專利名稱：新的鹽酸舍曲林多晶型物、其制備方法、含有它們的組合物和應(yīng)用它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鹽酸舍曲林的多晶型物XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI，其制備方法，應(yīng)用它們治療疾病的方法，利用它們制備其它鹽酸舍曲林形式的方法，和含有所述新形式的藥物劑型。
背景技術(shù)：
鹽酸舍曲林，(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，具有下式 在商品名Zoloft下業(yè)已被美國食品和藥品管理局(U.S.Foodand Drug Administration)批準(zhǔn)，用于治療抑郁、強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥和恐慌障礙。
U.S.專利號4,536,518(″′518專利″)描述了通過用氯化氫氣體處理該游離堿的乙酸乙酯/醚溶液制備熔點(diǎn)為243-245℃的鹽酸舍曲林的方法。但沒有公開該鹽酸舍曲林的固態(tài)性質(zhì)。
根據(jù)U.S.專利號5,248,699(″′699專利″)所述，通過′518專利的方法制備的鹽酸舍曲林具有晶形，被命名為″晶形II″。該′699專利公開了4種其它多晶型物，命名為晶形I、III、IV和V。
本發(fā)明包括新的鹽酸舍曲林的多晶型物。該化合物的多晶型物可以通過X射線衍射光譜的實驗并通過其它方法如紅外光譜來辨別。人們希望研究藥物的所有固態(tài)形式，包括全部多晶型物，并且測定各多晶型物的穩(wěn)定性、溶解作用和流動性質(zhì)。有關(guān)多晶型物和多晶型物的藥學(xué)應(yīng)用的全面評述參考G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，其全部在此引入作為參考。
一般性指定的共同待決的U.S.專利申請系列號09/448,985提交于1999年11月24日，其在此引入作為參考，其公開了制備鹽酸舍曲林晶形V的新方法，鹽酸舍曲林晶形V是在失敗的嘗試之后在升華時發(fā)現(xiàn)的。該申請中公開的一種方法包括由酸性己烷和/或異丙醇溶劑系統(tǒng)結(jié)晶，該系統(tǒng)是通過加入代替氯化氫氣體的濃鹽酸來達(dá)到酸性。共同待決的申請也公開了其它新的鹽酸舍曲林晶形，它們被稱作晶形VI、VII、VIII、IX和X。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的鹽酸舍曲林的晶形。本發(fā)明提供制備鹽酸舍曲林晶形XI、晶形XII、晶形XIII、晶形IV、晶形XV和晶形XVI的方法；含有鹽酸舍曲林晶形XI-XVI的組合物；利用鹽酸舍曲林晶形XI-XVI制備鹽酸舍曲林的其它晶形的方法和利用鹽酸舍曲林晶形XI-XVI治療抑郁、強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥和恐慌障礙的方法。
本發(fā)明涉及鹽酸舍曲林晶形XI，其特征在于粉末X射線衍射圖案包括位于約16.0±0.2，17.7±0.2，20.7±0.2，24.9±0.2和29.2±0.2度2θ(degrees two-theta)處的峰。本發(fā)明的鹽酸舍曲林晶形XI在紅外光譜中的特征是在739、1040、1201、1560和1595cm-1處有吸收帶。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形XI的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林溶解在芐醇中形成鹽酸舍曲林溶液；(b)由該鹽酸舍曲林溶液結(jié)晶出鹽酸舍曲林晶形XI；和(c)分離鹽酸舍曲林晶形XI。
本發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶形XI，其中鹽酸舍曲林晶形XI是鹽酸舍曲林晶形XI的芐醇溶劑化物。
本發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶形XI的芐醇半溶劑化物、鹽酸舍曲林晶形XI的芐醇一溶劑化物、鹽酸舍曲林晶形XI的芐醇二溶劑化物和鹽酸舍曲林晶形XI的芐醇三溶劑化物。
本發(fā)明又涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形X的方法，包括加熱鹽酸舍曲林晶形XI的步驟。
本發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶形XII，其特征在于粉末X射線衍射圖案包括位于約4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，16.3±0.2和17.4±0.2度2θ的峰。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形XII的方法，包括步驟(a)鹽酸舍曲林與水汽接觸；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形XII。在本發(fā)明的另一實施方式中，制備鹽酸舍曲林晶形XII的方法包括步驟(a)鹽酸舍曲林晶形V接觸水汽；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形XII。本發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶形XII水合物，包括鹽酸舍曲林晶形XII一水合物。
本發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶形XIV，其特征在于粉末X射線衍射圖案包括位于約7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ的峰。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步驟(a)將舍曲林堿溶解在甲醇和己烷的溶劑混合物中形成舍曲林堿和所述溶劑的溶液；(b)向該溶液中加入氯化氫使pH為約0.5至約1.5；(c)由該溶液沉淀出鹽酸舍曲林；(d)除去溶劑；和(e)分離鹽酸舍曲林晶形XIV。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形II加入到甲醇中形成固體鹽酸舍曲林在甲醇中的混懸液；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形XIV。
本發(fā)明也涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括步驟(a)加熱鹽酸舍曲林晶形XIV；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形V。
