專利名稱：三氮雜螺[5,5]十一烷衍生物和含其作為活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三氮雜螺[5，5]十一烷衍生物和含其作為活性成分的藥物組合物。
更具體的說，本發(fā)明涉及分子式(I)的三氮雜螺[5，5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物、其無毒鹽、其制備方法和含其作為活性成分的藥物組合物。 (其中所有的符號具有相同的如下所定義的含義)。
背景技術(shù)：
趨化因子(chemokine)被認為是具有內(nèi)源性白細胞趨化性和激活能力以及強的肝素結(jié)合能力的堿性蛋白質(zhì)。目前，認為趨化因子不僅涉及在發(fā)炎和免疫應(yīng)答時刻控制特異性白細胞的滲透，而且涉及在生理條件下淋巴細胞的發(fā)育和尋靶(homing)以及血細胞的前體細胞和體細胞的遷移。
血細胞的分化、繁殖和細胞死亡受各種類型的細胞因子控制。在活體中，局部地發(fā)現(xiàn)發(fā)炎，和在某些特定位點處進行淋巴細胞的分化和成熟等。也就是說，各種需要的細胞遷移到某些特定位點并在此聚積，引發(fā)一系列炎癥和免疫應(yīng)答。因此，細胞的遷移是除了細胞的分化、繁殖和死亡之外不可缺少的現(xiàn)象。
血細胞在活體中的遷移最初起始于通過胎兒肝臟將在AGM區(qū)域起始的造血作用變化為骨髓中永久的造血作用的發(fā)育階段。另外，T細胞的前體細胞和胸腺樹狀細胞從胎兒肝臟遷移到骨髓中，接著遷移到胸腺中，并在胸腺環(huán)境下進行細胞分化。無性選擇的T細胞遷移到次生淋巴組織中并參與周圍的免疫應(yīng)答。通過捕獲抗原而激活和分化的皮膚朗格漢斯(Langerhan’s)細胞遷移到局部淋巴結(jié)的T細胞區(qū)域并將其中的原初(na ve)T細胞激活為樹狀細胞。記憶T細胞通過淋巴和血管再次尋靶到淋巴結(jié)中。此外，腸上皮的B細胞、T細胞、γδT細胞、NKT細胞和樹狀細胞在沒有流經(jīng)胸腺的情況下從骨髓中遷移并分化以參與免疫應(yīng)答。
趨化因子與這些各種細胞的遷移高度相關(guān)。例如，MIP3β、SLC及其受體CCR7在原初T細胞、記憶T細胞和成熟的樹狀細胞的遷移和尋靶中扮演重要的作用，它們捕獲抗原進入局部淋巴組織中，使樹狀細胞與T細胞充分地交會。在SLC表達中存在缺陷的PLT老鼠的次生淋巴結(jié)中，幾乎不可能觀察到控制特異性抗原免疫應(yīng)答所必須的T細胞和樹狀細胞(J.Exp.Med.，189(3)，451(1999))。
在其中涉及Th2細胞的免疫和發(fā)炎應(yīng)答中，MDC、TARC及其受體CCR4在Th2細胞遷移入局部位點中扮演重要的作用，在老鼠fluminant肝炎模型(P.acnes+LPS)中，抗-TARC抗體抑制血液中ALT數(shù)量增長并抑制肝臟中TNFα和FasL表達量的增長以及還改進老鼠的致死率(J.Clin.Invest.，102，1933(1988))。此外，抗-MDC抗體降低肺的小間隙中聚積的嗜酸細胞數(shù)量，以及在老鼠OVA-誘導(dǎo)的氣管過敏模型中抑制氣管過敏性(J.Immunology，163，403(1999))。
MCP-1及其受體CCR2涉及巨噬細胞滲透到發(fā)炎位點中。在老鼠抗一Thyl.1抗體腎小球腎炎模型中，抗-MCP-1抗體顯示出抑制單核細胞和巨噬細胞滲透入腎小球的效應(yīng)(Kidney Int.，51，770(1997))。
因此，通過在其中各種特異性細胞中，在某些特定時間段下，趨化因子被表達和效應(yīng)細胞在產(chǎn)生趨化因子的區(qū)域中聚積的機理，趨化因子受體高度地涉及發(fā)炎和免疫應(yīng)答的控制。
由人類免疫缺陷病毒(下稱“HIV”)誘發(fā)的獲得性免疫缺陷綜合癥(稱為艾滋病(AIDS))是一種其治療方法是近年來最迫切所需的疾病之一。一旦在CD4一陽性細胞(它是一種主要的靶細胞)中完成HIV感染，HIV在患者體內(nèi)復(fù)制繁殖并遲早完全破壞擔當免疫功能的T細胞。在此過程中，免疫功能逐漸降低，導(dǎo)致發(fā)燒、腹瀉和淋巴結(jié)腫大等各種免疫缺陷疾病，這些疾病容易引發(fā)卡氏肺囊蟲肺炎等各種偶發(fā)性感染并發(fā)癥。這種疾病是艾滋病的開始，且公知它們誘發(fā)并惡化卡波西(Kaposi)肉瘤等惡性瘤。
作為最新預(yù)防和治療艾滋病的治療方法，已嘗試如(1)通過施用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑以抑制HIV生長和(2)通過施用具有免疫強化活性的藥物以防止或降低偶發(fā)性感染。
負責中心免疫系統(tǒng)的輔助T細胞主要被HIV感染。已知自從1985年來HIV在感染中利用在T細胞膜上表達的膜蛋白CD4(Cell，52，631(1985))。CD4分子由433個氨基酸殘基組成，除了成熟的輔助T細胞中發(fā)現(xiàn)其表達外，可在巨噬細胞、一些B細胞、血管內(nèi)皮細胞、皮膚組織中的朗格漢斯細胞、淋巴組織中的樹狀細胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細胞等中也可發(fā)現(xiàn)其表達。然而，由于已揭露HIV感染不是由CD4分子單獨完成，已提出可能存在除CD4分子外涉及細胞HIV感染的因子。
在1996年，被稱為Fusin的細胞膜蛋白被鑒定為除CD4分子外涉及HIV感染的因子(Science，272，872(1996))。已證明這種Fusin分子是基質(zhì)衍生的因子-1(下文稱為“SDF-1”)的受體(即CXCR4)。另外，還證明了在體外SDF-1專一地抑制親T細胞(×4)HIV感染(Nature，382，829(1996)，Nature，382，833(1996))。也就是說，認為通過SDF-1在HIV之前先與CXCR4結(jié)合，從而使HIV喪失感染細胞的據(jù)點以抑制HIV感染。
與此同時還發(fā)現(xiàn)在親巨噬細胞(R5)HIV感染時刻也使用另一趨化因子受體CCR5(它是RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受體)(Science，272，1955(1996))。
因此，可與CXCR4和CCR5競爭HIV的物質(zhì)，或可結(jié)合HIV病毒從而使病毒不能與CXCR4和CCR5結(jié)合的物質(zhì)可以成為HIV感染抑制劑。另外存在最初作為HIV感染抑制劑被發(fā)現(xiàn)的低分子量化合物實際上是一種CXCR4拮抗藥的情況(Nature Medicine，4，72(1998))。
基于上述內(nèi)容，認為趨化因子/趨化因子受體高度涉及發(fā)炎、免疫疾病或HIV感染。例如，認為在治療多種硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸障礙綜合癥、細菌感染伴隨的休克、糖尿病和自身免疫疾病中以及在移植器官排斥反應(yīng)、免疫抑制、癌轉(zhuǎn)移防止和獲得性免疫缺陷綜合癥中，趨化因子/趨化因子受體涉及抑制各種炎癥、哮喘、特異反應(yīng)性皮膚病、尋麻疹、過敏性疾病(過敏支氣管肺曲霉病和過敏嗜酸性胃腸炎等)、腎小球腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、慢性類風濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、鼻炎、結(jié)膜炎和局部缺血-再灌流(reperfusion)的傷口。
另一方面，WO97/11940的說明書公開了分子式(Z)的化合物用于抑制血小板的凝聚， (其中原子Aiz和Bjz獨立地選自碳、氮、氧或硫，前提是Aiz中的至少一個原子是碳和Bjz中的至少一個原子是碳；由Aiz和Bjz形成的螺二環(huán)分別任選地可以是部分不飽和，pZ和qZ獨立地為介于2-6的數(shù)，mz是介于0-pZ的數(shù)，R10Z相同或不同且是獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、＝O、＝S等的互不干擾的取代基。
nz是介于0-qZ的數(shù)，R0Z相同或不同且是獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、＝O、＝S等的互不干擾的取代基，連接基-(Lz)-是一化學(xué)鍵或者1-10個原子的二價取代或者未取代的鏈，其中所述原子選自碳、氮、硫和氧，Qz是含一個或多個堿性基團的堿基，和R3z是含一個或多個酸性基團的酸基)。
WO98/25605的說明書公開了分子式(Y)的化合物用作趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑， (其中mY或者IY各自獨立地為0，1，2，3，4或者5，
R1Y是氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基等，WY是一化學(xué)鍵、C1-3烷基或氧代基(oxo)取代的C1-3烷基等，QY是-NR2-，-O-，-S-，-S(O)-或者-SO2-，XY是一化學(xué)鍵、C1-3烷基或氧代基(oxo)取代的C1-3烷基等，YY-ZY環(huán)是苯基、萘基或者雜芳基，前提是各符號的定義是部分選擇的。
發(fā)明概述本發(fā)明人研究并發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)趨化因子/趨化因子受體的化合物，結(jié)果本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)分子式(1)的三氮雜螺[5，5]十一烷衍生物可實現(xiàn)該目的。
本發(fā)明涉及i)分子式(1)的三氮雜螺[5，5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒鹽， [其中R1是(1)氫，(2)C1-18烷基，(3)C2-18鏈烯基，(4)C2-18炔基，(5)-COR6，(6)-CONR7R8，(7)-COOR9，(8)-SO2R10，(9)-COCOOR11，(10)-CONR12COR13，(11)環(huán)1(Cyc 1)，或者(12)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)環(huán)1，(n)酮基或者(o)-N(SO2R24)2取代的C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基，(其中R6-R9，R11-R21，R23，R25和R27-R29各自獨立地為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)1，或者(6)被1-5個任選地選自(a)環(huán)1，(b)鹵素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40或者(j)-N(SO2R40)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，或者R7和R8，R20和R21，R28和R29一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR195-(C2-6亞烷基)-，(其中R195是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，R10，R22，R24和R26各自獨立地為(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)環(huán)1，或者(5)被1-5個任選地選自(a)環(huán)1，(b)鹵素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40或者(j)-N(SO2R40)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，(其中R30-R37和R39各自獨立地為氫、C1-8烷基、環(huán)1或者環(huán)1取代的C1-8烷基，或者R35和R36一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR196-(C2-6亞烷基)-，(其中R196是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，
R38和R40各自獨立地為C1-8烷基、環(huán)1或者環(huán)1取代的C1-8烷基。)環(huán)1是C3-15的單-、二-或三-(稠或者螺)碳環(huán)或者含有1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15個原子數(shù)的單-、二-或三-(稠或者螺)雜環(huán)。
前提是環(huán)1可任選地被1-5個R51取代，其中R51是(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)硝基，(6)三氟甲基，(7)三氟甲氧基，(8)腈，(9)酮(10)環(huán)2，(11)-OR52，(12)-SR53，(13)-NR54R55，(14)-COOR56，(15)-CONR57R58，(16)-NR59COR60，(17)-SO2NR61R62，(18)-OCOR63，(19)-NR64SO2R65，(20)-NR66COOR67，(21)-NR68CONR69R70，(22)-B(OR71)2，(23)-SO2R72，(24)-N(SO2R72)2，或者(25)被1-5個任選地選自(a)鹵素(b)環(huán)2，(c)-OR52，(d)-SR53，(e)-NR54R55，(f)-COOR56，(g)-CONR57R58，(h)-NR59COR60，(i)-SO2NR61R62，(j)-OCOR63，(k)-NR64SO2R65，(l)-NR66COOR67，(m)-NR68CONR69R70(n)-B(OR71)2，(o)-SO2R72，或者(p)-N(SO2R72)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基)。
(其中R52-R62，R64，R66和R68-R71各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)2，或者6)被環(huán)2，-OR73，-COOR74或者-NR75R76取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，或者R57和R58，R61和R62，R69和R70一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR197-(C2-6亞烷基)-，(其中R197是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，R63，R65，R67和R72各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基，4)環(huán)2，或者5)被環(huán)2，-OR73，-COOR74或者-NR75R76取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，(其中R73-R76各自獨立地為氫、C1-8烷基、環(huán)2或者環(huán)2取代的C1-8烷基。)環(huán)2含義與環(huán)1相同。
前提是環(huán)2可任選地被1-5個R77取代，其中R77是(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基，(6)腈，(7)-OR78，(8)-NR79R80，(9)-COOR81，(10)-SR82，(11)-CONR83R84，(12)C2-8鏈烯基，(13)C2-8炔基，(14)酮，
(15)環(huán)6，(16)-NR161COR162，(17)-SO2NR163R164，(18)-OCOR165，(19)-NR166SO2R167，(20)-NR168COOR169，(21)-NR170CONR171R172，(22)-SO2R173，(23)-N(SO2R167)2，或者(24)被1-5個任選地選自(a)鹵素(b)-OR78，(c)-NR79R80，(d)-COOR81，(e)-SR82，(f)-CONR83R84，(g)酮，(h)環(huán)6，(i)-NR161COR162，(j)-SO2NR163R164，(k)-OCOR165，(l)-NR166SO2R167，(m)-NR168COOR169，(n)-NR170CONR171R172，(o)-SO2R173，或者(p)-N(SO2R167)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基。)(其中R78-R84，R161-R164，R166，R168和R170-R172各自獨立地為(a)氫，(b)C1-8烷基，(c)C2-8鏈烯基，(d)C2-8炔基，(e)環(huán)6，或者(f)被環(huán)6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或者-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，或者R83和R84，R163和R164，R171和R172一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR198-(C2-6亞烷基)-，(其中R198是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，R165，R167，R169和R173各自獨立地為(a)C1-8烷基，(b)C2-8鏈烯基，(c)C2-8炔基，(d)環(huán)6，或者(e)被環(huán)6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或者-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基。)(其中R174-R177各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)環(huán)6，或4)被環(huán)6取代的C1-8烷基，或者R178和R179一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C 2-6亞烷基)-，或4)-(C2-6亞烷基)-NR199-(C2-6亞烷基)-，(其中R199是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，環(huán)6是C3-8的單碳環(huán)，或者含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8個原子數(shù)的單雜環(huán)。
前提是環(huán)6可任選地被1-5個R180取代，其中R180是(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基，(6)腈，(7)-OR181，(8)-NR182R183，(9)-COOR184，(10)-SR185，或者(11)-CONR186R187，(其中R181-R187各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)苯基4)苯基取代的C1-8烷基，R182和R183，R186和R187一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR200-(C2-6亞烷基)-，(其中R200是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，R2是(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)-OR90，(6)環(huán)3，或者(7)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)-OR90，(c)-SR91，(d)-NR92R93，(e)-COOR94，(f)-CONR95R96，(g)-NR97COR98，(h)-SO2NR99R100，(i)-OCOR101，(j)-NR102SO2R103，(k)-NR104COOR105，(l)-NR106CONR107R108，(m)環(huán)3，(n)酮，或者(o)-N(SO2R103)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，
(其中R90-R100，R102，R104，和R106-R108各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)3，或者6)被環(huán)3取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，或者R95和R96，R99和R100，R107和R108一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C 2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR201-(C2-6亞烷基)-，(其中R201是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，R101，R103，和R105各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基或4)環(huán)3，或者環(huán)3取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，環(huán)3含義與環(huán)1相同。
前提是環(huán)3可任選地被1-5個R109取代，R109含義與R51相同)R3和R4各自獨立地為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)-COOR120，(6)-CONR121R122，(7)環(huán)4，或者(8)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)腈(c)環(huán)4，(d)-COOR120，(e)-CONR121R122，(f)-OR123，(g)-SR124，(h)-NR125R126，(i)-NR127COR128，(j)-SO2NR129R130，(k)-OCOR131，(l)-NR132SO2R133，(m)-NR134COOR135，(n)-NR136CONR137R138，(o)-S-SR139，(p)-NHC(＝NH)NHR140，(q)酮，(r)-NR145CONR146COR147或者(s)-N(SO2R133)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，(其中R120-R130，R132，R134，R136-R138，R145和R146各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)4，或者6)被環(huán)4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或者-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，或者R121和R122，R129和R130，R137和R138一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，或4)-(C2-6亞烷基)-NR202-(C2-6亞烷基)-，(其中R202是氫、C1-8烷基、苯基或者苯基取代的C1-8烷基)，R131，R133，R135，R139和R147各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基，4)環(huán)4，或者5)被環(huán)4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或者-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，R140是氫，-COOR142或者-SO2R143，(其中R141-R143各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基，4)環(huán)4，或者5)被環(huán)4取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，R148-R150各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)4，或者6)被環(huán)4取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，環(huán)4含義與環(huán)1相同。
前提是環(huán)4可任選地被1-5個R144取代，R144含義與R51相同。)或者R3和R4一起為 (其中R190和R191各自獨立地與R3或R4相同。)，R5是(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)環(huán)5，(4)環(huán)5取代的C1-8烷基。
(其中環(huán)5含義與環(huán)1相同。
前提是環(huán)5可任選地被1-5個R160取代，R160含義與R51相同。)]，ii)制備分子式(1)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒鹽的方法，和iii)含有分子式(1)的化合物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明中，C1-18烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或其異構(gòu)體基團。
C2-18鏈烯基是指任選地具有1-4個雙鍵的C2-18亞烷基，具體地說為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、十一碳二烯基、十二碳二烯基、十三碳二烯基、十四碳二烯基、十五碳二烯基、十六碳二烯基、十七碳二烯基、十八碳二烯基、己三烯基、庚三烯基、辛三烯基、壬三烯基、癸三烯基、十一碳三烯基、十二碳三烯基、十三碳三烯基、十四碳三烯基、十五碳三烯基、十六碳三烯基、十七碳三烯基、十八碳三烯基或其異構(gòu)體基團。
C2-18炔基是指任選地具有1-9個三鍵(優(yōu)選1-4個三鍵)的C2-18亞烷基，具體地說為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基、十六碳炔基、十七碳炔基、十八碳炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二炔基、壬二炔基、癸二炔基、十一碳二炔基、十二碳二炔基、十三碳二炔基、十四碳二炔基、十五碳二炔基、十六碳二炔基、十七碳二炔基、十八碳二炔基、己三炔基、庚三炔基、辛三炔基、壬三炔基、癸三炔基、十一碳三炔基、十二碳三炔基、十三碳三炔基、十四碳三炔基、十五碳三炔基、十六碳三炔基、十七碳三炔基、十八碳三炔基或其異構(gòu)體基團。
鹵素是氯、溴、氟或者碘。
C1-8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或其異構(gòu)體基團。
C2-8鏈烯基是指任選地具有1-4個雙鍵的C2-8亞烷基，具體地說為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、己三烯基、庚三烯基、辛三烯基或其異構(gòu)體基團。
C2-8炔基是指任選地具有1-4個三鍵的C2-8亞烷基，具體地說為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二炔基、己三炔基、庚三炔基、辛三炔基或其異構(gòu)體基團。
C2-6亞烷基是指亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基或其異構(gòu)體基團。
C3-15單、二或者三(稠或者螺)碳環(huán)具體指環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛二烯、苯、茚、萘、茚滿、四氫化萘、二環(huán)[3.3.0]辛烷、二環(huán)[4.3.0]壬烷、二環(huán)[4.4.0]癸烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[3.3.1]庚-2-烯、芴或者蒽等。
含有1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15個原子數(shù)的單、二或者三(稠或者螺)雜環(huán)是指含有1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15個原子的單、二或者三(稠或者螺)雜環(huán)芳基以及部分或者全部飽和的雜環(huán)。
含有1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的單、二或者三(稠或者螺)雜環(huán)芳基是吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜(azepine)、二氮雜草(diazepine)、呋喃、吡喃、氧雜(oxepine)、噻吩、thiain(噻喃)、硫雜(thiepine)、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮雜(oxazepine)、氧二氮雜、噻重氮(thiadiazole)、噻嗪(thiazine)、噻二嗪、硫氮雜(thiazepine)、硫二氮雜(thiadiazepine)、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘(phthalazine)、2，3-二氮雜萘(naphthyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并氧雜、苯并氧氮雜、苯并氧二氮雜、苯并硫雜、苯并硫氮雜、苯并硫二氮雜、苯并氮雜、苯并二氮雜、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、丫啶、二苯并呋喃或者二苯并噻吩等。
在上述含有1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15個原子數(shù)的單、二或者三(稠或者螺)雜環(huán)中，部分或者全部飽和的雜環(huán)是吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫氮雜、四氫氮雜、全氫氮雜、二氫二氮雜、四氫二氮雜、全氫二氮雜、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫thiain(二氫噻喃)、四氫thiain(四氫噻喃)、二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噻唑、四氫噻唑、二氫異噻唑、四氫異噻唑、二氫噁二唑、四氫噁二唑、二氫噻二唑、四氫噻二唑、四氫噁二嗪、四氫噻二嗪、四氫氧氮雜、四氫氧二氮雜、全氫氧氮雜、全氫氧二氮雜、四氫硫氮雜、四氫硫二氮雜、全氫硫氮雜、全氫硫二氮雜、嗎啉、硫代嗎啉、二氫吲哚、異二氫吲哚、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫二氮雜萘(dihydrophthalazine)、四氫二氮雜萘、全氫二氮雜萘、二氫二氮雜萘(dihydronaphthyridine)、四氫二氮雜萘、全氫二氮雜萘、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫咔唑、四氫咔唑、全氫咔唑、二氫丫啶、四氫丫啶、全氫丫啶、二氫二苯并呋喃、二氫二苯并噻吩、四氫二苯并呋喃、四氫二苯并噻吩、全氫二苯并呋喃、全氫二苯并噻吩、二氧雜環(huán)戊烷、二噁烷、二硫雜環(huán)戊烷、二噻烷、苯并二氧雜環(huán)戊烷、苯并二噁烷、苯并二硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷、2，4，6-三氧螺[二環(huán)[3.3.0]辛烷-3，1’-環(huán)己烷]、1，3-二氧雜環(huán)戊烷[4，5-g]苯并吡喃或者2-氧二環(huán)[2.2.1]己烷等。
C3-8的單碳環(huán)具體為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛二烯或者苯等。
含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8個原子數(shù)的單雜環(huán)是指含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8個原子數(shù)的單環(huán)雜芳基以及部分或者全部飽和的單雜環(huán)。
含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8個原子數(shù)的單環(huán)雜芳基是吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜、二氮雜草、呋喃、吡喃、氧雜、噻吩、thiain(噻喃)、硫雜、噁唑、異噁唑、噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮雜、氧二氮雜、噻重氮、噻嗪、噻二嗪、硫氮雜或者硫二氮雜等。
在上述含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8個原子數(shù)的單環(huán)雜環(huán)中，部分或者全部飽和的雜環(huán)是吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫氮雜、四氫氮雜、全氫氮雜、二氫二氮雜草、四氫二氮雜草、全氫二氮雜草、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫thiain(二氫噻喃)、四氫thiain(四氫噻喃)、二氫噁唑、四氫噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、二氫噻唑、四氫噻唑、二氫異噻唑、四氫異噻唑、二氫噁二唑、四氫噁二唑、二氫噻二唑、四氫噻二唑、四氫噁二嗪、四氫噻二嗪、四氫氧氮雜、四氫氧二氮雜、全氫氧氮雜、全氫氧二氮雜、四氫硫氮雜、四氫硫二氮雜、全氫硫氮雜、全氫硫二氮雜、嗎啉、硫代嗎啉、二氧雜環(huán)戊烷、二噁烷、二硫雜環(huán)戊烷、或者二噻烷等。
在本發(fā)明中，R1，R2，R3，R4或者R5表示的各基團均是優(yōu)選的。
優(yōu)選的R1是被環(huán)1取代的C1-8烷基、被環(huán)1取代的C2-18鏈烯基或者被環(huán)1取代的C2-18炔基，更優(yōu)選的R1是被環(huán)1取代的C1-6烷基。
優(yōu)選的環(huán)1是C3-10單或者二(稠或者螺)碳環(huán)或者含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-10個原子數(shù)的單或者二(稠或者螺)雜環(huán)，更優(yōu)選的環(huán)1是C5-7的單碳環(huán)芳基或者含有1-4個氮原子、2個氧原子和/或1個硫原子的5-10個原子數(shù)的單雜環(huán)。
優(yōu)選的環(huán)1具體為苯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、苯并二噁烷、噻唑或者喹啉。
優(yōu)選的R51(它是環(huán)1的取代基)是環(huán)2，-OR52，-SR53或者-NR54R55。優(yōu)選的R52，R53，R54和R55是C1-8烷基或者環(huán)2，更優(yōu)選的R52，R53，R54和R55是甲基、乙基、丙基或者苯基。
優(yōu)選的環(huán)2是C5-7單碳環(huán)芳基或者含有1-4個氮原子、1個氧原子和/或1個硫原子的5-7個原子數(shù)的單環(huán)雜芳基，更優(yōu)選的環(huán)2是苯。
優(yōu)選的R77(它是環(huán)2的取代基)是-CONR83R84，-NR161COR162，-SO2NR163R164，-NR166SO2R167、被-CONR83R84取代的C1-8烷基、被-NR161COR162取代的C1-8烷基、被-SO2NR163R164取代的C1-8烷基或者被-NR166SO2R167取代的C1-8烷基。優(yōu)選的R83，R84，R161，R162，R163，R164，R166和R167是C1-8烷基、環(huán)6、被-NR176R177取代的C1-8烷基，更優(yōu)選的R83，R84，R161，R162，R163，R164，R166和R167是甲基、乙基、丙基、苯基或者二甲基氨乙基等。
最優(yōu)選的R1是苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、4-甲氧基苯甲基、4-丙氧基苯甲基、4-苯氧基苯甲基、3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基、2-苯基咪唑-4-基甲基、5-乙基呋喃-2-基甲基、5-乙基噻吩-2-基甲基、3-氯-5-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基、1，4-苯并二噁烷-6-基甲基、4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基、4-(4-(2-二甲基氨乙基磺酰基氨基)苯氧基)苯甲基、4-(4-二甲基氨基磺酰基苯氧基)苯甲基、4-(4-甲基羰基氨基苯氧基)苯甲基、4-(4-(2-二甲基氨乙基羰基氨基)苯氧基)苯甲基或者4-(4-二甲基氨基羰基苯氧基)苯甲基等。
優(yōu)選的R2是C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基或者被環(huán)3取代的C1-8烷基，最優(yōu)選的R2是C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
最優(yōu)選的R2是乙基、丙基、丁基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-丙炔基、苯甲基、噻吩-2-基甲基或者2-丁炔基等。
優(yōu)選的R3或者R4是氫、C1-8烷基、被環(huán)4取代的C1-8烷基、被-OR123取代的C1-8烷基、被環(huán)4和-OR123取代的C1-8烷基、被-NR127COR128取代的C1-8烷基、被-NR132SO2R133取代的C1-8烷基、被-NR134COOR135取代的C1-8烷基或者被-NR136CONR137R138取代的C1-8烷基。最優(yōu)選的R3或者R4是C1-4烷基、被環(huán)4取代的C1-4烷基、被-OR123取代的C1-4烷基、被環(huán)4和OR123取代的C1-4烷基、被-NR127COR128取代的C1-4烷基、被-NR132SO2R133取代的C1-4烷基、被-NR134COOR135取代的C1-4烷基或者被-NR136CONR137R138取代的C1-4烷基。
優(yōu)選的環(huán)4是苯或者環(huán)己烷。
優(yōu)選的R123是氫、C1-4烷基、環(huán)4或者被環(huán)4取代的C1-4烷基，更優(yōu)選的R123是氫、甲基、乙基、苯基或者苯甲基。
優(yōu)選的R127，R132，R134，R136和R138是氫或者甲基。
優(yōu)選的R128，R133，R135和R137是環(huán)4或者被環(huán)4取代的C1-4烷基，更優(yōu)選的R128，R133，R135和R137是苯基、苯甲基或者苯乙基。
優(yōu)選的R144(它是環(huán)4的取代基)是C1-4烷基、鹵素、苯基或者苯氧基，更優(yōu)選的R144是甲基、氟、氯、苯基或者苯氧基。
最優(yōu)選的R3或者R4是丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、環(huán)己基甲基、1-羥基-2-甲基丙基、1-羥基-1-環(huán)己基甲基、3-(環(huán)戊基乙基羰基)氨丁基、3-(苯甲氧基羰基)氨基丙基、3-(苯基羰基)氨丁基、3-(苯甲基羰基)氨丁基、3-(苯乙基羰基)氨丁基、3-(苯基乙烯基羰基)氨丁基、3-(4-苯基苯基羰基)氨丁基、3-(4-苯氧基苯基氨基羰基)氨丁基、3-(4-氯代苯基氨基羰基)氨丁基、3-(4-氟代苯基氨基羰基)氨丁基、3-(苯甲基氨基羰基)氨丁基、3-(4-三氟甲基磺?；?氨丁基、4-(環(huán)戊基乙基羰基)氨丁基、4-(苯氧基羰基)氨丁基、4-(苯基羰基)氨丁基、4-(苯甲基羰基)氨丁基、4-(苯乙基羰基)氨丁基、4-(苯基乙烯基羰基)氨丁基、4-(4-苯基苯基羰基)氨丁基、4-(4-苯氧基苯基氨基羰基)氨丁基、4-(4-氯代苯基氨基羰基)氨丁基、4-(4-氟代苯基氨基羰基)氨丁基、4-(苯甲基氨基羰基)氨丁基或者4-(4-三氟甲基磺酰基)氨丁基。
優(yōu)選的R5是氫或者甲基。
在本發(fā)明分子式(I)的化合物中，優(yōu)選分子式(Ia)的化合物。 (其中R2是C1-8烷基，R3是C1-8烷基或者C3-7環(huán)烷基(C1-4)烷基，R5是氫或者C1-8烷基，A是化學(xué)鍵或者C1-10亞烷基，
D環(huán)是C3-10單或者二(稠或者螺)碳環(huán)或者3-10個原子數(shù)的單或者二(稠或者螺)雜環(huán)，m是0或者1-4的整數(shù)，R300是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基或者芐氧基。)優(yōu)選的D環(huán)表示的C3-10碳環(huán)是C3-10單或者二碳環(huán)，更優(yōu)選的C3-10碳環(huán)是C3-7單碳環(huán)或者C8-10雙碳環(huán)。
優(yōu)選的D環(huán)表示的3-10個原子數(shù)的雜環(huán)是含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的3-10個原子數(shù)的單或者二環(huán)雜芳基或者部分或者全部飽和的雜環(huán)。更優(yōu)選的3-10個原子數(shù)的雜環(huán)是含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5-7個原子數(shù)的單環(huán)雜芳基或者8-10個原子數(shù)的雙環(huán)雜芳基或者部分或者全部飽和的雜環(huán)。
除非特別說明，所有異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。例如，烷基、烷氧基和亞烷基包括其直鏈或者支鏈。另外，本發(fā)明也包括雙鍵、環(huán)、稠環(huán)中的異構(gòu)體(E-，Z-，順式，反式異構(gòu)體)，不對稱碳原子產(chǎn)生的異構(gòu)體(R-，S-，α-，β-異構(gòu)體，對映體，非對映異構(gòu)體)，任選的活性異構(gòu)體(D-，L-，d-，1-異構(gòu)體)，色譜分離產(chǎn)生的極性化合物(較強極性的化合物，較弱極性的化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物和外消旋混合物。
本發(fā)明的無毒鹽包括所有藥學(xué)上可接受的鹽，例如普通鹽、酸加成鹽、水合鹽。
分子式(I)表示的本發(fā)明化合物可通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。優(yōu)選水溶性鹽。合適的鹽，例如包括堿金屬鹽(如鉀、鈉)、堿土金屬鹽(如鈣、鎂)、銨鹽、藥學(xué)上可接受的有機胺的鹽(如四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊基胺、芐基胺、苯乙基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)胺、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺)。
分子式(I)表示的本發(fā)明化合物可通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。優(yōu)選水溶性鹽。合適的鹽，例如包括無機酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽)，有機酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖酸鹽)。
本發(fā)明分子式(I)的化合物及其鹽可通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的水合物。
優(yōu)選分子式(I)的所有化合物及其無毒鹽，具體地說實施例中所公開的化合物或其無毒鹽。
分子式(I)化合物的季銨鹽是其中分子式(I)表示的化合物中的氮被R0季銨化的化合物。
R0是C1-8烷基或者被苯基取代的C1-8烷基。
分子式(I)表示的化合物的N-氧化物是其中分子式(I)表示的化合物中的氮被氧化的化合物。
可通過下述方法或者實施例中公開的方法制備本發(fā)明分子式(I)的化合物。
在本發(fā)明分子式(I)的化合物中，可通過下述方法制備其中氮不是季銨鹽或者N-氧化物的化合物，即分子式(I-1)的化合物 (其中R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1含義分別與R1，R2，R3，R4和R5相同，以及N1是氮。前提是任何氮不是季銨鹽或者N-氧化物。)在本發(fā)明分子式(I-1)的化合物中，可通過下述方法制備其中任何R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1不是含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基的化合物，即分子式(I-1A)的化合物 (其中R1-1A，R2-1A，R3-1A，R4-1A和R5-1A含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和5-1相同，以及N1是氮。前提是所有這些基團不是含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。)在分子式(I-1A)的化合物中，可通過分子式(II-1)化合物或者分子式(II-2)化合物的環(huán)化制備其中R1不表示氫的化合物，即分子式(I-1A-1)的化合物 (其中R1-1A-1含義與R1-1A相同。前提是R1-1A-1不是氫和其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中X-L-NH是胺化的聚苯乙烯樹脂的氨端基，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中T是C1-8烷基、C3-8單碳環(huán)或者被C3-8單碳環(huán)取代的C1-8烷基。)分子式(II-1)化合物的環(huán)化是公知的。例如，通過在60-120℃下，在酸(乙酸、三氟乙酸或者鹽酸等)存在下，在有機溶劑(甲苯等)中加熱進行環(huán)化。該環(huán)化反應(yīng)與從聚苯乙烯樹脂上的解離一起進行。
視需要，可通過常規(guī)方法，相繼在該反應(yīng)后進行所需無毒鹽的轉(zhuǎn)化。
分子式(II-2)化合物的環(huán)化是公知的。例如，通過在60-120℃下，在有機溶劑(二氯乙烷或者甲苯等)中，用叔胺(三乙胺或者二異丙基乙胺等)，加熱進行環(huán)化。該環(huán)化反應(yīng)與T基的解離一起進行。
在分子式(I-1A)化合物中，可通過除去其中R1A-1是氨基保護基的化合物(即分子式(I-1A-1-1)的化合物)中的氨基保護基制備其中R1是氫的化合物，即分子式(I-1A)的化合物， (其中所有符號與此前所定義的含義相同。) (其中R1-1A-1-1是氨基保護基，其它符號與此前所定義的含義相同。)氨基保護基包括，例如芐基、芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基或者三氟乙?；取?br> 氨基保護基除了上述的基團之外，還包括可選擇性地并容易地除去的其它保護基，例如在T.W.GREENE等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley-Interscience，New York，1999中公開的基團。
氨基保護基的除去是公知的，例如它是(1)堿水解，(2)在酸性條件下除去保護基，
(3)通過氫解作用除去保護基，(4)使用金屬絡(luò)合物除去保護基等。
這些方法具體說明如下(1)例如在0-40℃下，在有機溶劑(甲醇、四氫呋喃或者二噁烷等)中，用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鋰等)、堿土金屬氫氧化物(氫氧化鋇或者氫氧化鈣等)、碳酸鹽(碳酸鈉或者碳酸鉀等)或其水溶液或其混合物可進行通過堿水解條件除去保護基(如三氟乙?；?的步驟。
(2)例如在0-100℃下，在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯或者苯甲醚等)、有機酸(乙酸、三氟乙酸或者甲磺酸等)或者無機酸(鹽酸或者硫酸等)或其混合物(氫溴酸/乙酸等)中，可進行在酸性條件下除去保護基(如叔丁氧基羰基)的步驟。
(3)例如在0-200℃下，在大氣壓或者在氫氣氛圍的正壓下或者在甲酸銨存在下，在催化劑(鈀/碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、內(nèi)鎳等)存在下，在溶劑(醚(四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或者二乙醚等)、醇(甲醇或者乙醇等)、苯(苯或者甲苯等)、酮(丙酮或者甲乙酮等)、腈(乙腈等)、酰胺(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其混合物等)中可進行通過氫解作用除去保護基(如芐基、芐氧基羰基或者烯丙氧基羰基)的步驟。
(4)例如在0-40℃下，在捕集劑(三丁基氫化錫或者雙甲酮等)和/或有機酸(乙酸等)存在下，在有機溶劑(二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者四氫呋喃等)中用金屬絡(luò)合物(四(三苯基膦)鈀(O)絡(luò)合物等)可進行使用金屬絡(luò)合物除去保護基的步驟。
另外，可通過以下方法(a)-(g)，用分子式(I-1A-2)的化合物制備分子式(I-1A-1)的化合物。
(a)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過用分子式(III)的化合物還原胺化分子式(I-1A-2)化合物制備其中R1A-1是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基或者被各種取代基取代的C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基以及其中R1A-1與N1通過-CH2-鍵合的化合物，即分子式(I-1A-1a)的化合物 (其中R1-1A-1a是C1-17烷基、C2-17鏈烯基、C2-17炔基或者被1-5個任選地選自下列(a)鹵素，(b)-CONR7R8，(c)COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)環(huán)1，(n)酮或者(o)-N(SO2R24)2取代基取代的C1-17烷基、C2-17鏈烯基或者C2-17炔基。前提是R1-1A-1a不是含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。)R1-1A-1a-CHO (III)(其中所有符號與此前所定義的含義相同。)還原胺化反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在還原劑(三乙酸基硼氫化鈉或者氰基硼氫化鈉等)存在下，在有機溶劑(二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或其混合物等)中可進行還原胺化反應(yīng)。
另外，可用其中R1中的氮被氧化成N-氧化物的化合物進行還原胺化反應(yīng)。
(b)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過用分子式(IV)的化合物還原胺化分子式(I-1A-2)化合物制備其中R1A-1是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基或者被各種取代基取代的C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基以及其中R1A-1與N1通過-CHRA-1b-鍵合的化合物，即分子式(I-1A-1b)的化合物 (其中RA-1b是C1-17烷基、C2-17鏈烯基或者C2-17炔基，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)還原胺化反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在有機溶劑(二氯乙烷或二氯甲烷)中，在叔胺(三乙胺或者二異丙基乙胺等)存在下，用路易斯酸(四氯化錫等)，隨后在0-40℃下，在還原劑(三乙酸基硼氫化鈉或者氰基硼氫化鈉等)存在下可進行還原胺化反應(yīng)。
(c)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過用分子式(V)的化合物酰胺化分子式(I-1A-2)化合物制備其中R1A-1是COR6的化合物，即分子式(I-1A-1c)的化合物 (其中R6-1A-1c含義與R6相同。前提是R6-1A-1c不是含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基的基團，任何氮原子不是季銨鹽，也不是N-氧化物，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)酰胺化反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在叔胺(異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或者二甲基氨基吡啶等)或者堿性水溶液(碳酸氫鹽溶液或者氫氧化鈉溶液等)存在下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷或者二甲基甲酰胺等)中可進行酰胺化反應(yīng)。
(d)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過用分子式(VI)的化合物磺酰胺化分子式(I-1A-2)化合物制備其中R1-1A-1是SO2R10的化合物，即分子式(I-1A-1d)的化合物， (其中R10A-1-1d含義與R10相同。前提是R10A-1-1d不是含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基的基團，任何氮原子不是季銨鹽，也不是N-氧化物，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)磺酰胺化反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在叔胺(二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或者二甲基氨基吡啶等)存在下，在惰性有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚或者四氫呋喃等)中可進行磺酰胺化反應(yīng)。
(e)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過使分子式(I-1A-2)的化合物與分子式(VII-1)的化合物或者分子式(VII-2)的化合物反應(yīng)制備其中R1-1A-1是CONR7R8的化合物，即分子式(I-1A-1e)的化合物， (其中R7-1A-1e和R8-1A-1e含義與R7和R8相同。前提是R10A-1-1d不是含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基的基團，任何氮原子不是季銨鹽，也不是N-氧化物，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)R7-1A-1e-N＝C＝O (VII-2)(其中所有符號與此前所定義的含義相同。)與分子式(VII-1)的化合物進行反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在叔胺(異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或者二甲基氨基吡啶等)存在下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚或者四氫呋喃等)中可進行該反應(yīng)。
與分子式(VII-2)的化合物進行反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在惰性有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二乙醚或者四氫呋喃等)中可進行該反應(yīng)。
(f)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過使分子式(I-1A-2)的化合物與分子式(VIII)的化合物反應(yīng)制備其中R1-1A-1是-CH2-CH(OH)-RA-1f(其中RA-1f是C1-16烷基、C2-16鏈烯基、C2-16炔基或者被各種取代基取代的C1-16烷基、C2-16鏈烯基、C2-16炔基)的化合物，即分子式(I-1A-1f)的化合物， (其中RA-1f是C1-16烷基、C2-16鏈烯基、C2-16炔基或者被1-4個任選地選自下列(a)鹵素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(1)-NR27CONR28R29，(m)環(huán)1，(n)酮或者(o)-(SO2R24)2的取代基取代的C1-16烷基、C2-16鏈烯基、C2-16炔基，任何氮原子不是季銨鹽，也不是N-氧化物，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)該反應(yīng)是公知的。例如，在40-100℃下，在叔胺(三乙胺或者N-甲基嗎啉等)存在或者不存在下，在有機溶劑(甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃或者乙腈等)中可進行該反應(yīng)。
(g)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過使分子式(I-1A-2)的化合物與分子式(IX-1)的化合物或者與分子式(IX-2)的化合物反應(yīng)制備其中R1-1A-1是-CH2-C(＝O)-RA-1g(其中RA-1g含義與RA-1f相同)的化合物，即分子式(I-1A-1g)的化合物， (其中RA-1g含義與RA-1f相同，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)
該反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在叔胺(異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或者二甲基氨基吡啶等)存在下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷或者二甲基甲酰胺等)中可進行該反應(yīng)。
另外，可通過(h)中公開的方法制備分子式(I-1A-1)的化合物。
(h)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過使其中由上述方法制備的分子式(I-1A-1)的化合物中的R1-1A-1是2-丙烯基氧基羰基(-COO-CH2CH＝CH2)的化合物(即分子式(I-1A-1-2)的化合物)與金屬絡(luò)合物反應(yīng)，制備其中R1-1A-1是2-丙烯基(-CH2CH＝CH2)的化合物，即分子式(I-1A-1h)的化合物。 (其中所有符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)與金屬絡(luò)合物的反應(yīng)是公知的。例如，在0-40℃下，在有機溶劑(四氫呋喃或者乙酸等)中，用金屬絡(luò)合物(四(三苯基膦)鈀(O)絡(luò)合物等)可進行該反應(yīng)。
在分子式(I-1)的化合物中，可通過除去其中R1-1，R2-1，R3-1，R4-1或者R5-1中的至少一種基團表示被保護基保護的含有羧基、羥基、氨基和硫羥基基團的化合物(即分子式(I-1A-3)的化合物)中的保護基，制備其中R1，R2，R3，R4和R5中的至少一種基團表示含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基基團的化合物(即分子式(I-1B)的化合物) (其中R1-1B，R2-1B，R3-1B，R4-1B和R5-1B含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同。前提是至少一種基團表示含有羧基、羥基、氨基或者硫羥基的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中R1-1A-3，R2-1A-3，R3-1A-3，R4-1A-3和R5-1A-3含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同。前提是至少一種基團表示含有被保護基保護的羧基、羥基、氨基或者硫羥基的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。)羧基保護基包括，例如甲基、乙基、叔丁基、芐基或者烯丙基。
羥基保護基包括，例如甲氧基甲基、2-四氫吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、乙?；蛘咂S基。
氨基保護基包括，例如芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙?；蛘?-芴基甲氧基羰基。
硫羥基保護基包括，例如芐基、甲氧基芐基、乙酰氨基甲基、三苯甲基或者乙酰基。
羧基、羥基、氨基或者硫羥基保護基除了包括上述基團之外，還包括可選擇性地并容易地除去的其它保護基，例如在T.W.GREENE等，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley-Interscience，New York，1999中公開的基團。
可通過如前所述的方法除去氨基保護基。
羧基、羥基或者硫羥基保護基的除去是公知的，例如，它是
(1)堿水解，(2)在酸性條件下除去保護基，(3)通過氫解作用除去保護基，或者(4)除去含有硅烷基的保護基或者(5)使用金屬絡(luò)合物除去保護基等。
在這些方法中，可通過與除去氨基保護基相同的方法進行(1)，(2)，(3)和(5)。
具體地描述(4)，例如可在0-40℃下，在有機溶劑(四氫呋喃或者乙腈等)中，用四丁基氟化銨除去含有硅烷基的保護基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，通過選擇這些除去保護基的方法可容易地制備本發(fā)明的目標化合物。
另外，通過(j)-(m)中描述的方法，用分子式(I-1B-1)的化合物可制備分子式(I-1A-1)的化合物， (其中R1-1B-1，R2-1B-1，R3-1B-1，R4-1B-1和R5-1B-1含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同。前提是至少一種基團表示含有氨基的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。)(j)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過酰胺化分子式(I-1B-1)的化合物制備其中R1-1A-1，R2-1A，R3-1A，R4-1A和R5-1A中的至少一種基團表示含有酰胺的基團，即分子式(I-1A-1j)的化合物。 (其中R1-1A-1j，R2-1A-1j，R3-1A-1j，R4-1A-1j和R5-1A-1j含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同。前提是至少一種基團表含有酰胺的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。)可通過如前所述的方法進行酰胺化。
(k)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過磺酰胺化分子式(I-1B-1)的化合物制備其中R1-1A-1，R2-1A，R3-1A，R4-1A和R5-1A中的至少一種基團表示含有磺酰胺的基團，即分子式(I-1A-1k)的化合物。 (其中R1-1A-1k，R2-1A-1k，R3-1A-1k，R4-1A-1k和R5-1A-1k含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同。前提是至少一種基團表含有磺酰胺的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。)可通過如前所述的方法進行磺酰胺化。
(m)在分子式(I-1A-1)的化合物中，可通過分子式(I-1B-1)化合物的脲形成反應(yīng)制備其中R1-1A-1，R2-1A，R3-1A，R4-1A和R5-1A中的至少一種基團表示含有脲的基團，即分子式(I-1A-1m)的化合物。 (其中R1-1A-1m，R2-1A-1m，R3-1A-1m，R4-1A-1m和R5-1A-1m含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同。前提是至少一種基團表含有脲的基團，其它符號與此前所定義的含義相同。)可通過如前所述的方法進行脲形成反應(yīng)。
在分子式(I-1)的化合物中，可通過(n)中描述的方法制備其中R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1中的至少一種基團表示含有羥基的基團和/或R1表示含有羧基的基團，即分子式(I-1B-2)的化合物。 (其中R1-1B-2，R2-1B-2，R3-1B-2，R4-1B-2和R5-1B-2含義分別與R1-1，R2-1，R3-1，R4-1和R5-1相同。前提是至少一種R1-1B-2，R2-1B-2，R3-1B-2，R4-1B-2和R5-1B-2基團表含有羥基的基團和/或R1B-2包括羧基，其它符號與此前所定義的含義相同。)(n)在分子式(I-1B-2)的化合物中，可通過用分子式(X)的化合物還原胺化上述方法制備的分子式(I-1B)化合物中的其中R1是氫，和R2-1，R3-1，R4-1和R5-1中的至少一種基團表含有羥基的化合物(即分子式(I-1B-3)的化合物)制備其中R1-1B-2是C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基或者各種取代基取代的C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基以及其中R1-1B-2與N1通過-CH2-鍵合的化合物，即分子式(I-1B-1n)的化合物。 (其中R1-1B-2n是C1-17烷基、C2-17鏈烯基、C2-17炔基或者1-5個任選地選自下列(a)鹵素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)環(huán)1，(n)酮或者(o)-N(SO2R24)2取代基取代的C1-17烷基、C2-17鏈烯基或者C2-17炔基。前提是R1-1B-2n，R2-1B-2，R3-1B-2，R4-1B-2和R5-1B-2中的至少一種基團表示含有羥基的基團，和/或R1B-2n表示含有羧基的基團，任何氮原子不是季銨鹽或者N-氧化物，其它符號與此前所定義的含義相同。) (其中所有符號與此前所定義的含義相同。)R1-1B-2n-CHO(X)(其中所有符號與此前所定義的含義相同。)可通過如前所述的方法進行還原胺化反應(yīng)。
另外，可在其中R1中的氮表示N-氧化物的化合物中進行還原胺化反應(yīng)。
在本發(fā)明分子式(I)的化合物中，可通過使分子式(I-1)的化合物與分子式(XI)的化合物反應(yīng)制備其中至少一種氮原子是季銨鹽的化合物，即分子式(I-2)的化合物， (其中R1-2，R2-2，R3-2，R4-2和R5-2含義分別與R1，R2，R3，R4和R5相同和N2是氮。前提是至少一種氮原子是季銨鹽和Q是鹵素。)R0-Q (XI)(其中R0是C1-8烷基或者苯基取代的C1-8烷基和Q是鹵素。)該反應(yīng)是公知的，可例如在0-40℃下，在有機溶劑(丙酮、二甲基甲酰胺或者甲乙酮等)中進行反應(yīng)。
在分子式(I)的化合物中，可通過氧化分子式(I-1)的化合物制備其中至少一一種氮原子表示N-氧化物的化合物，即分子式(I-3)的化合物， (其中R1-3，R2-3，R3-3，R4-3和R5-3含義分別與R1，R2，R3，R4和R5相同和N3是氮。前提是至少一種氮表示N-氧化物。)氧化反應(yīng)是公知的，例如可在20-60℃下，在過量氧化劑(過氧化氫、高碘酸鈉、丙烯腈、過硼酸鈉、過酸(如3-氯過苯甲酸、過乙酸等)、OXONE(商標名，過一硫酸鉀簡稱為OXONE)、高錳酸鉀或鉻酸等)存在下，在合適的有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔丁醇等)中進行該反應(yīng)。
可根據(jù)以下流程

