專利名稱：環(huán)胺ccr5受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及CCR5拮抗劑，它有望作為用于疾病的藥物和/或預防劑起作用，在所述疾病中，單核細胞/巨噬細胞、T-細胞等浸潤并激活進入組織，在諸如類風濕性關節(jié)炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化癥、器官移植后的排斥反應、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特應性皮炎、結節(jié)病、纖維變性、動脈粥樣硬化、牛皮癬和炎性腸道疾病或由HIV(人免疫缺陷病毒)感染引起的AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的疾病的發(fā)展和維持中起著重要作用。
背景技術：
CCR5為MIP-1α(表示巨噬細胞炎性蛋白-1α的縮寫)、MIP-1β(表示巨噬細胞炎性蛋白-1β的縮寫)或RANTES(表示調(diào)節(jié)激活正常T-細胞上的表達和分泌的縮寫)的受體并且已知表達于淋巴組織如胸腺和脾、單核細胞/巨噬細胞、T-細胞等中(見，例如，Samson，M.等，Biochemistry，1996，35，3362；Raport，C.J.等，J.Biol.Chem.，1996，271，17161；及Combadiere，C.等，J.Leukoc.Biol.，1996，60，147)。
至于關于CCR5和疾病之間的關系的資料，已有報道CCR5表達于類風濕性關節(jié)炎患者的關節(jié)滑膜組織和滑液的白細胞如T-細胞中(見Loetscher，P.等，Nature，1998，391，344；Mack，M.等，ArthritisRheum.，1999，42，981及其它文獻)，在類風濕性關節(jié)炎患者中未發(fā)現(xiàn)CCR5缺陷純合子(見Gomez-Reino，J.J等，Arthritis Rheum.，1999，42，989)，CCR5表達于腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎和器官移植后的排斥反應患者腎的活組織檢查樣品的T-細胞中(見Segerer，S.等，Kidney Int.，1999，56，52)，在多發(fā)性硬化癥患者的血液中發(fā)現(xiàn)許多表達CCR5的T-細胞(見Balashov，K.E.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，6873)，在小鼠移植物抗宿主病(GVHD)模型中，CCR5表達于浸潤進入肝損傷部位的T-細胞中，這種T-細胞的浸潤可通過給予抗-CCR5抗體而受到抑制(見Murai，M.等，J.Clin.Invest.，1999，104，49)，在小鼠糖尿病模型中，疾病狀態(tài)的發(fā)展與MIP-1α和CCR5(見Cameron，M.J.等，J.Immunol.，2000，165，1102)等有關。
因此，CCR5被認為與疾病的起病、發(fā)展和維持有關，在所述疾病中，可以推定疾病部位的單核細胞/巨噬細胞和/或T-細胞的聚集和激活與病變，例如類風濕性關節(jié)炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化癥、器官移植后的排斥反應、移植物抗宿主病(GVHD)和糖尿病的發(fā)展有著很深的聯(lián)系。
而且，根據(jù)CCR5特異性表達于T-細胞中的Th1細胞中的報道，認為CCR5與許多自身免疫性疾病和炎性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特應性皮炎、結節(jié)病、纖維變性、動脈粥樣硬化、牛皮癬和炎性腸道疾病的起病、發(fā)展和維持有關，在所述疾病中，可以推定Th1細胞與包括上述疾病在內(nèi)的疾病狀態(tài)有關(見Bonecchi，R.等，J.Exp.Med.，1998，187，129；Loetscher，P等，Nature，1998，391，344等)。
在另一方面，當宿主細胞感染了HIV(人免疫缺陷病毒)時，盡管已知CD4為一種受體，但由于HIV感染不是僅由CD4確立的，提示第二種受體(一種共同受體的受體)是必要的。通常，根據(jù)病毒可以感染的細胞種類，將HIV-1粗略地分類為親巨噬細胞(M-tropic)株和親T-細胞(T-trophic)株，現(xiàn)已闡明，對親巨噬細胞株感染至關重要的共同受體為CCR5(見，例如，Deng，H.等，Nature，1996，381，661；Dragic，T.等，Nature，1996，381，667；Alkhatib，G.等，Science，1996，272，1955；Choe，H.等，Cell，1996，85，1135；及Doranz，B.J.等，Cell，1996，85，1149)。
因此，能夠抑制HIV-1結合于CCR5的藥物被認為是有效的用于AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的新的藥物和/或預防劑(見Michael，N.L.等，Nature Med.，1999，5，740；Proudfoot，A.E.I.等，Biochem.Pharmacol.，1999，57，451；Murakami等，Protein，Nucleic Acid andEnzyme，1998，43，677等)。作為支持上述文獻的資料，已報道RANTES、MIP-1α和MIP-1β(為CCR5的配體)是HIV-1感染的抑制因子(見Cocchi，F(xiàn).等，Science，1995，270，1811)，因缺乏CCR5基因的32個堿基對而完全沒有表達正常CCR5的人對HIV-1感染有抗性，且有礙健康的任何其它異常并不由這種缺陷引起(見Liu，R.等，Cell，1996，86，367；Samson，M.等，Nature，1996，382，722；Dean，M.等，Science，1996，273，1856等)，抗-CCR5單克隆抗體抑制由親巨噬細胞HIV-1對外周血單核細胞的感染(見Wu，L.等，J.Exp.Med.，1997，185，1681)，其中氨基末端缺失或被修飾的RANTES為抑制親巨噬細胞HIV-1感染的RANTES的拮抗劑(見Arenzana-Seisdedos，F(xiàn).等，Nature，1996，383，400；Proost，P.等，J.Biol.Chem.，1998，273，7222；Simmons，G.等，Science，1997，276，276等)等。
如上所述，抑制MIP-1α、MIP-1β或RANTES(它們在體內(nèi)為CCR5的配體)結合于CCR5或者抑制HIV-1(它為AIDS的致病性病毒)結合于CCR5的化合物，即CCR5拮抗劑作為用于諸如AIDS、類風濕性關節(jié)炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化癥、器官移植后的排斥反應、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特應性皮炎、結節(jié)病、纖維變性、動脈粥樣硬化、牛皮癬或炎性腸道疾病的藥物和/或預防劑被認為是有效的。
最近報道，取代的雙吖啶衍生物(見WO9830218)、取代的N-?；桨费苌?見WO9901127；WO0006085；WO0006146；WO0006153；WO0040239和WO0042852)、取代的alkenanilide衍生物(見WO9932100；WO0010965；W00037455；及Baba等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，5698)、3-(4-哌啶基)吲哚衍生物(見WO9917773和W0042045)、氮雜環(huán)烷衍生物(見EP1013276；WO0038680；及WO0039125)、苯并二吡喃衍生物(benzodipyran)(見WO0053175)和吡咯烷衍生物(見WO0059497；WO0059498；WO0059502和WO0059503)具有抑制CCR5的拮抗活性。然而，這些化合物不同于本發(fā)明中所用的化合物。
另一方面，盡管本發(fā)明所用的化合物與WO9925686中描述的化合物相同，但并不知道這些化合物具有抑制CCR5的拮抗活性。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的一個目的是提供具有對抗結合CCR5的抑制活性的小分子化合物，即CCR5拮抗劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有對抗體內(nèi)CCR5的配體如RANTES結合于靶細胞上的CCR5的抑制活性或對抗HIV-1(它為AIDS的致病性病毒)結合于CCR5的抑制活性的小分子化合物。