本發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶形XIII，其特征在于粉末X射線衍射圖案位于約8.5±0.2，13.3+0.2，14.0±0.2，15.3±0.2，16.3±0.2，17.5±0.2，20.1+0.2，21.5±0.2，22.5±0.2，23.6±0.2，25.0±0.2和25.9±0.2度2θ的峰。
本發(fā)明又涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形XIII的方法，包括步驟(a)加熱鹽酸舍曲林晶形XIV；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形XIII。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括步驟(a)加熱鹽酸舍曲林晶形XIII；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形V。
本發(fā)明也涉及鹽酸舍曲林晶形XV，其特征在于粉末X射線衍射圖案位于約6.5±0.2，10.7±0.2，12.9±0.2，14.2±0.2，15.2±0.2，16.6±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，20.4±0.2，24.0±0.2和24.5±0.2度2θ處的峰。
本發(fā)明也涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形XV的方法，包括步驟(a)將舍曲林堿溶解在溶劑中，該溶劑含有異丙醇和非極性溶劑的混合物，形成舍曲林堿的溶液；(b)將鹽酸水溶液加入到該舍曲林堿的溶液促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XV的沉淀；(c)除去溶劑；和(d)分離鹽酸舍曲林晶形XV。優(yōu)選所述的非極性溶劑是己烷。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形XV的方法，包括步驟(a)將舍曲林堿加入到異丙醇中；(b)將足夠量的鹽酸水溶液加入到舍曲林堿和異丙醇的混合物中以形成鹽酸舍曲林；(c)加熱該鹽酸舍曲林和異丙醇的混合物，以促進(jìn)鹽酸舍曲林的完全溶解；(d)向該混合物中加入水，促進(jìn)鹽酸舍曲林的完全溶解；(e)攪拌該混合物足夠長的時間以便誘發(fā)轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形XV；和(f)分離鹽酸舍曲林晶形XV。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括步驟(a)加熱鹽酸舍曲林晶形XV；和(b)回收鹽酸舍曲林晶形V。
本發(fā)明還涉及鹽酸舍曲林晶形XVI，其特征在于粉末X射線衍射圖案位于約15.6±0.2和23.0°±0.2°度2θ的峰。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形XVI的方法，包括步驟(a)使舍曲林堿溶解在溶劑中，其中所述的溶劑選自己烷、環(huán)己烷和甲苯，形成舍曲林堿和該溶劑的混合物；(b)向該混合物中加入氯化氫，使pH為約1至約1.5；(c)從該混合物中沉淀出鹽酸舍曲林晶形XVI；(d)除去溶劑；和(e)分離鹽酸舍曲林晶形XVI。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形XIV加入到選自乙酸乙酯、丙酮和叔丁基甲基醚的溶劑中，形成鹽酸舍曲林的混懸液；(b)加熱該混懸液；(c)攪拌該混懸液足夠長的時間使鹽酸舍曲林晶形XIV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II；和(d)分離鹽酸舍曲林晶形II。優(yōu)選通過這些方法，將該混懸液加熱至約25℃的溫度范圍回流，并且更優(yōu)選加熱回流該混懸液。所述的方法進(jìn)一步包括在分離分離鹽酸舍曲林晶形II之前冷卻該混懸液的步驟。
本發(fā)明也涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形XV加入到選自乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基醚和環(huán)己烷的溶劑中，形成鹽酸舍曲林的混懸液；(b)攪拌該混懸液足夠長的時間使鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II；(c)加熱該混懸液；和(d)分離鹽酸舍曲林晶形II。優(yōu)選地，通過這些方法，該混懸液加熱至約25℃的溫度范圍回流，并且更優(yōu)選加熱回流該混懸液。所述的方法進(jìn)一步包括在分離鹽酸舍曲林晶形II之前冷卻該混懸液的步驟。優(yōu)選使該混懸液冷卻至約25℃-約5℃的溫度范圍。
本發(fā)明還涉及一種制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形XVI加入到選自乙酸乙酯和丙酮的溶劑中形成鹽酸舍曲林的混懸液；(b)加熱該混懸液促使鹽酸舍曲林晶形XVI轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II；和(c)分離鹽酸舍曲林晶形II。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其含有治療有效量的選自下列的鹽酸舍曲林鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI和它們的混合物，以及藥學(xué)可接受賦形劑。
本發(fā)明還涉及一種治療抑郁的方法，包括給需要所述治療的患者施用治療有效量的選自下列的鹽酸舍曲林的步驟鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它們的混合物。
本發(fā)明還涉及一種治療強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥的方法，包括給需要所述治療的患者施用治療有效量的選自下列的鹽酸舍曲林的步驟鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它們的混合物。
本發(fā)明也涉及一種治療恐慌障礙的方法，給需要所述治療的患者施用治療有效量的選自下列的鹽酸舍曲林的步驟鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它們的混合物。
鹽酸舍曲林晶形XI、晶形XII、晶形XII、晶形XIV、晶形XV和晶形XVI適合用來制備藥物組合物，所述的組合物特別適用于抑郁、強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥和恐慌障礙的治療。