圖1-3制備(II-1)的化合物。流程圖(1) 流程圖(2) 流程圖(3) 在這些流程圖中，X是聚苯乙烯樹脂，L是二價基團，其他符號如前所定義。
L表示的二價基團盡管取決于所使用的樹脂的類型，但可以是例如亞甲基或Rink。Rink是4-(2，4-二甲氧基芐基)苯氧基甲基。
本發(fā)明中，例如氨甲基化的聚苯乙烯樹脂或9-芴基甲氧基羰基氨基-Rink樹脂等可用作氨基端基聚苯乙烯樹脂。
如以下反應(yīng)流程圖所示，可由氨甲基化的聚苯乙烯樹脂或9-芴基甲氧基羰基氨基-Rink樹脂制備分子式(XVI)的樹脂。流程圖(4) 在本發(fā)明使用聚苯乙烯樹脂的反應(yīng)中，可通過常規(guī)方法純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如用溶劑(二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、甲苯或乙酸/甲苯等)洗滌數(shù)次。另外，可通過常規(guī)的技術(shù)純化所得的產(chǎn)品，例如通過在大氣壓下或者減壓蒸餾，通過高效液相色譜，通過薄層色譜或者通過使用硅膠或硅酸鎂的柱色譜，通過洗滌或者通過重結(jié)晶進行純化。
根據(jù)以下流程圖5制備分子式(II-2)的化合物。流程圖(5) 本發(fā)明中的其他起始材料和各種試驗化合物本身是已知的，或者可通過已知的方法來制備。
例如通過下述試驗證明通式(I)表示的本發(fā)明化合物的效果。
如前所述，為了篩選能抑制HIV與CXCR4或者CCR5(它是一種CD-4陽性細胞上的受體)結(jié)合的化合物，使用HIV病毒的分析體系是更直接的進行實驗的方法。然而，在篩選中使用大量的HIV病毒由于難于控制是不實際的。另一方面，由于親巨噬細胞(R5)的HIV-1和配體(也就是RANTES，MIP-1α和MIP-1β)均與CCR5結(jié)合，因此，可認為在HIV一側(cè)以及RANTES，MIP-1α和MIP-1β一側(cè)的CCR5結(jié)合位點中，以及在CCR5和配體(也就是RANTES，MIP-1α和MIP-1β)與HIV的結(jié)合位點中，存在某種共同的特征。因此，為了尋找能抑制細胞吸收HIV病毒的化合物(其抑制機理不同于目前的抗-AIDS藥物(逆轉(zhuǎn)錄抑制劑和蛋白酶抑制劑))，可使用利用內(nèi)源性CCR5配體、RANTES、MIP-1α或MIP-1β，而不是HIV的分析體系。
具體地說，例如由于CCR5是G-蛋白偶合的七跨膜型受體(Gprotein-coupled seven transmembrane type receptor)，一種通過測量CCR5誘導(dǎo)的RANTES對鈣離子瞬時增加的效應(yīng)的分析體系可作為篩選能抑制RANTES與CCR5結(jié)合的分析體系。由于親T細胞(×4)HIV和SDF-1均與CXCR4結(jié)合，因此可認為具有類似的理念。
(1)人類CCR5基因的分離使用Marathon cDNA放大包(amplification kit)(Clontech)制備人類胎盤cDNA?；赨54994基因庫的序列表征PCR引物hCCR5Xbal-F15’-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3’ (SEQ IDNO1)和hCCR5Xbal-R15’-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3’ (SEQ IDNO2)使用人類胎盤cDNA作為模板并使用Ex Taq(Takara)，進行PCR反應(yīng)(95℃下2分鐘→(95℃下30秒，60℃下45秒，72℃下1分鐘)×35次)。由此放大的PCR產(chǎn)品進行1％瓊脂凝膠電泳，使用QIAquickGel Extraction Kit(QUIAGEN)純化，和接著用限制酶Xbal消化。使用DNA Ligation Kit Ver.2(Takara)將消化的片段連接成表達載體pEF-BOS-bsr并轉(zhuǎn)化成大腸桿菌(Escherichia coli)DH5a。通過制備所得的質(zhì)粒pEF-BOS-bsr/hCCR5，驗證其DNA序列。
(2)培養(yǎng)CHO細胞使用Ham’s F-12(含有牛胎血清(10％)，青霉素(50U/ml)和鏈霉素(50mg/ml))培養(yǎng)CHO-dhfr(-)。通過向上述介質(zhì)中加入殺稻瘟菌素(blasticidin)(5mg/ml)培養(yǎng)轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞。
(3)轉(zhuǎn)換成CHO細胞使用DMRIE-C試劑(Gibco BRL)，將質(zhì)粒pEF-BOS-bsr/hCCR5轉(zhuǎn)換成CHO-dhfr(-)細胞。48小時后，用含有5mg/ml殺稻瘟菌素的介質(zhì)置換該介質(zhì)，進行選擇，從而形成穩(wěn)定過度-表達(over-expressing)細胞。
(4)抑制RANTES與CCR5結(jié)合的實驗(RANTES誘導(dǎo)鈣離子瞬時增加的活性)將由此形成的人類CCR5穩(wěn)定過度-表達CHO細胞(CCR5/CHO細胞)懸浮在含有FBS(10％)的Ham’s F-12介質(zhì)中，并按3.0×106個細胞/井(well)的比例分配到96井盤(well plate)中。在37℃下培養(yǎng)1天后，棄去培養(yǎng)的上層清液，將Ham’s F-12介質(zhì)(含有Fura-2AM(5μM)，Probenecid(2.5mM)和HEPES(20mM；pH7.4))按80μl/井的比例分配，在陰涼條件下在37℃中保溫1小時。用Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)溶液洗滌2次后，按100μl/井的比例分配相同的溶液。向這樣加入Fura-2AM的CCR5/CHO細胞中加入各實驗化合物，3分鐘后，向其中加入用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)稀釋的重組人類RANTES(Pepro Tach)至最后濃度為10nM。使用96井用的鈣離子檢測儀(Hamamatsu Photonics)測量人類RANTES誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣離子濃度的瞬時增加，通過下述計算式計算實驗化合物的抑制比(％)。
抑制比＝(Ec-Ea)/Ec×100EcRANTES誘導(dǎo)的鈣離子瞬時濃度增加的測量值Ea當加入實驗化合物時，RANTES誘導(dǎo)的鈣離子瞬時濃度增加的測量值結(jié)果，本發(fā)明的化合物在10μM處顯示出50％或者更高的抑制比。例如，實施例2(1)的化合物顯示出0.05μM的IC50值，和實施例2(2)的化合物顯示出0.05μM的IC50值。
前面已公開了尋找對CCR5定向的HIV種系具有吸收抑制效應(yīng)的化合物用的分析體系，使用該體系可以尋找能抑制CCR5或者其配體活性的化合物。以相同的方式可以尋找抑制其它趨化因子受體或其配體活性的化合物。例如，可建立一種尋找能抑制CCR2或其配體活性的化合物用的體系。由于CCR2是類似于CCR5情況的G蛋白-偶合的七跨膜型受體，因此，通過測量CCR2配體，即MCP-1對CCR2誘導(dǎo)的鈣離子瞬時濃度增加的影響可進行篩選。
(5)抑制MCP-1與CCR2結(jié)合的實驗(MCP-1誘導(dǎo)鈣離子瞬時增加的活性)將人類CCR2-表達細胞，例如人類單細胞種系的THP-1(ATCCNo.TIB-202)懸浮在含有FBS(10％)、Fura-2AM(5μM)、Probenecid(2.5mM)和HEPES(20mM；pH7.4)的RPMI 1640介質(zhì)中，得到5.0×106細胞/ml的密度，并在陰涼條件下在37℃中保溫30分鐘。將其與4-8倍體積的1×Hanks/HEPES(20mM，pH7.4)/Probenecid(2.5mM)混合，進一步在陰涼條件下在37℃中保溫30分鐘。用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)/Probenecid(2.5mM)溶液洗滌后，將如此洗滌的細胞再次懸浮在相同的溶液中，得到2.0×106細胞/ml的密度并按100μl/井的比例分配到96井盤中。向其中加入各實驗化合物溶液，3分鐘后，向其中加入用1×Hanks/HEPES(20mM；pH7.4)/Probenecid(2.5mM)稀釋的重組人類MCP-1(Pepro Tach)至最后濃度為30nM。使用96井用鈣離子檢測儀(Hamamatsu Photonics)測量人類MCP-1誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣離子濃度的瞬時增加，通過下述計算式計算實驗化合物的抑制比(％)。
抑制比＝(Ec-Ea)/Ec×100EcMCP-1誘導(dǎo)的鈣離子瞬時濃度增加的測量值Ea當加入實驗化合物時，MCP-1誘導(dǎo)的鈣離子瞬時濃度增加的測量值結(jié)果，本發(fā)明的化合物在10μM處顯示出50％或者更高的抑制比。例如，實施例5(2)的化合物顯示出3μM的IC50值。
本發(fā)明化合物的毒性很低，因此對于藥用來說，該化合物被認為是安全的。
工業(yè)實用性[藥物的應(yīng)用]分子式(I)的本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)包括人類在內(nèi)的動物，特別是人類趨化因子/趨化因子受體的效應(yīng)，因此它們可用于防止和/或治療各種炎癥、哮喘、特異反應(yīng)性皮膚病、蕁麻疹、過敏性疾病(過敏支氣管肺曲霉病和過敏嗜酸性胃腸炎等)、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、鼻炎、結(jié)膜炎和局部缺血-reperfusion疾病、多種硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、成人呼吸障礙綜合癥、細菌中毒性休克、糖尿病、自身免疫疾病、多種器官衰竭、免疫抑制、癌轉(zhuǎn)移和獲得性免疫缺陷綜合癥。
為了以上所述的目的，可通常全身或者局部，通常口服或者腸胃外施用分子式(I)的化合物、其無毒鹽、酸加成鹽或其水合物。
根據(jù)例如年齡、體重、癥狀、所需的治療效果、施用的路線以及治療的持續(xù)時間來確定施用的劑量。在成人中，每人的劑量口服施用時，通常介于1mg-1000mg，達到每天數(shù)次以及當腸胃外施用(優(yōu)選靜脈施用)時，介于1mg-100mg，達到每天數(shù)次，或者每天經(jīng)靜脈連續(xù)施用1-24小時。
如上所述，所使用的劑量取決于各種條件。因此存在可使用低于或者高于以上所規(guī)定范圍的劑量的情況。
可以以下述形式，例如口服施用的固體形式、口服施用的液體形式、腸胃外施用的針劑、擦劑或者栓劑形式施用本發(fā)明的化合物。
口服施用的固體形式包括壓片、丸劑、膠囊、可分散的粉末和顆粒。膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這種固體形式中，一種或者多種活性化合物可與載體(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉)、粘合劑(如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或者鋁硅酸鎂)、崩解劑(如甘醇酸纖維素鈣)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、穩(wěn)定劑和溶液助劑(如谷氨酸或者天冬氨酸)混合并根據(jù)通常的藥物實驗公知的方法來制備。視所需，固體形式可以用涂層劑(如糖、明膠、羥丙基纖維素或者鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯)涂布或者用兩種或者多種膜來涂布。另外，涂層可以包括可吸收材料如明膠在膠囊之內(nèi)的內(nèi)含物。
口服施用的液體形式包括藥學(xué)上可接受的溶液、懸浮液和乳液、糖漿和酏劑。在這些形式中，一種或者多種活性化合物可溶解、懸浮或者乳化到本領(lǐng)域常用的稀釋劑(如純化水、乙醇或其混合物)之中。除此之外，這些液體形式還包括一些添加劑如濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調(diào)味劑、香料、防腐劑或者緩沖劑。
腸胃外施用的針劑包括無菌水、懸浮液、乳液和使用前立即溶解或者懸浮在溶劑中用于注射的固體形式。在針劑中，一種或者多種活性化合物可溶解、懸浮或者乳化在溶劑中。溶劑可包括注射用的蒸餾水、生理鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇如乙醇或其混合物。針劑可包括一些添加劑如穩(wěn)定劑、溶液助劑(如谷氨酸、天冬氨酸或者POLYSORBATE80(注冊商標))、懸浮劑、乳化劑、鎮(zhèn)定劑、緩沖劑、防腐劑?？稍谧詈笠粋€步驟對其滅菌，或者可根據(jù)滅菌方法制備和補償針劑。也可以以滅菌固體形式如凍干產(chǎn)品制造針劑，可在使用前立即將其溶解在用于注射的無菌水或一些其它的無菌稀釋劑中。
腸胃外施用的其它形式包括外用液體、膏和皮膚擦劑、吸入劑、噴霧劑、栓劑和陰道施用的陰道栓劑，其中包括一種或者多種活性化合物，并可通過本身已知的方法來制備。
噴霧劑可包括稀釋劑外的其它物質(zhì)，如穩(wěn)定劑(如硫酸鈉)、等滲緩沖劑(如氯化鈉、檸檬酸鈉或者檸檬酸)。至于這些噴霧劑的制備，例如可使用美國專利No.2868691或者3095355所公開的方法。
實施本發(fā)明的最佳模式下述參考例和實施例擬用于闡述而不是限制本發(fā)明。
在色譜分離和TLC中，括號內(nèi)的溶劑表示洗脫溶劑和展開溶劑，所使用的溶劑比例以體積為基準。
NMR中括號內(nèi)的溶劑表示測量用的溶劑。
R*和S*不代表絕對位置，而是相對位置。
參考例1樹脂(2)的制備 逐步用二甲基甲酰胺(300ml)、10％二異丙基乙胺-二甲基甲酰胺溶液(300ml)洗滌鹽酸氨甲基聚苯乙烯樹脂(樹脂(1)；X是聚苯乙烯樹脂)(30.0g)(1％二乙烯基苯共聚物，Watanabe Kagaku，Catalog NoA00062)并將其懸浮在二甲基甲酰胺(200ml)中。在用冰冷卻下，向該懸浮液中加入甲酸(10.2ml)和二異丙基碳二亞胺(42.3ml)，并在室溫下攪拌1小時。通過過濾從反應(yīng)溶液中收集樹脂并用二甲基甲酰胺(250ml×3)、二氯甲烷(250ml×4)、甲醇(250ml×2)和二氯甲烷(250ml×4)洗滌，得到樹脂(2)。
IR(KBr)ν1682cm-1參考例2樹脂(3)的制備 向溶于二氯甲烷(300ml)的參考例1中制備的樹脂(2)的懸浮液中加入三乙胺(18.8ml)、四氯化碳(13.0ml)和三苯基膦(35.4g)，并回流1小時。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，過濾收集樹脂。用二氯甲烷(250ml×3)、甲醇(250ml×1)和二氯甲烷(250ml×2)洗滌該樹脂，減壓干燥，得到樹脂(3)(28.2g)。
IR(KBr)ν2147cm-1參考例3化合物(1)的制備 向溶于四氫呋喃/甲醇(1∶1；25ml)的參考例2中制備的樹脂(3)(2.5g)的懸浮液中加入N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(2.15g)、正丙胺(0.97ml)和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸(2.93g)，在65℃下攪拌16小時。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，過濾收集樹脂。用四氫呋喃(25ml×2)、甲醇(25ml×2)和二氯甲烷(25ml×2)洗滌所得樹脂，得到化合物(1)。
參考例4化合物(2)的制備 向溶于二氯甲烷(25ml)的參考例3中制備的化合物(1)的懸浮液中加入乙酸(0.81ml)、三丁基氫化錫(1.90ml)和四(三苯基膦)鈀(O)絡(luò)合物(270mg)，在室溫下攪拌6小時。從反應(yīng)溶液中通過過濾收集樹脂。用二氯甲烷(25ml×3)、甲醇(25ml×2)、二氯甲烷(25ml×2)和二甲基甲酰胺(25ml×3)洗滌所得樹脂，得到化合物(2)。
參考例5化合物(3)的制備 向溶于二甲基甲酰胺(25ml)的參考例4中制備的化合物(2)的懸浮液中加入3，5-二甲基-1-苯基-4-甲?；吝?1.41g)、三乙羧基硼氫化鈉(1.50g)和乙酸(0.2ml)，在室溫下攪拌16小時。從反應(yīng)溶液中通過過濾收集樹脂。用二甲基甲酰胺(20ml×2)、二氯甲烷(20ml×2)、甲醇(20ml×2)和二氯甲烷(20ml×4)洗滌該樹脂，得到化合物(3)。
參考例6化合物(4)的制備 將參考例5中制備的化合物(3)懸浮在50％三氟乙酸-二氯甲烷溶液(25ml)中，在室溫下攪拌該懸浮液5分鐘。過濾反應(yīng)溶液。將所得樹脂懸浮在50％三氟乙酸-二氯甲烷溶液(25ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。從反應(yīng)溶液中通過過濾收集樹脂。用二氯甲烷(25ml×4)、甲苯(25ml×4)和1.25M乙酸-甲苯溶液(25ml×1)洗滌該樹脂，得到化合物(4)。參考例7樹脂(5)的制備 用二甲基甲酰胺(50ml×3)和20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液(50ml×2)洗滌9-芴基甲氧基羰基氨基-Rink樹脂(樹脂(4))(5.0g)(1％二乙烯基苯共聚物，Watanabe Kagaku，Catalog No A00102)。將所洗滌的樹脂懸浮在20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中，在室溫下攪拌該懸浮液30分鐘。過濾反應(yīng)溶液。用二甲基甲酰胺(50ml×5)洗滌所得樹脂，向溶于二甲基甲酰胺(20ml)的所洗滌樹脂的懸浮液中加入甲酸乙酯(30ml)，并回流6小時。冷卻反應(yīng)溶液到室溫并過濾。用二甲基甲酰胺(50ml×2)、二氯甲烷(50ml×4)、甲醇(50ml×4)和二氯甲烷(50ml×4)洗滌該過濾的樹脂，減壓干燥，得到樹脂(5)(4.34g)。
IR(KBr)ν1693cm-1參考例8樹脂(6)的制備 根據(jù)參考例2所描述的相同步驟，使用參考例7中所制備的樹脂(4)(4.0g)，得到樹脂(6)(3.56g)。
IR(KBr)ν2136cm-1參考例9化合物(5)的制備 根據(jù)參考例3所描述的相同步驟，使用參考例8中所制備的樹脂(6)(1.0g)、N-(6-苯己基)-4-哌啶酮(0.44g)、正丙胺(0.14ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(0.42g)，得到化合物(5)。
參考例10化合物(6)的制備 向溶于1.5M 2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷(4ml)的參考例9中制備的化合物(5)的懸浮液中加入1M三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(4ml)，在室溫下攪拌30分鐘。從反應(yīng)溶液中過濾收集樹脂。所得樹脂再次懸浮在1.5M 2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷溶液(4ml)中，和向其中加入1M三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(4ml)。在室溫下攪拌30分鐘。從反應(yīng)溶液中過濾收集樹脂。用二氯甲烷(6ml×4)、甲醇(6ml×4)和甲苯(6ml×5)洗滌該樹脂，得到化合物(6)。
實施例19-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl 將參考例6中制備的化合物(4)懸浮在1.25M乙酸-甲苯溶液(25ml)中，和在90℃下攪拌該懸浮液24小時并在室溫下攪拌16小時。過濾反應(yīng)溶液。所得樹脂用氯仿-甲醇(1∶1；20ml×2)洗滌。濃縮濾液和洗滌物。通過硅膠柱色譜(Fuji Silysia Chemical Ltd.，F(xiàn)L60D；氯仿∶甲醇＝30∶1)純化該殘渣。通過加入1N鹽酸酸化所得殘渣的甲醇溶液，濃縮得到具有下述物理數(shù)據(jù)的標題化合物(703mg)。TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.68-7.50(m，5H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.64(m，2H)，3.47(m，2H)，2.64(m，2H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，1H)，1.68(m，2H)，1.60(m，2H)，1.05-0.90(m，9H)；IR(KBr)ν3424，3215，2960，2873，2492，1671，1645，1554，1501，1468，1418，1370，1330，1297，1243，1148，958，928，754，698cm-1；MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)488(M+Na)+，466(M+H)+，185.元素分析計算(C27H39N5O2·2HCl)C60.22％，H7.67％，N13.00％，實際C59.89％，H7.67％，N12.79％。
實施例2(1)～2(3)根據(jù)參考例3→參考例4中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，分別使用相應(yīng)的化合物替代正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，進一步根據(jù)參考例5→參考例6→實施例1中所描述的相同步驟，使用相應(yīng)的化合物替代3，5-二甲基-1-苯基-4-甲?；吝颍玫奖景l(fā)明的下述化合物。
實施例2(1)9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.27(s，4H)，4.23(s，2H)，4.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.43(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90-1.60(m，7H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.30-1.10(m，4H)，1.10-0.80(m，5H)；IR(KBr)ν3436，2926，2852，2511，1675，1645，1591，1511，1418，1374，1294，1261，1068，1050，930，888cm-1；MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)484(M+H)+，149.元素分析計算(C28H41N3O4·HCl)C64.66％，H8.14％，N8.08％，實際C64.00％，H7.94％，N7.90％。
實施例2(2)1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-9-(2-苯基咪唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05-7.94(m，3H)，7.75-7.60(m，3H)，4.59(s，2H)，4.05(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)，2.68(m，2H)，2.19(m，2H)，1.90-1.60(m，6H)，1.60-1.45(m，3H)，1.45-1.30(m，3H)，1.30-1.10(m，3H)，1.10-0.80(m，5H)；IR(KBr)ν3423，2927，2854，2664，1672，1644，1421，1373，1 177，775，709，688cm-1；MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)492(M+H)+.元素分析計算(C29H41N5O2·2HCl·2.8H2O)C56.63％，H7.96％，N11.39％，實際C56.90％，H7.23％，N10.78％。
實施例2(3)1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-9-(2-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.11-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.46(m，2H)，2.18(m，2H)，1.80(m，1H)，1.70(m，1H)，1.54(m，2H)，1.37(m，3H)，1.00-0.90(m，9H)；IR(KBr)ν3440，3221，3066，2957，2871，2559，1673，1590，1509，1489，1419，1371，1329，1242，1172，873，693cm-1；MS(MALDI，Pos.，α-CHCA)478(M+H)+，183.元素分析計算(C29H39N3O3·HCl)C67.75％，H7.84％，N8.17％，實際C67.29％，H7.70％，N8.06％。
實施例2(4)(3S)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯己基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)實施例1中所描述的相同步驟，使用參考例10中制備的化合物(6)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的標題化合物(69mg)。TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.18(m，5H)，4.02(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(dd，J＝7.8，7.2Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.50(m，9H)，1.42(m，4H)，1.00-0.89(m，9H)；IR(KBr)ν3435，3205，3082，3026，2935，2870，2493，2361，1674，1454，1417，1370，1331，1155，1071，1004，961，750，700cm-1；MS(FAB，Pos.，甘油-間硝基苯甲醇)442(M+H)+，232，171，79(基峰)。元素分析計算(C27H43N3O2·HCl)C67.83％，H9.28％，N8.79％，實際C67.56％，H9.50％，N8.71％。
實施例2(5)(3R)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯己基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)參考例9→參考例10→實施例1中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(1.0g)、N-(6-苯己基)-4-哌啶酮(0.44g)、正丙胺(0.14ml)和N-(叔丁氧基羰基)-D-亮氨酸(0.42g)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的標題化合物(63mg)。TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.18(m，5H)，4.02(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(dd，J＝7.8，7.2Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.50(m，9H)，1.42(m，4H)，1.00-0.89(m，9H)；IR(KBr)ν3441，3204，3082，3026，2935，2870，2660，2499，2413，2361，1674，1455，1417，1370，1330，1267，1205，1154，1070，1003，960，928，899，750，700cm-1；MS(FAB，Pos.，甘油-間硝基苯甲醇)442(M+H)+(基峰)，294，232，202，171，79。元素分析計算(C27H43N3O2·HCl)C67.83％，H9.28％，N8.79％，實際C67.52％，H9.51％，N8.70％。
實施例3(1)～3(4)根據(jù)參考例3→參考例4中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，分別使用相應(yīng)的化合物替代正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，進一步根據(jù)參考例5→參考例6→實施例1中所描述的相同步驟，使用相應(yīng)的化合物替代3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑，得到本發(fā)明的下述化合物。
實施例3(1)1-丁基-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70-7.48(m，5H)，4.35(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.63(m，2H)，3.51(m，2H)，2.64(m，2H)，2.48(s，3H)，2.43(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，2H)，1.71(m，2H)，1.55(m，2H)，1.50-1.35(m，4H)，1.05-0.90(m，6H).
實施例3(2)1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.73(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74-7.56(m，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.10-7.00(m，3H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.4，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.43(m，2H)，2.17(m，2H)，1.90-1.60(m，7H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.30-1.15(m，4H)，1.10-0.80(m，5H).
實施例3(3)9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.08(d，J＝2.2 Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.27(s，4H)，4.23(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.43(m，2H)，2.16(m，2H)，1.80(m，1H)，1.67(m，2H)，1.55(m，2H)，1.37(m，2H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例3(4)9-(4-苯氧基苯甲基)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54-7.25(m，7H)，7.10(m，2H)，5.13(s，2H)，4.27(s，2H)，4.00(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.42(m，2H)，2.16(m，2H)，1.90-1.25(m，7H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例41-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯己基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)參考例3→參考例6→實施例1中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、N-(6-苯己基)-4-哌啶酮、正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.30-7.06(m，5H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(m，2H)，3.43(m，2H)，3.11(m，2H)，2.63(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.18(m，2H)，1.95-1.50(m，9H)，1.50-1.25(m，6H)，0.97(m，9H).
實施例5(1)～5(12)根據(jù)參考例9→參考例10→實施例1中所描述的相同步驟，分別使用相應(yīng)的化合物替代N-(6-苯己基)-4-哌啶酮、正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(0.42g)，使用參考例8中制備的樹脂(6)，得到本發(fā)明的下列化合物。
實施例5(1)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，10H)，5.07(s，2H)，4.12(m，1H)，3.94(m，1H)，3.61(m，5H)，3.39(m，2H)，3.13(m，4H)，2.31(m，4H)，1.92(m，3H)，1.51(m，2H)，1.39(m，2H)，0.93(t，J＝6.4Hz，6H).
實施例5(2)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，10H)，5.06(m，2H)，4.07(m，1H)，3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，3.63(m，2H)，3.37(m，4H)，3.12(m，4H)，2.43(m，2H)，2.21(m，2H)，1.86(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例5(3)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，10H)，5.06(s，2H)，4.07(m，1H)，3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，3.63(m，2H)，3.37(m，4H)，3.12(m，4H)，2.43(m，2H)，2.21(m，2H)，1.86(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例5(4)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(3-苯丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，5H)，7.26(m，5H)，5.05(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.30(m，6H)，3.12(m，4H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.13(m，4H)，1.85(m，2H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例5(5)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(3-苯丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，5H)，7.26(m，5H)，5.05(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.30(m，6H)，3.12(m，4H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.13(m，4H)，1.85(m，2H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例5(6)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，5H)，7.22(m，5H)，5.06(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.38(m，6H)，3.12(m，4H)，2.70(m，2H)，2.40(m，2H)，2.18(m，2H)，1.74(m，6H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例5(7)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，5H)，7.22(m，5H)，5.06(s，2H)，4.05(m，1H)，3.85-3.38(m，6H)，3.12(m，4H)，2.70(m，2H)，2.40(m，2H)，2.18(m，2H)，1.74(m，6H)，1.54(m，4H)，1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例5(8)(3S)-1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(m，5H)，7.23(m，5H)，4.82(m，2H)，4.31(s，2H)，4.17(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.40(m，2H)，2.52(m，2H)，2.08(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，6H).
實施例5(9)(3R)-1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(m，5H)，7.23(m，5H)，4.82(m，2H)，4.31(s，2H)，4.17(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.40(m，2H)，2.52(m，2H)，2.08(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，6H)，實施例5(10)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(m，2H)，7.53(m，3H)，7.34(m，5H)，5.07(s，2H)，4.08(dd，J＝5.4，4.4Hz，1H)，4.00-3.60(m，4H)，3.47(m，4H)，3.13(m，4H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.25(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75-1.25(m，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例5(11)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(2-氯代苯甲基)氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，9H)，5.17(s，2H)，4.08(dd，J＝5.2，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.65(m，3H)，3.39(m，3H)，3.14(m，4H)，2.50(m，2H)，2.22(m，2H)，1.85(m，2H)，1.70-1.20(m，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例5(12)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-[3-(3-(2，4，6-三甲基苯磺?；?胍基)丙基]-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.32(m，5H)，7.05(s，2H)，4.10(m，1H)，3.88(m，1H)，3.67(m，3H)，3.40(m，4H)，3.18(m，4H)，2.66(s，6H)，2.51(m，2H)，2.31(s，3H)，2.21(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例6(1)～6(32)根據(jù)參考例3→參考例4中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，相應(yīng)的胺衍生物和相應(yīng)的氨基酸衍生物，進一步根據(jù)參考例5→參考例6→實施例1中所描述的相同步驟，使用相應(yīng)的醛衍生物，得到本發(fā)明的下述化合物-實施例6(1)1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.60-3.30(m，4H)，2.46(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.40(m，5H)，0.94(m，9H).
實施例6(2)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.74(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.41(m，2H)，2.15(m，2H)，1.85-1.55(m，7H)，1.55-1.42(m，3H)，1.42-1.30(m，3H)，1.30-1.10(m，2H)，1.08-0.80(m，5H).
實施例6(3)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-烯丙氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.06(m，1H)，5.41(m，1H)，5.28(m，2H)，4.59(m，2H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.39(m，2H)，2.16(m，2H)，1.90-1.60(m，7H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.30-1.10(m，3H)，1.10-0.80(m，5H).
實施例6(4)(3S)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.45(m，5H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.62(m，2H)，3.44(m，2H)，2.59(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，1H)，1.71(m，2H)，1.64(m，2H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例6(5)(3R)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.45(m，5H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.62(m，2H)，3.44(m，2H)，2.59(m，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20(m，2H)，1.81(m，1H)，1.71(m，2H)，1.64(m，2H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例6(6)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64-7.44(m，5H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.60-2.30(m，2H)，2.17(m，2H)，1.95-1.75(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.45-1.20(m，2H)，1.10-0.80(m，9H).
實施例6(7)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 TLCRf0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3)δ7.45-7.28(m，5H)，6.31(m，1H)，5.15(s，2H)，4.14(m，2H)，3.96(m，1H)，3.63(m，1H)，3.44(m，1H)，3.26(m，2H)，1.99-1.14(m，11H)，1.02-0.88(m，9H).
實施例6(8)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，5.98(m，1H)，5.15(s，2H)，4.14(m，2H)，4.00(m，1H)，3.65(m，1H)，3.43(m，1H)，3.26(m，2H)，2.03-1.81(m，4H)，1.80-1.60(m，5H)，1.60-1.10(m，10H)，1.10-0.85(m，5H).
實施例6(9)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.12(m，8H)，7.10-6.98(m，4H)，4.82(m，2H)，4.29(s，2H)，4.18(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.42(m，2H)，2.65-2.30(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.2Hz，6H).
實施例6(10)1-丁基-2，5-二氧代-3-丙基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝5.7，4.5Hz，1H)，3.93-3.66(m，2H)，3.55-3.31(m，4H)，2.47-2.09(m，4H)，1.92-1.68(m，2H)，1.61-1.21(m，6H)，1.01-0.90(m，6H).
實施例6(11)1-丁基-2，5-二氧代-3-甲氧基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-6.99(m，4H)，4.30(s，2H)，4.07(t，J＝3.0Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.77(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.58-3.39(m，4H)，3.31(s，3H)，3.26(m，1H)，2.48-2.13(m，4H)，1.65(m，1H)，1.53-1.28(m，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例6(12)1-(1-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.4，7.5Hz，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-6.99(m，4H)，4.15(s，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.81-3.65(m，1H)，3.64-3.44(m，1H)，3.44-3.15(m，3H)，2.4 2-2.00(m，4H)，1.88-1.56(m，5H)，1.46-1.37(m，3H)，0.99-0.85(m，9H).
實施例6(13)1-(2-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08-6.94(m，4H)，4.27(s，2H)，4.04(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，3.83-3.21(m，6H)，2.45-2.12(m，4H)，1.92-1.56(m，4H)，1.42(m，1H)，1.14(m，1H)，1.00-0.83(m，12H).
實施例6(14)1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13-7.04(m，4H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，3.81-3.54(m，2H)，3.52-3.21(m，4H)，2.46-2.11(m，4H)，2.00-1.57(m，4H)，0.94(d，J＝6.3Hz，6H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例6(15)1-(2-二甲基氨乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.87(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝80∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07-6.99(m，4H)，4.33(s，2H)，4.07(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.99-3.63(m，4H)，3.53-3.42(m，2H)，3.32-3.21(m，2H)，2.99(s，3H)，2.96(s，3H)，2.70-2.49(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.93-1.56(m，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H).
實施例6(16)1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-6.99(m，4H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.75-3.34(m，8H)，3.31(s，3H)，2.48-2.28(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.90-1.57(m，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例6(17)1-(2-甲硫基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-6.99(m，4H)，4.25(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.81-3.49(m，4H)，3.48-3.33(m，2H)，2.74-2.51(m，2H)，2.39-2.10(m，7H)，1.90-1.56(m，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例6(18)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.15(m，5H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，4.80(m，2H)，4.25(s，4H)，4.21-4.10(m，3H)，3.80-3.55(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，2.60-2.25(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.4Hz，6H).
實施例6(19)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-芐氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.15(m，12H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.81(m，2H)，4.24(s，2H)，4.17(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.60-2.25(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，6H).
實施例6(20)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70-7.45(m，5H)，7.40-7.15(m，5H)，4.92(m，2H)，4.29(s，2H)，4.20(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.90-3.65(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，2.85-2.50(m，2H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，1.00(d，J＝5.4Hz，6H).
實施例6(21)1-(3-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10-6.85(m，6H)，4.77(m，2H)，4.25(s，4H)，4.19(m，3H)，3.68(m，2H)，3.40(m，2H)，2.60-2.30(m，2H)，2.29(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.60(m，3H)，0.99(d，J＝6.2Hz，6H).
實施例6(22)1-(3-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70-7.45(m，5H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10-7.00(m，3H)，4.88(s，2H)，4.31(s，2H)，4.20(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.60(m，2H)，2.90-2.50(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.88(m，1H)，1.85-1.65(m，2H)，1.00(d，J＝5.8Hz，6H).
實施例6(23)1-(1-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.49，0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-6.99(m，4H)，4.26(s，2H)，3.97-3.79(m，2H)，3.78-3.60(m，1H)，3.54-3.33(m，3H)，2.47-2.29(m，2H)，2.26-2.03(m，3H)，1.87-1.71(m，1H)，1.70-1.53(m，3H)，1.48-1.16(m，5H)，1.02-0.90(m，9H).
實施例6(24)1-(3-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.00(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.90-3.71(m，2H)，3.56-3.34(m，4H)，2.46-2.29(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.56(m，4H)，1.55-1.32(m，2H)，1.04-0.85(m，12H).
實施例6(25)1-(2-甲氧基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.41(m，5H)，7.26-7.17(m，1H)，6.99-6.84(m，3H)，4.74(brs，2H)，4.27(s，2H)，4.19(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.90-3.68(m，2H)，3.62-3.45(m，2H)，2.60-2.14(m，4H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.00-1.63(m，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H).
實施例6(26)1-(3-甲氧基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65-7.48(m，5H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.77(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，4.90(brs，2H)，4.31(s，2H)，4.20(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.75(s，3H)，3.65-3.48(m，2H)，2.84-2.56(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.19-2.03(m，2H)，2.00-1.65(m，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H).
實施例6(27)1-(2-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63-7.46(m，5H)，7.18-7.06(m，3H)，6.99-6.91(m，1H)，4.81(brs，2H)，4.29(s，2H)，4.20(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，3.90-3.66(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，2.75-2.40(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.65(m，3H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H).
實施例6(28)1-(3-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53-7.46(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，7.06-6.96(m，7H)，4.85-4.65(m，2H)，4.28(s，2H)，4.18(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.80-3.62(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，2.58-2.25(m，2H)，2.29(s，3H)，2.18-2.04(m，2H)，1.95-1.62(m，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，6H).
實施例6(29)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.83-1.10(m，17H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例6(30)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-乙基呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.62(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ6.63(d，J＝3.0Hz，1H)，6.14(d，J＝3.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.85-1.05(m，17H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05-0.85(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例6(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.16-4.00(m，2H)，3.75-3.40(m，5H)，3.26-3.09(m，1H)，2.56-2.08(m，4H)，1.82-1.60(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.05-0.89(m，9H).
實施例6(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.16-4.00(m，2H)，3.75-3.40(m，5H)，3.26-3.09(m，1H)，2.56-2.08(m，4H)，1.82-1.60(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.05-0.89(m，9H).
實施例7(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)參考例9→參考例10→實施例1中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)、N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)-N’-(芐氧基羰基)-L-賴氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.24(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ7.35(m，5H)，6.40(m，1H)，5.96(ddt，J＝17.2，10.2，5.6Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.24(m，1H)，5.12(s，2H)，4.88(m，1H)，4.62(m，2H)，4.10(m，2H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)，3.36(m，2H)，3.18(m，3H)，1.94(m，6H)，1.51(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例8(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)參考例4中所描述的相同步驟，使用參考例7中制備的化合物，進一步通過陽離子交換樹脂和硅膠柱色譜純化，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.56(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.03(t，J＝5.0Hz，1H)，3.55-3.18(m，4H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.20-1.70(m，6H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例8(1)1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)實施例7→實施例8中所描述的相同步驟，使用N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-N’-(芐氧基羰基)-L-賴氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.44(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝18∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ3.99(d，J＝7.8，4.4Hz，1H)，3.50-3.20(m，4H)，3.05-2.85(m，2H)，2.10-1.75(m，5H)，1.75-1.40(m，4H)，1.00-0.85(m，9H).
實施例91-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 向溶于甲醇(5ml)的實施例6(7)中制備的化合物(202mg)的溶液中加入5％披鈀碳(20mg)。在氫氣氛圍中，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。通過硅藻土(Celite)(商標)過濾反應(yīng)混合物。濃縮濾液得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(127mg)。TLCRf0.61(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；NMR(CD3OD)δ3.97(dd，J＝7.8Hz，4.5Hz，1H)，3.48-3.22(m，4H)，3.00-2.90(m，2H)，2.12-1.60(m，11H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例9(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)實施例9中所描述的相同步驟，使用實施例6(8)中制備的化合物替代實施例6(7)中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.65(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；NMR(CD3OD)δ4.00(dd，J＝7.8Hz，4.5Hz，1H)，3.46-3.24(m，4H)，3.03-2.92(m，2H)，2.08-1.08(m，19H)，1.05-0.84(m，5H).
實施例10(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(4-二羥基硼烷苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 將實施例8中制備的化合物(70mg)溶于1％乙酸-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中。向該溶液加入乙酸基硼氫化鈉(46mg)和4-甲酰基苯基硼酸(30mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物46小時。向該反應(yīng)混合物中加入10％乙酸-甲醇溶液。將該溶液裝載到陽離子交換樹脂(BonElut-SCX，Varian Co.Ltd.，0.6mmol/g，500mg/3ml)中，并用甲醇洗滌樹脂，進一步用10％三乙胺-甲醇溶液洗脫該樹脂。僅僅濃縮用10％三乙胺-甲醇溶液洗脫所得的溶液。通過硅膠柱色譜純化所得殘渣(氯仿∶甲醇＝1∶0→30∶1→10∶1)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(45mg)。TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73(br，2H)，7.52(br，2H)，7.32(m，5H)，5.03(s，2H)，4.36(s，2H)，4.05(t，J＝4.8Hz，1H)，3.81(m，2H)，3.46(m，3H)，3.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37(br，2H)，2.22(br，2H)，1.92-1.66(m，2H)，1.60-1.28(m，7H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例10(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-4-基(dioxalanyl)-甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)實施例10中所描述的相同步驟，使用2，3-(亞甲二氧基)苯甲醛替代4-甲?；交鹚?，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.32(m，5H)，6.96(m，3H)，6.05(s，2H)，5.04(s，2H)，4.33(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，1H)，3.98-3.54(m，2H)，3.53(m，2H)，3.38(m，3H)，3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37(br，2H)，2.22(br，2H)，1.98-1.76(m，2H)，1.61-1.28(m，5H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例111-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 在氬氣氛圍下，向溶于二氯甲烷(5ml)的實施例9中制備的化合物(315mg)的溶液中加入1，4-苯并二噁烷-6-基甲酮(285mg)、三乙胺(0.354ml)和四氯化鈦的二氯甲烷溶液(1.0M，0.63ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。向該反應(yīng)混合物中加入氰基硼氫化鈉(133mg)的甲醇(2ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入2N氫氧化鈉溶液并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取物并濃縮。通過硅膠柱色譜(Fuji Silysia Chemical Ltd.，BW235，氯仿∶甲醇＝50∶1)純化所得殘渣，將所得殘渣溶解在甲醇中。加入1N鹽酸酸化該溶液，濃縮得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(176mg)。TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(q，J＝6.9Hz，1H)，4.26(s，4H)，3.98(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.82-3.17(m，6H)，2.55-2.04(m，4H)，1.87-1.28(m，10H)，1.04-0.85(m，9H).
實施例11(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)實施例11中所描述的相同步驟，使用4-苯氧基乙酰苯酮替代1，4-苯并二噁烷-6-基甲酮，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.58，0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.01(m，4H)，4.48(m，1H)，3.98(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.80-3.17(m，6H)，2.56-2.28(m，2H)，2.28-2.03(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，1.76(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04-0.86(m，9H).
實施例121-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)實施例11中所描述的相同步驟，使用實施例9(1)中制備的化合物替代實施例9中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.26(s，4H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.80-3.20(m，6H)，2.50-2.02(m，4H)，1.82-1.13(m，18H)，1.04-0.83(m，5H).
實施例13(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-烯丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 在氬氣氛圍中，在室溫下向溶于四氫呋喃(5ml)的實施例7中制備的化合物(225mg)的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(51mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物裝載到陽離子交換樹脂(BonElut-SCX，Varian Co.Ltd.，0.6mmol/g，500mg/3ml)中，并用甲醇洗滌樹脂，進一步用10％三乙胺-甲醇溶液(20ml)洗脫該樹脂。僅僅濃縮用10％三乙胺-甲醇溶液洗脫所得的溶液。通過硅膠柱色譜純化所得殘渣(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(122mg)。TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34(m，5H)，6.00(m，1H)，5.62(m，1H)，5.61(m，1H)，5.06(s，2H)，4.07(t，J＝5.2Hz，1H)，3.77(m，4H)，3.44(m，4H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.39(m，2H)，2.20(m，2H)，1.84(m，2H)，1.54(m，4H)，1.37(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例14(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-氨丁基)-9-苯乙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)實施例9中所描述的相同步驟，使用實施例5(11)中制備的化合物替代實施例6(7)中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf0.66(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝20∶5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.23(m，5H)，4.05(t，J＝5.2Hz，1H)，3.42(m，2H)，2.98(m，3H)，2.81(m，3H)，2.65(m，4H)，2.16(m，2H)，1.99(m，1H)，1.89(m，3H)，1.53(m，3H)，1.48(m，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例15(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(4-苯基)苯基羰基)氨丁基)-9-苯乙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 向?qū)嵤├?4中制備的化合物(42mg)的二氯乙烷(2ml)溶液中加入二異丙基乙胺(35μl)和4-苯基苯甲酰氯(33mg)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物裝載到陽離子交換樹脂(BonElut-SCX，Varian Co.Ltd.，0.6mmol/g，500mg/3ml)中，并用甲醇洗滌樹脂，進一步用10％三乙胺-甲醇溶液(20ml)洗脫該樹脂。僅僅濃縮用10％三乙胺-甲醇溶液洗脫所得的溶液。通過硅膠柱色譜純化所得殘渣(氯仿∶甲醇＝10∶0→10∶1)，向所得化合物中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(66mg)。TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H)，7.39-7.26(m，6H)，4.11(m，1H)，3.86-3.71(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，3.45-3.30(m，4H)，3.07(m，2H)，2.42(br，2H)，2.19(m，2H)，1.99-1.78(m，2H)，1.68-1.28(m，7H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例161-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-甲基-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4-二氮雜-9-氮鎓螺[5，5]十一烷·I- 向?qū)嵤├?(1)中制備的化合物(50mg)的氯仿(2ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。除去反應(yīng)混合物的含水層，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。向所得殘渣的丙酮(2ml)溶液中加入碘代甲烷(118μl)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物。通過二乙醚固化所得殘渣，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(58mg)。TLCRf0.23(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝8∶1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.10-6.90(m，3H)，4.60+4.49(s+s，2H)，4.29(s，4H)，4.20-4.00(m，3H)，3.70-3.35(m，4H)，3.11+2.99(s+s，3H)，2.80-2.30(m，2H)，2.30-2.00(m，2H)，1.90-1.10(m，15H)，1.10-0.80(m，5H)，實施例17(3S)-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-2，5-二氧代-9-(2-羥基-2-苯乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.01g)的2-丙醇(0.4ml)溶液中加入氧化苯乙烯(10μl)。反應(yīng)混合物在室溫下回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并將其裝載到使用前已用甲醇(3ml)洗滌過的離子交換樹脂(OASIS MCX，Waters，60mg)中，并用甲醇(2ml)洗滌該樹脂，并用10％三乙胺-甲醇溶液(2ml)洗脫。濃縮洗脫液，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(13mg)。TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.03(m，1H)，3.40(m，2H)，3.12(m，2H)，3.10-2.60(m，6H)，2.50(m，1H)，2.40-2.00(m，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例18(3S)-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-2，5-二氧代-9-(2-氧代-2-苯乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.01g)的二甲基甲酰胺(0.4ml)溶液中加入三乙胺(6μl)和苯甲酰甲基溴(9mg)。使反應(yīng)混合物在室溫下靜置24小時。加入乙酸(0.4ml)酸化該反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物裝載到使用前已用甲醇(6ml)洗滌過的離子交換樹脂(OASISMCX，Waters，120mg)中，用甲醇(2ml)洗滌該樹脂，并用10％三乙胺-甲醇溶液(4ml)洗脫。濃縮洗脫液，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(12mg)。TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(m，2H)，7.54(m，3H)，7.33(m，5H)，5.05(s，2H)，4.02(m，1H)，4.00(s，2H)，3.44(m，2H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.40-2.10(m，2H)，2.00-1.70(m，5H)，1.68-1.20(m，7H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例19(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 在室溫下，向參考例8中制備的樹脂(6)(300mg)的四氫呋喃(1.5ml)懸浮液中加入N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(403mg)、異丁基胺(0.22ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(381mg)。反應(yīng)混合物在65℃下攪拌20小時。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫和過濾收集樹脂。所得樹脂用四氫呋喃(3ml×4)和二氯甲烷(3ml×5)洗滌并干燥。得到樹脂(384mg)。向所得樹脂(146mg)的1.5M2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷(2ml)懸浮液中加入1M三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(2ml)。在室溫下攪拌30分鐘，過濾反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷(2ml×3)洗滌該樹脂。將所得樹脂懸浮在1.5M2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷(2ml)溶液中并向其中加入1M三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯-二氯甲烷溶液(2ml)。在室溫下攪拌30分鐘，通過過濾從反應(yīng)混合物中收集樹脂，并用二氯甲烷(2ml×4)、甲醇(2ml×4)和二氯甲烷(2ml×4)洗滌該樹脂。將所得樹脂懸浮在1.25M乙酸-甲苯溶液(2ml)中。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物20小時。過濾反應(yīng)混合物，并用甲苯(2ml×3)和甲醇(2ml×4)洗滌該樹脂。濃縮濾液，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(19mg)。TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；MS(ESI，Pos.，20V)388(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.40分鐘；NMR(CD3OD)δ5.98(ddt，J＝15.8，10.4，5.4Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.21(m，1H)，4.59(m，2H)，4.20-4.00(m，3H)，3.85-3.60(m，2H)，3.41(dd，J＝14.2，8.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.2，7.2Hz，1H)，2.10-1.70(m，5H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(t，J＝6.2Hz，6H).
實施例19(1)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·乙酸 根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(200mg)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(252mg)、異丁基胺(0.123ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(235mg)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(50mg)。TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；MS(ESI，Pos.，20V)358(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.14分鐘；NMR(CD3OD)δ7.40-7.20(m，5H)，4.15(q，J＝6.8Hz，1H)，3.65(m，1H)，3.55-3.35(m，3H)，3.25-3.05(m，3H)，3.05-2.90(m，3H)，2.50-2.05(m，4H)，1.98(s，3H)，1.92(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(t，J＝6.4Hz，6H).
實施例19(2)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·乙酸 根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(200mg)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(252mg)、異丁基胺(0.123ml)和N-(叔丁氧基羰基)-N’-(芐氧基羰基)-L-賴氨酸(472mg)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(71mg)。TLCRf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；MS(ESI，Pos.，20V)549(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.49分鐘；NMR(CD3OD)δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.10(m，1H)，3.67(m，1H)，3.60-3.40(m，3H)，3.28-3.05(m，5H)，3.05-2.90(m，3H)，2.50-2.10(m，4H)，1.98(s，3H)，2.05-1.70(m，3H)，1.65-1.20(m，4H)，0.92(t，J＝6.2Hz，6H).
實施例19(3)(3S)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2乙酸 根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(200mg)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(252mg)、4-氨基-1-芐基哌啶(0.253ml)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(235mg)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(41mg)。TLCRf0.10(氯仿∶甲醇＝10∶1)；MS(ESI，Pos.，20V)475(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.09分鐘；NMR(CD3OD)δ7.47(m，5H)，7.40-7.20(m，5H)，4.19(s，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，1H)，3.80-3.53(m，4H)，3.53-3,35(m，4H)，3.30-3.15(m，2H)，3.15-2.90(m，3H)，2,55-2.30(m，3H)，2.30-2.00(m，2H)，1.98(s，6H)，1.85-1.70(m，3H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H).
實施例19(4)(3S)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2乙酸 根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(200mg)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(252mg)、4-氨基-1-芐基哌啶(0.253ml)和N-(叔丁氧基羰基)-N’-(芐氧基羰基)-L-賴氨酸(472mg)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(33mg)。TLCRf0.12(氯仿∶甲醇＝10∶1)；MS(ESI，Pos.，20V)666(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.36分鐘；NMR(CD3OD)δ7.46(m，5H)，7.40-7.20(m，10H)，5.03(s，2H)，4.19(s，2H)，3.99(m，1H)，3.80-3.40(m，6H)，3.30-2.85(m，9H)，2.50-2.10(m，6H)，1.98(s，6H)，1.95-1.60(m，4H)，1.60-1.40(m，4H).
實施例19(5)(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·乙酸 根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(200mg)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(252mg)、2，2-二苯基丙基胺(307mg)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(235mg)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(22mg)。TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；MS(ESI，Pos.，20V)496(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.58分鐘；NMR(CD3OD)δ7.40-7.10(m，15H)，4.79(m，1H)，4.16(m，1H)，3.93(m，1H)，3.71(s，2H)，3.23(m，1H)，3.10-2.80(m，5H)，1.98(s，3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.70-1.15(m，1H)，1.58(s，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(m，1H).
實施例19(6)(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·乙酸 根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(200mg)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(252mg)、2，2-二苯基丙基胺(307mg)和N-(叔丁氧基羰基)-N’-(芐氧基羰基)-L-賴氨酸(472mg)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(18mg)。MS(ESI，Pos.，20V)687(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.80分鐘；TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.00(m，20H)，5.06(s，2H)，4.16(m，1H)，3.93(m，1H)，3.70(s，2H)，3.55(m，1H)，3.30-3.10(m，2H)，3.10-2.80(m，6H)，1.98(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.80(s，3H)，1.70-1.30(m，8H).
實施例19(7)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-芐氧基苯甲基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·乙酸 根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)(0.5g)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮(0.32g)、正丙基胺(0.13ml)和N-(叔丁氧基羰基)-O-芐基-L-酪氨酸(0.58g)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(68mg)。TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.10(m，10H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.31(m，1H)，3.68(m，1H)，3.40(m，1H)，3.28-3.13(m，4H)，3.13-2.80(m，6H)，2.30-2.00(m，2H)，1.80-1.35(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例19(H1-1)～19(H13-62)根據(jù)實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例8中制備的樹脂(6)、相應(yīng)的4-哌啶酮衍生物、相應(yīng)的胺衍生物和相應(yīng)的氨基酸衍生物，得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表1A-1～13A-9，其結(jié)構(gòu)見下表1B-1～13B-7。另外，上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表1C-1～13C-3。
在本發(fā)明說明書的表中，X1是R1的鍵合位置，X2是R2的鍵合位置，X3是R3的鍵合位置，X4是R4的鍵合位置，X5是R5的鍵合位置。例如，實施例19(H1-1)的結(jié)構(gòu)如下 另外，本發(fā)明表中的高效液相色譜(HPLC)條件如下條件A柱子YMC-Pack FL-ODS，50×4.6mm I.D.，S-5um，120A流速1mL/分洗脫劑組分A0.1％三氟乙酸水溶液組分B甲醇從測量開始將A和B的混合比固定在90/10經(jīng)2分鐘。A和B的混合比經(jīng)20分鐘線性變化到20/80。將A和B的混合比固定在20/80經(jīng)5分鐘。A和B的混合比經(jīng)1分鐘線性變化到90/10。
條件B柱子YMC-Pack FL-ODS，50×4.6mm I.D.，S-5um，120A流速1mL/分洗脫劑組分A0.1％三氟乙酸水溶液組分B甲醇從測量開始將A和B的混合比固定在80/20經(jīng)2分鐘。A和B的混合比經(jīng)20分鐘線性變化到20/80。將A和B的混合比固定在20/80經(jīng)5分鐘。A和B的混合比經(jīng)1分鐘線性變化到80/20。
條件C柱子YMC-Pack FL-ODS，50×4.6mm I.D.，S-5um，120A
流速1mL/分洗脫劑組分A0.1％三氟乙酸水溶液組分B甲醇從測量開始將A和B的混合比固定在90/10經(jīng)1分鐘。A和B的混合比經(jīng)16分鐘線性變化到10/90。將A和B的混合比固定在10/90經(jīng)1分鐘。A和B的混合比經(jīng)1分鐘線性變化到90/10。
條件D柱子YMC-Pack FL-ODS，50×4.6mm I.D.，S-5um，120A流速1mL/分洗脫劑組分A0.1％三氟乙酸水溶液組分B甲醇在測量開始時將A和B的混合比固定在90/10。A和B的混合比經(jīng)16分鐘線性變化到10/90。將A和B的混合比固定在10/90經(jīng)0.5分鐘。A和B的混合比經(jīng)0.5分鐘線性變化到90/10。
條件E柱子YMC-Pack FL-ODS，50×4.6mm I.D.，S-5um，120A流速3mL/分洗脫劑組分A0.1％三氟乙酸水溶液組分B甲醇在測量開始時將A和B的混合比固定在90/10。A和B的混合比經(jīng)5分鐘線性變化到10/90。將A和B的混合比固定在10/90經(jīng)0.5分鐘。A和B的混合比經(jīng)0.1分鐘線性變化到90/10。
條件F柱子XterraTMMS C185um，4.6×50mm I.D.
流速3mL/分洗脫劑組分A0.1％三氟乙酸水溶液組分B0.1％三氟乙酸-乙腈溶液從測量開始將A和B的混合比固定在95/5經(jīng)0.5分鐘。A和B的混合比經(jīng)2.5分鐘線性變化到0/100。將A和B的混合比固定在10/90經(jīng)0.5分鐘。A和B的混合比經(jīng)0.01分鐘線性變化到95/5。
表1A-1

