專利名稱：光學活性酯的立體特異性水解的制作方法
這里描述的本發(fā)明涉及制備通式(R)-(I)化合物和其絕對構(gòu)型(R)的立體特異性方法， 其中Q和Q1為氫原子；或Q和Q1一起形成＝O基團；M為三甲基銨基團或-OZ基團；W為選自-OH、-OL、或-OZ的基團，或M和W一起形成-O-基團，使得式(R)-(I)化合物為式(R)-(A)化合物， L為C1-C6直鏈或支鏈烷基或芐基；-OZ為硫酸、膦酸或磷酸的酯的殘基，選自O-SO2T， 其中T為任選被一個或多個鹵素基團取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基，例如三鹵代甲基；或T為芳基，例如，苯基、甲苯基、鹵代苯基或硝基苯基。
式(R)-(I)化合物可以從(S)-(II)衍生物開始制備， 其中Q、Q1、M、W和-OZ的定義同上。
根據(jù)以下反應圖解1，從式(S)-(I)化合物開始可以制備式(S)-(II)衍生物，圖解1 其中Q、Q1、M、W和-OZ定義同上，它包括根據(jù)已知的方法，將(S)-(I)的羥基基團進行酯化反應生成(S)-(II)衍生物。
其中Q和Q1一起形成＝O基團、M為三甲基銨基團、W為-OH并且-OH在-CQQ1基團的β位的式(S)-(I)化合物為(S)-肉堿，它是在制備(R)-肉堿過程中要拋棄的產(chǎn)品。以(S)-肉堿為起始物質(zhì)，使用意大利專利IT 1276207中描述的方法，可以在低成本下方便地獲得式(S)-(I)化合物，其中Q和Q1一起形成＝O、M和W一起形成-O-基團、并且-OH在-CQQ1基團的β位；而根據(jù)例如在有機合成(38)1958，37-38中描述的方法，可以制備另外的式(S)-(I)化合物，其中Q和Q1為氫原子、M和W一起形成-O-基團、并且-OH在-CQQ1基團的β位。
式(R)-(I)化合物為多用途的手性中間體，它被用于多種工業(yè)合成方法中。例如，其中Q和Q1一起形成＝O、M和W一起形成-O-基團、并且-OH在-CQQ1基團β位的式(R)-(I)化合物可用于合成β-內(nèi)酰胺抗生素，用于合成著名的抗驚厥劑GABOB((R)-4-氨基-3-羥基-丁酸)，用于合成(R)-肉堿。(R)-肉堿甚至可以從拋棄的產(chǎn)品(S)-肉堿制備。
盡管已經(jīng)確認式[R]-[I]化合物為多用途中間體，但迄今為止沒有發(fā)現(xiàn)令人滿意的方法能夠使它們以工業(yè)規(guī)模被合成。
事實上，從L-抗壞血酸開始制備其中Q和Q1一起形成＝O、M和W一起形成-O-基團、并且-OH在-CQQ1基團β位的式(R)-(I)化合物需要多達七步，并且產(chǎn)率較低(29％)(Tanaka，A.；Yamashita，K.，合成，1987，570-572)。
從(R)-蘋果酸二甲酯開始合成其中Q和Q1為氫原子、M和W一起形成-O-基團、并且-OH在-CQQ1基團β位的式(R)-(I)化合物需要使用甲硼烷-甲硫醚絡合物進行繁雜的還原反應(實際上不可能在工業(yè)規(guī)模上實施)，并伴隨有安全和污染的問題(Saito，S.；Hasegawa，T.；Inaba，M.；Nishida，R.；Fujii，T.；Nomizu，S.；Moriwake，T.，Chem.Lett.，1984，1389-1392).