鹽酸舍曲林晶形XI具有在同一步驟中提供防腐劑、芐醇和鹽酸舍曲林的優(yōu)點(diǎn)，并且具有通過省略一個單獨(dú)的加料步驟而使制劑方法簡化的優(yōu)點(diǎn)，而且潛在地可以更加精確地控制芐醇的量，因為可以測量出比單獨(dú)加入防腐劑時更大量的原料。
鹽酸舍曲林晶形XIV、晶形XV和晶形XVI適于制備鹽酸舍曲林晶形II。
鹽酸舍曲林晶形XIV和晶形XV適于制備鹽酸舍曲林晶形V。
附圖簡述

圖1是鹽酸舍曲林晶形XI的特征粉末X射線衍射圖案。
圖2是鹽酸舍曲林晶形XI的特征紅外吸收光譜。
圖3是鹽酸舍曲林晶形XII的特征粉末X射線衍射圖案。
圖4是鹽酸舍曲林晶形XIII的特征粉末X射線衍射圖案。
圖5是鹽酸舍曲林晶形XIV的特征粉末X射線衍射圖案。
圖6是鹽酸舍曲林晶形XV的特征粉末X射線衍射圖案。
圖7是鹽酸舍曲林晶形XVI的特征粉末X射線衍射圖案。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供制備鹽酸舍曲林晶形XI、晶形XII、晶形XIII、晶形XIV、晶形XV和晶形XVI的方法；含有鹽酸舍曲林晶形XI-XVI的組合物；利用鹽酸舍曲林晶形XI-XVI制備其它晶形的鹽酸舍曲林的方法和應(yīng)用鹽酸舍曲林晶形XI-XVI治療抑郁、強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥和恐慌障礙的方法。鹽酸舍曲林晶形XI本發(fā)明的一種實施方式提供鹽酸舍曲林晶形XI。鹽酸舍曲林晶形XI是式I的芐醇半溶劑化物 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種提供從芐醇結(jié)晶鹽酸舍曲林得到鹽酸舍曲林晶形XI的方法。雖然芐醇在大量時可能有毒，其在本發(fā)明考慮的劑量下給藥一般是藥學(xué)上可接受的。芐醇是一種已知的抗微生物防腐劑，并且由此賦予含芐醇組合物提高了的抗細(xì)菌、霉菌、真菌和酵母菌的保存期。
鹽酸舍曲林晶形XI通過其粉末X射線衍射圖案定性，其在約6.9±0.2，8.7±0.2，9.7±0.2，14.0±0.2，16.0±0.2，17.3±0.2，17.7±0.2，20.3±0.2，20.7±0.2，22.1±0.2，22.5±0.2，23.0±0.2，23.8±0.2，24.9±0.2，和29.2+0.2度2θ具有特征反射，如圖1所示。鹽酸舍曲林晶形XI的紅外吸收光譜在698，739，750，781，817，838，886，954，1001，1030，1040，1075，1134，1201，1312，1328，1493，1560和1595cm-1具有吸收帶，如圖2所示。
鹽酸舍曲林晶形XI是通過將鹽酸舍曲林溶解在芐醇中來制備。因此，通過本發(fā)明的方法，起始原料鹽酸舍曲林完全溶解，可以使用任何形式的鹽酸舍曲林，包括但不限于鹽酸舍曲林晶形I-X、XII-XVI和無定形鹽酸舍曲林。優(yōu)選地，鹽酸舍曲林在完全溶于芐醇之后的濃度是約0.5M或更高。該濃度應(yīng)該不要過高致使該鹽酸舍曲林無法在100℃下在合理長的時間內(nèi)完全溶解。為了得到該芐醇半溶劑化物，鹽酸舍曲林晶形XI，該濃度應(yīng)該優(yōu)選是約1M。當(dāng)我們已經(jīng)得到鹽酸舍曲林晶形XI的芐醇半溶劑化物時，更高級的溶劑化物如一溶劑化物、二溶劑化物和三溶劑化物也可以通過這種方法獲得。一溶劑化物是具有每分子鹽酸舍曲林中含有一個溶劑分子的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。二溶劑化物每一鹽酸舍曲林具有兩個分子的溶劑，并且三溶劑化物具有三個分子的溶劑。
可能需要加熱芐醇或鹽酸舍曲林/芐醇混合物以促進(jìn)鹽酸舍曲林的溶解。當(dāng)采用加熱時優(yōu)選的高溫是100℃。
鹽酸舍曲林完全溶解之后，通過從高溫冷卻下來可以引起鹽酸舍曲林晶形XI的結(jié)晶。為了制備均勻溶劑化物結(jié)晶，結(jié)晶生長應(yīng)當(dāng)緩慢，因此應(yīng)該慢慢進(jìn)行冷卻。為了選擇性地且均勻地制備鹽酸舍曲林晶形XI半溶劑化物，該溶液優(yōu)選以約38℃/小時或更小的速率冷卻。當(dāng)采用優(yōu)選的濃度范圍時，冷卻至大約為室溫應(yīng)當(dāng)制備出良好收率的溶劑化物而無需進(jìn)一步冷卻。通過本文的公開內(nèi)容，所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員在其能力范圍內(nèi)可以選擇進(jìn)一步冷卻該溶液。
通過所屬領(lǐng)域的已知方法可以分離出所得的結(jié)晶，如傾析出結(jié)晶中的芐醇或通過過濾。蒸發(fā)也是一種除去過量醇的適當(dāng)途徑，盡管可能需要在高真空下通過蒸發(fā)除去未溶劑化的芐醇。過量是優(yōu)選的分離方法。通過真空過濾可以除去殘余的溶劑，使被分離的結(jié)晶保留在濾紙或燒結(jié)玻璃上，任何一種情況都可以，加熱數(shù)分鐘和/或通過用可以溶解芐醇但不溶解鹽酸舍曲林晶形XI的揮發(fā)性溶劑洗滌。
新的鹽酸舍曲林的晶形XI用作制備鹽酸舍曲林晶形X的中間體。通過本發(fā)明的方法，鹽酸舍曲林晶形XI在真空下加熱足夠長的時間使鹽酸舍曲林晶形XI轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形X。該轉(zhuǎn)化作用的完全度可以通過從物料取樣來測定。優(yōu)選地，將鹽酸舍曲林晶形XI加熱至約80℃加熱約24小時，其獲得鹽酸舍曲林晶形X的完全轉(zhuǎn)化。在一般性指定的共同待決的U.S.專利申請系列號09/448,985(1999年11月24日提交)中更詳細(xì)地描述了，鹽酸舍曲林晶形X通過粉末X射線衍射圖案特征是在15.0±0.2，16.0±0.2，16.5±0.2，17.0±0.2，18.1±0.2，21.0±0.2，22.4±0.2，24.9±0.2，25.4±0.2，26.2，27.1，28.4和29.0±0.2度2θ具有主峰。鹽酸舍曲林晶形X的IR光譜特征是下面的譜帶742，776，806，824，1002，1017，1028，1060，1079，1135，1218，1314，1336和1560cm-1。鹽酸舍曲林晶形X的DSC顯示在約190℃處有小的吸熱線，隨后在約250℃有熔化吸熱線。