本發(fā)明的又一個目的是提供治療和/或預防其中體內(nèi)CCR5的配體與靶細胞上的CCR5的結合為致病機理之一的疾病的方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供用于由HIV感染引起的AIDS的治療方法和/或預防方法。
作為廣泛研究的結果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有芳烷基的環(huán)胺衍生物、其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽或其藥學上可接受的酸加成鹽具有CCR5拮抗活性。而且，根據(jù)這些化合物可用作據(jù)認為與CCR5有關的疾病的藥物或預防劑的發(fā)現(xiàn)，促進了研究。由此完成了本發(fā)明。
即，根據(jù)本發(fā)明，提供具有CCR5拮抗活性的藥物，所述藥物包括作為活性成分的由下式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽 其中，R1為苯基、C3-C8環(huán)烷基或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基；上述R1的苯基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合形成稠合的環(huán)；上述R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、苯甲?；被2-C7鏈烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸?、C2-C7鏈烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；1-C6烷基磺?；3-C8(烷氧基羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-表示的二價基團、由式-NH(C＝S)O-表示的二價基團、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代；苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)的取代基可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基進一步取代；R2為氫原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、羥基或苯基；R2的C1-C6烷基或苯基可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，前提是當j為0時，R2不是羥基；j為0-2的整數(shù)；k為0-2的整數(shù)；m為2-4的整數(shù)；n為0或1；R3為氫原子或可被取代的C1-C6烷基(由一個或兩個苯基取代，所述苯基可分別由相同的或不同的任選數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)；R4和R5為相同的或不同的并各自為氫原子、羥基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以由任選數(shù)目的下列基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(所述苯基可以由任選數(shù)目的下列基團取代鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芐氧基)、苯氧基、芐氧基、芐氧基羰基、C2-C7鏈烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸2-C7鏈烷?；被2-C7N-烷基氨基甲?；?、C1-C6烷基磺?；?、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或(具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基或由具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基與苯環(huán)稠合形成的稠合環(huán))，或R4和R5可以一起形成3-至6-元環(huán)烴；p為0或1；q為0或1；G為由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基團，其中R7為氫原子或C1-C6烷基或R7與R5一起可形成C2-C5亞烷基。
R6為苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基；R6的苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合形成稠環(huán)；上述R6的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、巰基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯基氨基、芐基、苯甲酰基、苯基亞硫?；?、苯基磺?；?-苯基脲基、C2-C7鏈烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸?、C2-C7鏈烷?；被2-C7N-烷基氨基甲?；?、C1-C6烷基磺?；?、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芐基氨基、C2-C7(烷氧基羰基)氨基、C1-C6(烷基磺?；?氨基或雙(C1-C6烷基磺酰基)氨基進一步取代；苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基可以由任選數(shù)目的鹵原子、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基進一步取代。
而且，根據(jù)本發(fā)明，提供用于與CCR5有關的疾病的藥物或預防劑，所述藥物或預防劑包括作為活性成分的由上式(I)表示的化合物，其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的烷基加成鹽。
由上式(I)表示的化合物具有CCR5拮抗活性和對抗體內(nèi)CCR5的配體對靶細胞的生理學作用的抑制活性，即由上式(I)表示的化合物為CCR5拮抗劑。
實施本發(fā)明的最佳方式在上式(I)中，R1為苯基、C3-C8環(huán)烷基或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基；上述R1的苯基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)稠合形成稠合的環(huán)；上述R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、苯甲?；被2-C7鏈烷?；2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸?、C2-C7鏈烷?；被2-C7N-烷基氨基甲?；4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；1-C6烷基磺?；?、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、N-苯基氨基甲?；⑦哙ぷ踊驶?、嗎啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-表示的二價基團、由式-NH(C＝S)O-表示的二價基團、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基進一步取代。
R1的“C3-C8環(huán)烷基”意指環(huán)狀烷基，并包括例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等?！癈3-C8環(huán)烷基”優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
R1中的“具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基”意指芳族雜環(huán)基，并包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等?！熬哂?-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基”優(yōu)選為噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、吡啶基等。