表1A-2

表1A-3

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表13A-1

表13A-2

表13A-3

表13A-4

表13A-5

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表13A-7

表13A-8

表13A-9

表1B-1 表1B-2 表1B-3 表1B-4 表1B-5 表1B-6 表1B-7 表2B-1 表2B-2 表 2B-3 表 2B-4 表 2B-5 表 2B-6 表 2B-7 表 2B-8 表 3B-1 表 3B-2 表 3B-3 表 3B-4 表 3B-5 表 3B-6 表 3B-7 表 3B-8 表 4B-1 表 4B-2 表 4B-3 表 4B-4 表 4B-5 表 4B-6 表 4B-7 表 4B-8 表 5B-1 表 5B-2 表 5B-3 表 5B-4 表 5B-5 表 5B-6 表 5B-7 表 5B-8 表 6B-1 表 6B-2 表 6B-3 表 6B-4 表 6B-5 表 6B-6 表 6B-7 表 6B-8 表 7B-1 表 7B-2 表 7B-3 表 7B-4 表 7B-5 表 7B-6 表 7B-7 表 7B-8 表 8B-1 表 8B-2 表 8B-3 表 8B-4 表 8B-5 表 8B-6 表 8B-7 表 8B-8 表 9B-1 表 9B-2 表 9B-3 表 9B-4 表 9B-5 表 9B-6 表 9B-7 表 10B-1 表 10B-2 表 10B-3 表 10B-4 表 10B-5 表 10B-6 表 10B-7 表 10B-8 表 11B-1 表 11B-2 表 11B-3 表 11B-4 表 11B-5 表 11B-6 表 11B-7 表 12B-1 表 12B-2 表 12B-3 表 12B-4 表 12B-5 表 12B-6 表 12B-7 表 12B-8 表 13B-1 表 13B-2 表 13B-3 表 13B-4 表 13B-5 表 13B-6 表 13B-7
表 1C-1

表 1C-2

表 1C-3

表 2C-1

表 2C-2

表 2C-3

表 3C-1

表 3C-2

表 3C-3

表 4C-1

表 4C-2

表 4C-3

表 5C-1

表13A-2

表 5C-3

表 6C-1

表 6C-2

表 6C-3

表 7C-1

表 7C-2

表 7C-3

表 8C-1

表 8C-2

表 8C-3

表 9C-1

表 9C-2

表 9C-3

表 10C-1

表13A-2

表 10C-3

表 11C-1

表 11C-2

表 11C-3

表 12C-1

表 12C-2

表 12C-4

表 13C-1

表 13C-2

表 13C-3

實施例20(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(2，4，6-三甲氧基芐基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.01g)的二氯乙烷(0.2ml)溶液中加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛(0.013g)、三乙酸基硼氫化鈉(0.015g)和二甲基甲酰胺(0.2ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物50小時。將反應(yīng)混合物裝載到使用前已用甲醇(3ml)洗滌過的離子交換樹脂(OASIS MCX，Waters，60mg)中。用甲醇(2ml)洗滌樹脂，并用10％三乙胺-甲醇溶液(2ml)洗脫。濃縮洗脫液，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(4.4mg)。TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，5H)，6.21(s，2H)，5.05(s，2H)，4.00(m，1H)，3.80(s，9H)，3.59(s，2H)，3.40(m，2H)，3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，3.05-2.75(m，4H)，2.40-2.00(m，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.65-1.25(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例20(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(2，2-二甲氧基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如實施例20中描述的相同步驟，使用實施例8的化合物(0.01g)和新戊醛(8μl)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(2.5mg)。TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.33(m，5H)，5.06(s，2H)，4.02(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.20-3.00(m，4H)，3.00-2.60(m，4H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，3H)，1.70-1.20(m，7H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(s，9H).
實施例20(H14-1)～20(H15-77)通過如實施例20中描述的相同步驟，使用實施例8或8(1)中的化合物和相應(yīng)的醛衍生物，得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表14A-1～15A-10，其結(jié)構(gòu)見下表14B-1～15B-12，以及上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表14C-1～15C-3。
表 14A-1

表 14A-2

表 14A-3

表 14A-4

表 14A-5

表 14A-6

表 14A-7

表 14A-8

表 14A-9

表 14A-10

表 14A-11

表 14A-12

表 15A-1

表 15A-2

表 15A-3

表 15A-4

表 15A-5

表 15A-6

表 15A-7

表 15A-8

表 15A-9

表 15A-10

表 14B-1 表 14B-2 表 14B-3 表 14B-4 表 14B-5 表 14B-6 表 14B-7 表 14B-8 表 14B-9 表 14B-10 表 14B-11 表 15B-1 表 15B-2 表 15B-3 表 15B-4 表 15B-5 表 15B-6 表 15B-7 表 15B-8 表 15B-9 表 15B-10 表 15B-11 表 15B-12
表 14C-1

表 14C-2

表 14C-3

表 14C-4

表 15C-1

表 15C-2

表 15C-3

實施例21(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(3-苯基丙?；?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.01g)的二氯乙烷(0.2ml)溶液中加入二異丙基乙胺(6μl)、3-苯基丙酰氯(5μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。使反應(yīng)混合物流經(jīng)帶有氨甲基化的聚苯乙烯-2％二乙烯基苯共聚物樹脂的柱子(NovaBiochem，AM Resin，50mg)。用二氯乙烷洗滌樹脂并過濾。濃縮濾液，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(14mg)。TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.10(m，10H)，5.06(s，2H)，4.03(m，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.28-3.00(m，5H)，3.00-2.80(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.00-1.65(m，6H)，1.65-1.40(m，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例21(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-苯磺?；?1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如實施例21中描述的相同步驟，使用實施例8中制備的化合物(0.01g)、二異丙基乙胺(6μl)和苯磺酰氯(4.5μl)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(16mg)。TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80(m，2H)，7.63(m，3H)，7.33(m，5H)，5.04(s，2H)，3.98(t，J＝4.8Hz，1H)，3.60-3.35(m，2H)，3.28-2.90(m，6H)，2.20-1.65(m，6H)，1.65-1.20(m，6H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例21(2)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-芐基氨基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如實施例21中描述的相同步驟，使用實施例8中制備的化合物(0.01g)和異氰酸芐酯(4μl)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(16mg)。TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.10(m，10H)，5.05(s，2H)，4.37(s，2H)，4.10-3.90(m，3H)，3.60-3.45(m，2H)，3.30-3.00(m，4H)，2.10-1.70(m，6H)，1.65-1.20(m，6H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例21(H16-1)～21(H19-71)通過如實施例21、21(1)或21(2)中描述的相同步驟，使用實施例8或8(1)中制備的化合物和相應(yīng)的酰氯衍生物、磺酰氯衍生物或異氰酸酯衍生物，得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表16A-1～19A-9，其結(jié)構(gòu)見下表16B-1～19B-11，以及上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表16C-1～19C-3。
表 16A-1

表 16A-2

表 16A-3

表 16A-4

表 16A-5

表 16A-6

表 16A-7

表 16A-8

表 16A-9

表 16A-10

表 16A-11

表 16A-12

表 17A-1

表 17A-2

表 17A-3

表 17A-4

表 17A-5

表 17A-6

表 17A-7

表 17A-8

表 17A-9

表 17A-10

表 17A-11

表 17A-12

表 18A-1

表 18A-2

表 18A-3

表 18A-4

表 18A-5

表 18A-6

表 18A-7

表 18A-8

表 18A-9

表 19A-1

表 19A-2

表 19A-3

表 19A-4

表 19A-5

表 19A-6

表 19A-7

表 19A-8

表 19A-9

表 16B-1 表 16B-2 表 16B-3 表 16B-4 表 16B-5 表 16B-6 表 16B-7 表 16B-8 表 16B-9 表 16B-10 表 16B-11 表 16B-12 表 17B-1 表 17B-2 表 17B-3 表 17B-4 表 17B-5 表 17B-6 表 17B-7 表 17B-8 表 17B-9 表 17B-10 表 17B-11 表 17B-12 表 18B-1 表 18B-2 表 18B-3 表 18B-4 表 18B-5 表 18B-6 表 18B-7 表 18B-8 表 18B-9 表 18B-10 表 18B-11 表 19B-1 表 19B-2 表 19B-3 表 19B-4 表19B-5 表19B-6 表19B-7 表19B-8 表19B-9 表19B-10 表19B-11
表16C-1

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表19C-3

實施例22(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(3-苯基丙?；?氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 向?qū)嵤├?4中制備的化合物(5mg)的二氯乙烷(0.5ml)溶液中加入吡啶(2μl)、3-苯基丙酰氯(4μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。向該反應(yīng)混合物中加入甲醇，并將其裝載到使用前已用甲醇(3ml)洗滌過的離子交換樹脂(OASIS MCX，Waters，60mg)中。用甲醇(2ml)洗滌樹脂，并用10％三乙胺-甲醇溶液(2ml)洗脫。濃縮洗脫液，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(1.6mg)。TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.10(m，10H)，4.03(m，1H)，3.60-3.30(m，2H)，3.14(m，2H)，3.06-2.90(m，3H)，2.90-2.75(m，4H)，2.75-2.60(m，3H)，2.45(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30-2.00(m，2H)，2.00-1.70(m，4H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例22(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-苯磺酰基氨丁基)-9-(2-苯乙基)-l，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如實施例22中描述的相同步驟，使用實施例14中制備的化合物(5mg)、吡啶(2μl)、苯磺酰氯(3μ1)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(4.4mg)。TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.59(m，3H)，7.34-7.10(m，5H)，4.01(t，J＝5.0 Hz，1H)，3.55-3.30(m，2H)，3.05-2.90(m，3H)，2.90-2.75(m，4H)，2.75-2.60(m，3H)，2.30-2.00(m，2H)，1.96(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.70-1.20(m，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例22(2)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐基氨基甲?；?氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如實施例22中描述的相同步驟，使用實施例14中制備的化合物(5mg)和異氰酸芐酯(3μl)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(7mg)。TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.10(m，10H)，4.30(s，2H)，4.04(t，J＝5.0Hz，1H)，3.55-3.30(m，2H)，3.15(t，J＝6.6Hz，3H)，3.05-2.90(m，3H)，2.90-2.75(m，3H)，2.75-2.60(m，2H)，2.35-2.05(m，2H)，2.02-1.70(m，4H)，1.70-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例22(H20-1)～22(H21-77)通過如實施例22，22(1)或22(2)中描述的相同步驟，使用實施例14中制備的化合物和相應(yīng)的酰氯衍生物、磺酰氯衍生物或異氰酸酯衍生物，得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表20A-1～21A-11，其結(jié)構(gòu)見下表20B-1～21B-12，以及上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表20C-1～21C-3。
表20A-1

表20A-2

表20A-3

表20A-4

表20A-5

表20A-6

表20A-7

表20A-8

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表20A-10

表20A-11

表21A-1

表21A-2

表21A-3

表21A-4

表21A-5

表21A-6

表21A-7

表21A-8

表21A-9

表21A-10

表21A-11

表20B-1 表20B-2 表20B-3 表20B-4 表20B-5 表20B-6 表20B-7 表20B-8 表20B-9 表20B-10 表20B-11 表20B-12 表21B-1 表21B-2 表21B-3 表21B-4 表21B-5 表21B-6 表21B-7 表21B-8 表21B-9 表21B-10 表21B-11 表21B-12
表20C-1