本發(fā)明的新的鹽酸舍曲林晶形XI在制備鹽酸舍曲林和芐醇在另一種溶劑如糖漿或酏劑基質(zhì)或眼用溶液或注射用溶液中的溶液的應(yīng)用也視作屬于本發(fā)明內(nèi)。鹽酸舍曲林晶形XI含有抗微生物劑芐醇。本發(fā)明教導(dǎo)了鹽酸舍曲林晶形XI以任何固態(tài)如粉末、顆?；驂嚎s片劑在制備含鹽酸舍曲林和芐醇的溶液中的應(yīng)用。所述的固體形式可以溶解在溶劑中，條件是在一步中鹽酸舍曲林和防腐劑來提高該溶液的保存期。利用鹽酸舍曲林晶形XI制備含有防腐劑的鹽酸舍曲林溶液可以產(chǎn)生加工優(yōu)越性。雖然當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸舍曲林晶形XI時不能更多地控制芐醇與鹽酸舍曲林的比例，但由于其本身該比例預(yù)定為1∶2，所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員將懂得相對于鹽酸舍曲林來說通過使用鹽酸舍曲林晶形XI和鹽酸舍曲林的另一種晶形的混合物可以減少醇的用量，所述的鹽酸舍曲林的另一種晶形包括但不限于鹽酸舍曲林、鹽酸舍曲林晶形I-X、XII-XVI和無定形鹽酸舍曲林，其不舍有芐醇。在同一步驟內(nèi)加入防腐劑和鹽酸舍曲林的優(yōu)越性包括通過省略單獨(dú)加料步驟使制劑方法簡化，并且可以更加精確地控制芐醇的用量，因為比單獨(dú)加入防腐劑時測定出更大量的物料。鹽酸舍曲林晶形XII本發(fā)明的另一種實施方式提供一種新的鹽酸舍曲林晶形，被稱作鹽酸舍曲林晶形XII，其是鹽酸舍曲林的水合物形式，以及制備鹽酸舍曲林晶形XII的方法。鹽酸舍曲林晶形XII可以得自任何已知形式的鹽酸舍曲林。適用形式的鹽酸舍曲林包括但不限于鹽酸舍曲林晶形I，晶形II，晶形III，晶形V和無水鹽酸舍曲林。鹽酸舍曲林晶形V是優(yōu)選的起始原料。鹽酸舍曲林晶形XII可以通過使鹽酸舍曲林與水汽接觸來制備。鹽酸舍曲林晶V與水汽接觸足夠長的時間轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形XII。優(yōu)選地，鹽酸舍曲林晶形V與水汽接觸約7天。該轉(zhuǎn)化作用可以通過X射線粉末衍射技術(shù)監(jiān)測。當(dāng)與水汽接觸時為了長時間保存鹽酸舍曲林為無污染狀態(tài)，起始鹽酸舍曲林應(yīng)該置于密封室內(nèi)。鹽酸舍曲林晶形XII通過粉末X射線衍射圖案特征在于其在約4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，14.4±0.2，16.3±0.2，17.4±0.2，19.4±0.2，20.9±0.2，21.4±0.2，22.4±0.2，23.0±0.2，23.5±0.2和25.30±0.2度2θ具有特征反射，如圖3所示。其中，在約4.3，12.0，13.4，16.3和17.4±0.2度的反射尤為特有。鹽酸舍曲林晶形XIV本發(fā)明的另一實施方式提供鹽酸舍曲林晶形XIV和制備鹽酸舍曲林晶形XIV的方法。鹽酸舍曲林晶形XIV可以通過將鹽酸舍曲林溶解在甲醇和非極性溶劑如己烷中來獲得。因此，通過本發(fā)明的方法，起始原料鹽酸舍曲林完全溶解，可以使用任何形式的鹽酸舍曲林，包括但不限于鹽酸舍曲林晶形I-X、XII-XVI和無定形鹽酸舍曲林。
在一種優(yōu)選的制備鹽酸舍曲林晶形XIV的方法中，舍曲林堿首先溶解在甲醇和己烷的混合物中。優(yōu)選的條件包括將舍曲林堿加入到甲醇和己烷的約1∶1混合物中制備約150-200mM溶液。根據(jù)濃度和甲醇與非極性溶劑的比例，可能需要加熱以促進(jìn)舍曲林堿的溶解。該堿完全溶解之后，向該溶液吹入氯化氫氣體直至pH為約0.5-約1.5，更優(yōu)選達(dá)到約1.0。鹽酸舍曲林晶形XIV應(yīng)該隨時間從溶劑中沉淀出來。如果在高溫下加入氯化氫氣體，則可以令該溶液冷卻，或主動冷卻，達(dá)到低于環(huán)境的溫度，由此誘發(fā)結(jié)晶。一般通過過濾或傾析可以從溶劑中分離出沉淀的鹽酸舍曲林晶形XIV。
在本發(fā)明的另一實施方式中，鹽酸舍曲林晶形XIV是由鹽酸舍曲林晶形II制備。利用本發(fā)明的方法，通過將鹽酸舍曲林晶形II加入到甲醇中形成混懸液可以制備鹽酸舍曲林晶形XIV。優(yōu)選使用約3體積的甲醇，基于鹽酸舍曲林晶形II的重量計。然而，較少量的溶劑也可完成該轉(zhuǎn)化作用，雖然在某些情況中更為緩慢。通過將該混懸液加熱至高溫可以加快鹽酸舍曲林晶形II向鹽酸舍曲林晶形XIV的轉(zhuǎn)化作用。甲醇的回流溫度適合充分加速該轉(zhuǎn)化作用，以使其在約1小時內(nèi)基本上達(dá)到完全。此后可以通過常規(guī)方式例如傾析或過濾分離出鹽酸舍曲林晶形XIV。
在本發(fā)明的另一實施方式中，鹽酸舍曲林晶形XIV適于制備鹽酸舍曲林晶形II。這種方法涉及通過使鹽酸舍曲林晶形XIV懸浮在選自乙酸乙酯、丙酮和叔丁基甲基醚的溶劑中形成鹽酸舍曲林的混懸液而使鹽酸舍曲林晶形XIV轉(zhuǎn)化為晶形II?；邴}酸舍曲林晶形XIV的重量計，典型的負(fù)荷范圍是約5體積至約20體積的溶劑，優(yōu)選約10體積(在此基于重量計的體積是以毫升/克或等效的升/千克的單位測量)。通過將該混懸液加熱至約25℃到溶劑的回流溫度，可以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XIV向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選加熱回流該混懸液。加熱該混懸液并攪拌足夠長的時間使鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化基本上完全。優(yōu)選地，加熱該混懸液約2-約3小時。隨后冷卻該混懸液，或者令其冷卻，以促進(jìn)向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。通過常規(guī)方法例如通過傾析或過濾分離出鹽酸舍曲林晶形II。
鹽酸舍曲林晶形XIV的特征在于粉末X射線衍射圖案在約7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ具有反射，如圖5所示。鹽酸舍曲林晶形XIII本發(fā)明的另一實施方式提供一種新的鹽酸舍曲林的晶形，被稱作鹽酸舍曲林晶形XIII以及制備鹽酸舍曲林晶形XIII的方法。通過本發(fā)明的方法，通過在約60℃的溫度下加熱鹽酸舍曲林晶形XIV結(jié)晶約24小時可以獲得鹽酸舍曲林晶形XIII。以這種方式獲得的鹽酸舍曲林晶形XIII通過粉末X射線衍射圖案特征在于在約8.5±0.2，13.3±0.2，14.0±0.2，15.3±0.2，16.3±0.2，17.5±0.2，20.1±0.2，21.5±0.2，22.5±0.2，23.6±0.2，25.0±0.2和25.9±0.2度2θ具有反射，如圖4所示。鹽酸舍曲林晶形XV本發(fā)明的另一實施方式提供新的鹽酸舍曲林的晶形，被稱作鹽酸舍曲林晶形XV，和制備鹽酸舍曲林晶形XV的方法。通過本發(fā)明的方法，通過從異丙醇的水溶液沉淀同時用舍曲林堿或鹽酸舍曲林作為起始原料可以得到鹽酸舍曲林晶形XV。