R1中的“稠合的環(huán)”意指由苯基或芳族雜環(huán)基與苯環(huán)或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基在任選位置上稠合所形成的雙環(huán)芳族雜環(huán)基，并包括例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)、苯并噻二唑基等。
其中，對R1特別優(yōu)選的是苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基或吲哚基。
作為R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的“鹵原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子是特別優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C1-C6烷基”意指C1-C6直鏈或分支烷基，并包括例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。作為特別優(yōu)選的具體實例的“C1-C6烷基”為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。
作為R1的取代基的“C3-C8環(huán)烷基”與對上面R1的“C3-C8環(huán)烷基”的定義相同，并特別優(yōu)選包括例如相同的基團。
作為R1的取代基的“C2-C6鏈烯基”意指C2-C6直鏈或分支鏈烯基，并包括例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等。“C2-C6鏈烯基”特別優(yōu)選為乙烯基和2-甲基-1-丙烯基等。
作為R1的取代基的“C1-C6烷氧基”意指由上面C1-C6烷基和氧基組成的基團，且甲氧基、乙氧基等是特別優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C1-C6烷硫基”意指由上面C1-C6烷基和硫代基組成的基團，且甲硫基、乙硫基等是特別優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C3-C5亞烷基”意指C3-C5二價亞烷基，并包括例如，1，3-亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、1-甲基-1，3-亞丙基等?！癈3-C5亞烷基”特別優(yōu)選1，3-亞丙基、四亞甲基等。
作為R1的取代基的“C2-C4亞烷基氧基”意指由C2-C4二價亞烷基和氧基組成的基團，并包括，例如，亞乙基氧基(-CH2CH2O-)、1，3-亞丙基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亞甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)、1，1-二甲基亞乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)等。“C2-C4亞烷基氧基”特別優(yōu)選亞乙基氧基、1，3-亞丙基氧基等。
作為R1的取代基的“C1-C3亞烷基二氧基”意指由C1-C3二價亞烷基和兩個氧基組成的基團，并包括，例如，亞甲基二氧基(-OCH2O-)、亞乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、1，3-亞丙基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亞丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)等?！癈1-C3亞烷基二氧基”特別優(yōu)選亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等。
作為R1的取代基的“C2-C7鏈烷?；币庵窩2-C7直鏈或分支鏈烷?；ɡ?，乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；⒓乎；⒏；惗□；?、3-甲基丁?；?-甲基丁?；?、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁?；?、5-甲基己酰基等，而特別優(yōu)選乙?；?。
作為R1的取代基的“C2-C7烷氧基羰基”意指由上面的C1-C6烷氧基和羰基組成的基團，且甲氧基羰基、乙氧基羰基等是特別優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C2-C7鏈烷?；趸币庵赣缮厦娴腃2-C7鏈烷?；脱趸M成的基團，且乙酰氧基等是特別優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C2-C7鏈烷酰基氨基”意指由上面的C2-C7鏈烷?；桶被M成的基團，且乙?；被仁翘貏e優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C2-C7烷基氨基甲?；币庵赣缮厦娴腃1-C6烷基和氨基甲?；M成的基團，且N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；仁翘貏e優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；币庵赣缮厦娴腃3-C8環(huán)烷基和氨基甲酰基組成的基團，且N-環(huán)戊基氨基甲?；?、N-環(huán)己基氨基甲酰基等是優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C1-C6烷基磺?；币庵赣缮厦娴腃1-C6烷基和磺酰基組成的基團，且甲基磺?；仁翘貏e優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“C3-C8(烷氧基羰基)甲基基團”意指由上面的C2-C7烷氧基羰基和甲基組成的基團，且(甲氧基羰基)甲基、(乙氧基羰基)甲基等是特別優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”意指由上面的C1-C6烷基取代的氨基，且甲基氨基、乙基氨基等是特別優(yōu)選的。
作為R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”意指由相同的或不同的兩個上述的C1-C6烷基取代的氨基，且二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等是特別優(yōu)選的。
在上面描述的那些取代基中，作為R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的實例特別優(yōu)選鹵原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、亞烷基二氧基、乙?；⒈交?、氨基和二(C1-C6烷基)氨基，且鹵原子、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C5亞烷基、亞甲基二氧基和氨基是特別優(yōu)選的。
而且，R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基進一步取代。所述鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基與對R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的基團是特別優(yōu)選的。
在上式(I)中，R2為氫原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、羥基或苯基；R2的C1-C6烷基或苯基可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，前提是當j為0時，R2不是羥基。
R2的C1-C6烷基和C2-C7烷氧基羰基各自與對R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
作為R2的C1-C6烷基或苯基的取代基的鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
在它們當中，特別優(yōu)選R2為氫原子。
在上式(I)中，j為0-2的整數(shù)，特別優(yōu)選j為0。
在上式(I)中，k為0-2的整數(shù)；m為2-4的整數(shù)。在它們當中，對于所述化合物來說，特別優(yōu)選的是2-取代的吡咯烷，其中k是0和m是3；3-取代的吡咯烷，其中k是1和m是2；3-取代的哌啶，其中k是1和m是3；4-取代的哌啶，其中k是2和m是2；或3-取代的六氫氮雜，其中k是1和m是4，和3-取代的吡咯烷，其中k是1和m是2和4-取代的哌啶，其中k是2和m是2。