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表20C-3

表21C-1

表21C-2

表21C-3

實施例231-環(huán)丙基甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基)-1，3，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·乙酸 向參考例2中制備的樹脂(3)(0.5g)的四氫呋喃/甲醇(1∶1；5ml)懸浮液中加入N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(0.396g)、環(huán)丙基甲基胺(0.189ml)和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸(0.542g)，在65℃下攪拌18小時。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，過濾收集樹脂。用二甲基甲酰胺(5ml×2)、二氯甲烷(5ml×2)、甲醇(5ml×2)和二氯甲烷(5ml×2)洗滌所得樹脂。向所得樹脂的二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入乙酸(0.149ml)、三丁基氫化錫(0.351ml)和四(三苯基膦)鈀(O)絡(luò)合物(50mg)，并在室溫下攪拌6小時。從反應(yīng)溶液中通過過濾收集樹脂，并用二氯甲烷(5ml×4)和二甲基甲酰胺(5ml×3)洗滌。將所得樹脂懸浮在1％乙酸-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中，并向其中加入4-苯氧基苯甲醛(0.252g)和三乙酸基硼氫化鈉(0.277g)。在室溫下攪拌15小時。從反應(yīng)溶液中通過過濾收集樹脂，并用甲醇(5ml×1)、二甲基甲酰胺(5ml×3)、甲醇(5ml×4)和二氯甲烷(5ml×4)洗滌。將所得樹脂懸浮在50％三氟乙酸-二氯甲烷溶液(5ml)中，并在室溫下攪拌5小時。過濾反應(yīng)溶液，將所得樹脂懸浮在50％三氟乙酸-二氯甲烷溶液(5ml)中，并在室溫下攪拌30分鐘。用二氯甲烷(5ml×3)和1.25M乙酸-甲苯溶液(5ml×3)洗滌從反應(yīng)溶液中通過過濾得到的樹脂。將所得樹脂懸浮在1.25M乙酸-甲苯溶液(5ml)中，并在90℃下攪拌23小時，過濾反應(yīng)溶液。用氯仿-甲醇(1；1；2ml×2)洗滌所得樹脂。濃縮濾液和洗滌物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(274mg)。TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.18(m，2H)，7.04(m，3H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，2.45-2.10(m，4H)，1.98(s，3H，CH3COOH)，1.97-1.58(m，4H)，0.94(d，J＝6.0Hz，6H)，0.51(m，2H)，0.36(m，2H).
實施例23(1)(3S)-1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基)-1，3，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·乙酸 通過如實施例23中描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)(0.5g)、N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(0.396g)、噻吩-2-基甲基胺(0.205ml)和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸(0.542g)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(274mg)。TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(m，2H)，7.39(m，2H)，7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，7.04(m，4H)，6.91(m，1H)，4.86(s，2H)，4.32(s，2H)，4.12(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.49(m，2H)，2.60-2.30(m，2H)，2.19(m，2H)，1.98(s，3H)，1.97-1.58(m，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，6H).
實施例23(H22-1)～23(H31-31)通過如實施例23或23(1)中描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、相應(yīng)的4-哌啶酮衍生物、相應(yīng)的胺衍生物和相應(yīng)的氨基酸衍生物，得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表22A-1～31A-4，其結(jié)構(gòu)見下表22B-1～31B-5，以及上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表22C-1～31C-2。
表22A-1

表22A-2

表22A-3

表22A-4

表22A-5

表22A-6

表22A-7

表22A-8

表23A-1

表23A-2

表21C-3

表24A-2

表24A-3

表24A-4

表25A-1

表25A-2

表25A-3

表25A-4

表26A-1

表26A-2

表26A-3

表26A-4

表27A-1

表27A-2

表27A-3

表27A-4

表27A-5

表27A-6

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表27A-9

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表28A-1

表28A-2

表28A-3

表28A-4

表29A-1

表29A-2

表29A-3

表29A-4

表30A-1

表30A-2

表30A-3

表30A-4

表30A-5

表31A-1

表31A-2

表31A-3

表31A-4

表22B-1 表22B-2 表22B-3 表22B-4 表22B-5 表22B-6 表22B-7 表22B-8 表22B-9 表23B-1 表23B-2 表23B-3 表24B-1 表24B-2 表24B-3 表24B-4 表24B-5 表25B-1 表25B-2 表25B-3 表25B-4 表25B-5 表26B-1 表26B-2 表26B-3 表26B-4 表26B-5 表27B-1 表27B-2 表27B-3 表27B-4 表27B-5 表27B-6 表27B-7 表27B-8 表27B-9 表27B-10 表27B-11 表28B-1 表28B-2 表28B-3 表28B-4 表28B-5 表29B-1 表29B-2 表29B-3 表29B-4 表29B-5 表30B-1 表30B-2 表30B-3 表30B-4 表30B-5 表31B-1 表31B-2 表31B-3 表31B-4 表31B-5
表22C-1