在一種優(yōu)選的制備鹽酸舍曲林晶形XV的方法中，舍曲林堿首先溶解在異丙醇中，同時用非極性有機(jī)化合物作為共溶劑，以促進(jìn)舍曲林堿的溶解。特別優(yōu)選的溶劑是異丙醇和己烷的混合物，更優(yōu)選異丙醇∶己烷的約1∶1混合物。在這些優(yōu)選條件下，鹽酸舍曲林晶形XV無需加熱就可制備，但在具有較高比例的異丙醇的溶劑系統(tǒng)中或在較高的舍曲林堿濃度下，可能需要加熱來達(dá)到溶解完全。隨后加入濃或稀鹽酸水溶液以給每一當(dāng)量的舍曲林堿傳遞至少一個當(dāng)量的氯。使用較高濃度的鹽酸水溶液提供足夠的水，以有利于鹽酸舍曲林以晶形XV沉淀。氯化氫的加入誘使舍曲林在數(shù)小時內(nèi)沉淀成為其鹽酸鹽而無需主動冷卻至低于室溫。然而，如果利用加熱來溶解舍曲林堿，則隨后該溶液冷卻至室溫可以進(jìn)一步引起結(jié)晶。隨后沉淀的結(jié)晶可以通過常規(guī)方法，例如通過過濾或傾析分離，得到鹽酸舍曲林晶形XV。
在本發(fā)明的另一實施方式中，鹽酸舍曲林晶形XV是通過把舍曲林堿加入到異丙醇中形成混懸液的方法來制備。優(yōu)選地，異丙醇在舍曲林堿的加入之前或之后升溫至約40-50℃。此后將鹽酸水溶液加入到舍曲林堿和異丙醇的混合物中，其用量足以形成鹽酸舍曲林。加熱所得的鹽酸舍曲林混懸液以促進(jìn)鹽酸舍曲林的溶解。優(yōu)選該反應(yīng)被加熱至約60℃。在加熱鹽酸舍曲林溶液的過程中也可以加入水以便于完全溶解。當(dāng)完全溶解之后，室溫下攪拌該混合物足夠長的時間以引起向鹽酸舍曲林晶形XV的轉(zhuǎn)化和鹽酸舍曲林晶形XV的沉淀。沉淀的鹽酸舍曲林晶形XV此后可以通過常規(guī)方法分離。
本發(fā)明的方法中所用的舍曲林堿可以通過把舍曲林扁桃酸鹽溶解在乙酸乙酯中、隨后用氫氧化鈉水溶液中和該舍曲林扁桃酸鹽來制備。將有機(jī)相與水相分離并用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑制得舍曲林堿，其為油。制備舍曲林堿的方法公開在U.S.專利號4,536,518和5,248,699中，其內(nèi)容在此引入作為參考。
在本發(fā)明的另一實施方式中，鹽酸舍曲林晶形XV是由鹽酸舍曲林晶形VI制成。共同待決的U.S.專利申請系列號09/448,985公開了鹽酸舍曲林晶形VI以及制備鹽酸舍曲林晶形VI的方法。鹽酸舍曲林晶形VI可以按照下面的實施例18、19和20制備并且通過粉末X射線衍射圖案包括在7.3±0.2，12.1±0.2，12.7±0.2，14.0±0.2，15.6±0.2，17.6±0.2，20.1±0.2，20.6±0.2，21.9±0.2，22.7±0.2，23.0±0.2，23.8±0.2，24.3±0.2，25.4±0.2和26.3±0.2度2θ的峰而特征化。
通過本發(fā)明的方法，鹽酸舍曲林晶形XV可以通過使鹽酸舍曲林晶形VI懸浮在含水異丙醇中來制成。優(yōu)選地，基于鹽酸舍曲林起始原料的重量計，使用約1-約4、更優(yōu)選約3體積的異丙醇。優(yōu)選由上述混懸液、用含有比例為約5∶1-約7∶1(體積/體積)，優(yōu)選約6∶1的異丙醇和水的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶來制備鹽酸舍曲林晶形XV。使用含水異丙醇或通過向無水異丙醇或含水異丙醇中加入水來提供水分，從而使含水量達(dá)到上述優(yōu)選范圍。攪拌該混懸液足夠長的時間以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形VI向鹽酸舍曲林晶形XV的轉(zhuǎn)化。該轉(zhuǎn)化可以通過X射線衍射法監(jiān)測。優(yōu)選加熱該混懸液以加快鹽酸舍曲林晶形VI向鹽酸舍曲林晶形XV的轉(zhuǎn)化，異丙醇的回流溫度是適合這種目的的溫度。鹽酸舍曲林晶形XV可以通過常規(guī)方法例如通過傾析或過濾來分離，并且任選地用異丙醇洗滌結(jié)晶。
鹽酸舍曲林晶形XV通過粉末X射線衍射圖案的特征在于在約6.5±0.2，10.7±0.2，12.9±0.2，14.2±0.2，15.2±0.2，16.6±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，20.4±0.2，24.0±0.2和24.5±0.2度2θ具有反射，如圖6所示。
在本發(fā)明的另一實施方式中，鹽酸舍曲林晶形V可以由鹽酸舍曲林晶形XIV和XV制備。這些新的晶形各自可以通過加熱該新晶形轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形V，優(yōu)選加熱至70℃或更高，更優(yōu)選80℃或更高，加熱足夠長的時間使轉(zhuǎn)化達(dá)到完全。該反應(yīng)可以通過粉末X射線衍射法監(jiān)測。向鹽酸舍曲林晶形V的轉(zhuǎn)化作用在將鹽酸舍曲林晶形XIV或XV在80℃下加熱24小時后基本完全。
在本發(fā)明的另一實施方式中，鹽酸舍曲林晶形XV適用于制備鹽酸舍曲林晶形II。這種方法包括通過鹽酸舍曲林晶形XV懸浮在選自下面的溶劑中使鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基醚(MTBE)和環(huán)己烷?；邴}酸舍曲林晶形XV的重量計，典型的負(fù)荷范圍是約5體積至約20體積的溶劑，更優(yōu)選約10體積(在此基于重量計的體積是以毫升/克或等效的升/千克的單位測量)。通過加熱該混懸液至約25℃到溶劑的回流溫度可以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XV向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選地，加熱回流該混懸液。該混懸液回流足夠長的時間使向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化作用基本上完全。優(yōu)選地，加熱該混懸液約2-約3小時?；蛘撸覝叵聰嚢柙摶鞈乙鹤銐蜷L的時間以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XV向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。該轉(zhuǎn)化作用的完成可以通過利用適當(dāng)方式如X射線粉末衍射技術(shù)方法監(jiān)測反應(yīng)來測定。當(dāng)鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II時，隨后使該混懸液冷卻至約室溫至約5℃的溫度內(nèi)以進(jìn)一步促進(jìn)向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。通過常規(guī)方法，如通過傾析或過濾，分離鹽酸舍曲林晶形II。鹽酸舍曲林晶形XVI被稱作晶形XVI的鹽酸舍曲林的新晶形和制備鹽酸舍曲林晶形XVI的方法業(yè)已被發(fā)現(xiàn)。鹽酸舍曲林晶形XVI是一種具有低結(jié)晶度的鹽酸舍曲林的晶形，由于在約15.6和23.0±0.2度2θ的寬峰的存在，其可以區(qū)別于確實無定形的鹽酸舍曲林，如圖7所示，而且由于不存在那些晶形的特征反射而可區(qū)別于其它結(jié)晶形式。鹽酸舍曲林晶形XVI可以由舍曲林堿通過由存在于單一組分的非水、非極性的選自己烷、環(huán)己烷和甲苯的溶劑系統(tǒng)中的溶液沉淀來制備。