在上式(I)中，n為0或1。
尤其是，3-酰胺基吡咯烷，其中k是1，m是2和n是0和4-(酰胺基甲基)哌啶，其中k是2，m是2和n是1，是特別優(yōu)選的。
在上式(I)中，R3為氫原子或可被取代的C1-C6烷基(由一個或兩個苯基取代，所述苯基可分別由任選數(shù)目的相同的或不同的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。
R3的C1-C6烷基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且甲基、乙基和丙基是特別優(yōu)選的。
作為R3的C1-C6烷基的取代基的苯基的取代基的鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
在它們當中，特別優(yōu)選R3為氫原子和未取代的C1-C6烷基。
在上式(I)中，R4和R5各自為相同的或不同的并各自為氫原子、羥基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以由任選數(shù)目的下列基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(所述苯基可以由任選數(shù)目的下列基團取代鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芐氧基)、苯氧基、芐氧基、芐氧基羰基、C2-C7鏈烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷酰基氧基、C2-C7鏈烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺?；?、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或(具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基或其與苯環(huán)稠合形成的稠合環(huán))，或R4和R5可以一起形成3-至6-元環(huán)烴。
R4和R5的C1-C6烷基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
R4和R5中作為C1-C6烷基的取代基的鹵原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7鏈烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸?、C2-C7鏈烷?；被?、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺?；?、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
R4和R5中作為C1-C6烷基的取代基的C3-C8環(huán)烷基和具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基與對上面R1的定義相同，且相同的實例是優(yōu)選的。
R4和R5中作為C1-C6烷基的取代基的苯基的取代基的鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
R4、R5及鄰近的碳原子組成的“3-至6-元環(huán)烴”特別優(yōu)選為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等。
其中，對R4和R5來說，氫原子和C1-C6烷基是特別優(yōu)選的。
在上式(I)中，p為0或1；及q為0或1。p和q兩者特別優(yōu)選為0。
在上式(I)中，G為由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基團，其中R7為氫原子或C1-C6烷基或R7與R5一起可形成C2-C5亞烷基，其中-CO-為羰基，-SO2-為磺?；?CS-為硫代羰基。特別優(yōu)選G為由-NR7-CO-或-NH-CO-NH-表示的基團。
R7的C1-C6烷基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
R5和R7組成的“C2-C5亞烷基”意指C2-C5直鏈或支鏈亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、1，3-亞丙基、四亞甲基、1-甲基-1，3-亞丙基、五亞甲基等，且亞乙基、1，3-亞丙基、四亞甲基等是特別優(yōu)選的。
在它們當中，特別優(yōu)選R7為氫原子。
在上式(I)中，R6為苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基；上面R6的苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)稠合形成稠環(huán)；上述R6的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、巰基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯基氨基、芐基、苯甲?；⒈交鶃喠蝓；?、苯基磺酰基、3-苯基脲基、C2-C7鏈烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸2-C7鏈烷?；被2-C7N-烷基氨基甲?；1-C6烷基磺?；⒈交被柞；，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芐基氨基、C2-C7(烷氧基羰基)氨基、C1-C6(烷基磺?；?氨基或雙(C1-C6烷基磺酰基)氨基取代。
R6的C3-C8環(huán)烷基、具有氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)與對上面R1的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
R6的“C3-C8環(huán)烯基”意指環(huán)烯基，例如，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，而1-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基等是特別優(yōu)選的。
在它們當中，特別優(yōu)選R6為苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噻吩基和吲哚基。
作為R6的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)的取代基的鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亞烷基二氧基、C2-C7鏈烷?；2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸?、C2-C7鏈烷?；被?、C2-C7N-烷基氨基甲?；?、C1-C6烷基磺?；⒁?C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
作為R6的取代基的C3-C8環(huán)烷基與對上面R1的C3-C8環(huán)烷基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
作為R6的取代基的“C3-C8環(huán)烷氧基”意指由上面的C3-C8環(huán)烷基和氧基組成的基團，且環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等是特別優(yōu)選的。
作為R6的取代基的“N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”意指由相同的或不同的兩個如上所述的C1-C6烷基取代的氨磺?；?，且N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；-乙基-N-甲基氨磺?；仁翘貏e優(yōu)選的。
作為R6的取代基的“C2-C7(烷氧基羰基)氨基”意指由上面的C2-C7烷氧基羰基和氨基組成的基團，且(甲氧基羰基)氨基、(乙氧基羰基)氨基等是特別優(yōu)選的。
作為R6的取代基的“C1-C6(烷基磺?；?氨基”意指由上面的C1-C6烷基磺?；桶被M成的基團，且(甲磺酰基)氨基等是特別優(yōu)選的。
作為R6的取代基的“雙(C1-C6烷基磺?；?氨基”意指由相同的或不同的兩個如上所述的C1-C6烷基磺?；〈陌被译p(甲磺?；?氨基等是特別優(yōu)選的。
