(CDCl3)δ5.77(s，1H)，3.06(d，J＝1.79，2H)，1.74(s，3H)；13C NMRδ174.05，105.55，79.63，43.68，42.73，25.38；IR3158，2939，1825，1792，1732；UVλmax208，λ1/2max237。C7H7Br3O5分析計(jì)算值C，20.46；H，1.72。實(shí)測值C，20.89H，1.74。
實(shí)施例2合成5-溴甲基-5-甲基-2-三溴甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-酮將實(shí)施例1制備的二氧戊環(huán)酮和2-巰基吡啶N-氧化物混懸于CBrCl3中。將反應(yīng)物加熱至回流，用30分鐘慢慢加入DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)的CBrCl3溶液。將反應(yīng)物再攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/己烷(1/2))純化，從同一溶劑中得到白色針狀物產(chǎn)物。收率65％；mp 110-113℃；MS(FAB+)無母離子；1H NMR δ5.93(s，1H)，3.65(d，J＝1.4，1H)，1.79(s，3H)；13C NMRδ170.58，105.39，83.00，43.51，35.97，23.38；IR2926，1825，1176。UVλmax210，λ1/2max242。C6H6Br4O3分析計(jì)算值C，16.17；H，1.36。實(shí)測值C，16.38；H，1.29。
實(shí)施例3合成3-(4-氟-苯基硫基(sulfanyl))-2-羥基-2-甲基-丙酸將實(shí)施例2制備的被保護(hù)的羥基酸溶于1∶1異丙醇∶1M NaOH的混合液中。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物變?yōu)槿芤?，?jīng)TLC(薄層層析)檢測無原料存在。然后加入4-氟代苯硫醇，將反應(yīng)物攪拌過夜。然后用HCl將反應(yīng)物調(diào)節(jié)至pH8，用CH2Cl2提取2次。然后將水層調(diào)節(jié)至pH1，用CH2Cl2提取。將有機(jī)層濃縮至油狀物，放置結(jié)晶。該羥基酸或者不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)，或者用氯仿/石油醚重結(jié)晶。收率80％；mp73-75℃；MS(FAB+)230；1H NMRδ7.43(dd，J＝9.0，J＝5.1，2H)，6.96(dd，J＝9.0，J＝9.0，2H)，3.40(dd，J＝13.8，J＝0.9，1H)，3.15(dd，J＝13.8，J＝0.9，1H)，1.53(s，3H)；13C NMRδ180.06，162.37(d，J＝327.8)，133.93(d，J＝10.6)，130.30，116.31(J＝29.2)，74.95，46.22，25.83；19F NMR；δ-1 14.21。IR3065，1719。UVλmax251。
實(shí)施例4合成N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-氟-苯基硫基)-2-羥基-2-甲基-丙酰胺在惰性氣氛下，將實(shí)施例3制備的羥基酸(8.5mmol)和4-氨基-2-三氟甲基芐腈(11mmol)溶于干燥的DMA(二甲基乙酰胺)(15mL)中。將該溶液冷卻至-10℃，然后慢慢加入亞硫酰氯(10mmol)。在-10℃下，將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后移去冰浴。室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3提取1次。將有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮。產(chǎn)物用硅膠層析(6％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)純化。收率45％；MS(FAB+)399(M+1)；1H NMRδ8.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，6.88(m，2H)，3.75(d，J＝14.1，1H)，3.10(d，J＝14.1，1H)，1.53(s，3H)；13C NMRδ173.10，160.87，141.38，135.90，133.97，128.64，121.84，117.34，116.57，115.68，104.83，75.60，46.07，26.61；19F NMRδ-62.74，-113.22。IR3357，3095，2981，2232，1685。
實(shí)施例5合成N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-氟-苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-丙酰胺向?qū)嵤├?制備的硫化物(3.19mmol)的CH2Cl2(43mL)溶液中，加入mCPBA(間氯過苯甲酸)(9.57mmol)。室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用Na2SO3和NaHCO3提取2次。將有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)硅膠層析純化后，用苯/石油醚重結(jié)晶得到產(chǎn)物，為白色晶體。收率94％；mp178℃；MS(FAB+)431(M+1)；1H NMRδ9.16(s，1H)，8.00(d，J＝1.5，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.79-7.80(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，5.02(s，1H)，4.00(d，J＝14.5，1H)，3.51(d，J＝14.5，1H)，1.61(s，3H)；13C NMRδ171.40，166.03(JFC＝256.7)，141.01，135.65，135.01，133.88(JFC＝32.4)，130.78(JFC＝9.7)，121.92(JFC＝272.0)，121.79，117.23，116.75(JFC＝22.7)，115.26，104.82，74.44，61.83，27.80；19FNMRδ-62.71，-101.63。IR3449，3333，3104，2984，2933，2231，1697，1587，1517。UVλmax214，271。C18H14F4N2O4S分析計(jì)算值C，50.23；H，3.28；N，6.51。實(shí)測值C，50.01；H，3.26；N，6.23。
實(shí)施例6本發(fā)明方法合成的Casodex(比卡魯胺)純對映體與Casodex(比卡魯胺)外消旋體混合物的生物數(shù)據(jù)比較二氫睪酮的數(shù)據(jù)為EC50值。其余數(shù)據(jù)是IC50值，原因是本試驗(yàn)是測定降低50％睪酮響應(yīng)所需要的化合物的量。
在以上附圖和說明中，已公開本發(fā)明典型的優(yōu)選實(shí)施方案，雖然采用特定的術(shù)語，但它們僅用于通用和說明之意，并不做限定以下權(quán)利要求書中給出的本發(fā)明的范圍之用。
權(quán)利要求