意大利專利申請RM95A000652描述了從(S)-肉堿開始合成(S)-β-羥基-γ-丁內(nèi)酯的方法。使用RM95A000652描述的方法，也可以從(R)-肉堿開始制備(R)-(I)化合物。很明顯，這種方法沒有經(jīng)濟優(yōu)勢，因為(R)-肉堿是特別有價值和昂貴的化合物。
意大利專利申請RM97A000780描述了從其中Q和Q1一起形成＝O基團、M和W一起形成-O-基團、并且-OH在-CQQ1基團β位的式(S)-(I)化合物開始合成(R)-(I)化合物的方法。這個方法沒有優(yōu)勢，因為它包括了大量步驟，并且產(chǎn)率較低。
因此有利地需要一種制備(R)-(I)化合物的方法，它可以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，并且沒有已知方法存在的嚴重缺陷步驟太多、產(chǎn)率低、使用昂貴的、有害的和/或帶來污染的反應物。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種新方法，并構(gòu)成了本發(fā)明的主題，即從式(S)-(II)衍生物開始制備式(R)-(I)化合物，它克服了上述已知方法遇到的技術(shù)問題。
本發(fā)明方法可以通過如下的示意圖2來說明示意圖2 其中基團M、W、Z、Q和Q1定義如上。
包括將式(S)-(II)衍生物和強有機酸或無機酸的水溶液反應，溫度范圍為從大約60到大約100℃，優(yōu)選從大約75到大約85℃。
強有機酸或無機酸為相對于水具有負pKa的任何酸(March AdvancedOrganic Chemistry fourth edition pp.248-252)。
這些酸的例子，雖然不僅僅是這些，為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或苯磺酸。酸和底物的適當?shù)哪柋葹椤?，并優(yōu)選≥2。
根據(jù)本發(fā)明，使用水的量為可允許的最低量。根據(jù)熱溶解度試驗，很容易計算出存在強酸時酯和水的最適合的比率。
反應進行的溫度范圍從大約60到大約100℃，優(yōu)選從大約75到大約85℃。本領域普通技術(shù)人員可以理解，有關上述溫度范圍中的術(shù)語大約是指溫度保持在一定范圍內(nèi)的指定條件周圍，該范圍不會實質(zhì)上改變在指定溫度水平上給出的反應條件，例如，方便操作反應，不發(fā)生產(chǎn)品或反應物的降解，溶劑的沸點也可作為極限。
本發(fā)明的進一步的目的為從(S)-(I)化合物開始制備式(R)-(I)化合物的方法，如下面的示意圖3示意圖3 其中基團M、W、Z、Q和Q1定義如上包括b)酯化化合物(S)-(I)的羥基，得到式(S)-(II)衍生物；c)將在a)中得到的式(S)-(II)衍生物和強有機或無機酸水溶液反應，溫度范圍為從大約60到大約100℃。
在上述示意圖3公開的方法中所有含義、條件和注解本質(zhì)上與上述示意圖2公開的方法中所說明的相同。
根據(jù)本發(fā)明的方法，在其各種具體實例中，現(xiàn)在可以完成不對稱碳原子的構(gòu)型轉(zhuǎn)化，并且具有高度的立體特異性和高產(chǎn)率，它是迄今為止比采用任何已知技術(shù)更實用的方法。
下面的表1表示在具有對映體過量(e.e.)＞99％的(S)-3-甲磺酰氧基-4-丁內(nèi)酯(III)衍生物向(R)-3-羥基丁內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化中得到的結(jié)果，其中使用的酸和底物的摩爾比率范圍為0到2。
表1在80-85℃下，在水中(S)-3-甲磺酰氧基-4-丁內(nèi)酯的水解
表1的試驗數(shù)據(jù)表明，酸和底物的合適的摩爾比≥1，優(yōu)選≥2。
用下面的例子進一步說明本發(fā)明。
實施例1(R)-3-羥基-4-丁內(nèi)酯的制備從e.e.＞99％的(S)-3-羥基-4-丁內(nèi)酯開始，按照RM97A000780描述的方法制備10g(S)-3-甲磺酰氧基-4-丁內(nèi)酯，并將其懸浮在水中(0.2L)，然后加入37％的鹽酸(11g)。
將混合物加熱到80℃，并保持大約8小時，得到e.e96％的(R)-3-羥基丁內(nèi)酯e.和2-(5H)-呋喃酮，比例大約為2∶1，起始物甲磺酸酯幾乎完全消失。
然后用7％氫氧化鈉(70ml)處理混合物，濃縮到干燥，并用丙酮(0.2L)萃取，使鹽沉淀，過濾后得到鹽的沉淀。
再次濃縮混合物得到9.3g殘余物。
使用水作為洗脫液，在XAD 1600T樹脂上進行色譜純化，得到(R)-3-羥基-4-丁內(nèi)酯，旋光度[α]D25+83(c＝1.2％，甲醇)，e.e96％(75％產(chǎn)率)。
實施例2(R)-3-羥基-4-四氫呋喃的制備使用實施例1的方法，但使用從＞99％e.e的(S)-3-羥基-四氫呋喃制備得到的2.7g(S)-3-甲磺酰氧基四氫呋喃，得到(R)-3-羥基-四氫呋喃，旋光度為[α]D25-17.1(c＝2.5％，甲醇)，e.e.97％，產(chǎn)率75％。