在它們當中，對于R6的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠合的基團的取代基來說，鹵原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯基磺?；?、氨基、芐基氨基等是優(yōu)選的，且鹵原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基磺?；桶被翘貏e優(yōu)選的。
而且，這樣的R6的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)的取代基可以由任選數(shù)目的下列基團進一步取代鹵原子、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
作為R6的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)的取代基的鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基與對上面R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，且相同的實例是特別優(yōu)選的。
用治療有效量的由上式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽與藥學上可接受的載體和/或稀釋劑一起可制備藥用組合物，所述藥用組合物可以是本發(fā)明的能夠抑制體內(nèi)CCR5配體和/或HIV結合于靶細胞上的CCR5的藥物，所述藥物具有對靶細胞上的CCR5配體的生理學作用的抑制作用，或可以是用于據(jù)認為與CCR5有關的疾病的藥物或預防劑。
即，由上式(I)表示的環(huán)胺衍生物，其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽可以口服或經(jīng)胃腸外途徑，例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮或直腸內(nèi)給予。
例如，片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液體、懸浮液或膠囊可以列舉為口服給藥的劑型。
根據(jù)常規(guī)方法，采用賦形劑，例如，乳糖、淀粉或晶態(tài)纖維素，粘合劑如羧甲基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；或崩解劑如藻酸鈉、碳酸氫鈉或十二烷基硫酸鈉等可以制備片劑。
類似地，根據(jù)常規(guī)方法，采用上述賦形劑等可以制備丸劑、散劑和顆粒劑。根據(jù)常規(guī)方法，使用甘油酯，例如，甘油三辛酸酯或甘油三乙酸酯或醇類，例如，乙醇制備液體和懸浮液。將顆粒、粉末或液體填充到由明膠等制備的膠囊中制備膠囊劑。
作為皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的劑型可列舉諸如含水溶液或非含水溶液制劑形式的胃腸外注射劑。例如，等滲氯化鈉溶液被用作含水溶液。丙二醇、聚(乙二醇)、橄欖油或油酸乙酯例如被用作非含水溶液。如果需要，可向其中加入防腐劑、穩(wěn)定劑等。胃腸外注射劑可通過進行合適的處理如通過細菌濾器過濾或消毒劑的組合滅菌。
例如，作為經(jīng)皮給藥的劑型可列舉軟膏劑或乳膏劑。通過采用脂肪和脂肪油如蓖麻油或橄欖油或凡士林可制備軟膏劑，根據(jù)常規(guī)方法，通過采用脂肪油或乳化劑如二甘醇或脫水山梨醇一脂肪酸酯可制備乳膏劑。
通常的栓劑如明膠軟膠囊用于直腸給藥。
本發(fā)明的環(huán)胺衍生物、其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽的劑量隨疾病的類型、給藥途徑、患者的年齡和性別及疾病的嚴重程度等而變化，但對于成人而言，通常為1-500mg/天。
由上式(I)表示的環(huán)胺衍生物的具體實例優(yōu)選包括分別具有示于下表1.1-1.221中的取代基的化合物。
在表1.1-1.221中，“化合物號”意為化合物編號?！笆中浴币鉃椤敖^對構型”，而所述“手性(絕對構型)”意為所述環(huán)胺的環(huán)上的不對稱碳原子的絕對構型?！癛”意為所述環(huán)胺的環(huán)上的不對稱碳原子具有R的絕對構型而“S”意為所述環(huán)胺的環(huán)上的不對稱碳原子具有S的絕對構型?！?”意為所述化合物為外消旋物或該化合物在環(huán)胺上沒有不對稱碳原子。表1.1 表1.2 表1.3 表1.4 表1.5 表1.6 表1.7 表1.8 表1.9 表1.10 表1.11 表1.12 表1.13 表1.14 表1.15 表1.16 表1.17 表1.18 表1.19 表1.20 表1.21 表1.22 表1.23 表1.24 表1.25 表1.26 表1.27 表1.28 表1.29 表1.30 表1.31 表1.32 表1.33 表1.34 表1.35 表1.36 表1.37 表1.38 表1.39 表1.40 表1.41 表1.42 表1.43 表1.44 表1.45 表1.46 表1.47 表1.48 表1.49 表1.50 表1.51 表1.52 表1.53 表1.54 表1.55 表1.56 表1.57 表1.58 表1.59 表1.60 表1.61 表1.62 表1.63 表1.64 表1.65 表1.66 表1.67 表1.68 表1.69 表1.70 表1.71 表1.72 表1.73 表1.74 表1.75 表1.76 表1.77 表1.78 表1.79 表1.80 表1.81 表1.82 表1.83 表1.84 表1.85 表1.86 表1.87 表1.88 表1.89 表1.90 表1.91 表1.92 表1.93 表1.94 表1.95 表1.96 表1.97 表1.98 表1.99 表1.100 表1.101 表1.102 表1.103 表1.104 表1.105 表1.106 表1.107 表1.108 表1.109 表1.110 表1.111 表1.112 表1.113 表1.114 表1.115 表1.116 表1.117 表1.118 表1.119 表1.120 表1.121 表1.122 表1.123 表1.124 表1.125 表1.126 表1.127 表1.128 表1.129 表1.130 表1.131 表1.132 表1.133 表1.134 表1.135 表1.136 表1.137 表1.138 表1.139 表1.140 表1.141 表1.142 表1.143 表1.144 表1.145 表1.146 表1.147 表1.148 表1.149 表1.150 表1.151 表1.152 表1.153 表1.154 表1.155 表1.156 表1.157 表1.158 表1.159 表1.160 表1.161 表1.162 表1.163 表1.164 表1.165 表1.166 表1.167 表1.168 表1.169 表1.170 表1.171 表1.172 表1.173 表1.174 表1.175 表1.176 表1.177 表1.178 表1.179 表1.180 表1.181 表1.182 表1.183 表1.184 表1.185 表1.186 表1.187 表1.188 表1.189 表1.190 表1.191 表1.192 表1.193 表1.194 表1.195 表1.196 表1.197 表1.198 表1.199 表1.200 表1.201 表1.202 表1.203 表1.204 表1.205 表1.206 表1.207 表1.208 表1.209 表1.210 表1.211 表1.212 表1.213 表1.214 表1.215 表1.216 表1.217 表1.218 表1.219 表1.220 表1.221
所述環(huán)胺化合物的酸加成鹽也用于本發(fā)明中。所述酸的實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或碳酸和有機酸如馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、甲磺酸、三氟乙酸或甲酸。
另外，所述環(huán)胺化合物的C1-C6烷基加成鹽，例如，碘化1-(4-氯代芐基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓也用于本發(fā)明中。所述烷基優(yōu)選包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基等；然而，甲基、乙基等是特別優(yōu)選的。
鹵化物陰離子如氟離子、氯離子、溴離子或碘離子優(yōu)選用作銨陽離子的反陰離子。
在本發(fā)明中，也可以使用由上式(I)表示的化合物的外消旋物和所有可能的光學活性形式。
由上式(I)表示的化合物可通過采用如在WO9925686中描述的任何下列通用制備方法合成(制備方法1)一種制備方法包括使1當量由下式(II)表示的化合物 其中，R1、R2、R3、j、k、m和n各自如同上式(I)中的定義，與0.1-10當量由下式(III)表示的羧酸或其活性衍生物 其中，R4、R5、R6、G、p和q各自如同上式(I)中的定義，在不存在溶劑或存在溶劑的情況下反應。