按照得到鹽酸舍曲林晶形XVI的一種優(yōu)選方法，舍曲林堿首先溶解在己烷、環(huán)己烷或甲苯中?；谏崆謮A的重量計，使用約5-約20體積的溶劑，更優(yōu)選約10體積。在這種負(fù)荷下，可能需要將該混懸液加熱至高溫以促進(jìn)舍曲林堿在溶劑中的溶解，在這種情況中優(yōu)選的高溫是約30℃至溶劑的回流溫度，更優(yōu)選約40℃至溶劑的回流溫度。雖然優(yōu)選形成一種澄清的溶液，但這不是嚴(yán)格要求，因為任何未溶解的舍曲林堿將進(jìn)入到溶液內(nèi)成為鹽酸舍曲林晶形XVI沉淀，這通過下面的描述將更加清楚。
將氯化氫氣體吹入含舍曲林堿的溶液(或混懸液)直至達(dá)到pH約1-約1.5。加入氯化氫誘導(dǎo)鹽酸舍曲林鹽的沉淀。該鹽的沉淀降低了溶液內(nèi)舍曲林堿的濃度，其使更多的如果仍未溶解的舍曲林堿溶解。如果必要，在這種情況中建議監(jiān)測該溶液的pH且保持氯化氫的加入，從而使該溶液的pH維持在優(yōu)選范圍內(nèi)。在一些實施該方法的建議負(fù)荷下，可能出現(xiàn)凝膠的形成。任何形成的凝膠一般可以通過連續(xù)攪拌該混合物被破碎，由此允許過濾或傾析。在沉淀攪拌完全后，一般通過過濾或傾析可以分離出結(jié)晶，任選地用溶劑洗滌，生成鹽酸舍曲林晶形XVI。
在本發(fā)明的另一實施方式中，鹽酸舍曲林晶形XVI用于制備鹽酸舍曲林晶形II。這個方法包括通過把晶形XVI懸浮在選自乙酸乙酯和丙酮的溶劑中使鹽酸舍曲林晶形XVI轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。通常，基于鹽酸舍曲林的重量計，使用約5-約20體積的溶劑，更優(yōu)選約10體積(在此基于重量計的體積是以毫升/克或等效的升/千克的單位測量)。鹽酸舍曲林晶形XVI懸浮足夠長的時間以引起鹽酸舍曲林晶形XVI向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。可以攪拌該混懸液。鹽酸舍曲林晶形XVI向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化通過加熱來促進(jìn)，溶劑的回流溫度適合用來促進(jìn)向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化，足以使該轉(zhuǎn)化作用在約2小時內(nèi)基本上完全。隨后冷卻該鹽酸舍曲林晶形II的混懸液或令其冷卻，優(yōu)選達(dá)到室溫。通過常規(guī)方法，例如通過傾析或過濾，分離鹽酸舍曲林晶形II。含有鹽酸舍曲林多晶型物的藥物組合物按照本發(fā)明，新的鹽酸舍曲林晶形XI-XVI可以制備為藥物組合物，其特別適于抑郁、強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥和恐慌障礙的治療。如上所述的鹽酸舍曲林晶形XI與其它晶形在制備糖漿劑、酏劑和溶液的應(yīng)用，本發(fā)明的組合物通常可以舍有單獨(dú)或與其它形式的鹽酸舍曲林形成混合物的本發(fā)明的新晶形。所述的組合物還可以含有藥學(xué)可接受載體，例如一種或多種藥物賦形劑。不論是以單純的形式、混合的形式或以含藥物賦形劑的組合物的形式給藥，所述的形式可以是粉末、顆粒、聚集體或任意其它固體形態(tài)。
譬如，這些組合物可以制備成經(jīng)口服、非腸道、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)頰或經(jīng)鼻給藥的藥物。適合口服給藥的形式包括片劑、壓縮或包衣丸劑、糖錠劑、小藥囊、硬或明膠膠囊、舌下片劑、糖漿劑、酏劑和混懸劑。適合非腸道給藥的形式包括含水或非水溶液或乳液，而對于直腸給藥，適宜的給藥形式包括具有親水或疏水載體的栓劑。為了局部給藥，本發(fā)明提供了所屬領(lǐng)域已知的適當(dāng)透皮給藥體系，并且對于經(jīng)鼻給藥，其提供了所屬領(lǐng)域已知的適當(dāng)氣溶膠給藥體系。
制備片劑的組合物具有少量或許多組分，這取決于所用的制片方法、所需的釋放速率和其它因素。譬如，本發(fā)明的組合物可以含有稀釋劑例如纖維素衍生的物質(zhì)，如粉狀纖維素、微晶纖維素、微細(xì)纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽和其它被取代的和未取代的纖維素；淀粉；預(yù)膠凝淀粉；無機(jī)稀釋劑如碳酸鈣和二堿價二磷酸鈣和制藥工業(yè)已知的其它稀釋劑。其它適用的稀釋劑包括蠟、糖和糖醇例如甘露糖醇和山梨糖醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果膠、糊精和明膠。
其它賦形劑包括粘合劑，例如阿拉伯樹膠、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉、葡萄糖和其它濕法和干粉制粒和直接壓片法中使用的粘合劑。也可以存在于鹽酸舍曲林的新晶形的固體組合物中的賦形劑包括崩解劑，例如淀粉羥乙酸鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代的羥丙基纖維素和其它。附加的賦形劑包括壓片潤滑劑如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉和聚乙二醇；調(diào)味劑；甜味劑；防腐劑；藥學(xué)可接受染料和助流劑如二氧化硅。
顯然，膠囊劑型應(yīng)在膠囊中含有所述的組合物，該膠囊可以由明膠或其它包封材料制成。片劑和粉末可以被包衣。包衣可以是腸溶包衣或非腸溶包衣。適合腸溶包衣粉末形式的包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、苯乙烯和馬來酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等材料，并且如果需要，它們可以與適當(dāng)?shù)脑鏊軇┖?或增量劑(extending agent)一起使用。包衣片可以在片劑的表面具有包衣或者可以是含有具備腸溶包衣的粉末或顆粒的片劑。
本發(fā)明的優(yōu)選劑型是口服片劑。其它口服劑型包括丸劑、膠囊、糖衣片、扁囊劑、糖錠劑、小藥丸、混懸劑、散劑、錠劑、酏劑等也可以采用，以及栓劑、軟膏、混懸劑和非腸道和眼科混懸劑。此外，本發(fā)明的晶形可以溶解在溶液中釋放鹽酸舍曲林和溶劑化物。