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表31C-2

實施例24(1)～24(119)通過如參考例3→參考例4中描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，分別使用相應(yīng)的化合物替代正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，進一步通過如參考例5→參考例6→實施例1中描述的相同步驟，使用相應(yīng)的化合物替代3，5-二甲基-1-基-4-甲?；吝颍玫奖景l(fā)明的化合物。
實施例24(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(4-甲氧基苯基甲基)-9-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(dd，J＝4.5，3.6 Hz，1H)，3.82-3.67(m，4H)，3.49-3.30(m，3H)，3.25(dd，J＝13.8，3.6Hz，1H)，3.23-3.10(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.87(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.05(m，1H)，1.91-1.64(m，7H)，1.56-1.14(m，7H)，1.09-0.91(m，5H)，0.26(m，1H).
實施例24(2)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氯代苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，4.61(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.72(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.50-2.12(m，4H)，1.89-1.45(m，5H)，1.45-1.28(m，2H)，1.13-0.89(m，9H).
實施例24(3)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲氧基苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33-7.26(m，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，4.58(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.71(m，5H)，3.64-3.50(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.49-2.12(m，4H)，1.90-1.45(m，5H)，1.45-1.28(m，2H)，1.03-0.88(m，9H).
實施例24(4)1-((2E)-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.32(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.00(m，2H)，5.75-5.60(m，1H)，5.52-5.38(m，1H)，4.33(s，2H)，4.15-3.93(m，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.66(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，2.52-2.35(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.57(m，3H)，1.65(dd，J＝6.3，1.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例24(5)1-(呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-6.99(m，4H)，6.33(m，1H)，6.28(d，J＝3.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.33(s，2H)，4.08(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，2.65-2.38(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.90-1.56(m，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例24(6)1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.27(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.00(m，5H)，6.91(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，4.92(brs，2H)，4.32(s，2H)，4.11(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84.3.66(m，2H)，3.53-3.41(m，2H)，2.68-2.46(m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.95-1.59(m，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H).
實施例24(7)1-環(huán)丙基甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87-3.68(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.46-3.35(m 2H)，2.56-2.35(m，2H)，2.23-2.12(m，2H)，1.95-1.58(m，3H)，1.10-0.95(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，0.56-0.45(m，2H)，0.42-0.34(m，2H).
實施例24(8)1-(2-氟代苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.21(m，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，7.06-6.98(m，4H)，4.80(brs，2H)，4.30(s，2H)，4.18(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.50-2.30(m，1H)，2.30-2.14(m，3H)，1.94-1.62(m，3H)，0.97(d，J＝6.3Hz，6H).
實施例24(9)1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.97(br，1H)，4.32(s，2H)，4.20-4.00(m，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.52-2.32(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.90-1.56(m，3H)，1.74(s，3H)，1.69(s，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(10)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(喹啉-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.25(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ9.52(d，J＝1.5Hz，1H)，9.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24-8.16(m，1H)，8.04-7.96(m，1H)，4.76(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，2.76-2.56(m，2H)，2.27-2.05(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.05-0.83(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例24(11)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-芐氧基羰基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.74(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(m，5H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(m，4H)，5.12(s，2H)，4.33(s，2H)，4.31(m，1H)，3.88(m，1H)，3.66(m，1H)，3.50-3.35(m，4H)，3.08(dd，J＝17.7，4.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝17.7，3.0Hz，1H)，2.34(m，2H)，2.25(m，2H)，1.50(m，2H)，1.36(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例24(12)1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.26(s，4H)，4.22(s，2H)，4.10-4.00(m，3H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.43-2.08(m，4H)，1.84-1.42(m，13H)，1.38-1.12(m，4H)，1.04-0.85(m，2H).
實施例24(13)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-((2E)-3-苯基-2-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53-7.48(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，6.95(d，J＝16.2Hz，1H)，6.36(dd，J＝16.2，8.1Hz，1H)，4.07(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96(d，J＝8.1Hz，2H)，3.86-3.75(m，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.42-2.18(m，4H)，1.82-1.14(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.02(m，4H)，4.34(s，2H)，3.88(m，2H)，3.62(s，1H)，3.46(m，4H)，2.45(m，2H)，2.13(m，2H)，1.66-1.47(m，2H)，1.36(m，2H)，1.02(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.07(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(m，4H)，4.24(s，2H)，3.83(m，2H)，3.62(s，1H)，3.45(m，4H)，2.42(m，2H)，2.11(m，2H)，1.64-1.5(m，2H)，1.38(m，2H)，1.01(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(16)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34(s，1H)，4.73(s，2H)，4.01(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.65(m，2H)，3.41(m，2H)，2.53-2.41(m，2H)，2.48(s，3H)，2.23(m，2H)，1.85-1.52(m，5H)，1.38(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例24(17)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.34(s，1H)，4.72(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.56-2.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.30-2.14(m，2H)，1.84-1.18(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(18)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63(s，1H)，4.69(s，2H)，4.03(dd，J＝7.3，4.5Hz，1H)，3.96-3.82(m，2H)，3.72-3，58(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.52(s，3H)，2.56-2.36(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.80-1.12(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(19)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63(s，1H)，4.69(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.99-3.83(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.53(s，3H)，2.50-2.33(m，2H)，2.32-2.12(m，2H)，1.88-1.46(m，5H)，1.45-1.31(m，2H)，1.01-0.90(m，9H).
實施例24(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.24(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.46(m，4H)，2.39-2.11(m，4H)，1.78-1.17(m，15H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(m，2H).HPLC條件柱子YMC-CHIRAL-CD BR，0.46×25cm，YMC，DB12S05-2546WTI；流速0.5mL/分洗脫劑組分A0.1M二氫磷酸鉀水溶液組分B乙腈A∶B＝84∶16；UV235nm；保留時間18分鐘。
實施例24(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.24(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.76(m，2H)，3.46(m，4H)，2.39-2.11(m，4H)，1.78-1.17(m，15H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(m，2H).HPLC條件柱子YMC-CHIRAL-CD BR，0.46×25cm，YMC，DB12S05-2546WTI；流速0.5mL/分洗脫劑組分A0.1M二氫磷酸鉀水溶液組分B乙腈A∶B＝84∶16；UV235nm；保留時間20分鐘。
實施例24(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.01(m，4H)，4.33(s，2H)，3.96(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.75(m，1H)，3.53-3.44(m，4H)，2.49-2.32(m，2H)，2.16(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.61-1.21(m，6H)，1.00-0.89(m，9H).
實施例24(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.01(m，4H)，4.33(s，2H)，3.96(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.75(m，1H)，3.53-3.44(m，4H)，2.49-2.32(m，2H)，2.16(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.61-1.21(m，6H)，1.00-0.89(m，9H).
實施例24(24)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.33(brs，2H)，4.28-4.10(m，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，2.59-2.40(m，2H)，2.34-2.15(m，2H)，1.89-1.57(m，6H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例24(25)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.18(brs，2H)，4.07(dd，J＝6.9，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.32-2.12(m，2H)，1.85-1.42(m，11H)，1.38-1.13(m，3H)，1.04-0.85(m，2H).
實施例24(26)1-戊基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.22(brs，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.52-3.33(m，4H)，2.43-2.07(m，4H)，1.83-1.42(m，9H)，1.41-1.13(m，8H)，1.04-0.85(m，5H).
實施例24(27)1-(3-甲氧基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(芐氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.43(m，5H)，7.38-7.24(m，5H)，7.14(t，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.72(m，3H)，4.96-4.70(m，2H)，4.60(d，J＝11.4Hz，1H)，4.50(d，J＝11.4Hz，1H)，4.29(t，J＝2.4Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.02(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，3.93-3.79(m，1H)，3.72(s，3H)，3.70(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.55-3.44(m，1H)，3.35-3.23(m，1H)，2.58-2.05(m，10H).
實施例24(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.02(m，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.50-3.39(m，4H)，2.52-2.38(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.84-1.20(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H).HPLC條件柱子CHIRALCEL OD-R，0.46×25cm，DAICRL，ODROCE-HD028；流速0.4mL/分洗脫劑組分A0.2M二氫磷酸鉀水溶液組分B乙腈A∶B＝64∶36；UV235nm；保留時間30分鐘。
實施例24(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05-7.02(m，2H)，4.33(s，2H)，3.98(dd，J＝8..1，4.5Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.53-3.37(m，4H)，2.47-2.36(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.80-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H).HPLC條件柱子CHIRALCEL OD-R，0.46×25cm，DAICEL，ODROCE-HD028；流速0.4mL/分洗脫劑組分A0.2M二氫磷酸鉀水溶液組分B乙腈A∶B＝64∶36；UV235nm；保留時間28分鐘。
實施例24(30)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)戊基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.46(m，2H)，3.37(m，2H)，2.36(m，2H)，2.15(m，2H)，1.96(m，1H)，1.81(m，4H)，1.59(m，6H)，1.36(m，2H)，1.15(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(31)1-丙基-2，5-二氧代-3-(環(huán)己基甲氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.46(m，5H)，4.33(s，2H)，4.08(m，1H)，4.00(m，1H)，3.83(m，1H)，3.77(m，1H)，3.59(m，2H)，3.52(m，1H)，3.25(d，J＝6.5Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.42(m，1H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.21(m，2H)，1.69(m，6H)，1.52(m，2H)，1.21(m，4H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(m，2H).
實施例24(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06-6.90(m，3H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.95(d，J＝3.3Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58-3.42(m，4H)，2.56-2.30(m，2H)，2.20-1.98(m，2H)，1.54-1.00(m，7H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例24(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06-6.91(m，3H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.95(d，J＝3.3Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.70(m，1H)，3.56-3.40(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.18-1.96(m，2H)，1.62-1.17(m，7H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例24(34)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-苯甲基噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.32-7.21(m，5H)，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.17(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8Hz，4.5Hz，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，2.42-2.14(m，4H)，1.84-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(35)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯甲基噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.32-7.21(m，5H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.17(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.58-3.44(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.44-2.08(m，4H)，1.81-1.07(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例24(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，3.83-3.64(m，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，2H)，1.99(m，1H)，1.55(m，1H)，1.50(m，2H)，1.35(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.00(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，3.83-3.63(m，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，2H)，2.35(m，2H)，2.25(m，2H)，1.99(dd，J＝14.0，3.0Hz，1H)，1.55(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.35(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(38)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(brs，2H)，4.33-4.09(m，2H)，4.03(dd，J＝6.9，3.3Hz，1H)，3.85-3.68(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，2.59-2.41(m，2H)，2.40-220(m，2H)，2.03(dd，J＝14.4，3.3Hz，1H)，1.75(brs，3H)，1.56(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)，0.99(s，9H).
實施例24(39)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(brs，2-H)，4.33-4.09(m，2H)，4.03(dd，J＝6.9，3.3Hz，1H)，3.85-3.68(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，2.59-2.41(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，2.03(dd，J＝14.4，3.3Hz，1H)，1.75(brs，3H)，1.56(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)，0.99(s，9H).
實施例24(40)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)戊基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.24(s，2H)，3.99(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.45(m，2H)，3.36(m，2H)，2.37-2.11(m，4H)，1.80-1.49(m，15H)，1.36(m，2H)，1.22(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例24(41)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)戊基甲基-9-(2，4，6-三甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ6.31(s，2H)，4.26(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.89(s，6H)，3.84(s，3H)，3.84-3.73(m，2H)，3.54-3.33(m，4H)，2.44-2.25(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，1.06-0.85(m，5H).
實施例24(42)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.71(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05-6.91(m，3H)，4.26(s，4H)，4.22(s，2H)，4.04(t，J＝5.4Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.67(m，1H)，3.54-3.40(m，3H)，3.35(m，1H)，2.44-2.08(m，4H)，1.90-1.16(m，19H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例24(43)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.76(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53-7.49(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.10-7.02(m，4H)，4.32(s，2H)，4.04(t，J＝4.8Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.71(m，1H)，3.56-3.40(m，3H)，3.35(m，1 H)，2.48-2.12(m，4H)，1.86-1.10(m，19H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例24(44)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.64(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.45(m，5H)，4.31(s，2H)，4.06(t，J＝5.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.63-3.37(m，4H)，2.44(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，2.21(m，2H)，1.85-1.68(m，7H)，1.54(m，2H)，1.39(m，4H)，1.23(m，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(m，2H).
實施例24(45)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.32(brs，2H)4.29(dd，J＝9.9，3.0Hz，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.59-3.40(m，4H)，2.46-2.21(m，4H)，2.18(dd，J＝14.4，3.0Hz，1H)，1.75(dd，J＝14.4，9.9Hz，1H)，1.61-1.43(m，2H)，1.42-1.29(m，2H)，1.28(s，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例24(46)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.45(m，5H)，4.32(s，2H)，4.31-4.18(m，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.77(m，2H)，3.68-3.57(m，2H)，2.72-2.57(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.92-1.59(m，6H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例24(47)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)7.60-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.23(d，J＝2.1Hz，2H)，4.09(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.66-2.51(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.83-1.60(m，10H)，1.59-1.43(m，1H)，1.38-1.12(m，3H)，1.06-0.87(m，2H).
實施例24(48)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.63-7.48(m，5H)，4.33(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.48(m，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.07(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.02-0.92(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例24(49)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19(m，1H)，8.07(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.29-7.19(m，4H)，4.55(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.64(m，2H)，3.38(m，2H)，2.54-2.16(m，4H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(50)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19(m，1H)，8.09(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.29-7.19(m，4H)，4.55(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.64(m，2H)，3.42(m，2H)，2.48(m，2H)，2.36-2.16(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95-0.84(m，2H).
實施例24(51)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基苯并嗎啉-7-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.69(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28-4.25(m，2H)，4.17(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，2.91(s，3H)，2.38-2.06(m，4H)，1.78-1.63(m，8H)，1.63-1.42(m，3H)，1.40-1.18(m，6H)，1.05-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例24(52)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基苯并嗎啉-7-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，4.31-4.29(m，2H)，4.19(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.79-3.66(m，2H)，3.47-3.34(m，6H)，2.97(s，3H)，2.45-2.34(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，1.84-1.75(m，1H)，1.71-1.46(m，4H)，1.42-1.32(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(53)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基-N-苯氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.28(m，4H)，7.19-7.10(m，3H)，6.94-6.86(m，2H)，4.23(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.63(m，2H)，3.55-3.30(m，4H)，3.31(s，3H)，2.46-2.27(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.90-1.42(m，5H)，1.44-1.26(m，2H)，0.98-0.91(m，9H).
實施例24(54)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-苯氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.28(m，4H)，7.20-7.12(m，3H)，6.93-6.86(m，2H)，4.24(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.85-3.66(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.32(s，3H)，2.44-2.07(m，4H)，1.84-1.40(m，10H)，1.40-1.10(m，5H)，1.06-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例24(55)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝3.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.09(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.74(m，2H)，3.42(m，4H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H)，2.22(m，2H)，1.86-1.30(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(56)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.09(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.80(m，2H)，3.42(m，4H)，2.38(m，2H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(57)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.49-3.38(m，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.90-1.56(m，5H)，1.55-1.30(m，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99-0.94(m，12H).
實施例24(58)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60-2.40(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.85-1.10(m，15H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.04-0.85(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例24(59)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.65(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.06(m，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.53-3.41(m，4H)，2.45(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.78(m，1H)，1.72-1.50(m，4H)，1.36(m，2H)，0.97-0.93(m，9H).
實施例24(60)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.58-2.36(m，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.80-1.42(m，10H)，1.42-1.17(m，5H)，1.05-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例24(61)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05-7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，6.03(s，2H)，4.26(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，2.42-2.10(m，4H)，1.88-1.32(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(62)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06-7.01(m，2H)，6.92(m，1H)，6.03(s，2H)，4.27(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48-2.10(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(63)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-羥基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.88(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.48(d，J＝2.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.03(m，1H)，3.77(m，5H)，3.47(m，2H)，3.37(m，2H)，2.34(m，2H)，2.15(m，2H)，1.69(m，6H)，1.52(m，4H)，1.31(m，5H)，0.95(m，5H).
實施例24(64)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲硫基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.83(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.49(m，2H)，3.34(m，2H)，2.50(s，3H)，2.36-2.11(m，4H)，1.69(m，10H)，1.39-1.23(m，5H)，0.95(m，5H).
實施例24(65)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.25(m，6H)，7.13-7.01(m，8H)，4.27(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87-3.68(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.48-2.32(m，2H)，2.29-2.10(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(66)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41-7.26(m，6H)，7.14-7.00(m，8H)，4.27(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.57-3.45(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.84-1.44(m，10H)，1.44-1.14(m，5H)，1.00-0.90(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例24(67)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.32(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.24(s，2H)，4.09(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.65(m，2H)，2.60(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，2.26(m，2H)，1.88-1.66(m，10H)，1.53(m，1H)，1.25(m，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(68)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.26(m，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.62(m，2H)，2.60(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，2.27(m，2H)，1.89-1.61(m，6H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例24(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.45(m，5H)，4.32(s，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，2.53-2.44(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32-2.16(m，2H)，1.80-1.17(m，15H)，1.02-0.93(m，2H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.60(m，2H)，3.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.52-2.18(m，4H)，1.90-1.32(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(71)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.60(m，2H)，3.42(m，2H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.56-2.14(m，3H)，1.84-1.16(m，15H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(m，2H).
實施例24(72)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.60(m，2H)，3.46(m，2H)，2.52(m，2H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.86-1.81(m，1H)，1.76-1.51(m，4H)，1.44-1.32(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H).
實施例24(73)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.77(m，2H)，3.60(m，2H)，3.45(m，2H)，2.50(m，2H)，2.39(s，6H)，2.27-2.14(m，2H)，1.80-1.51(m，9H)，1.44-1.17(m，6H)，1.03-0.89(m，5H).
實施例24(74)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.23(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.29-2.16(m，2H)，1.86-1.77(m，1H)，1.74-1.54(m，4H)，1.44-1.34(m，2H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H).
實施例24(75)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.37(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.45(m，2H)，2.50(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，1.80-1.51(m，9H)，1.44-1.21(m，6H)，1.03-0.93(m，5H).
實施例24(76)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.53(m，3H)，7.53-7.46(m，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，2.85-2.75(m，4H)，2.47(br，2H)，2.28-2.16(m，2H)，1.83-1.46(m，3H)，1.41-1.29(m，4H)，0.98-0.91(m，15H).
實施例24(77)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.53(m，3H)，7.53-7.46(m，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.47-3.31(m，2H)，2.91-2.75(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.30-2.14(m，2H)，1.80-1.43(m，9H)，1.43-1.15(m，8H)，0.98-0.91(m，9H).
實施例24(78)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03-8.00(m，2H)，7.87(s，1H)，7.52-7.49(m，3H)，4.54(s，2H)，4.04(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，4.04-3.87(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.51-3.39(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.78-1.43(m，9H)，1.40-1.15(m，6H)，1.10-0.90(m，5H).
實施例24(79)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.02-8.01(m，2H)，7.85(s，1H)，7.51-7.50(m，3H)，4.55(s，2H)，4.03-3.86(m，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.45-3.36(m，2H)，2.50-2.34(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.88-1.45(m，5H)，1.36(q，J＝7.2Hz，2H)，0.97-0.93(m，9H).
實施例24(80)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.00(m，1H)，6.94-6.87(m，3H)，5.66(dd，J＝6.0，2.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.42(dd，J＝11.7，6.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.58(m，2H)，3.40(m，2H)，2.48-2.1 6(m，4H)，1.90-1.28(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(81)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲基-2-(嗎啉-1-基)噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.78(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.63(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4，8Hz，1H)，3.86-3.78(m，6H)，3.58(m，6H)，3.40(m，2H)，2.44(m，2H)，2.22(m，2H)，1.88-1.32(m，8H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例24(82)1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氫吡喃-4-基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.46(m，5H)，4.33(s，2H)，4.09(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.78(m，4H)，3.68-3.56(m，2H)，3.50-3.36(m，4H)，2.58-2.16(m，4H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，1.84-1.20(m，11H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例24(83)1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氫吡喃-4-基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06-6.92(m，3H)，4.27(s，4H)，4，24(s，2H)，4.07(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.36(m，6H)，2.44-2.10(m，4H)，1.82-1.22(m，11H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例24(84)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-羧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.50-2.31(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，1.06-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例24(85)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-環(huán)己基乙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56-7.45(m，5H)，4.32(s，2H)，4.02(t，J＝4.8Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.65-3.56(m，2H)，3.56-3.42(m，1H)，3.42-3.30(m，1H)，2.55-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30-2.13(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，5H)，1.60-1.48(m，2H)，1.48-1.32(m，2H)，1.32-1.08(m，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96-0.85(m，2H).
實施例24(86)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-環(huán)己基乙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.03(t，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.76-3.62(m，1H)，3.50-3.38(m，3H)，3.38-3.30(m，1H)，2.43-2.06(m，4H)，1.92-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，5H)，1.60-1.45(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)，1.30-1.08(m，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97-0.88(m，2H).
實施例24(87)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.48(m，5H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.78(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.62-2.45(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(m，2H).
實施例24(88)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.75(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98-7.95(m，2H)，7.55-7.50(m，3H)，4.69(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.78(m，2H)，3.65-3.56(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.58(s，3H)，2.60-2.48(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.88-1.48(m，5H)，1.48-1.30(m，2H)，0.97-0.93(m，9H).
實施例24(89)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(噻吩-1-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.67(d，J＝3.9Hz，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.4，3.9Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.86-1.42(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.97-0.93(m，9H).
實施例24(90)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.98(d，J＝6.9Hz，2H)，8.71(d，J＝6.9Hz，2H)，8.37(s，1H)，4.66(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，4.00-3.87(m，2H)，3.70-3.59(m，2H)，3.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.58(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.88-1.46(m，5H)，1.46-1.35(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(91)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.23(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88-3.64(m，2H)，3.56-3.38(m，4H)，2.58-2.37(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(92)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ6.74(d，J＝1.8Hz，2H)，6.60(t，J＝1.8Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.83(s，6H)，3.58-3.36(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(93)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-2-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.76(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，8.51(ddd，J＝8.1，7.5，1.5Hz，1H)，8.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.61(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.81(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.49(t，J＝8.1Hz，2H)，2.72-2.55(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.27(m，7H)，1.00-0.89(m，9H).。
實施例24(94)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.34(d，J＝1.8Hz，1H)，8.94(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.75(d，J＝5.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.77(m，2H)，3.63-3.43(m，4H)，2.73-2.55(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.89-1.27(m，7H)，1.00-0.89(m，9H).
實施例24(95)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.49(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.58-3.48(m，4H)，2.72-2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23-2.06(m，2H)，1.88-1.45(m，5H)，1.45-1.34(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(96). 1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-氯代吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.54(bs，1H)，8.45(bs，1H)，7.87(bs，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.73(m，2H)，3.56-3.40(m，4H)，2.64-2.46(m，2 H)，2.24-2.09(m，2H)，1.86-1.42(m，5H)，1.42-1.30(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(97)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.62(d，J＝4.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(t，J＝4.8Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.90-1.45(m，5H)，1.45-1.36(m，2H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例24(98)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.76(d，J＝2.7Hz，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.68-2.48(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.90-1.46(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.98-0.91(m，9H).
實施例24(99)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39-7.29(m，4H)，4.31(s，2H)，4.27-4.20(m，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.62(m，2H)，2.59(m，2H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.28(m，2H)，1.92-1.60(m，6H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例24(100)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.43(m，5H)，4.31(s，2H)，4.25(q，J＝2.1Hz，2H)，4.09(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.85(dt，J＝3.0，12.3Hz，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.26(m，2H)，1.83-1.43(m，8H)，1.75(t，J＝2.1Hz，3H)，1.38-1.12(m，3H)，0.96(m，2H).
實施例24(101)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.52-3.34(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.44-1.28(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(102)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.70(t，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10-8.06(m，3H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.56-3.45(m，4H)，2.72-2.58(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.84-1.44(m，5H)，1.44-1.34(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(103)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.24(s，1H)，8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.75(m，2H)，3.58-3.44(m，4H)，2.64-2.50(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.88-1.48(m，5H)，1.48-1.32(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(104)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.48-3.36(m，2H)，2.58-2.40(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.90-1.46(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.99-0.95(m，9H).
實施例24(105)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ8.47(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，2.52-2.34(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
實施例24(106)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.20(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.55-2.38(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例24(107)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.91(d，J＝6.9Hz，2H)，8.45(d，J＝6.9Hz，2H)，8.11(d，J＝7.8Hz，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，2H)，4.49(a，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.64-2.48(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96-0.93(m，9H).
實施例24(108)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.44-8.15(m，2H)，7.82(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60-7.40(m，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27-7.24(m，1H)，4.43(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.64-2.42(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.92-1.28(m，7H)，0.97-0.94(m，9H).
實施例24(109)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.71(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.08-7.93(m，4H)，7.64-7.57(m，3H)，4.54(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.60-3.44(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.42-2.08(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例24(110)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-甲氧基萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.75(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.93(s，3H)，3.58-3.44(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.48-2.30(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例24(111)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.56-2.3 8(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.84-1.44(m，5H)，1.44-1.39(m，2H)，0.98-0.93(m，9H).
實施例24(112)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-4-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.80(d，J＝6.9Hz，2H)，8.39(d，J＝6.9Hz，2H)，7.69(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.99-3.79(m，2H)，3.65-3.43(m，4H)，2.72-2.54(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，1.00-0.84(m，9H).
實施例24(113)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(m，4H)，4.34(s，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.49(m，2H)，3.39(m，2H)，2.37(m，2H)，2.17(m，2H)，1.96(m，1H)，1.81(m，4H)，1.58(m，6H)，1.38(m，2H)，1.17(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(114)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.50(m，2H)，3.43(m，2H)，2.38(m，2H)，2.24(m，2H)，2.00(dd，J＝14.0，3.3Hz，1H)，1.55(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.36(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(115)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十-烷·HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.50(m，2H)，3.43(m，2H)，2.38(m，2H)，2.24(m，2H)，2.00(dd，J＝14.0，3.3Hz，1H)，1.55(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.36(m，2H)，0.99(s，9H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例24(116)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-硝基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.76(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，3.40-3.31(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.83-1.14(m，15H)，1.04-0.86(m，5H).
實施例24(117)(3R)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯甲基-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.38-7.14(m，10H)，6.00-5.75(m，1H)，4.40-4.1 5(m，2H)，3.92-3.58(m，3H)，3.58-2.25(m，13H)，2.18-1.45(m，10H).
實施例24(118)(3S)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯甲基-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.40-7.15(m，10H)，6.05-5.80(m，1H)，4.40-4.10(m，2H)，3.90-3.55(m，3H)，3.55-2.20(m，13H)，2.18-1.45(m，10H).
實施例24(119)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(3-(芐氧基羰基氨基)丙基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HC1 TLCRf 0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.20(m，10H)，5.06(s，2H)，4.09(dd，J＝5.2，4.6Hz，1H)，4.00-3.70(m，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，3.20-3.00(m，4H)，2.65-2.35(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.75(m，2H)，1.70-1.40(m，4H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例251-丁基-2，5-二氧代-3-(羧甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl 向?qū)嵤├?4(11)中制備的化合物(173mg)的甲醇(5ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(2ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。通過加入2N鹽酸酸化該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥且濃縮。所得殘渣溶于1，4-二噁烷，并向其中加入4N氯化氫-1，4-二噁烷溶液。濃縮反應(yīng)混合物，所得殘渣用二乙醚洗滌，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(127mg)。TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CD3OD)7.55-7.53(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.07-7.02(m，4H)，4.33(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.54-3.38(m，4H)，2.97(dd，J＝18.0，4.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝18.0，4.8Hz，1H)，2.50-2.36(m，3H)，2.27-2.16(m，1H)，1.62-1.48(m，2H)，1.41-1.30(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例26(1)～26(3)通過如參考例3→參考例4中描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮，分別使用相應(yīng)的化合物替代正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，進一步通過如參考例5→參考例6→實施例1中描述的相同步驟，使用相應(yīng)的化合物替代3，5-二甲基-1-苯基-4-甲?；吝?，和由于部分羥基的乙酰化，進一步通過如實施例25中描述的相同步驟，得到本發(fā)明的下述化合物。
實施例26(1)1-(3-羥丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.02(m，1H)，3.80(m，3H)，3.51(m，4H)，2.46(m，2H)，2.19(m，2H)，1.85-1.57(m，5H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝9.0Hz，6H).
實施例26(2)
1-(3-羥丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，4H)，4.34(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.0Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(m，4H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.82-1.58(m，5H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H).
實施例26(3)1-(2-羥丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.96-3.41(m，6H)，3.27-3.14(m，1H)，2.68-2.53(m，1H)，2.37-2.26(m，3H)，1.94-1.24(m，5H)，1.08-0.82(m，9H).
實施例271-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl 在氬氣氛圍下，向?qū)嵤├?4(116)中制備的化合物(50mg)的甲醇溶液中加入5％披鈀碳(10mg)。在氫氣氛圍下，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。通過Celite(商標名)過濾該反應(yīng)混合物，濃縮濾液。通過硅膠柱色譜純化該殘渣(氯仿∶甲醇＝50∶1→30∶1→20∶1)。將所得化合物溶于甲醇中，并向其中加入4N氯化氫/乙酸乙酯溶液。將其濃縮，所得殘渣用二乙醚洗滌并干燥，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(34mg)。TLCRf 0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.74(m，2H)，3.52-3.45(m，4H)，2.65-2.52(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.80-1.16(m，15H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(m，2H).
實施例281-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((4-甲苯基)磺?；被?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl 向?qū)嵤├?8中制備的化合物(33mg)的吡啶(2ml)溶液中加入對甲苯磺酰氯(21mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物27小時。濃縮反應(yīng)混合物，并向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取，萃取物用飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜純化該殘渣(氯仿∶甲醇＝10∶1)。將所得化合物溶于甲醇中，并向其中加入4N氯化氫/乙酸乙酯溶液，和濃縮。用二乙醚洗滌該殘渣并干燥，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(27mg)。TLCRf 0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.42(m，4H)，2.42-2.06(m，4H)，2.37(s，3H)，1.82-1.10(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例28(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基羰基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl 通過如實施例28中描述的相同步驟，使用苯甲酰氯替代對甲苯磺酰氯，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61-7.50(m，5H)，4.34(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.42(m，4H)，2.24(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例29(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-芐氧基甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如參考例3→參考例6→實施例1中描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)和N-芐氧基羰基-4-哌啶酮，O-芐基-N-(叔丁氧基羰基)-L-絲氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.66(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，10H)，6.09(brs，1H)，5.15(s，2H)，4.54(s，2H)，4.20-3.98(br，2H)，4.18(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.80-3.56(br，1H)，3.66(dd，J＝9.3，8.4，Hz，1H)，3.45-3.12(m，3H)，2.02-1.75(m，4H)，1.57-1.39(m，2H)，1.38-1.20(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例30(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 在-40℃下，向?qū)嵤├?9中制備的化合物(245mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1M三溴硼烷的二氯甲烷(1.4ml)溶液并在-20℃下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜純化該殘渣(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(173mg)。TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5H)，6.26-6.15(br， 1H)，5.16(s，2H)，4.26-4.00(m，2H)，3.98-3.82(m，2H)，3.84-3.60(br， 1H)，3.43-3.13(m，4H)，2.80-2.68(br，1H)，2.05-1.75(m，4H)，1.58-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例31(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如實施例9中描述的相同步驟，使用實施例30中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(d6-DMSO)δ7.83(brs，1H)，5.10-4.90(br，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.76-3.65(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.18-3.04(m，3H)，2.88-2.75(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.83-1.64(m，3H)，1.56-1.42(m，1H)，1.42-1.20(m，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例32(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl 通過如實施例10中描述的相同步驟，使用4-苯氧基苯甲醛和實施例31中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06-7.00(m，2H)，4.33(s，2H)，4.03-3.90(m，3H)，3.79-3.66(m，1H)，3.65(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，3.61-3.42(m，3H)，3.30-3.18(m，1H)，2.50-2.24(m，3H)，2.24-2.12(m，1H)，1.76-1.58(m，1H)，1.54-1.26(m，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例32(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl 通過如實施例10中描述的相同步驟，使用1-苯基-3，5-二甲基-4-甲?；吝蚝蛯嵤├?1中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.08-3.92(m，3H)，3.83-3.70(m，1H)，3.66(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，3.66-3.52(m，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2.64-2.50(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.80-1.58(m，1H)，1.58-1.30(m，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