由上式(III)表示的羧酸的“活性衍生物”意指羧酸衍生物，例如，通常用于合成有機化學領域且具有高反應性的酰鹵、酸酐或混合的酸酐。
通過合適地使用足量的脫水劑如分子篩，偶合劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、N-羥基苯并三唑(HOBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)鏻(PyBroP)，堿如無機堿如碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸氫鈉；胺如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶或載于聚合物上的堿如(哌啶基甲基)聚苯乙烯、(嗎啉基甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶)可以更順利地進行該反應。(制備方法2)一種制備方法包括使1當量由下式(IV)表示的烷基化試劑 其中，R1、R2和j各自如同上式(I)中的定義，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，與0.1-10當量由下式(V)表示的化合物 其中，R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q各自如同上式(I)中的定義，在不存在溶劑或存在溶劑的情況下反應。
通過合適地使用與制備方法1中的堿類似的堿，可以更順利地進行該反應。而且，碘化物如碘化鉀或碘化鈉的存在有時可促進反應。
在上式(IV)中，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。鹵原子的實例優(yōu)選包括氯原子、溴原子和碘原子。烷基磺酰氧基的具體實例優(yōu)選包括甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，芳基磺酰氧基的具體實例優(yōu)選包括對甲苯磺酰氧基。(制備方法3)一種制備方法包括使1當量由下式(VI)表示的醛 其中，R1和R2各自如同上式(I)中的定義；j為1或2，或由下式(VII)表示的醛R1-CHO (VII)其中，R1如同上式(I)中對R1的定義；該化合物相當于其中j為0的情況，與0.1-10當量由上式(V)表示的化合物在不存在溶劑或存在溶劑的情況下反應。
該反應通常稱作還原胺化反應和采用含有金屬如鈀、鉑、鎳或銠的催化劑的催化氫化反應，使用配位氫化物如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉和硼烷的氫化反應，電解還原等可以用作還原條件。(制備方法4)一種制備方法包括使1當量由下式(VIII)表示的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q各自如同上式(I)中的定義，與0.1-10當量由下式(IX)表示的羧酸或磺酸HO-A-R6(IX)其中，R6與上式(I)中定義的R6相同；A為羰基或磺?；蚱浠钚匝苌镌诓淮嬖谌軇┗虼嬖谌軇┑那闆r下反應。
由上式(IX)表示的羧酸或磺酸的活性衍生物意指羧酸衍生物或磺酸衍生物，例如合成有機化學領域通常使用的且具有高的反應性的酰氯、酸酐或混合酸酐。
通過合適地使用脫水劑、偶合劑或與上述制備方法1中的堿類似的堿，可以更順利地進行該反應。(制備方法5)一種制備方法包括使1當量由上式(VIII)表示的化合物與0.1-10當量由下式(X)表示的異氰酸酯或異硫氰酸酯Z＝C＝N-R6(X)其中，R6如同上式(I)中的定義；Z為氧原子或硫原子，在不存在溶劑或存在溶劑的情況下反應。(制備方法6)一種制備方法包括使1當量由下式(XI)表示的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q各自如同上式(I)中的定義；A為羰基或磺?；?，與0.1-10當量由下式(XII)表示的胺R6-NH2(XII)其中，R6與上式(I)中R6的定義相同，在不存在溶劑或存在溶劑的情況下反應。
通過合適地使用脫水劑、偶合劑或與上述制備方法1中的堿類似的堿，可以更順利地進行該反應。
在上面的制備方法1-6中，當用于各反應的底物具有通常認為在有機合成化學的各反應條件下反應的取代基或具有對該反應的不利影響的取代基時，可以用已知的合適的保護基團保護官能團，所述底物可以用于該反應，然后通過常規(guī)的已知方法去保護，得到目的化合物。
此外，通過采用常規(guī)用于有機合成化學的已知反應，如烷基化反應、酰化反應或還原反應，使經(jīng)上面制備方法1-6產(chǎn)生的該化合物的單個或多個取代基進一步轉化，可以獲得為本發(fā)明的化合物。
在上面的各制備方法中，鹵代烴如二氯甲烷或氯仿、芳烴如苯或甲苯，醚如乙醚或四氫呋喃，酯如乙酸乙酯，非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈和醇類如甲醇、乙醇或異丙醇適合用作根據(jù)該反應的反應溶劑。
在各制備方法中，反應溫度在-78至+150℃，優(yōu)選在0-100℃范圍內(nèi)。反應完成后，通過進行通常的分離和純化操作，即濃縮、過濾、提取、固相提取、重結晶或層析，可以分離由上式(I)表示的目的環(huán)胺化合物。根據(jù)常用方法，可以將該化合物轉化為它們的藥學上可接受的酸加成鹽或它們的C1-C6烷基加成鹽。
為本發(fā)明的藥物或預防劑的目標且與CCR5有關的特定疾病包括由HIV(人免疫缺陷病毒)感染引起的疾病，尤其是AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)，伴有軟骨的骨溶解或骨質(zhì)溶解的疾病，特別是類風濕性關節(jié)炎、腎炎或腎病，尤其是腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、脫髓鞘疾病，尤其是多發(fā)性硬化癥、器官移植后的排斥反應、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管哮喘、特應性皮炎、結節(jié)病、纖維變性、動脈粥樣硬化、牛皮癬或炎性腸道疾病。實施例根據(jù)實施例特別詳盡地說明本發(fā)明；然而，本發(fā)明并不限于這些實施例。對在下列實施例中的每個化合物指派的化合物編號(化合物號)與在表1.1-1.221中作為優(yōu)選的具體實施例所列舉的每個化合物指派的化合物編號相對應。[參考實施例1](R)-1-(4-氯代芐基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物69號)的合成根據(jù)WO9925686中描述的制備方法合成本發(fā)明的化合物。例如，如下合成(R)-1-(4-氯代芐基)-3-[{N-(3-(三氟甲硫基)苯甲?；?甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物1606號)1)3-氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷二鹽酸鹽將4-氯代芐基氯(4.15g，25.8mmol)和iPr2NEt(6.67g，51.6mmol)加入到3-{(叔丁氧基羰基)氨基}吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50ml)溶液中。于70℃攪拌該反應混合物15小時，減壓除去溶劑。經(jīng)重結晶(乙腈，50ml)得到目的化合物3-{(叔丁氧基羰基)氨基}-1-(4-氯代芐基)吡咯烷(6.43g，80％)，為灰白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；通過RPLC/MS測定純度(98％)。ESI/MS m/e 311.0(M++H，C16H24ClN2O2)。
向3-{(叔丁氧基羰基)氨基}-1-(4-氯代芐基)-吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入1M HCl-Et2O(100ml)。于25℃攪拌得到的混合物15小時。減壓除去溶劑，得到一固體，將其通過重結晶(甲醇∶乙腈＝1∶2，130ml)純化，得到3-氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷二鹽酸鹽(4.939g，85％)，為白色粉末。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；通過RPLC/MS測定純度(＞99％)。ESI/MS m/e 211.0(M++H，C11H16ClN2)。