本發(fā)明的優(yōu)選固體口服劑型含有約25mg-約200mg的鹽酸舍曲林晶形XI，XII，XIII，XIV，XV，XVI或其混合物。更優(yōu)選的口服劑型含有約50-120mg的一種或多種新的鹽酸舍曲林劑型。
通過所屬領(lǐng)域已知的方法利用Philips X射線粉末衍射儀得到粉末X射線衍射圖案，測角計1050/70型，掃描速率為每分鐘2°，同時Cu放射的λ＝1.5418。
通過所屬領(lǐng)域已知的方法利用Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000光譜計得到紅外光譜。樣品在石蠟糊中分析。在4cm-1分辨率下得到光譜且分別掃描16次。
因此本發(fā)明的描述參照了某些優(yōu)選的實施方式，下列實施例提供了進(jìn)一步舉例說明的方法，通過這些方法可以獲得新的鹽酸舍曲林晶形。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到根據(jù)描述舉例得到的方法的變化和替代不脫離本發(fā)明實質(zhì)和范圍。
實施例實施例1鹽酸舍曲林晶形XI的制備將鹽酸舍曲林(10g)加入到三頸圓底燒瓶中的芐醇(30mL)中，該燒瓶帶有冷凝器、溫度計和機(jī)械攪拌器。攪拌所得的混懸液，緩慢加熱至100℃。該混合物澄清后，令該溶液在約2小時內(nèi)從100℃緩慢冷卻至25℃。生成結(jié)晶并通過過濾分離。結(jié)晶用新的芐醇漂洗且無需進(jìn)一步純化或干燥就可用來分析。通過其粉末X射線光譜鑒定該結(jié)晶為鹽酸舍曲林晶形XI。
熱重分析顯示在加熱至150℃時樣品失去其重量的12-14％，相當(dāng)于鹽酸舍曲林的芐醇半溶劑化物失去了全部芐醇。
實施例2由晶形XI制備鹽酸舍曲林晶形X鹽酸舍曲林晶形XI真空下在80℃加熱24小時。所得的物料隨后在真空下冷卻至室溫。發(fā)現(xiàn)所得的物質(zhì)是鹽酸舍曲林晶形X。
實施例3鹽酸舍曲林晶形XII的制備鹽酸舍曲林晶形V(100mg)置于10mL玻璃瓶中。將開蓋瓶置于大瓶底部的積水中。密封大瓶且鹽酸舍曲林晶形V結(jié)晶在濕環(huán)境中保持1周。在這周結(jié)束時回收的鹽酸舍曲林晶形XII的結(jié)晶通過其粉末X射線衍射圖案定性，其在4.3，12.0，13.4，14.4，16.3，17.4，19.4，20.9，21.4，22.4，23.0，23.5和25.3(±0.2)度2θ具有反射。
實施例4鹽酸舍曲林晶形XIV的制備將舍曲林堿(10g)溶解在甲醇(100mL)和己烷(100mL)的混合物中。把氣體HCl在35℃下吹入該混合物直至pH達(dá)到1，該混合物在這點(diǎn)變澄清。將所得的溶液在30℃攪拌2小時，期間生成結(jié)晶。過濾該結(jié)晶并通過其粉末X射線光譜鑒定為鹽酸舍曲林晶形XIV，其在7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ具有反射。
實施例5由晶形XIV制備鹽酸舍曲林晶形XIII在60℃下干燥鹽酸舍曲林晶形XIV的結(jié)晶24小時。干燥的結(jié)晶通過其粉末X射線光譜鑒定為鹽酸舍曲林晶形XIII。
實施例6由晶形II制備鹽酸舍曲林晶形XIV令鹽酸舍曲林晶形II(7g)懸浮在甲醇(21mL)中且加熱回流1小時。使該溶液冷卻至室溫，從而結(jié)晶在溶液中形成。通過過濾分離結(jié)晶且通過其粉末X射線衍射圖案鑒定為鹽酸舍曲林晶形XIV。
實施例7
由晶形XIV制備鹽酸舍曲林晶形V在80℃下干燥鹽酸舍曲林晶形XIV 24小時，得到鹽酸舍曲林晶形V。
實施例8由舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶形XV室溫下將舍曲林堿(10g)溶解在異丙醇∶己烷的1∶1(體積∶體積)混合物(200mL)中。隨后向該溶液中攪拌加入鹽酸，以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XV的沉淀。室溫下攪拌該溶液，期間溶液中形成結(jié)晶。通過過濾分離結(jié)晶并用1∶1異丙醇∶己烷(2×10mL)洗滌。通過粉末X射線光譜鑒定該結(jié)晶為鹽酸舍曲林的新晶形(稱作鹽酸舍曲林晶形XV)。
實施例9由舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶形XV45℃下將舍曲林堿(26.5g)加入到異丙醇(85ml)中。隨后攪拌下將鹽酸(8mL)加入到熱的溶液中。所得的混懸液被加熱到約60℃并加入水促使鹽酸舍曲林的完全溶解。隨后冷卻該溶液至室溫并攪拌2.5小時以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XV的形成和沉淀。通過常規(guī)方法，包括但不限于過濾，分離鹽酸舍曲林晶形XV。
實施例10由晶形VI制備鹽酸舍曲林晶形XV將鹽酸舍曲林晶形VI(40g)懸浮在異丙醇(120mL)中且加熱至回流溫度。鹽酸舍曲林仍然沒有溶解。將水(20mL)緩慢加入到熱的混懸液中直至鹽酸舍曲林溶解。此后令該溶液冷卻。冷卻至約40℃后，該混合物開始凝膠化。通過加入異丙醇并在回流溫度下加熱數(shù)分鐘使該凝膠重新溶解。隨后令該溶液再次冷卻至室溫，并且在室溫下攪拌1小時，期間溶解中形成結(jié)晶。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形XV并用異丙醇(2×20mL)洗滌。
實施例11由晶形XV制備鹽酸舍曲林晶形V晶形XV結(jié)晶隨后在80℃下干燥24小時，生成鹽酸舍曲林晶形V。
實施例12由舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶形XVI令舍曲林堿(5g)懸浮在環(huán)己烷(50mL)中，且加熱該混懸液至約60℃使舍曲林堿溶解。向該溶液內(nèi)吹入氣體氯化氫直至達(dá)到pH約1-1.5。停止吹氣并令該溶液冷卻至約40℃，期間溶液內(nèi)形成結(jié)晶。過濾除去環(huán)己烷，通過粉末X射線光譜鑒定該殘余物為鹽酸舍曲林的新晶形，稱作晶形XVI。
晶形XVI的粉末X射線光譜在15.6和23.0在2θ下具有兩個寬反射。
實施例13由晶形XVI制備鹽酸舍曲林晶形V將鹽酸舍曲林晶形XVI結(jié)晶在80℃下加熱24小時，得到鹽酸舍曲林晶形V。
實施例14由舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶形XVI將舍曲林堿(5g)懸浮在己烷(50mL)中，且將該混懸液加熱至40℃以溶解該堿。此后令該溶液冷卻至30℃并向該溶液內(nèi)吹入氣態(tài)鹽酸直至溶液的pH達(dá)到約1.5。當(dāng)其酸化時該溶液凝膠化但仍然可攪拌。室溫下攪拌該凝膠2小時。由己烷沉淀鹽酸舍曲林晶形XVI。通過過濾除去己烷并用新的己烷洗滌殘余物。該殘余物被測定為鹽酸舍曲林晶形XVI。