實施例3向按照Angewandte Chemie 33卷，20號，1994，2076頁的方法制得的e.e＞99％的(S)-甲磺酰氧基肉堿甲磺酸酯(13g)混合物的水(0.26L)溶液中加入甲基磺酸(CH3SO3H)(7.45g)。
在80℃下加熱24小時后，將混合物冷卻到室溫，然后在IRA 410(羥基形式)(0.25L)上進行洗脫。
將洗脫物(0.75L)濃縮，并用異丁醇結(jié)晶殘留物，得到94％e.e(產(chǎn)率66％)的(R)-肉堿。
實施例4(R)-3-羥基四氫呋喃的制備向按照HETEROCYCLES，24卷，5號，1986，1331頁的方法、從具有e.e.＞99％的(S)-1，2，4-丁三醇開始制備的(S)-1，2，4-三甲磺酰氧基丁烷(10g)混合物的水溶液(200ml)中加入甲基磺酸(5.6g)。
將反應溫度提高到80℃，并保持27小時。
將混合物冷卻到室溫后，用IRA 410(OH型)(0.2L)分批處理混合物。
濾出樹脂，然后用水洗滌，將得到的濾液蒸餾并進行色譜純化，得到e.e.94％的(R)-3-羥基四氫呋喃(產(chǎn)率54％)。
實施例5(R)-3-羥基四氫呋喃的制備向具有e.e＞99％的(S)-3-羥基四氫呋喃(5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入MsCl(7.8g)，然后在0-5℃下加入三乙胺(7g)。
然后將反應溫度升到室溫，1小時后，用水提取。
濃縮有機相，得到油狀物，然后用水(0.1L)和甲基磺酸(10.9g)處理。
在88-90℃下加熱5小時后，將混合物冷卻到室溫，并用水(50ml)稀釋。
將得到的溶液在IRA 410(羥基形式)(0.3L)上進行洗脫，真空濃縮洗脫液后，得到e.e.88％的(R)-3-羥基四氫呋喃(產(chǎn)率77％)。
權(quán)利要求
1.根據(jù)下面的反應示意圖，從(S)-(II)來制備式(R)-(I)化合物的方法 其中Q和Q1為氫原子；或Q和Q1一起形成＝O基團；M為三甲基銨基團或-OZ基團；W為選自-OH、-OL、或-OZ的基團，或M和W一起形成-O-基團，以使式(R)-(I)化合物為式(R)-(A)化合物， L為C1-C6直鏈或支鏈烷基或芐基；-OZ為硫酸、膦酸、或磷酸的酯的殘基，選自O-SO2T， 其中T為任選被一個或多個鹵素基團取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基，或T為芳基，該方法包括在約60到約100℃下，使式(S)-(II)衍生物和強有機酸或無機酸的水溶液反應。
2.根據(jù)下面反應示意圖，從(S)-(I)化合物來制備通式(R)-(I)化合物的方法 其中Q和Q1為氫原子；或Q和Q1一起形成＝O基團；M為三甲基銨基團或-OZ基團；W為選自-OH、-OL或-OZ的基團，或M和W一起形成-O-基團，以使式(R)-(I)化合物為式(R)-(A)化合物， L為C1-C6直鏈或支鏈烷基或芐基；-OZ為硫酸、膦酸或磷酸的酯的殘基，選自O-SO2T， 其中T為任選被一個或多個鹵素基團取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基，或T為芳基，該方法包括a)酯化(S)-(I)化合物的羥基，得到式(S)-(II)衍生物；b)在約60到約100℃下，將a)步驟得到的式(S)-(II)衍生物和強有機酸或無機酸反應。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中T基團為甲基或三鹵代甲基。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中芳基選自苯基、甲苯基、鹵代苯基或硝基苯基。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或苯磺酸。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中酸和底物的摩爾比≥1。
7.權(quán)利要求6的方法，其中酸和底物的摩爾比≥2。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中溫度為從約75到約85℃。
全文摘要
本發(fā)明描述了制備通式(R)－(I)和其絕對構(gòu)型(R)的新的更有效的和高度立體特異性的方法，其中M、W、Q和Q
文檔編號C07D307/33GK1413202SQ00817593
公開日2003年4月23日 申請日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
發(fā)明者O·皮科羅, R·卡斯特格納尼, P·德維蒂 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司