根據(jù)以上方法，采用各相應的起始原料合成旋光性(R)-3-氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷二鹽酸鹽和(S)-3-氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷二鹽酸鹽。該產(chǎn)物顯示出與上面的外消旋物相同的1H NMR。2)(R)-3-{(N-叔丁氧基羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷將(R)-3-氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷二鹽酸鹽(4.54g，16.0mmol)與2M氫氧化鈉溶液(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物攪拌，分離有機層。用乙酸乙酯(80ml×2)提取水層。合并有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，由此得到游離的(R)-3-氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷(3.35g，99％)。
將三乙胺(2.5ml，17.6mmol)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(12.16g，16mmol)加入到(R)-3-氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中。于25℃攪拌該反應混合物16小時，然后將2M氫氧化鈉溶液(80ml)加入到該混合物中。分離有機層，用二氯甲烷(100ml×3)提取水層。合并有機層，用水(100ml×2)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并經(jīng)柱層析(二氧化硅，乙酸乙酯)純化，得到目的化合物(R)-3-{N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷(5.40g，92％)。3)(R)-1-(4-氯代芐基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的合成將4M HCl二氧六環(huán)(38ml)溶液加入到(R)-3-{N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯代芐基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的溶液2小時。濃縮該反應混合物，將2M氫氧化鈉溶液(80ml)加入到該濃縮物中。用二氯甲烷(80ml×3)提取得到的混合物，合并提取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮并經(jīng)柱層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺＝90∶5∶5)純化，得到(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-氯代芐基)吡咯烷(3.374g，86％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.77(dd，J＝1.3和6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br s，1H)。4)(R)-1-(4-氯代芐基)-3-[{N-(3-(三氟甲硫基)苯甲?；?甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物1606號)于室溫下，將3-(三氟甲硫基)苯甲酸(0.060mmol)與(R)-1-(4-氯代芐基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)、二異丙基碳二亞胺(0.060mmol)、HOBt(0.060mmol)、叔丁醇(0.15ml)和氯仿(1.35ml)的混合物攪拌15小時。將該反應混合物加入到VarianTMSCX柱上，用甲醇∶氯仿＝1∶1(12ml)和甲醇(12ml)順序洗滌，然后用4M氨的甲醇溶液(5ml)洗脫，濃縮得到(R)-1-(4-氯代芐基)-3-[{N-(3-(三氟甲硫基)苯甲?；?甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物1606號)(17.0mg，72％)。通過RPLC/MS測定純度(97％)。ESI/MS m/e 472.0(M++H，C21H21ClF3N3O2S)。[實施例1]化合物對[125I]-標記MIP-1β結合于表達CCR5的細胞的膜部分的抑制活性的測定向由聚苯乙烯制造的96-孔板中，分別加入20μl通過用測定緩沖液(50mM HEPES，pH7.4，5mM氯化鎂，1mM氯化鈣，0.2％BSA)稀釋各試驗化合物制備的溶液、25μl通過用測定緩沖液稀釋[125I]-標記MIP-1β(NEN Life Science Products，Inc.)得到的溶液，以提供0.1-0.5nM和155μl(包括4μg膜部分)通過使表達人CCR5的CHO細胞的膜部分懸浮制備的懸浮液(反應溶液的最終體積200μl)。將該溶液和懸浮液攪拌2分鐘，然后于27℃孵育60分鐘。
完成反應后，通過Filtermate(Packard Instrument Co.)過濾該反應懸浮液，用250μl預先冷卻的洗滌緩沖液(10mM HEPES，pH7.4，0.5M氯化鈉)洗滌濾器9次。將50μl液體閃爍劑加入到每孔中。用TopCountNXT(Packard Instrument Co.)計算放射活性。
用0.2μM人MIP-1α代替試驗化合物加入時的計數(shù)相減為非特異性結合，而未加入試驗化合物時的計數(shù)取為100％。由此，計算試驗化合物對人MIP-1β結合于表達CCR5的細胞膜部分的抑制活性。
抑制作用(％)＝[1-(A-B)/(C-B)]×100(其中A為加入試驗化合物時的計數(shù)；B為加入未標記的人MIP-1α時的計數(shù)；C為只加入[125I]-標記的人MIP-1β時的計數(shù))。
例如，當測定本發(fā)明的環(huán)胺衍生物的抑制活性時，以下化合物在10μM濃度分別顯示20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。
在10μM濃度顯示20％-50％的抑制活性的化合物化合物號132、198、490、516、521、528、529、601、616、622、627、642、684、847、849、850、857、867、874、899、902、1002、1003、1057、1083、1189、1245、1247、1472、1606、1859、1998、2093、2095、2097和2134。
在10μM濃度顯示50％-80％的抑制活性的化合物化合物號461、505、668、679、782、1042、1073、1114、1559、1583、1609、1703、1718、1783、1833、1836、1855、1917、2157、2189和2251。
在10μM濃度顯示＞80％的抑制活性的化合物化合物號1709、1837、1910、1919、2179、2235和2241。[實施例2]化合物對HIV-1感染細胞的抑制活性的測定根據(jù)在文獻中描述的方法(見，例如Mack，M.等，J.Exp.Med.，1998，187，1215；及Baba，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，5698)，通過使用同時表達CD4和CCR5的細胞或人外周血單核細胞測定化合物對HIV-1感染細胞的抑制活性。[實施例3]片劑的制備用于本發(fā)明的化合物的片劑通過，例如以下描述進行制備用于本發(fā)明的化合物 30mg乳糖 87mg淀粉 30mg硬脂酸鎂 3mg[實施例4]胃腸外注射劑的制備用于本發(fā)明的化合物的注射液通過，例如以下描述進行制備用于本發(fā)明的化合物的鹽酸鹽 30mg氯化鈉 900mg注射用蒸餾水 100ml工業(yè)應用性用于本發(fā)明的環(huán)胺化合物、其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽為CCR5拮抗劑并在體內(nèi)具有對靶細胞上的CCR5配體的作用的抑制作用，因此包含作為活性成分的化合物的藥物用作與CCR5有關的疾病的藥物或預防劑。
所述疾病的實例包括其中浸潤進入組織并激活單核細胞/巨噬細胞、T-細胞等在疾病的發(fā)展和維持中起重要作用的疾病，如類風濕性關節(jié)炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化癥、器官移植后的排斥反應、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管哮喘、特應性皮炎、結節(jié)病、纖維變性、動脈粥樣硬化、牛皮癬和炎性腸道疾病。