參考例11化合物(7)的制備 通過如參考例3→參考例4中描述的相同步驟，使用參考例2中制備的制備的樹脂(3)和N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮、正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，進一步通過如參考例5中描述的相同步驟，使用4-羥基苯甲醛替代3，5-二甲基-1-苯基-4-甲酰基吡唑，得到化合物(7)。
參考例12化合物(8)的制備 向參考例11中制備的化合物(60mg)的二氯甲烷(2ml)懸浮液中加入三苯基膦(80mg)、1M環(huán)戊醇-二氯甲烷溶液(0.302ml)和二乙基偶氮二羧酸酯(0.137ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，過濾該反應(yīng)混合物。用二氯甲烷(2ml×4)、甲醇(2ml×3)和二氯甲烷(2ml×4)洗滌所得樹脂，得到化合物(8)。
實施例331-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)戊氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl 通過如參考例6→實施例1中描述的相同步驟，使用參考例12中制備的制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.83(m，1H)，4.25(brs，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.65(m，2H)，3.53-3.27(m，4H)，2.40-2.06(m，4H)，2.02-1.43(m，13H)，1.43-1.24(m，2H)，1.01-0.90(m，9H).
實施例33(1)～33(6)通過如參考例11中描述的相同步驟，使用相應(yīng)的化合物替代正丙胺和N-(叔丁氧基羰基)亮氨酸，以及進一步通過如參考例12→實施例33中描述的相同步驟，使用相應(yīng)的化合物替代環(huán)戊醇，得到本發(fā)明的下述化合物。
實施例33(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝80∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(t，J＝4.8Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.63(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50-3.40(m，4H)，3.40-3.31(m，4H)，2.58-2.41(m，2H)，2.23-2.04(m，2H)，1.82-1.42(m，10H)，1.41-1.12(m，11H)，1.04-0.87(m，5H).
實施例33(2)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇∶28％NH4OH＝80∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(t，J＝4.8Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.61(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50-3.38(m，4H)，2.98(s，6H)，2.59-2.42(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.04-0.86(m，5H).
實施例33(3)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-丙氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.27(brs，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85-3.67(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.45-2.27(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.86-1.14(m，17H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.89(m，5H).
實施例33(4)1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)丙基甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(dd，J＝5.4，0.9Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.91(dd，J＝5.4，3.6Hz，1H)，4.95-4.85(m，2H)，4.27(brs，2H)，4.14(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝6.6Hz，2H)，3.84-3.66(m，2H)，3.51-3.39(m，2H)，2.59-2.36(m，2H)，2.24-2.07(m，2H)，1.84-1.44(m，8H)，1.35-1.12(m，4H)，1.04-0.85(m，2H)，0.66-0.57(m，2H)，0.38-0.31(m，2H).
實施例33(5)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)丙基甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(brs，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84(d，J＝6.9Hz，2H)，3.83-3.66(m，2H)，3.51-3.33(m，4H)，2.44-2.26(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.82-1.12(m，16H)，1.04-0.86(m，5H)，0.66-0.57(m，2H)，0.38-0.31(m，2H).
實施例33(6)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)丙基甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.26(brs，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝6.9Hz，2H)，3.84-3.66(m，2H)，3.50-3.33(m，4H)，2.43-2.26(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.89-1.43(m，5H)，1.43-1.17(m，3H)，1.00-0.88(m，9H)，0.66-0.58(m，2H)，0.38-0.31(m，2H).
實施例341-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl 通過如實施例10中描述的相同步驟，使用4-二甲基氨基苯甲醛和實施例9(1)中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8，Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，3.26(s，6H)，2.64-2.47(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，1.82-1.12(m，15H)，1.04-0.88(m，5H).
實施例34(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二乙基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl 通過如實施例34中描述的相同步驟，使用4-二乙基氨基苯甲醛替代4-二甲基氨基苯甲醛，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.94-7.78(m，2H)，7.72-7.52(m，2H)，4.43(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8，Hz，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.73-3.60(m，4H)，3.54-3.40(m，4H)，2.63-2.45(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，1.82-1.10(m，21H)，1.04-0.86(m，5H).
實施例35(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如參考例3→參考例6→實施例1中描述的相同步驟，使用參考例2中制備的制備的樹脂(3)和N-芐氧基羰基-4-哌啶酮、正丁胺和N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.67(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.35(m，5H)，6.50(brs，1H)，5.15(s，2H)，4.08(m，2H)，3.96(m，1H)，3.62(brs，1H)，3.44(brs，1H)，3.26(m，2H)，1.95-1.76(m，4H)，1.61-1.45(m，5H)，1.31(m，2H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例36(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl 通過如實施例9中描述的相同步驟，使用實施例35中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.18(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CD3OD)δ4.02(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，3.80(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝12.5，4.0Hz，1H)，3.39(m，4H)，2.34-2.09(m，4H)，1.88-1.50(m，5H)，1.37(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(1)～37(88)通過如實施例10中描述的相同步驟，使用實施例36中制備的化合物和相應(yīng)的醛衍生物，得到本發(fā)明的下述化合物。
實施例37(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(3-甲基-4-氯代苯基)-1-(4-甲基苯甲基)吡唑-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.35(s，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.97-3.76(m，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.46-3.35(m，2H)，2.56-2.38(m，2H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.91-1.46(m，5H)，1.46-1.30(m，2H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，6H).
實施例37(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.82(m，2H)，3.42(m，4H)，3.26(s，6H)，2.56(m，2H)，2.18(m，2H)，1.88-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二乙基氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十-烷·2HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96-7.82(m，2H)，7.74-7.55(m，2H)，4.40(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.60(m，6H)，3.55-3.40(m，4H)，2.65-2.48(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.89-1.26(m，7H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，1.00-0.87(m，9H).
實施例37(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45-7.42(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，4.40-4.31(m，1H)，4.27(s，2H)，4.00(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.83-3.70(m，2H)，3.47(brd，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.43-2.32(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.86-1.32(m，15H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例37(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.70(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52-7.47(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.48(brd，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.45-2.33(m，5H)，2.25-2.12(m，2H)，1.85-1.48(m，5H)，1.41-1.31(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例37(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.65(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49-7.46(m，2H)，7.00-6.94(m，6H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，3.84-3.71(m，5H)，3.48(brd，2H)，3.40-3.31(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.83-1，48(m，5H)，1.41-1.30(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例37(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-丁基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.48-2.30(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，11H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例37(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲基丙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝6.9Hz，2H)，7.30(d，J＝6.9Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.56-3.34(m，4H)，2.53(d，J＝7.2Hz，2H)，2.53-2.30(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.96-1.26(m，8H)，0.95(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6 Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H).
實施例37(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.46-2.10(m，4H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.20(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.03-6.94(m，3H)，4.23(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.84-3.68(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.48(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64-7.54(m，2H)，7.37-7.27(m，2H)，4.45(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.81(m，2H)，3.54(m，2H)，3.36(m，2H)，2.38(m，2H)，2.19(m，2H)，1.82-1.49(m，5H)，1.35(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(12)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.52(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(dt，J＝8.3，6.0Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.76(m，2H)，3.50-3.38(m，4H)，2.48-2.38(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.84-1.75(m，1H)，1.72-1.46(m，4H)，1.42-1.28(m，2H)，0.99-0.92(m，9H).
實施例37(13)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.24(t，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，3.99(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.49-3.35(m，4H)，2.44-2.13(m，4H)，1.84-1.46(m，5H)，1.37(m，2H)，0.99-0.95(m，9H).
實施例37(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72(d，J＝7.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，4.55(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.55(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.85-1.46(m，5H)，1.35(m，2H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例37(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.51-3.34(m，4H)，2.49-2.52(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.29(m，2H)，1.00-0.89(m，9H).
實施例37(16)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.68-7.64(m，1H)，7.56-7.45(m，3H)，4.37(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.72(m，2H)，3.54-3.32(m，4H)，2.53-2.34(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.27(m，2H)，0.99-0.89(m，9H).
實施例37(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.38-7.30(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.85-3.65(m，2H)，3.52-3.33(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.22(s，3H)，2.20-2.07(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.28(m，2H)，0.99-0.88(m，9H).
實施例37(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.36(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(d，J＝1.8Hz，1H)，5.99(s，2H)，4.25(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.87-3.66(m，2H)，3.52-3.32(m，4H)，2.52-2.34(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.29(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
實施例37(19)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯基硫代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50-7.36(m，7H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.53-3.32(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.90-1.42(m，5H)，1.42-1.27(m，2H)，0.98-0.89(m，9H).
實施例37(20)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.28(m，3H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.89(m，2H)，3.53(m，2H)，3.42(m，2H)，2.48(s，3H)，2.48(m，2H)，2.16(m，2H)，1.90-1.42(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.31(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41-7.29(m，4H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.52-3.34(m，4H)，2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.17(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.31(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.52-3.35(m，4H)，2.40(m，2H)，2.37(s，3H)，2.17(m，2H)，1.88-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(23)(3S)-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，3.04-2.88(m，1H)，2.48-2.30(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H).
實施例37(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.32(m，2H)，7.21(m，1 H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.86-3.64(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.56-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.2 Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(25)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88(t，J＝5.1Hz，2H)，3.86-3.64(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-羥基-3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.66(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.24(d，J＝7.7Hz，2H)，6.89(t，J＝7.7Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.76(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.44-2.08(m，4H)，2.89(s，3H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.56-2.36(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.59-7.50(m，5H)，4.35(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.72-3.58(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.45(s，3H)，2.36-2.18(m，2H)，1.92-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，實施例37(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.17(s，1H)，8.80(m，1H)，8.39(m，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.73-7.65(m，3H)，4.65(s，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.2Hz，1H)，4.02-3.82(m，2H)，3.64-3.42(m，2H)，3.78-3.56(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(30)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺酰基氨基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.18(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.56-3.35(m，4H)，2.96(s，3H)，2.50-2.08(m，4H)，1.88-1.26(m，7H)，0.96(t， J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲磺?；被窖趸?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.15(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.05(s，3H)，2.68-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.97(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，2.56-2.36(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化物-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62-7.48(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.64-2.40(m，2H)，2.60(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(2-甲基苯氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.27(d，J＝6.6Hz，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.26-2.08(m，3H)，1.88-1.24(m，7H)，1.09(S，3H)，1.06(s，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(35)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.05-8.02(m，2H)，7.52-7.50(m，3H)，4.35(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.70-3.58(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.53(s，3H)，2.53-2.36(m，2H)，2.34-2.14(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.29(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.84-3.68(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.50-3.37(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.24-1.98(m，4H)，1.88-1.26(m，9H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.55(d，J＝2.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.70(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.74(s，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，8H).
實施例37(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1(4-氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.55-7.46(m，2H)，7.36-7.25(m，2H)，4.30(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.63-2.45(m，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.43(m，5H)，1.43-1.30(m，2H)，0.99-0.91(m，9H).
實施例37(39)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.73(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.69(s，3H)，2.70-2.48(m，2H)，2.44(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.92-1.43(m，5H)，1.43-1.26(m，2H)，0.99-0.90(m，9H).
實施例37(40)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.61(m，2H)，3.47(m，2H)，2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20(m，2H)，1.88-1.76(m，1H)，1.73-1.32(m，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧乙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.49-3.35(m，4H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44-2.33(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，1.84-1.32(m，7H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(42)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.95-3.75(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.47(m，2H)，2.74(s，6H)，2.56(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，1.90-1.46(m，5H)，1.38(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.98-0.93(m，9H).
實施例37(43)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧化物-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.77(brs，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.56(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.73(d， J＝9.3Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.51-3.36(m，4H)，2.46(m，2H)，2.25-2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，1.90-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.97-0.91(m，9H).
實施例37(44)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.20(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝16.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝16.2Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.58-.36(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(45)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69-7.57(m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.35(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.88-1.25(m，7H)，0.98-0.88(m，9H).
實施例37(46)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.58-3.35(m，4H)，2.54-2.36(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，1.00-0.86(m，9H).
實施例37(47)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28(brs，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5，Hz，1H)，3.83-3.60(m，2H)，3.49-3.34(m，4H)，2.44-2.26(m，2H)，2.26-2.09(m，2H)，1.89-1.26(m，7H)，1.00-0.88(m，9H).
實施例37(48)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-芐基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41-7.33(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，5.45(s，2H)，4.30(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.89-3.73(m，2H)，3.60-3.46(m，4H)，2.61(m，2H)，2.48(s，3H)，2.46(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，1.87-1.31(m，7H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(49)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.53(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，4.31(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.49-3.45(m，2H)，2.57(m，2H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(m，2H)，1.86-1.34(m，7H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(50)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.10(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.40(m，6H)，3.25-3.12(m，2H)，2.68-2.48(m，2H)，2.28-1.95(m，6H)，1.88-1.42(m，5H)，1.42-1.30(m，2H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例37(51)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.95-3.72(m，2H)，3.76-3.67(m，4H)，3.66-3.57(m，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.08-2.95(m，4H)，2.70-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.31-2.10(m，2H)，1.90-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，1.00-0.91(m，9H).
實施例37(52)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1 H)，3.98-3.78(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，3.44-3.30(m，2H)，2.59(s，3H)，2.54-2.38(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.90-1.26(m，7H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H).
實施例37(53)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(54)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯甲基)一1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.50-3.42(m，4H)，2.87(s，6H)，2.65-2.50(m，2H)，2.22-2.04(m，2H)，1.88-1.32(m，7H)，0.97-0.92(m，9H).
實施例37(55)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3HCl TLCRf 0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.01(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.68-3.45(m，4H)，3.40-3.20(m，4H)，2.95(s，6H)，2.70-2.50(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.88-1.34(m，7H)，0.98-0.92(m，9H).
實施例37(56)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羥基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.44-3.30(m，2H)，2.53-2.33(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.40(m，5H)，1.43-1.25(m，2H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(57)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(t，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.3，2.3，1.0Hz，1H)，6.60-6.57(m，2H)，4.33(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.77(s，3H)，3.51-3.34(m，4H)，2.41(m，2H)，2.42-2.12(m，2H)，1.84-1.33(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(58)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ9.51(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90-7.80(m，2H)，4.37(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.81(m，2H)，3.63(m，2H)，3.44(m，2H)，2.92(s，3H)，2.47(s，3H)，2.47(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，1.86-1.33(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(59)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.76(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81-7.67(m，5H)，7.57-7.52(m，2H)，4.49(s，2H)，4.01(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，4.00-3.78(m，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.44-3.35(m，2H)，2.50-2.32(m，2H)，2.32-2.14(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，1.02-0.88(m，9H).
實施例37(60)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.76(m，2H)，3.70(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.20(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.58-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36-2.16(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(61)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.31-7.23(m，3H)，7.10(d，J＝6.6Hz，2H)，4.44(t，J＝6.3Hz，2H)，4.21(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.82-3.60(m，2H)，3.58-3.32(m，4H)，3.13(t，J＝6.3Hz，2H)，2.72-2.52(m，2H)，2.50(s，3H)，2.24-2.04(m，2H)，1.99(s，3H)，1.90-1.36(m，7H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.28(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.69(m，2H)，3.60-3.43(m，4H)，2.69-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.98-0.85(m，9H).
實施例37(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，4H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.10-3.70(m，6H)，3.54-3.42(m，4H)，3.40-3.16(m，4H)，2.65-.46(m，2H)，2.24-2.03(m，2H)，1.88-1.28(m，7H)，1.02-0.88(m，9H).
實施例37(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3HCl TLCRf 0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45(m，4H)，4.55(s，2H)，4.42(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.56(m，10H)，3.53-3.43(m，4H)，3.01(s，3H)，2.59-2.47(m，2H)，2.22-2.09(m，2H)，1.85-1.33(m，7H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H).
實施例37(65)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯磺酰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.70(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.55(m，3H)，4.43(s，2H)，3.99(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.91-3.72(m，2H)，3.48-3.34(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)，2.23-2.06(m，2H)，1.88-1.43(m，5H)，1.34(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.96-0.90(m，9H).
實施例37(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ4.35-4.20(m，3H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.58-3.41(m，4H)，2.60-2.46(m，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26-2.08(m，2H)，1.98-1.26(m，17H)，0.98-0.91(m，9H).
實施例37(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.11(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83(ddd，J＝7.8，1.5，0.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝7.8，2.4，0.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.57-3.36(m，4H)，2.50-2.34(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.89-1.44(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.98-0.91(m，9H).
實施例37(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.34(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.91-3.71(m，2H)，3.54-3.41(m，6H)，3.05-2.91(m，2H)，2.67-2.49(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，2.00-1.28(m，13H)，0.98-0.91(m，9H).
實施例37(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.34-3.24(m，4H)，2.62-2.47(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.11(m，2H)，1.90-1.45(m，9H)，1.38(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.90(m，9H).
實施例37(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.56(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40(brs，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，3.24(t，J＝8.7Hz，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.89-1.43(m，5H)，1.36(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.98-0.91(m，9H).
實施例37(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.73(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63-2.42(m，2H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32-2.12(m，2H)，1.92-1.44(m，5H)，1.44-1.30(m，2H)，1.00-0.91(m，9H).
實施例37(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.29(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.67(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.46-2.28(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.90-1.27(m，7H)，0.99-0.90(m，9H).
實施例37(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羥甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.23(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62-7.18(m，9H)，5.82(s，1H)，4.33(s，2H)，4.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48-2.28(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.88-1.24(m，7H)，0.95(t，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝7.8Hz，2H)，7.69-7.61(m，2H)，4.42(s，2H)，4.40-4.34(m，2H)，4.11-4.05(m，1H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.72(m，2H)，3.55-3.38(m，4H)，3.16-3.00(m，1H)，2.60-2.38(m，2H)，2.26-2.06(m，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.88-1.43(m，9H)，1.43-1.14(m，2H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例37(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.29(s，2H)，4.01(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.68(m，2H)，3.54-3.32(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.90-1.28(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(雙(甲磺酰基)氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.64(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.47(s，6H)，2.50-2.12(m，4H)，1.92-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(m，1H)，6.55-6.51(m，2H)，4.33(s，2H)，4.24(s，4H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.56-3.32(m，4H)，2.42-2.10(m，4H)，1.92-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3-羥基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.19(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.74(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.28(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.81(m，1H)，4.44(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.76(m，2H)，3.58-3.32(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(79)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(甲磺?；被?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.52-3.14(m，4H)，3.01(s，3H)，2.46-2.30(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.88-1.10(m，7H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例37(80)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.30(m，1H)，8.05(m，1H)，7.10-6.86(m，5H)，4.39(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.81(s，3H)，3.54-3.32(m，4H)，2.54-2.32(m，2H)，2.28-2.05(m，2H)，1.88-1.26(m，7H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例37(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.39(brd，J＝4.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.01(m，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.53-3.41(m，4H)，2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，2.55-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.90-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.01(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.60-3.30(m，4H)，2.50-2.10(m，4H)，1.9-1.30(m，7H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例37(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羧基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CD3OD)δ8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.84(m，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66-7.56(m，2H)，4.46(s，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.96-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.48-2.08(m，4H)，1.88-1.24(m，7H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(苯氨基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.96-3.76(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.54-2.36(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.90-1.24(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48(s，3H)，2.48-2.32(m，2H)，2，28-2.08(m，2H)，1.90-1.28(m，7H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H).
實施例37(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.11(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.70(m，4H)，3.54-3.36(m，6H)，2.98(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.88-1.30(m，7H)，0.98-0.90(m，9H).
實施例37(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氨基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.00(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.88-1.28(m，7H)，0.98-0.88(m，9H).
實施例37(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.86-1.28(m，7H)，1.00-0.86(m，9H).
實施例38(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 通過如實施例35中描述的相同步驟，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-環(huán)己基丙氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氯酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，6.48(brs，1H)，5.16(s，2H)，4.15(brs，2H)，4.00(ddd，J＝9.6，4.8，1.5Hz，1H)，3.76-3.16(m，4H)，2.02-1.12(m，19H)，1.08-0.88(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例39(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl 通過如實施例9中描述的相同步驟，使用實施例38中逐步的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.08(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.46-3.34(m，4H)，2.40-2.04(m，4H)，1.83-1.46(m，10H)，1.39(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.33-1.15(m，3H)，1.05-0.86(m，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(1)～40(90)通過如實施例10中描述的相同步驟，使用實施例39中制備的化合物和相應(yīng)的醛衍生物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例40(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.71(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.69(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，3.42-3.34(m，2H)，2.49-2.30(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.05-0.85(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.67(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.92(m，6H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.54-3.30(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.05-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.70-7.53(m，2H)，7.38-7.23(m，2H)，4.44(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.77(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，2.53-2.34(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.05-0.82(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57-7.48(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.30-7.21(m，1H)，4.38(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.55-3.33(m，4H)，2.56-2.37(m，2H)，2.25-2.04(m，2H)，1.82-1.08(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.71(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.53-2.35(m，2H)，2.27-2.04(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.05-0.82(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CD3OD)δ7.65(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)，4.37(s，2H)，4.04(dd，J＝7.0，4.5Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.38(m，2H)，2.18(m，2H)，1.78-1.47(m，9H)，1.42-1.17(m，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97-0.92(m，2H).
實施例40(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)己氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(m，1H)，4.24(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.82-3.65(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.42-2.25(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.84-1.14(m，23H)，1.04-0.89(m，5H).
實施例40(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基-3-羥基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十-烷·HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99-6.93(m，2H)，4.22(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.67(m，2H)，3.52-3.42(m，2H)，3.42-3.33(m，2H)，2.44-2.27(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.04-0.89(m，5H).
實施例40(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十-烷·HCl TLCRf 0.77(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.69(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.51(dt，J＝2.1，7.5Hz，1H)，7.47(dt，J＝2.1，7.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.48-2.29(m，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.83-1.44(m，10H)，1.43-1.12(m，5H)，1.04-0.88(m，5H).
實施例40(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.77(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.79(m，2H)，3.57-3.48(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.56-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.26-2.06(m，2H)，1.82-1.15(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例40(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.28(m，4H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.52-3.46(m，4H)，2.51-2.30(m，2H)，2.39(s，3H)，2.24-2.04(m，2H)，1.8斗1.12(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例40(12)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.70(m，2H)，3.52-3.3δ(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.38(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.81-1.10(m，15H)，1.040.82(m，5H).
實施例40(13)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯硫基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.74(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ 7.50-7.37(m，7H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.50-3.32(m，4H)，2.56-2.38(m，2H)，2.24-2.05(m，2H)，1.81-1.06(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例40(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(2-甲基丙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.52(d，J＝7.2Hz，2H)，2.45(m，2H)，2.16(m，2H)，1.96-1.14(m，16H)，0.97-0.89(m，11H).
實施例40(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-丁基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.37(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.03(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.41(m，2H)，2.16(m，2H)，1.82-1.20(m，19H)，1.00-0.89(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(16)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，3.43-3.32(m，2H)，3.02-2.90(m，1H)，2.45-2.25(m，2H)，2.2 5-2.08(m，2H)，1.80-1.12(m，21H)，1.04-0.88(m，5H).
實施例40(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基-3-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.31(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，4.30(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.70(m，2H)，3.50-3.38(m，4H)，2.52-2.32(m，2H)，2.26-2.05(m，2H)，1.80-1.15(m，15H)，1.01-0.88(m，5H).
實施例40(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.08-4.00(m，3H)，3.89-3.84(m，2H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.36(m，4H)，2.48-2.30(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.04-0.86(m，5H).
實施例40(19)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-羥基-3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.85(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.30-7.21(m，2H)，6.88(t，J＝7.5Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.2Hz，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.28(s，3H)，2.28-2.06(m，2H)，1.82-1.01(m，15H)，1.00-0.87(m，5H).
實施例40(20)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3，89-3.71(m，2H)，3.53-3.33(m，4H)，2.52-2.32(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.06(m，15H)，1.04-0.84(m，2H)，0.95(t，J＝6.9 Hz，3H).
實施例40(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ6.85(s，1H)，6.74(s，1H)，5.99(s，2H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.87-3.67(m，2H)，3.54-3.34(m，4H)，2.53-2.30(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.37-7.28(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.84-3.66(m，2H)，3.52-3.32(m，4H)，2.48-2.28(m，2H)，2.22(s，3H)，2.22-2.05(m，2H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例40(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氟代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18-7.00(m，6H)，4.33(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.69(m，2H)，3.55-3.32(m，4H)，2.52-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-三氟甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.72-7.69(m，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.75(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.54-2.32(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例40(25)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.56-7.50(m，5H)，4.33(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.70-3.59(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.60-2.38(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32-2.14(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例40(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基吡唑啉-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.27(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.62-7.48(m，3H)，7.44-7.38(m，2H)，4.13(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.64-3.52(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.35(s，3H)，2.60-2.40(m，2H)，2.48(s，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例40(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1-(2-甲基丙氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.25(d，J＝6.6Hz，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.52-3.40(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.25-2.06(m，3H)，1.80-1.10(m，15H)，1.07(d，J＝9.0Hz，6H)，1.00-0.84(m，5H).
實施例40(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04-8.00(m，2H)，7.51-7.49(m，3H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.52(s，3H)，2.50-2.36(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.80-1.12(m，15H)，1.00-0.86(m，5H).
實施例40(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.04(s，3H)，2.64-2.50(m，2H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，2.28-2.12(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.00-0.88(m，5H).
實施例40(30)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.54-3.36(m，4H)，2.95(s，3H)，2.48-2.34(m，2H)，2.25-2.08(m，2H)，1.80-1.14(m，15H)，0.98-0.88(m，5H).
實施例40(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.58(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(m，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.56-3.44(m，4H)，2.76(s，3H)，2.68-2.50(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例40(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化物-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.40(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.54(m，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.39(m，4H)，2.59(s，3H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.84(m，5H).
實施例40(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，4.63(m，1H)，4.27(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.84-3.66(m，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.50-3.38(m，3H)，2.54-2.38(m，2H)，2.22-1.98(m，4H)，1.80-1.10(m，18H)，1.00-0.86(m，5H).
實施例40(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ9.14(m，1H)，8.75(m，1H)，8.36(m，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.68-7.62(m，3H)，4.63(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.64-3.42(m，4H)，2.72-2.56(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.00-0.86(m，5H).
實施例40(35)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.58-7.50(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.73(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)，3.53-3.42(m，2H)，2.70-2.48(m，2H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.84-1.10(m，15H)，1.08-0.93(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.53(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.11-8.00(m，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，3.50-3.37(m，2H)，2.68(s，3H)，2.64-2.40(m，2H)，2.43(s，3H)，2.30-2.08(m，2H)，1.93-1.10(m，15H)，1.08-0.92(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.78(m，2H)，3.64-3.61(m，2H)，3.50(t，J＝8.0Hz，2H)，2.68-2.56(m，2H)，2.49(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25-2.12(m，2H)，1.81-1.19(m，15H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99-0.91(m，2H)。
實施例40(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羧乙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.34-2.10(m，2H)，1.78-1.18(m，15H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(m，2H).
實施例40(39)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.49-3.34(m，4H)，2.38(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，1.78-1.16(m，15H)，1.02-0.92(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(40)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.93-3.80(m，2H)，3.61(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(m，2H)，2.39(s，3H)，2.21(m，2H)，1.75-1.18(m，15H)，0.96(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.48(m，2H)，2.74(s，6H)，2.59(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.29-2.10(m，2H)，1.84-1.16(m，13H)，1.06-0.86(m，5H).
實施例40(42)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧化物-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ7.77(brs，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，2H)，6.73(d，J＝9.3Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，3.52-3.35(m，4H)，2.44(m，2H)，2.25-2.06(m，2H)，2.18(s，3H)，1.84-1.14(m，15H)，1.04-0.96(m，5H).
實施例40(43)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羧基-1-乙炔基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝15.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.04(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.50-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.92-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(44)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-((1E)-2-羧基-1-乙炔基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.69-7.63(m，3H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.55-3.36(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例40(45)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5，Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.56-3.35(m，4H)，2.53-2.35(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.84-1.13(m，15H)，1.06-0.86(m，5H).