1.一種不對稱合成N-?；桨坊蚱溲苌锏膶τ丑w的方法，該方法包括(a)使具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，當(dāng)其開環(huán)時(shí)，可得到具有式I結(jié)構(gòu)的取代基 式I其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；和R3是CH2OR4其中R4是氫或芐基、C(O)CH3或者C(O)OR5其中R5是氫或烷基；與具有式II結(jié)構(gòu)的化合物接觸R7-R6-X1H 式II其中R6是直接鍵或者是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R7是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R7是帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基，該取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲?；颓杌?，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；?、全氟烷基磺?；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；换蛘逺7是萘基；或者R7是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是非取代或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，或者氧基或羥基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；以及X1是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；在充分的條件下，生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物 式III其中X2是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、或者氧化的烷基亞氨基；以及(b)在充分的條件下，將式III化合物處理生成N-?；桨坊蚱溲苌锏募儗τ丑w。
2.權(quán)利要求1的方法，其中具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是式IV化合物 式IV其中R9是氫或者直鏈、支鏈或環(huán)烷基；R10是直鏈或支鏈烷基、芳基或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、鹵素或芳基；和X3是離去基團(tuán)；以及其中步驟(a)包括在充分的條件下，使式IV的化合物與式II的化合物接觸，生成具有式V結(jié)構(gòu)的化合物 式V。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1是甲基，R2是亞甲基。
4.權(quán)利要求2的方法，還包括在充分的條件下，處理原料檸蘋酸化合物，生成具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中該檸蘋酸是(S)-檸蘋酸，并且其中該N-?；桨返募儗τ丑w是(R)-Casodex(比卡魯胺)或其衍生物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是式VIII化合物 式VIII其中X5是離去基團(tuán)；以及其中步驟(a)包括在充分的條件下，使式VIII的化合物與式II的化合物接觸，生成具有式IX結(jié)構(gòu)的化合物 式IX。
7.權(quán)利要求1的方法，其中具有環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物是式XI化合物 式XI其中步驟(a)包括在充分的條件下，使式XI的化合物與式II的化合物接觸，生成具有式XII結(jié)構(gòu)的化合物 式XII。
8.權(quán)利要求1的方法，其中X1是硫，R6是直接鍵，R7是4-氟苯基，式II化合物是4-氟苯硫醇。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)包括在充分的條件下，將式III化合物用具有式XIII結(jié)構(gòu)的化合物處理 式XIII其中R13是氰基、氨基甲?；?、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氫，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺酰基或者全氟烷基磺?；蛘弑搅蚧?、苯基亞磺?；虮交酋；?；R14是氰基、氨基甲?；?、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑷榛?、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛘呷榛酋；?；或者苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；以及R15是氫或鹵素；生成式XIV的化合物 式XIV其中X2是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，或者氧化的烷基亞氨基。
10.一種不對稱合成N-?；桨坊蚱溲苌锏募儗τ丑w的方法，該方法包括在充分的條件下，處理檸蘋酸，生成具有式XX結(jié)構(gòu)的化合物 式XX其中R6是直接鍵或者是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R7是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R7是帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基，該取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲?；颓杌?，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑷榛⑷榱蚧?、全氟烷基亞磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；?；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是非取代或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，或者氧基或羥基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；X2是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，或者氧化的烷基亞氨基；R13是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基或氫，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺酰基或者全氟烷基磺?；?，或者苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R14是氰基、氨基甲?；⑾趸?、氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的鏈烷酰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛘呷榛酋；?；或者苯硫基、苯基亞磺酰基或苯基磺?；?；以及R15是氫或鹵素。
11.權(quán)利要求10的方法，其中在充分的條件下，處理檸蘋酸生成具有式XX結(jié)構(gòu)的化合物的步驟包括羥醛縮合，在充分的條件下，使檸蘋酸與能進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)的化合物反應(yīng)生成具有式XV結(jié)構(gòu)的化合物 式XV其中R9是氫或者直鏈、支鏈或環(huán)烷基；和R10是直鏈或支鏈烷基、芳基或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、鹵素或芳基。
12.權(quán)利要求XV的方法，其中所述羥醛縮合反應(yīng)步驟包括在硫酸存在下，使檸蘋酸與三溴乙醛接觸。