本發(fā)明的藥物通過其基于對CCR5的拮抗劑活性而抑制感染HIV-1的宿主細胞的作用，也用作由HIV感染引起的疾病如AIDS的藥物和/或預防劑。
權利要求
1.一種藥用組合物，它具有CCR5拮抗活性并含有作為活性成分的由通式(I)表示的化合物，其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽 其中，R1為苯基、C3-C8環(huán)烷基或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基；上述R1的苯基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合形成稠合的環(huán)；上述R1的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、苯甲?；被2-C7鏈烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸2-C7鏈烷?；被2-C7N-烷基氨基甲?；4-C9N-環(huán)烷基氨基甲?；?、C1-C6烷基磺?；3-C8(烷氧基羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-表示的二價基團、由式-NH(C＝S)O-表示的二價基團、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代；苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)的取代基可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基進一步取代；R2為氫原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、羥基或苯基；R2的C1-C6烷基或苯基可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，前提是當j為0時，R2不是羥基；j為0-2的整數(shù)；k為0-2的整數(shù)；m為2-4的整數(shù)；n為0或1；R3為氫原子或可被取代的C1-C6烷基(由一個或兩個苯基取代，所述苯基可分別由相同的或不同的任選數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)；R4和R5為相同的或不同的并各自為氫原子、羥基、苯基或C1-C6烷基；R4和R5中的C1-C6烷基可以由任選數(shù)目的下列基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(所述苯基可以由任選數(shù)目的下列基團取代鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芐氧基)、苯氧基、芐氧基、芐氧基羰基、C2-C7鏈烷?；?、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸2-C7鏈烷?；被2-C7N-烷基氨基甲?；1-C6烷基磺?；?、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或(具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基或由具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基與苯環(huán)稠合形成的稠合環(huán))，或R4和R5可以一起形成3-至6-元環(huán)烴；p為0或1；q為0或1；G為由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基團，其中R7為氫原子或C1-C6烷基或R7與R5一起可形成C2-C5亞烷基；R6為苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基；R6的苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或具有1-3個氧原子、硫原子和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合形成稠環(huán)；上述R6的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠合的環(huán)可以由任選數(shù)目的鹵原子、羥基、巰基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲?；⑷谆?、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯基氨基、芐基、苯甲?；?、苯基亞硫?；?、苯基磺?；?、3-苯基脲基、C2-C7鏈烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7鏈烷?；趸?、C2-C7鏈烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺?；⒈交被柞；，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芐基氨基、C2-C7(烷氧基羰基)氨基、C1-C6(烷基磺酰基)氨基或雙(C1-C6烷基磺?；?氨基進一步取代；苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基可以由任選數(shù)目的鹵原子、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基進一步取代。
2.權利要求1的具有CCR5拮抗活性的藥用組合物，其中在上式(I)中的k是1和m是2。
3.權利要求1的具有CCR5拮抗活性的藥用組合物，其中在上式(I)中的k是0和m是3。
4.權利要求1的具有CCR5拮抗活性的藥用組合物，其中在上式(I)中的k是1和m是3。
5.權利要求1的具有CCR5拮抗活性的藥用組合物，其中在上式(I)中的k是2和m是2。
6.權利要求1的具有CCR5拮抗活性的藥用組合物，其中在上式(I)中的k是1和m是4。
7.用于與CCR5有關的疾病的藥物或預防劑，它包含作為活性成分的由上式(I)表示的化合物、其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C1-C6烷基加成鹽。
8.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為由人免疫缺陷病毒感染引起的疾病。
9.權利要求8的藥物或預防劑，其中所述由人免疫缺陷病毒感染引起的疾病為獲得性免疫缺陷綜合征。
10.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為伴隨有軟骨溶解或骨質(zhì)溶解的疾病。
11.權利要求10的藥物或預防劑，其中所述伴隨有軟骨溶解或骨質(zhì)溶解的疾病為類風濕性關節(jié)炎。
12.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為腎炎或腎病。
13.權利要求12的藥物或預防劑，其中所述腎炎或腎病為腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎或腎病綜合征。
14.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為脫髓鞘疾病。
15.權利要求14的藥物或預防劑，其中所述脫髓鞘疾病為多發(fā)性硬化癥。
16.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為器官移植后的排斥反應。
17.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為移植物抗宿主病。
18.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為糖尿病。
19.權利要求7的藥物或預防劑，其中所述與CCR5有關的疾病為慢性阻塞性肺病、哮喘、特應性皮炎、結節(jié)病、纖維變性、動脈粥樣硬化、牛皮癬或炎性腸道疾病。
全文摘要
用于CCR5－相關疾病如AIDS、類風濕性關節(jié)炎和腎炎的治療劑或預防劑，它們含有作為活性成分的通式(I)的環(huán)胺衍生物、其藥學上可接受的酸加成鹽或其藥學上可接受的C
文檔編號C07D409/14GK1433402SQ00818734
公開日2003年7月30日 申請日期2000年12月6日 優(yōu)先權日1999年12月8日
發(fā)明者鹽田辰樹, 橫山朋典, 上村孝 申請人:帝人株式會社