實施例40(46)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(d6-DMSO)δ11.03(brs，1H)，8.42(brs，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(brs，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，4H)，4.38-4.23(m，2H)，3.91(m，1H)，3.61-3.23(m，6H)，2.58-2.30(m，2H)，2.18-1.91(m，2H)，1.76-1.00(m，15H)，0.98-0.71(m，5H).
實施例40(47)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-芐基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.41-7.33(m，3H)，7.22-7.20(m，2H)，5.46(s，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.74(m，2H)，3.58-3.48(m，4H)，2.61(m，2H)，2.47(s，6H)，2.24-2.09(m，2H)，1.80-1.16(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例40(48)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.58-7.51(m，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.91-3.78(m，2H)，3.59(m，2H)，3.44(m，2H)，2.49(m，2H)，2.38(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，1.81-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(49)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.14(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.56-3.38(m，6H)，3.28-3.10(m，2H)，2.66-2.48(m，2H)，2.26-1.92(m，6H)，1.83-1.10(m，15H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(50)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝20∶1)NMR(CD3OD)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.76-3.67(m，4H)，3.66-3.56(m，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.10-2.92(m，4H)，2.68-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.3 0.-2.08(m，2H)，1.84-1.08(m，1 5H)，1.08-0.83(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(51)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝9.3Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝9.3Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.74(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.32-2.08(m，2H)，1.84-1.12(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(52)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-(1-(4-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.68(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CD3OD)δ8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.70(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68-3.60(m，2H)，3.58-3.42(m，2H)，3.20(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.72-2.58(m，2H)，2.50(s，3H)，2.44(s，3H)，2.28.2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(53)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-(1-(2-苯乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.28-7.23(m，3H)，7.10-7.07(m，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，4.19(s，2H)，4.06(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.64-2.45(m，2H)，2.45(s，3H)，2.26-2.04(m，2H)，1.95(s，3H)，1.84-1.14(m，15H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(m，2H).
實施例40(54)(3S)-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.16(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.37(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，3.90-3.75(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.87(s，6H)，2.64-2.48(m，2H)，2.22-2.04(m，2H)，1.80-1.15(m，15H)，1.00-0.86(m，5H).
實施例40(55)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(4-羥基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55-7.48(m，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.92-3.73(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.43-3.32(m，2H)，2.55-2.35(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.08-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(56)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-((喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ9.51(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，4.38(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.82(m，2H)，3.63(m，2H)，3.42(m，2H)，2.92(s，3H)，2.47(s，3H)，2.47(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.80-1.18(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例40(57)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82-7.74(m，4H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.51(m，2H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8 Hz，1H)，3.84-3.78(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例40(58)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.52-3.36(m，2H)，2.59(s，3H)，2.59-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41(s，3H)，2.34-2.10(m，2H)，1.84-1.16(m，15H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(m，2H).
實施例40(59)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ4.28(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.69(m，2H)，3.61-3.43(m，4H)，2.69-2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.05-0.86(m，5H).
實施例40(60)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-嗎啉-4-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，4H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，4.00-3.70(m，6H)，3.54-3.40(m，4H)，3.35-3.18(m，4H)，2.63-2.47(m，2H)，2.24-2.02(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.06-0.85(m，5H)，實施例40(61)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(ddd，J＝8.4，2.4，1.0Hz，1H)，6.61-6.57(m，2H)，4.34(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.85-3.55(m，2H)，3.77(s，3H)，3.53-3.47(m，2H)，3.40(m，2H)，2.50-2.35(m，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.80-1.23(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例40(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·3HCl TLCRf 0.69(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CD3OD)δ7.74(s，4H)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.87-3.42(m，14H)，3.00(s，3H)，2.61-2.46(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)，1.79-1.15(m，15H)，1.02-0.92(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡啶-1-氧化物-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十-烷·HCl TLCRf 0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ8.45(t，J＝1.8Hz，1H)，8.37(brd，J＝6.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(brdd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.57-3.40(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.04-0.90(m，5H).
實施例40(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯磺?；郊谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.77(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02-7.96(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.55(m，3H)，4.43(s，2H)，4.02(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.89-3.73(m，2H)，3.49-3.34(m，4H)，2.48-2.33(m，2H)，2.23-2.04(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.03-0.85(m，5H).
實施例40(65)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.32(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ4.42-4.28(m，1H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.60-3.43(m，4H)，2.68-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.46(s，3H)，2.25-2.06(m，2H)，2.04-1.15(m，25H)，1.05-0.89(m，5H).
實施例40(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.16(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ7.83(ddd，J＝7.8，1.5，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝7.8，2.4，1.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.58-3.35(m，4H)，2.49-2.34(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.93-1.10(m，15H)，1.07-0.85(m，5H).
實施例40(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.53-3.38(m，6H)，3.05-2.91(m，2H)，2.66-2.49(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，2.00-1.13(m，21H)，1.04-0.86(m，5H).
實施例40(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.75(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.60-2.46(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30-2.11(m，2H)，1.83-1.14(m，19H)，1.05-0.87(m，5H).
實施例40(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.61(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ7.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.26(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.54-3.34(m，4H)，3.25(t，J＝8.7Hz，2H)，2.48-2.31(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.83-1.14(m，15H)，1.04-0.87(m，5H).
實施例40(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.91-3.74(m，2H)，3.57-3.35(m，4H)，2.50-2.33(m，2H)，2.29-2.09(m，2H)，1.84-1.14(m，15H)，1.05-0.86(m，5H).
實施例40(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.94-3.74(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.51-3.41(m，2H)，3.01(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63-2.43(m，2H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.93-1.10(m，15H)，1.06-0.93(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十-烷·3HCl TLCRf 0.13(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.82-3.76(m，2H)，3.68-3.48(m，4H)，3.34-3.24(m，4H)，2.95(s，6H)，2.76-2.52(m，2H)，2.50(s，3H)，2.43(s，3H)，2.25-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例40(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(1-羥基-1-苯甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.62-7.18(m，9H)，5.82(s，1H)，4.34(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.58-3.30(m，4H)，2.42-2.04(m，4H)，1.82-1.24(m，15H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(m，2H).
實施例40(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(羧基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.29(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，3.54-3.33(m，4H)，2.44-2.28(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.83-1.12(m，15H)，1.04-0.85(m，5H).
實施例40(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl TLCRf 0.17(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70-7.61(m，2H)，4.40(s，2H)，4.38-4.32(m，2H)，4.10-4.05(m，1H)，4.03(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.90-3.68(m，2H)，3.56-3.40(m，4H)，3.18-3.00(m，1H)，2.70-2.48(m，2H)，2.23-1.82(m，5H)，1.82-1.10(m，19H)，1.06-0.83(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.28(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.84-3.68(m，2H)，3.52-3.32(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.82-1.16(m，15H)，0.95(t，J＝7.8Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例40(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(m，1H)，6.55-6.51(m，2H)，4.31(s，2H)，4.24(s，4H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.42-2.08(m，4H)，1.82-1.12(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(3-羥苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.74(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.28(m，1H)，7.15-7.08(m，2H)，6.82(m，1H)，4.43(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.58-3.34(m，4H)，2.48-2.08(m，4H)，1.84-1.12(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例40(79)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(甲磺酰基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.03(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.52-3.34(m，4H)，3.01(s，3H)，2.50-2.32(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H)，實施例40(80)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl LCRf 0.67(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.26(m，1H)，8.02(m，1H)，7.08-6.84(m，5H)，4.38(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.90-3.72(m，2H)，3.81(s，3H)，3.56-3.44(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例40(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.39(br d，J＝4.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.04(m，1H)，3.85-3.74(m，2H)，3.53-3.38(m，4H)，2.91(d，J＝4.5Hz，3H)，2.55-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例40(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氯代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.76(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.04(m，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.60-3.30(m，4H)，2.50-2.10(m，4H)，1.90-1.10(m，15H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例40(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-雙(甲磺?；?氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CD3OD)δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.47(s，6H)，2.46-2.08(m，4H)，1.84-1.16(m，15H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(4-羧基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CD3OD)δ8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.84(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66-7.61(m，2H)，4.46(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.96-3.78(m，2H)，3.62-3.36(m，4H)，2.54-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.08(m，15H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H).
實施例40(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯氨基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.05(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.92-3.72(m，2H)，3.58-3.36(m，4H)，2.50-2.08(m，4H)，1.84-1.08(m，15H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.05(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.48(s，3H)，2.48-2.32(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.82-1.14(m，15H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例40(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.11(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD9OD)δ7.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.04(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.88-3.72(m，4H)，3.52-3.36(m，6H)，2.98(s，6H)，2.62-2.44(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.80-1.10(m，15H)，1.00-0.88(m，5H).
實施例40(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氨基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.19(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.03(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.54-3.28(m，4H)，2.52-2.36(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.88(m，5H).
實施例40(89)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CD3OD)δ7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.04(dd，J＝7.5，4.2Hz，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.54-3.32(m，4H)，3.11(s，3H)，2.99(s，3H)，2.52-2.32(m，2H)，2.26-2.08(m，2H)，1.82-1.10(m，15H)，1.02-0.86(m，5H).
實施例40(90)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷 TLCRf 0.73(氯仿∶甲醇＝10∶1)NMR(CDCl3)δ7.37-7.25(m，4H)，7.10(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，5.81(brs，1H)，3.99(m，1H)，3.52(s，2H)，3.52-3.32(m，2H)，2.92-2.74(m，3H)，2.57(dt，J＝12.0，3.0Hz，1H)，2.18-1.88(m，5H)，1.76-1.13(m，14H)，1.07-0.88(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例41根據(jù)如參考例3→參考例4中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮、正丁胺和(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸，和進一步根據(jù)如參考例5→參考例6→實施例1中所描述的相同步驟，使用1，4-苯并二噁烷-6-羧基醛，分別得到本發(fā)明的下述化合物(1)和(2)。
實施例41(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl (符號*是指順式和反式的混合物(順式∶反式＝2∶3))。TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，0.6H)，4.08(d，J＝1.2Hz，0.4H)，4.05-3.90(m，1H)，3.76-3.63(m，1H)，3.62-3.35(m，3.4H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，0.6H)，3.20-3.10(m，1H)，2.55-2.33(m，2H)，2.30-1.95(m，3H)，1.80-1.60(m，1H)，1.55-1.25(m，3H)，1.05-0.89(m，9H).
實施例41(2)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-甲基亞丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.84(d，J＝10.5Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.72-3.55(m，2H)，3.53-3.35(m，4H)，2.80-2.60(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例41(3)～41(5)根據(jù)如實施例41中所描述的相同步驟，使用相應(yīng)的化合物替代(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸，和相應(yīng)的化合物替代1，4-苯并二噁烷-6-羧基醛，得到本發(fā)明的下述化合物。
實施例41(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥乙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.08-7.00(m，4H)，4.32(s，2H)，4.19(dq，J＝1.5，6.9Hz，1H)，4.10-3.97(m，1H)，3.78(d，J＝1.5Hz，1H)，3.72-3.51(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.28-3.14(m，1H)，2.57-2.42(m，2H)，2.40-2.25(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，1.81-1.60(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例41(4)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-亞乙基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，6.08(q，J＝7.5Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.76-3.61(m，2H)，3.57-3.40(m，4H)，2.45-2.30(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.77(d，J＝7.5Hz，3H)，1.62-1.46(m，2H)，1.44-1.28(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例41(5)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基亞丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.42(氯仿∶甲醇＝20∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.01(m，2H)，5.85(d，J＝10.5Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.78-3.64(m，2H)，3.57-3.40(m，4H)，2.78-2.62(m，1H)，2.43-2.18(m，4H)，1.62-1.48(m，2H)，1.46-1.30(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例42(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)如實施例35中所描述的相同步驟，使用(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.4 3(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39-7.30(m，5H)，5.13(br，2H)，4.12(d，J＝2.5Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.76-3.50(m，2H)，3.39-3.25(m，2H)，3.10-2.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.08-1.83(m，4H)，1.70-1.56(m，1H)，1.45-1.15(m，3H)，1.01-0.89(m，9H).
實施例43(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)如實施例9中所描述的相同步驟，使用實施例42中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.08(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.25-1.98(m，3H)，1.79-1.66(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.07-0.94(m，9H).
實施例44(1)～44(13)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例43中制備化合物和相應(yīng)的醛衍生物，得到下述化合物。
實施例44(1)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.80-3.67(m，1 H)，3.56-3.40(m，3H)，3.19(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.53-2.35(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.07-1.91(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.50-1.25(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例44(2)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.45(m，5H)，4.30(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.79(m，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.60-2.45(m，2H)，2.44-2.30(m，7H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.51-1.31(m，3H)，1.03-0.91(m，9H).
實施例44(3)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.83-3.69(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.62-2.32(m，3H)，2.18-2.07(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.31(m，3H)，1.07-0.87(m，9H).
實施例44(4)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.72(m，1H)，3.56-3.39(m，2H)，3.25-3.09(m，3H)，2.53-2.08(m，7H)，2.01(m，1H)，1.70(m，1H)，1.48-1.28(m，3H)，1.05-0.88(m，9H).
實施例44(5)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.37(m，1H)，4.24(brs，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.68(m，1H)，3.52-3.34(m，2H)，3.29-3.07(m，3H)，2.52-1.92(m，7H)，1.85-1.27(m，12H)，1.04-0.89(m，9H).
實施例44(6)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.20(乙酸乙酯甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4，67-4.59(m，1H)，4.28(s，2H)，4.13(d，J＝2.5Hz，1H)，4.00-3.90(m，3H)，3.75-3.67(m，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.50-3.41(m，3H)，3.18(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.18(m，1H)，2.49-1.96(m，7H)，1.77-1.65(m，3H)，1.44-1.30(m，3H)，0.98.(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例44(7)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.22(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.63(d，J＝6.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.61-3.47(m，3H)，3.20(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.62(m，1H)，2.46(m，2H)，2.10(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.69(m，1H)，1.41-1.35(m，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例44(8)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.13(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05-3.91(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.57.3.38(m，3H)，3.26-3.13(m，1H)，3.19(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，3.03-2.86(m，1H)，2.53-2,38(m，2H)，2.38-2.23(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.77-1.56(m，1H)，1.49-1.26(m，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例44(9)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.4(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40(s，4H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.39-3.30(m，1H)，3.21(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.72-2.55(m，1H)，2.53-2.40(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-2.07(m，1H)，2.07-1.96(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例44(10)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.58-7.47(m，5H)，4.33(s，2H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.15-4.02(m，1H)，3.89-3.75(m，1H)，3.65-3.48(m，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.64-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.44-2.32(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.52-1.30(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例44(11)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.37(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-3.94(m，1H)，3.83-3.69(m，1H)，3.59-3.40(m，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.19(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.55-2.37(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.79-1.60(m，1H)，1.52-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例44(12)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.78(m，1H)，3.62-3.44(m，3H)，3.26(m，1H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.60-2.30(m，3H)，2.42(s，3H)，2.16(m，1H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例44(13)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.25(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.98(m，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.63-3.45(m，3H)，3.30-3.10(m，1H)，3.20(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.59-2.48(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40-2.23(m，1H)，2.39(s，3H)，2.23-2.10(m，1 H)，2.10-1.96(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.52-1.24(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例45(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)如實施例35中所描述的相同步驟，使用(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-環(huán)己基丙酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.39-7.27(m，5H)，5.13(m，2H)，4.13(d，J＝2.5Hz，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.78-3.48(m，2H)，3.36-3.29(m，2H)，3.02(br，1H)，2.17(m，1H)，2.03-1.58(m，10H)，1.47-1.13(m，6H)，1.02-0.89(m，5H).
實施例46(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)如實施例9中所描述的相同步驟，使用實施例45中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶6∶1)；NMR(CD3OD)δ4.13(d，J＝2.5Hz，1H)，3.48-3.22(m，5H)，2.97-2.89(m，2H)，2.12-1.65(m，10H)，1.56-1.16(m，7H)，1.03-0.85(m，5H).
實施例47(1)～47(8)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例46中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到本發(fā)明的下述化合物。
實施例47(1)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.55-7.51(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.18(tt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.08-7.01(m，4H)，4.32(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(dt，J＝3.5，12.5Hz，1H)，3.73(dt，J＝3.5，12.5Hz，1H)，3.57-3.39(m，3H)，3.26(d，J＝2.0Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.52-2.39(m，2H)，2.30(m，1H)，2.12(d，J＝15.5Hz，1H)，2.04-1.92(m，2H)，1.80-1.62(m，5H)，1.48-1.11(m，6H)，1.01-0.82(m，5H).
實施例47(2)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.50(m，5H)，4.33(s，2H)，4.17(d，J＝2.5Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.61-3.51(m，3H)，3.35-3.27(m，2H)，2.62(m，1H)，2.49-2.44(m，5H)，2.41(s，3H)，2.15(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.77-1.65(m，5H)，1.44-1.15(m，6H)，1.01-0.85(m，5H).
實施例47(3)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.69(氮仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.72(m，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.95(m，1H)，2.52-2.24(m，3H)，2.15-1.86(m，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.48-1.10(m，6H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.02-0.82(m，5H).
實施例47(4)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.51(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ8.59(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，1H)，3.61-3.46(m，3H)，3.37-3.26(m，2H)，2.77(s，3H)，2.62(m，1H)，2.45(m，1H)，2.13-1.92(m，3H)，1.73(m，4H)，1.40-1.14(m，8H)，1.01-0.86(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例47(5)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.49(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.57(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.79(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，3.37-3.27(m，2H)，2.65(m，1H)，2.48(m，1H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16-1.92(m，3H)，1.73(m，4H)，1.42-1.15(m，8H)，1.01-0.88(m，2H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例47(6)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.25(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99-6.92(m，4H)，4.30(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.80(s，3H)，3.72(m，1H)，3.58-3.38(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.54-1.88(m，6H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50-1.10(m，6H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例47(7)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.04(m，4H)，4.33(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.56-1.88(m，6H)，1.82-1.60(m，5H)，1.54-1.10(m，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例47(8)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲磺酰基氨基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，1H)，3.58-3.42(m，3H)，3.30-3.08(m，2H)，2.96(s，3H)，2.54-1.88(m，6H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.14(m，6H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H).
實施例48(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)如參考例3→參考例6→實施例1中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮、2-丁炔基胺和(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-環(huán)己基丙酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.32(氯仿∶甲醇＝15∶1)；NMR(CD3OD)δ6.04-5.91(m，1H)，5.35-5.27(m，1H)，5.23-5.19(m，1H)，4.60-4.58(m，2H)，4.27(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.5Hz，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.89(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，3.75-3.50(m，2H)，3.38(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，2.32-2.17(m，2H)，2.07-1.70(m，11H)，1.33-1.14(m，3H)，1.00-0.85(m，2H).
實施例49(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)如參考例4中所描述的相同步驟，使用實施例48中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶6∶1)；NMR(CD3OD)δ4.28(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，4.18(d，J＝2.5Hz，1H)，4.03(dq，J＝17.5，2.5Hz，1H)，3.48-3.29(m，3H)，2.99-2.90(m，2H)，2.26-1.73(m，14H)，1.32-1.18(m，3H)，1.01-0.91(m，2H).
實施例50(1)～50(6)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例49中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例50(1)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.60-7.50(m，5H)，4.42-4.33(m，3H)，4.21(d，J＝2.5Hz，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.32(m，1H)，2.79(m，1H)，2.48-2.43(m，5H)，2.40(s，3H)，2.22(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.80-1.64(m，7H)，1.39-1.11(m，3H)，1.03-0.84(m，2H).
實施例50(2)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40(s，4H)，4.45-4.30(m，3H)，4.20(m，1H)，4.16-3.98(m，2H)，3.78(m，1H)，3.68-3.56(m，2H)，3.30(m，1H)，2.82(m，1H)，2.56-2.42(m，8H)，2.39(s，3H)，2.28-1.88(m，3H)，1.80-1.60(m，7H)，1.40-1.10(m，3H)，1.12-0.82(m，2H).
實施例50(3)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，4.38-4.28(m，3H)，4.17(m，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.74(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.28(m，1H)，2.92(m，1H)，2.64(m，1H)，2.50-1.86(m，5H)，1.80-1.62(m，7H)，1.36-1.04(m，3H)，1.25(d，J＝7.2Hz，6H)，1.00-0.82(m，2H).
實施例50(4)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.39(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06-7.02(m，4H)，4.40-4.30(m，3H)，4.18(m，1H)，4.04-3.90(m，2H)，3.72(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.28(m，1H)，2.68(m，1H)，2.52-1.86(m，5H)，1.80-1.60(m，7H)，1.38-1.10(m，3H)，1.02-0.82(m，2H).
實施例50(5)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40-4.28(m，3H)，4.18(m，1H)，4.04-3.88(m，2H)，3.74(m，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.26(m，1H)，2.64(m，1H)，2.54-1.86(m，5H)，2.33(s，3H)，1.80-1.62(m，7H)，1.38-1.10(m，3H)，1.02-0.82(m，2H).
實施例50(6)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(s，1H)，6.99-6.91(m，2H)，4.35(m，1H)，4.27(s，4H)，4.24(s，2H)，4.18(m，1H)，4.04-3.84(m，2H)，3.70(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.28(m，1H)，2.68-1.88(m，6H)，1.80-1.60(m，7H)，1.40-1.10(m，3H)，1.02-0.80(m，2H).
實施例51(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·乙酸 根據(jù)如實施例48→實施例49中所描述的相同步驟，使用(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸替代(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-3-環(huán)己基丙酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.22(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶6∶1)；NMR(CD3OD)δ4.36(dq，J＝17.0，2.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.62(dt，J＝3.5，13.0Hz，1H)，3.34-3.26(m，2H)，3.22(dd，J＝9.5，2.0Hz，1H)，2.54-2.43(m，1H)，2.37(m，1H)，2.20-1.98(m，3H)，1.91(s，3H)，1.75(t，J＝2.5Hz，3H)，1.01-0.97(m，6H).
實施例52(1)～52(5)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例51中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例52(1)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.38(d，J＝3.9Hz，2H)，7.35(d，J＝3.9Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.20(d，J＝2.1 Hz，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.78(m，1H)，3.68-3.52(m，2H)，3.22(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.54-2.20(m，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，1.98(m，1H)，1.75(t，J＝2.1Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例52(2)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基苯基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.34(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08-3.82(m，2H)，3.76(m，1H)，3.58-3.40(m，2H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.72-2.42(m，2H)，2.35(s，3H)，2.35-2.18(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例52(3)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.34(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06-6.92(m，3H)，4.38(m，1H)，4.28(s，4H)，4.25(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.02-3.84(m，2H)，3.70(m，1H)，3.52-3.36(m，2H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.48(m，1H)，2.32-2.16(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例52(4)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.29(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.33(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08-3.84(m，2H)，3.76(m，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.20(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.48(m，1H)，2.36-2.12(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.24(d，J＝7.2Hz，6H)，1.00(d，J＝6，6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例52(5)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.24(氯仿∶甲醇＝10∶1；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.03(m，4H)，4.40(m，1H)，4.35(s，2H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08-3.84(m，2H)，3.78(m，1H)，3.58-3.42(m，2H)，3.21(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.72-2.42(m，2H)，2.38-2.18(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(t，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例53(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 根據(jù)如參考例3→參考例6→實施例1中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、N-芐基-4-哌啶酮、正丁胺、(2R*，3S*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-3-環(huán)己基丙酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.40-7.20(m，5H)，4.04(d，J＝1.5Hz，1H)，3.65-3.45(m，2H)，3.57(s，2H)，3.30(m，1H)，3.05(m，1H)，2.86-2.77(m，3H)，2.30-2.00(m，4H)，1.90-1.60(m，6H)，1.60-1.10(m，9H)，1.10-0.90(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例54(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)如實施例9中所描述的相同步驟，使用實施例3中制備的化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.70-3.12(m，7H)，2.50-2.02(m，5H)，1.85-1.66(m，5H)，1.55-1.10(m，7H)，1.10-0.85(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例55(1)～55(3)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例54中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例55(1)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.46(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.00(m，4H)，4.30(brs，2H)，4.08(d，J＝1.2Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.74-3.36(m，5H)，3.16(m，1H)，2.55-2.33(m，2H)，2.32-2.09(m，2H)，2.04(m，1H)，1.84-1.61(m，5H)，1.53-1.12(m，7H)，1.04-0.86(m，5H).
實施例55(2)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.21(s，2H)，4.07(d，J＝1.2 Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.70-3.34(m，5H)，3.16(m，1H)，2.53-2.32(m，2H)，2.31-2.08(m，2H)，2.03(m，1H)，1.84-1.60(m，5H)，1.52-1.12(m，7H)，1.04-0.85(m，5H).
實施例55(3)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.31(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.44(m，5H)，4.31(s，2H)，4.19-4.06(m，2H)，3.73(m，1H)，3.66-3.52(m，4H)，3.26(m，1H)，2.62-2.48(m，2H)，2.45-2.30(m，7H)，2.19(m，1H)，2.04(m，1H)，1.84-1.63(m，5H)，1.54-1.12(m，7H)，1.05-0.86(m，5H).
實施例56(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)如實施例42→實施例43中所描述的相同步驟，使用(2S，3S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸替代(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-3-環(huán)己基丙酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.08(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.25-1.98(m，3H)，1.79-1.66(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.07-0.94(m，9H)；旋光度[α]D-13.8(c1.00，甲醇)。
實施例57(1)～57(4)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例56中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例57(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.30-3.12(m，1H)，3.20(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.60-2.30(m，9H)，2.24-2.10(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.54-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例57(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.53-2.37(m，2H)，2.37-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例57(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02-3.87(m，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.57-3.35(m，3H)，3.28-3.08(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，2.51-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.58(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例57(4)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺酰基氨基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.54-2.37(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例58(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl
根據(jù)如實施例42→實施例43中所描述的相同步驟，使用(2R，3R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸替代(2R*，3R*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.08(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ4.15(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.57-3.47(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.47-2.30(m，2H)，2.25-1.98(m，3H)，1.79-1.66(m，1H)，1.52-1.28(m，3H)，1.07-0.94(m，9H)；旋光度[α]D-13.9(c1.00，甲醇)。
實施例59(1)～59(4)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例58中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例59(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.61-7.43(m，5H)，4.32(s，2H)，4.16(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.90-3.72(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.30-3.12(m，1H)，3.20(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，2.60-2.30(m，9H)，2.24-2.10(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.54-1.30(m，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例59(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.30-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.53-2.37(m，2H)，2.37-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例59(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1 R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.13(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02-3.87(m，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.57-3.35(m，3H)，3.28-3.08(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，2.51-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.58(m，1H)，1.50-1.26(m，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例59(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-7.00(m，4H)，4.33(s，2H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.06-3.92(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.19(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.54-2.37(m，2H)，2.37-2.22(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.50-1.28(m，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例60(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)如實施例53→實施例54中所描述的相同步驟，使用(2R，3S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸替代(2R*，3S*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-3-環(huán)己基丙酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.02(dt，J＝12.6，3.9Hz，1H)，3.70-3.00(m，6H)，2.50-2.10(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)，1.55-1.35(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(t，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)；旋光度[α]D+21.2(c1.00，甲醇)。
實施例61(1)～61(3)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例60中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例61(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.19-4.06(m，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，3.80-3.53(m，4H)，3.51(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.70-2.30(m，9H)，2.23-2.10(m，1H)，1.83-1.60(m，2H)，1.53-1.30(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例61(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十-烷·HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.72-3.35(m，4H)，3.49(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.28-3.08(m，1H)，2.55-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.52-1.25(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例61(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.13-4.00(m，1H)，4.09(d，J＝1.5Hz，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.62-3.39(m，3H)，3.49(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，3.26-3.12(m，1H)，2.95(s，3H)，2.56-2.37(m，2H)，2.37-2.20(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.82-1.63(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.01(d，J＝6.6 Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例62(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)如實施例53→實施例54中所描述的相同步驟，使用(2S，3R)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸替代(2R*，3S*)-N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-3-羥基-3-環(huán)己基丙酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶2∶1)；NMR(CD3OD)δ4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.02(dt，J＝12.6，3.9Hz，1H)，3.70-3.00(m，6H)，2.50-2.10(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)，1.55-1.35(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(t，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)；旋光度[α]D-23.4(c1.00，甲醇)。
實施例63(1)～63(3)根據(jù)如實施例10中所描述的相同步驟，使用實施例62中制備的化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。
實施例63(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·2HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.64-7.46(m，5H)，4.32(s，2H)，4.19-4.06(m，1H)，4.10(d，J＝1.5Hz，1H)，3.80-3.53(m，4H)，3.51(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.70-2.30(m，9H)，2.23-2.10(m，1H)，1.83-1.60(m，2H)，1.53-1.30(m，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2 Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例63(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，4H)，4.23(s，2H)，4.08(d，J＝1.5Hz，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.72-3.35(m，4H)，3.49(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.28-3.08(m，1H)，2.55-2.35(m，2H)，2.35-2.18(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.52-1.25(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例63(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl TLCRf 0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)δ7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.13-4.00(m，1H)，4.09(d，J＝1.5Hz，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.62-3.39(m，3H)，3.49(dd，J＝10.5，1.5Hz，1H)，3.26-3.12(m，1H)，2.95(s，3H)，2.56-2.37(m，2H)，2.37-2.20(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.82-1.63(m，2H)，1.50-1.30(m，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H).
實施例64(3S)-2，5-二氧代-3-(3-芐氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·HCl 根據(jù)如參考例9→參考例10→實施例1中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮、2，4，6-三甲氧基芐胺和Nα-(叔丁氧基羰基)-Nδ-(芐氧基羰基)-L-鳥氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ10.80-10.00(m，1H)，8.65-8.45(m，1H)，8.33(s，1H)，7.50-7.20(m，10H)，5.01(s，2H)，4.01(m，1H)，3.70-3.45(m，3H)，3.45-3.20(m，3H)，3.15-2.90(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.87-1.60(m，3H)，1.60-1.35(m，2H).
實施例65(3S)-1-甲基-2，5-二氧代-3-(3-芐氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷·CH3COOH 根據(jù)如實施例19中所描述的相同步驟，使用參考例2制備的樹脂(3)、N-(2-苯乙基)-4-哌啶酮、甲胺和Nα-(叔丁氧基羰基)-Nδ-(芐氧基羰基)-L-鳥氨酸，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物。TLCRf 0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；MS(ESI，Pos.，40V)493(M+H)+；HPLC條件F；HPLC保留時間3.36min。
實施例66(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-9-氧化物-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷 向?qū)嵤├?0(90)中制備的化合物(104mg)的丙酮(4ml)溶液中加入水(1ml)、碳酸氫鈉(210mg)和OXONE(615mg)(商標名)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。通過制備型薄層色譜純化該殘渣(氯仿∶甲醇＝30∶1，20∶1)，得到具有下述物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(73mg)。TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.49(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.36(ddt，J＝8.7，7.2，2.1Hz，2H)，7.14(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.04(dq，J＝8.7，1.2Hz，2H)，7.01(dt，J＝8.7，2.1Hz，2H)，5.82(brs，1H)，4.32(s，2H)，4.07-3.85(m，3H)，3.55-3.46(m，2H)，3.19-2.97(m，4H)，2.02-1.49(m，11H)，1.48-1.12(m，6H)，1.08-0.90(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例67(H32-1)～67(H34-15)根據(jù)實施例23中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、相應(yīng)的4-哌啶酮衍生物、相應(yīng)的胺衍生物、相應(yīng)的氨基酸衍生物和相應(yīng)的醛衍生物，得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表32A-1～34A-2，其結(jié)構(gòu)見下表32B-1～34B-3。另外，上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表32C-1～34C-1。
表32A-1