13.權(quán)利要求11的方法，還包括在充分的條件下，使式XV的化合物脫羧生成具有式XVI結(jié)構(gòu)的化合物 式XVI其中X3是離去基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述脫羧步驟包括將式XV化合物用2-巰基吡啶N-氧化物、二環(huán)己基碳化二亞胺和CBrCl3脫羧溴化。
15.權(quán)利要求13的方法，還包括在充分的條件下，使式XVI化合物水解生成具有式XXIII結(jié)構(gòu)的化合物 式XXIII。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述水解步驟包括將式XVI化合物與HCl接觸。
17.權(quán)利要求15的方法，還包括在充分條件下，將式XXIII化合物用具有式II結(jié)構(gòu)的化合物處理R7-R6-X1H式II其中X1是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；生成具有式XVIII結(jié)構(gòu)的化合物 式XVIII。
18.權(quán)利要求17的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
19.權(quán)利要求17的方法，還包括在充分的條件下，將式XVIII化合物用具有式XIII結(jié)構(gòu)的化合物處理 式XIII生成具有式XIX結(jié)構(gòu)的化合物 式XIX。
20.權(quán)利要求19的方法，其中將式XVIII化合物用式XIII化合物處理的步驟包括將式XVIII化合物與亞硫酰氯接觸生成酰氯；以及使該酰氯與4-氨基-2-三氟甲基芐腈接觸。
21.權(quán)利要求19的方法，其中X1能夠被氧化，該方法還包括在充分條件下，將式XIX化合物氧化，生成式XX化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中氧化步驟包括將式XIX化合物與間氯過苯甲酸接觸。
23.權(quán)利要求10的方法，其中該檸蘋酸是(S)-檸蘋酸，并且該N-?；桨返募儗τ丑w是(R)-Casodexdx(比卡魯胺)。
24.權(quán)利要求10的方法，其中該檸蘋酸是(R)-檸蘋酸，并且該N-酰基苯胺的純對映體是(S)-Casodex(比卡魯胺)。
25.一種治療前列腺癌的方法，該方法包括給予治療有效量的通過權(quán)利要求10的方法制備的純對映體。
26.權(quán)利要求25方法，其中該N-?；桨返募儗τ丑w是(R)-Casodex(比卡魯胺)。
27.一種形成具有式III結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性化合物的方法 式III其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R6是直接鍵或者是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R7是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R7是帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基，該取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；?、全氟烷基磺?；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲?；?，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；?；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是非取代或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，或者氧基或羥基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；以及X2是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，或者氧化的烷基亞氨基；該方法包括(a)在充分的條件下，將具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物 式IV其中R9是氫或者直鏈、支鏈或環(huán)烷基；和R10是直鏈或支鏈烷基、芳基或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、鹵素或芳基；和X3是離去基團(tuán)；用具有式II結(jié)構(gòu)的化合物處理R7-R6-X1H 式II其中X1是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；生成具有式V結(jié)構(gòu)的化合物 式V；以及(b)在充分的條件下，將式V的化合物處理生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
29.權(quán)利要求27的方法，其中步驟(b)包括使式IV化合物與水解劑接觸，打開式IV的雜環(huán)。
30.權(quán)利要求27的方法，其中X1是硫或亞磺?；?，X2是磺?；?。
31.權(quán)利要求30的方法，其中步驟(b)包括以下步驟將式V化合物與氧化劑接觸，將X1轉(zhuǎn)化為X2；然后將氧化的化合物與水解劑接觸，打開式V的雜環(huán)，生成式III化合物。
32.權(quán)利要求30的方法，其中步驟(b)包括以下步驟將式V化合物與水解劑接觸，打開式V的雜環(huán)；然后將水解的化合物與氧化劑接觸，將X1轉(zhuǎn)化為X2，生成式III化合物。
33.權(quán)利要求27的方法，還包括以下步驟在充分條件下，將原料化合物檸蘋酸處理，生成具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物，R1是甲基，R2是亞甲基。
34.一種形成具有式III結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性化合物的方法 式III其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R6是直接鍵或者是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R7是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R7是帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基，該取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲?；颓杌?，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑷榛?、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；⑷榛酋；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲?；?，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺酰基和苯基磺?；?；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是非取代或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，或者氧基或羥基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；以及X2是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，或者氧化的烷基亞氨基；該方法包括(a)在充分的條件下，將具有式VIII結(jié)構(gòu)的原料化合物 式VIII其中R1是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R2是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；和X5是離去基團(tuán)；用具有式II結(jié)構(gòu)的化合物處理R7-R6-X1H式II其中X1是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；生成具有式IX結(jié)構(gòu)的化合物 式IX以及(b)在充分的條件下，將式IX化合物處理生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