表32A-2

表32A-3

表33A-1

表33A-2

表33A-3

表34A-1

表34A-2

表32B-1 表32B-2 表32B-3 表32B-4 表33B-1 表33B-2 表33B-3 表34B-1 表34B-2 表34B-3
表32C-1

表33C-1

表34C-1

實施例68(H35-1)～(H35-61)根據(jù)參考例11中所描述的相同步驟，使用參考例2中制備的樹脂(3)、相應(yīng)的4-哌啶酮衍生物、相應(yīng)的胺衍生物和相應(yīng)的氨基酸衍生物，和根據(jù)參考例12→實施例33中所描述的相同步驟，使用相應(yīng)的醇衍生物，并通過從樹脂中解離得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表35A-1～35A-8，其結(jié)構(gòu)見下表35B-1～35B-13。另外，上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表35C-1～35C-3。
表35A-1

表35A-2

表35A-3

表35A-4

表35A-5

表35A-6

表35A-7

表35A-8

表35B-1 表35B-2 表35B-3 表35B-4 表35B-5 表35B-6 表35B-7 表35B-8 表35B-9 表35B-10 表35B-11 表35B-12 表35B-13
表35C-1

表35C-2

表35C-3

實施例69(H36-1)～69(H36-24)根據(jù)實施例22中所描述的相同步驟，使用相應(yīng)的胺衍生物和相應(yīng)的酰氯衍生物替代實施例14中制備的化合物，得到本發(fā)明的化合物，其名稱見下表3 6A-1～36A-4，其結(jié)構(gòu)見下表36B-1～36B-5。另外，上述化合物的物理數(shù)據(jù)見下表36C-1。
表36A-1

表36A-2

表36A-3

表36A-4

表36B-1 表36B-2 表36B-3 表36B-4 表36B-5
表36C-1
配制實施例1按常規(guī)的技術(shù)混合下述組分，沖壓得到含50mg活性組分的100片藥片。.9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl 5.0g.羧甲基纖維素鈣(崩解劑) 0.2g.硬脂酸鎂(潤滑劑) 0.1g.微晶纖維素 4.7g配制實施例2按常規(guī)的技術(shù)混合下述組分，按常規(guī)的技術(shù)對溶液滅菌，各自裝入5ml安甄瓶中并按常規(guī)的技術(shù)冷凍干燥，得到含20mg活性組分的100個安甄瓶。.9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·2HCl2.0g.甘露糖醇 20g.蒸餾水 500ml
序列表序列表<110>ONO PHARMACEUTICAL CO.，LTD.<120>三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物和含該衍生物作為活性成分的藥物<130>ONF-3569PCT<150>JP 11-344967<151>1999-12-03<150>JP 2000-18673<151>2000-01-27<150>JP 2000-27968<151>2000-02-04<150>JP 2000-147882<151>2000-05-19<160>2<170>Patentln Ver.2.1<210>1<211>37<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的說明正向引物hCCR5Xbal<400>1agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37<210>2<211>37<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列的說明反向引物hCCRXbal<400>2agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 3權(quán)利要求
1.分子式(1)的三氮雜螺[5，5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒鹽， [其中R1是(1)氫，(2)C1-18烷基，(3)C2-18鏈烯基，(4)C2-18炔基，(5)-COR6，(6)-CONR7R8，(7)-COOR9，(8)-SO2R10，(9)-COCOOR11，(10)-CONR12COR13，(11)環(huán)1，或者(12)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)-CONR7R8，(c)-COOR9，(d)-OR14，(e)-SR15，(f)-NR16R17，(g)-NR18COR19，(h)-SO2NR20R21，(i)-OCOR22，(j)-NR23SO2R24，(k)-NR25COOR26，(l)-NR27CONR28R29，(m)環(huán)1，(n)酮或者(o)-N(SO2R24)2取代的C1-18烷基、C2-18鏈烯基、C2-18炔基，(其中R6-R9，R11-R21，R23，R25和R27-R29各自獨立地為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)環(huán)1，或者(6)被1-5個任選地選自(a)環(huán)1，(b)鹵素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40或者(j)-N(SO2R40)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，或者R7和R8，R20和R21，R28和R29一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR195-(C2-6亞烷基)-，(其中R195是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，R10，R22，R24和R26各自獨立地為(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)環(huán)1，或者(5)被1-5個任選地選自(a)環(huán)1，(b)鹵素，(c)-OR30，(d)-SR31，(e)-NR32R33，(f)-COOR34，(g)-CONR35R36，(h)-NR37COR38，(i)-NR39SO2R40或者(j)-N(SO2R40)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，(其中R30-R37和R39各自獨立地為氫、C1-8烷基、環(huán)1或者被環(huán)1取代的C1-8烷基，或者R35和R36一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR196-(C2-6亞烷基)-，(其中R196是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，R38和R40各自獨立地為C1-8烷基、環(huán)1或者被環(huán)1取代的C1-8烷基。)環(huán)1是C3-15的單-、二-或三-(稠或者螺)碳環(huán)或者含有1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15個原子數(shù)的單-、二-或三-(稠或者螺)雜環(huán)。前提是環(huán)1可任選地被1-5個R51取代，其中R51是(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)硝基，(6)三氟甲基，(7)三氟甲氧基，(8)腈，(9)酮(10)環(huán)2，(11)-OR52，(12)-SR53，(13)-NR54R55，(14)-COOR56，(15)-CONR57R58，(16)-NR59COR60，(17)-SO2NR61R62，(18)-OCOR63，(19)-NR64SO2R65，(20)-NR66COOR67，(21)-NR68CONR69R70，(22)-B(OR71)2，(23)-SO2R72，(24)-N(SO2R72)2，或者(25)被1-5個任選地選自(a)鹵素(b)環(huán)2，，(c)-OR52，(d)-SR53，(e)-NR54R55，(f)-COOR56，(g)-CONR57R58，(h)-NR59COR60，(i)-SO2NR61R62，(j)-OCOR63，(k)-NR64SO2R65，(l)-NR66COOR67，(m)-NR68CONR69R70(n)-B(OR71)2，(o)-SO2R72，或者(p)-N(SO2R72)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基)，(其中R52-R62，R64，R66和R68-R71各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)2，或者6)被環(huán)2，-OR73，-COOR74或者-NR75R76取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，或者R57和R58，R61和R62，R69和R70一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR197-(C2-6亞烷基)-，(其中R197是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，R63，R65，R67和R72各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基，4)環(huán)2，或者5)被環(huán)2，-OR73，-COOR74或者-NR75R76取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，(其中R73-R76各自獨立地為氫、C1-8烷基、環(huán)2或者被環(huán)2取代的C1-8烷基)環(huán)2含義與環(huán)1相同，前提是環(huán)2可任選地被1-5個R77取代，其中R77是(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基，(6)腈，(7)-OR78，(8)-NR79R80，(9)-COOR81，(10)-SR82，(11)-CONR83R84，(12)C2-8鏈烯基，(13)C2-8炔基，(14)酮，(15)環(huán)6，(16)-NR161COR162，(17)-SO2NR163R164，(18)-OCOR165，(19)-NR166SO2R167，(20)-NR168COOR169，(21)-NR170CONR171R172，(22)-SO2R173，(23)-N(SO2R167)2，或者(24)被1-5個任選地選自(a)鹵素(b)-OR78，(c)-NR79R80，(d)-COOR81，(e)-SR82，(f)-CONR83R84，(g)酮，(h)環(huán)6，(i)-NR161COR162，(j)-SO2NR163R164，(k)-OCOR165，(l)-NR166SO2R167，(m)-NR168COOR169，(n)-NR170CONR171R172，(o)-SO2R173，或者(p)-N(SO2R167)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基)(其中R78-R84，R161-R164，R166，R168和R170-R172各自獨立地為(a)氫，(b)C1-8烷基，(c)C2-8鏈烯基，(d)C2-8炔基，(e)環(huán)6，或者(f)被環(huán)6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或者-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，或者R83和R84，R163和R164，R171和R172一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR198-(C2-6亞烷基)-，(其中R198是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，R165，R167，R169和R173各自獨立地為(a)C1-8烷基，(b)C2-8鏈烯基，(c)C2-8炔基，(d)環(huán)6，或者(e)被環(huán)6，-OR174，-COOR175，-NR176R177或者-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基)(其中R174-R177各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)環(huán)6或4)被環(huán)6取代的C1-8烷基，或者R178和R179一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR199-(C2-6亞烷基)-，(其中R199是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，環(huán)6是C3-8的單碳環(huán)或者含有1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8個原子數(shù)的單雜環(huán)，前提是環(huán)6可任選地被1-5個R180取代，其中R180是(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基，(6)腈，(7)-OR181，(8)-NR182R183，(9)-COOR184，(10)-SR185，或者(11)-CONR186R187，(其中R181-R187各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)苯基4)被苯基取代的C1-8烷基，R182和R183，R186和R187一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR200-(C2-6亞烷基)-，(其中R200是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，R2是(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)-OR90，(6)環(huán)3，或者(7)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)-OR90，(c)-SR91，(d)-NR92R93，(e)-COOR94，(f)-CONR95R96，(g)-NR97COR98，(h)-SO2NR99R100，(i)-OCOR101，(j)-NR102SO2R103，(k)-NR104COOR105，(l)-NR106CONR107R108，(m)環(huán)3，(n)酮，或者(o)-N(SO2R103)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，(其中R90-R100，R102，R104，和R106-R108各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)3，或者6)被環(huán)3取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，或者R95和R96，R99和R100，R107和R108一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR201-(C2-6亞烷基)-，(其中R201是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，R101，R103，和R105各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基或4)環(huán)3，或者被環(huán)3取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，環(huán)3含義與環(huán)1相同。前提是環(huán)3可任選地被1-5個R109取代，R109含義與R51相同，)R3和R4各自獨立地為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8鏈烯基，(4)C2-8炔基，(5)-COOR120，(6)-CONR121R122，(7)環(huán)4，或者(8)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)腈(c)環(huán)4，(d)-COOR120，(e)-CONR121R122，(f)-OR123，(g)-SR124，(h)-NR125R126，(i)-NR127COR128，(j)-SO2NR129R130，(k)-OCOR131，(l)-NR132SO2R133，(m)-NR134COOR135，(n)-NR136CONR137R138，(o)-S-SR139，(p)-NHC(＝NH)NHR140，(q)酮，(r)-NR145CONR146COR147或者(s)-N(SO2R133)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，(其中R120-R130，R132，R134，R136-R138，R145和R146各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)4，或者6)被環(huán)4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或者-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，或者R121和R122，R129和R130，R137和R138一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-，4)-(C2-6亞烷基)-NR202-(C2-6亞烷基)-，(其中R202是氫、C1-8烷基、苯基或者被苯基取代的C1-8烷基)，R131，R133，R135，R139和R147各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基，4)環(huán)4，或者5)被環(huán)4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或者-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，R140是氫，-COOR142或者-SO2R143，(其中R141-R143各自獨立地為1)C1-8烷基，2)C2-8鏈烯基，3)C2-8炔基，4)環(huán)4，或者5)被環(huán)4取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，R148-R150各自獨立地為1)氫，2)C1-8烷基，3)C2-8鏈烯基，4)C2-8炔基，5)環(huán)4，或者6)被環(huán)4取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或者C2-8炔基，環(huán)4含義與環(huán)1相同。前提是環(huán)4可任選地被1-5個R144取代，R144含義與R51相同)或者R3和R4一起為 (其中R190和R191各自獨立地與R3或R4相同，)，R5是(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)環(huán)5，(4)被環(huán)5取代的C1-8烷基。(其中環(huán)5含義與環(huán)1相同，前提是環(huán)5可任選地被1-5個R160取代，R160含義與R51相同)]。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中權(quán)利要求1所述的分子式(I)中，R3和R4是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中權(quán)利要求1所述的分子式(I)中，R3是氫，和R4是(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)-COOR120，(5)-CONR121R122，(6)環(huán)4，或者(7)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)腈(c)環(huán)4，(d)-COOR120，(e)-CONR121R122，(f)-OR123，(g)-SR124，(h)-NR125R126，(i)-NR127COR128，(j)-SO2NR129R130，(k)-OCOR131，(l)-NR132SO2R133，(m)-NR134COOR135，(n)-NR136CONR137R138，(o)-S-SR139，(p)-NHC(＝NH)NHR140，(q)酮，(r)-NR145CONR146COR147或者(s)-N(SO2R133)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基或C2-8炔基，(其中所有符號與權(quán)利要求1中的定義相同)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中權(quán)利要求1所述的分子式(I)中的R3和R4各自獨立地為(1)C1-8烷基，(2)C2-8鏈烯基，(3)C2-8炔基，(4)-COOR120，(5)-CONR121R122，(6)環(huán)4，或者(7)被1-5個任選地選自(a)鹵素，(b)腈(c)環(huán)4，(d)-COOR120，(e)-CONR121R122，(f)-OR123，(g)-SR124，(h)-NR125R126，(i)-NR127COR128，(j)-SO2NR129R130，(k)-OCOR131，(l)-NR132SO2R133，(m)-NR134COOR135，(n)-NR136CONR137R138，(o)-S-SR139，(p)-NHC(＝NH)NHR140，(q)酮，(r)-NR145CONR146COR147或者(s)-N(SO2R133)2取代的C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基，(其中所有符號與權(quán)利要求1中的定義相同)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中權(quán)利要求1所述的分子式(I)中的R3和R4一起為 (其中所有符號與權(quán)利要求1中的定義相同)。
6.權(quán)利要求1的化合物，它是(1)9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(2)9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(3)1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-9-(2-苯基咪唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(4)1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(5)(3S)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯己基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(6)(3R)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯己基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(7)1-丁基-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(8)1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(9)9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(10)9-(4-芐氧基苯甲基)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(11)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(12)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(13)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(14)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(15)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(3-苯丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(16)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(3-苯丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(17)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(18)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(19)(3S)-1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(20)(3R)-1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(21)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(22)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(2-氯代苯甲基)氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(23)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-[3-(3-(2，4，6-三甲基苯磺?；?胍基)丙基]-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(24)1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(25)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(26)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-烯丙氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(27)(3S)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(28)(3R)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(29)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(30)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(31)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(32)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(33)1-丁基-2，5-二氧代-3-丙基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(34)1-丁基-2，5-二氧代-3-甲氧基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(35)1-(1-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(36)1-(2-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(37)1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(38)1-(2-二甲基氨乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(39)1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(40)1-(2-甲硫基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(41)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(42)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-芐氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(43)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(44)1-(3-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(45)1-(3-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(46)1-(1-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(47)1-(3-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(48)1-(2-甲氧基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(49)1-(3-甲氧基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(50)1-(2-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(51)1-(3-甲基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(52)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(53)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-乙基呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(54)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(56)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(57)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(58)1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(59)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(60)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(61)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(4-二羥基硼烷苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(62)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(63)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(64)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(65)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(66)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-烯丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(67)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-氨丁基)-9-苯乙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(68)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(4-苯基)苯基羰基)氨丁基)-9-苯乙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(69)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-甲基-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4-二氮雜-9-氮鎓(azonia)螺[5.5]十一烷·I-(70)(3S)-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-2，5-二氧代-9-(2-羥基-2-苯乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(71)(3S)-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-2，5-二氧代-9-(2-氧代-2-苯乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(72)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(73)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(74)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(75)(3S)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(76)(3S)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(77)(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(78)(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐氧基羰基)氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(79)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-芐氧基苯甲基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(80)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(2，4，6-三甲氧基芐基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(81)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(2，2-二甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(82)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(3-苯基丙?；?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(83)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-苯磺酰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(84)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-芐基氨基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(85)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(3-苯基丙?；?氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(86)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-苯磺?；倍』?-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(87)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐基氨基甲?；?氨丁基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(4-甲氧基苯甲基)-9-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(89)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-氯代苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(90)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(91)1-((2E)-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(92)1-(呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(93)1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(94)1-環(huán)丙基甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(95)1-(2-氟代苯甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(96)1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(97)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(喹啉-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(98)1-丁基-2，5-二氧代-3-(芐氧基羰基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(99)1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(100)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-((2E)-3-苯基-2-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(101)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(102)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(103)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(104)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(105)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(106)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(107)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(108)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(109)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(110)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(111)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(112)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(113)1-戊基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(114)1-(3-甲氧基苯甲基)-2，5-二氧代-3-(芐氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(115)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(116)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(117)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)戊基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(118)1-丙基-2，5-二氧代-3-(環(huán)己基甲氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(119)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(120)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(121)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-苯甲基噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(122)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯甲基噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(123)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(124)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(125)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(126)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(127)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)庚基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(128)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，4，6-三甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(129)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(130)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(131)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(132)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(133)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(134)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(135)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(136)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(137)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(138)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基苯并嗎啉-7-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(139)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基苯并嗎啉-7-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(140)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(141)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(142)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(143)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(144)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(145)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(146)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(147)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(148)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(149)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(150)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-羥基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(151)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲硫基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(152)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(153)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(154)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(155)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(156)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(157)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(158)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(159)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(160)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(161)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(162)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(163)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(164)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(165)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(166)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(167)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(168)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲基-2-(嗎啉-1-基)噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(169)1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氫吡喃-4-基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(170)1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氫吡喃-4-基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(171)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-羧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(172)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-環(huán)己基乙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(173)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-環(huán)己基乙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(174)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(175)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(176)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(噻吩-1-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(177)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(178)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，4-二甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(179)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(180)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-2-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(181)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(182)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(183)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-氯代吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(184)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(185)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(186)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(187)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(188)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(189)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(190)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(191)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(192)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(193)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(194)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(195)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(196)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(197)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-甲氧基萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(198)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(199)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-4-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(200)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)戊基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(201)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2，-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(202)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2，-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(203)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-硝基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(204)(3R)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯甲基-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(205)(3S)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯甲基-9-(4-苯丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(206)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(3-(芐氧基羰基氨基)丙基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(207)1-丁基-2，5-二氧代-3-(羧甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(208)1-(3-羥丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(209)1-(3-羥丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(210)1-(2-羥丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(211)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(212)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基羰基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(213)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((4-甲基苯基)磺?；被?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(214)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-芐氧基甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(215)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(216)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(217)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(218)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(219)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)戊氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(220)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(221)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(222)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-丙氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(223)1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)丙基甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(224)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)丙基甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(225)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)丙基甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(226)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(227)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二乙基氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(228)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(229)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(230)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(3-甲基-4-氯代苯基)-1-(4-甲基苯甲基)吡唑-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(231)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(232)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二乙基氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(233)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(234)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(235)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(236)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-丁基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(237)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲基丙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(238)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(239)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(240)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(241)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(242)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(243)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(244)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(245)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(246)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(247)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(248)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯硫基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(249)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(250)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(251)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(252)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(253)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(254)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(255)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-羥基-3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(256)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(257)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(258)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(259)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(260)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(261)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(262)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化物-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(263)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(2-甲基丙氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(264)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(265)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(266)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(267)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(268)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(269)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(270)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧乙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(271)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(272)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧化物-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(273)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(274)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(275)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(276)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(277)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-芐基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(278)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(279)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(280)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(281)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(282)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(283)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(284)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(285)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羥基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(286)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(287)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(288)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(289)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(290)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(291)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(292)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(293)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(294)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯磺?；郊谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(295)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(296)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(297)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(298)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(299)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(300)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(301)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(302)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羥甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(303)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(304)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(305)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(雙(甲磺?；?氨基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(306)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(307)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3-羥基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(308)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(甲磺?；被?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(309)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(310)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(311)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(312)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羧基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(313)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(苯基氨基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(314)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(315)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(316)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氨基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(317)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(318)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(319)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(320)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(321)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(322)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(323)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(324)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(325)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(326)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)己氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(327)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基-3-羥基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(328)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(329)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(330)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(331)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(332)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯硫基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(333)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(2-甲基丙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(334)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-丁基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(335)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(336)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基-3-氟代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(337)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(338)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-羥基-3-甲基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(339)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氯代苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(340)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(341)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基-4-甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(342)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氟代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(343)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-三氟甲氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(344)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(345)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，3-二甲基-5-氧-1-苯基吡唑啉-4-基-甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(346)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1-(2-甲基丙氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(347)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(348)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(349)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(350)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(351)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧化物-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(352)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(353)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(354)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(355)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(356)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(357)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羧乙基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(358)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(359)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(360)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(361)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧化物-2-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(362)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羧基-1-乙炔基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(363)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-((1E)-2-羧基-1-乙炔基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(364)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(365)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(366)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(367)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(368)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(369)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(370)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(371)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-(2-羥乙基)-N-甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(372)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(373)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(374)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(4-羥基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(375)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(376)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(377)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(378)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(379)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(380)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(381)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(382)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-氧化物-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(383)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯磺?；郊谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(384)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(385)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(386)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(387)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(388)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(389)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(390)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(391)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(392)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(1-羥基-1-苯甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(393)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(羧基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(394)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(395)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(396)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(397)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(3-羥基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(398)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(甲磺?；被?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(399)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(400)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(401)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氯代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(402)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-雙(甲磺?；?氨基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(403)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(4-羧基苯基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(404)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基氨基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(405)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(406)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(407)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氨基羰基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(408)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基羰基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(409)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(410)1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(411)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基亞丙基(propylidene))-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(412)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥乙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(413)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-亞乙基-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(414)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基亞丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(415)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(416)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(417)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(418)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(419)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(420)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(421)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(422)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(423)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(424)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(425)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(426)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(427)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(428)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(429)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(430)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-芐氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(431)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(432)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(433)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(434)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(435)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(436)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟代苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(437)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(438)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟代苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(439)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(440)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(441)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(442)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(443)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(444)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(445)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(446)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(447)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(448)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(449)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(450)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(451)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二.氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(452)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-異丙基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(453)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(454)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(455)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(456)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(457)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(458)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(459)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(460)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(461)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(462)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(463)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺酰基氨基苯氧基)苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(464)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(465)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(466)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(467)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(468)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(469)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(470)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(471)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(472)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(473)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(474)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(475)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(476)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲磺?；被窖趸?苯甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(477)(3S)-2，5-二氧代-3-(3-芐氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，(478)(3S)-1-甲基-2，5-二氧代-3-(3-芐氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，或者(479)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯氧基苯甲基)-9-氧化物-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷，其季銨鹽、N-氧化物或無毒鹽。
7.一種藥物組合物，其中含有作為活性成分的權(quán)利要求1的分子式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒鹽。
8.一種趨化因子/趨化因子調(diào)節(jié)劑，其中含有作為活性成分的權(quán)利要求1的分子式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒鹽。
9.一種預(yù)防和/或治療哮喘、特異反應(yīng)性皮膚病、風疹、過敏支氣管肺曲霉病、過敏嗜酸性胃腸炎、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、鼻炎、結(jié)膜炎、局部缺血-reperfusion疾病、多種硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、成人呼吸障礙綜合癥、細胞中毒性休克、糖尿病、自身免疫疾病、多種器官衰竭、免疫抑制、癌轉(zhuǎn)移和獲得性免疫缺陷綜合癥用的藥劑，其中含有作為活性成分的權(quán)利要求1的分子式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N-氧化物或其無毒鹽。
全文摘要
三氮雜螺[5，5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N－氧化物、其無毒鹽、其制備方法和含其作為活性成分的藥物組合物。因此分子式(I)的化合物調(diào)節(jié)趨化因子/趨化因子受體的效用，它們用于預(yù)防和治療各種炎癥、哮喘、特異反應(yīng)性皮膚病、風疹、過敏性疾病、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎或類風濕關(guān)節(jié)炎等。
文檔編號C07D471/10GK1433419SQ00818770
公開日2003年7月30日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者巾下廣, 浜野進一, 柴山史朗, 高岡義和 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社