36.權(quán)利要求34的方法，其中步驟(b)包括將式IX化合物與水解劑接觸，打開式IX的6-元雜環(huán)。
37.權(quán)利要求34的方法，其中X1是硫或亞磺?；琗2是磺?；?br> 38.權(quán)利要求37的方法，還包括以下步驟將式IX化合物與氧化劑接觸，將X1轉(zhuǎn)化為X2；然后將氧化的化合物與水解劑接觸，打開式IX的6-元雜環(huán)，生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物。
39.權(quán)利要求37的方法，還包括以下步驟將式IX化合物與水解劑接觸，打開式IX的6-元雜環(huán)，形成酸；然后將水解的化合物與氧化劑接觸，將X1轉(zhuǎn)化為X2，生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物。
40.權(quán)利要求34的方法，其中式IX的6-元雜環(huán)的3-位上的手性碳具有R構(gòu)型。
41.權(quán)利要求34的方法，其中式IX的6-元雜環(huán)的3-位上的手性碳具有S構(gòu)型。
42.一種形成具有式III結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性化合物的方法 式III其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R6是直接鍵或者是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R7是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R7是帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基，該取代基獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲?；颓杌约案髯跃哂凶疃嗫蛇_(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；?、全氟烷基磺?；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲?；?，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；?；或者R7是萘基；或者R7是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是非取代或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?，或者氧基或羥基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；以及X2是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)、氧化的亞氨基烷基亞氨基(-NR8-)其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，或者氧化的烷基亞氨基；該方法包括(a)在充分的條件下，將具有式XI結(jié)構(gòu)的原料化合物 式XI其中R3是CH2OR4(其中R4是氫或芐基)、C(O)CH3或者C(O)OR5(其中R5是氫或烷基)；用具有式II結(jié)構(gòu)的化合物處理R7-R6-X1H式II其中X1是氧、硫、亞磺酰基(-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR8-)，其中R8是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；生成具有式XII結(jié)構(gòu)的化合物 式XI；以及(b)在充分的條件下，將式XII化合物處理生成式III的化合物。
43.權(quán)利要求42的方法，其中式II化合物是4-氟苯硫醇。
44.權(quán)利要求42的方法，其中X1是硫或亞磺?；?，X2是磺?；?。
45.權(quán)利要求42的方法，其中步驟(b)包括將式XI化合物與氧化劑接觸，將X1轉(zhuǎn)化為X2。
46.權(quán)利要求42的方法，其中式XI雜環(huán)的2-位上的手性碳具有R構(gòu)型。
47.權(quán)利要求42的方法，其中式XI雜環(huán)的2-位上的手性碳具有S構(gòu)型。
48.一種合成具有式XVI結(jié)構(gòu)的光學(xué)活性化合物的方法 式XVI其中R9是氫或者直鏈、支鏈或環(huán)烷基；R10是直鏈或支鏈烷基、芳基或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、鹵素或芳基；和X3是離去基團(tuán)；該方法包括在充分的條件下，將檸蘋酸處理，生成具有式XVI結(jié)構(gòu)的化合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中處理步驟包括使檸蘋酸與能進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)的化合物反應(yīng)生成具有式XV結(jié)構(gòu)的化合物的羥醛縮合步驟 式XV；
50.權(quán)利要求49的方法，其中R9是氫，R10是CBr3，所述化合物是三溴乙醛。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述處理步驟還包括使式XV化合物反應(yīng)生成具有式XVI結(jié)構(gòu)的化合物的脫羧步驟。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述脫羧反應(yīng)步驟包括在CBrCl3存在下，將式XV化合物用2-巰基吡啶N-氧化物和二環(huán)己基碳化二亞胺脫羧溴化，生成具有式XVI結(jié)構(gòu)的化合物。
53一種具有式IV化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物 式IV其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R9是氫或者直鏈、支鏈或環(huán)烷基；R10是直鏈或支鏈烷基、芳基或者R11X34，其中R11是烷基，X4是烷基、鹵素或芳基；和X3是離去基團(tuán)。
54.權(quán)利要求52的化合物，其中R1是甲基，R2是亞甲基，R9是氫，R10是芐基或者CX34，其中X5是CH3、Cl、Br或苯基，X3是溴。
55.權(quán)利要求52的化合物，其中該化合物是5-溴甲基-5-甲基-2-三溴甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-酮。
全文摘要
本發(fā)明提供合成N－?；桨芳儗τ丑w，如Casodex
文檔編號C07D498/04GK1409702SQ00817022
公開日2003年4月9日 申請日期2000年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月19日
發(fā)明者N·埃克烏里貝 申請人:諾貝克斯公司