實施例15由舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶形XVI將舍曲林堿(5.8g)溶解在甲苯(200mL)中。向該溶液內(nèi)吹入氣態(tài)鹽酸(約pH 1.5)，誘導(dǎo)鹽酸舍曲林晶形XVI形成。當(dāng)被酸化時該溶液凝膠化但仍然可攪拌。過濾并在50℃下干燥16小時生成鹽酸舍曲林晶形XVI(6.61克)。
實施例16由晶形XVI制備鹽酸舍曲林晶形II將鹽酸舍曲林晶形XVI(5g)懸浮在乙酸乙酯(50mL)中，且回流該混懸液2小時。此后令該混懸液冷卻至約40℃并過濾。發(fā)現(xiàn)該固體殘余物是鹽酸舍曲林晶形II。
實施例17由晶形XVI制備鹽酸舍曲林晶形II將鹽酸舍曲林晶形XVI(5g)懸浮在丙酮(50mL)中，且回流該混懸液2小時。此后使該混懸液冷卻至約40℃并過濾。發(fā)現(xiàn)該固體殘余物是鹽酸舍曲林晶形II。
實施例18通過晶形I的重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇鹽晶形VI室溫下攪拌鹽酸舍曲林晶形I(1g)和絕對乙醇(20mL)24小時。過濾該混合物，生成鹽酸舍曲林乙醇鹽晶形VI。
實施例19通過晶形II的重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇鹽晶形VI將鹽酸舍曲林晶形II(1g)和絕對乙醇(20mL)在室溫下攪拌24小時。過濾該混合物，生成鹽酸舍曲林乙醇鹽晶形VI。
實施例20由晶形V制備鹽酸舍曲林乙醇鹽晶形VI室溫下攪拌鹽酸舍曲林晶形V(1g)和絕對乙醇(20mL)24小時。過濾該混合物，生成鹽酸舍曲林乙醇鹽晶形VI。
實施例21由晶形XIV制備鹽酸舍曲林晶形II將鹽酸舍曲林晶形XIV(3g)懸浮在乙酸乙酯(45mL)中。加熱回流該混懸液2小時，以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XIV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。冷卻該混懸液。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
實施例22由晶形XIV制備鹽酸舍曲林晶形II將鹽酸舍曲林晶形XIV(3g)懸浮在丙酮(30ml)中。加熱回流該混懸液2小時，促使鹽酸舍曲林晶形XIV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。此后冷卻該混懸液。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
實施例23由晶形XIV制備鹽酸舍曲林晶形II鹽酸舍曲林晶形XIV(3g)懸浮在叔丁基甲基醚(MTBE)中。加熱回流該混懸液3小時，以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XIV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。此后冷卻該混懸液。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
實施例24由晶形XV制備鹽酸舍曲林晶形II將具有30％LOD(干燥損失)的鹽酸舍曲林晶形XV(23g)懸浮在預(yù)熱至40℃的乙酸乙酯(230mL)中。加熱回流該混懸液2小時，促使鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。此后冷卻該混懸液。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
實施例25由晶形XV制備鹽酸舍曲林晶形II使鹽酸舍曲林晶形XV(6g)懸浮在丙酮(60ml)中。回流加熱該混懸液3小時，促使鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。冷卻該混懸液。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
實施例26由晶形XV制備鹽酸舍曲林晶形II使具有54％LOD的鹽酸舍曲林晶形XV(30g)懸浮在預(yù)熱至40℃的叔丁基甲基醚(MTBE)(300ml)中。加熱回流該混懸液3小時，促使鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。此后冷卻該混懸液。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
實施例27由晶形XV制備鹽酸舍曲林晶形II令鹽酸舍曲林晶形XV(6g)懸浮在環(huán)己烷(60ml)中。在60℃下加熱該混懸液3小時，以促使鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II。此后冷卻該混懸液。通過過濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
應(yīng)當(dāng)理解，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)見和想象到某些改進(jìn)、改變和替代而不脫離本發(fā)明的教導(dǎo)。所以，對下面的權(quán)利要求作廣義的并與本發(fā)明范圍和精神相一致的解釋是適合的。
權(quán)利要求
1.鹽酸舍曲林晶形XI。
2.鹽酸舍曲林晶形XI，其特征在于通過粉末X射線衍射圖案包含位于約16.0±0.2，17.7±0.2，20.7±0.2，24.9±0.2和29.2±0.2度2θ的峰。
3.權(quán)利要求2的鹽酸舍曲林晶形XI，其特征在于粉末X射線衍射圖案包含位于約6.9±0.2，8.7±0.2，9.7±0.2，14.0±0.2，16.0±0.2，17.3±0.2，17.7±0.2，20.3±0.2，20.7±0.2，22.1±0.2，22.5±0.2，23.0±0.2，23.8±0.2，24.9±0.2和29.2±0.2度2θ的峰。
4.鹽酸舍曲林晶形XI，其特征在于紅外吸收包含在739，1040，1201，1560和1595cm-1的譜帶。
5.權(quán)利要求4的鹽酸舍曲林晶形XI，其特征在于紅外吸收包含位于698，739，750，781，817，838，886，954，1001，1030，1040，1075，1134，1201，1312，1328，1493，1560和1595cm-1的譜帶。
6.一種制備鹽酸舍曲林晶形XI的方法，包括下列步驟(a)將鹽酸舍曲林溶解在芐醇中形成鹽酸舍曲林溶液；(b)鹽酸舍曲林晶形XI由鹽酸舍曲林溶液結(jié)晶；和(c)分離鹽酸舍曲林晶形XI。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的鹽酸舍曲林晶形XI是鹽酸舍曲林芐醇半溶劑化物。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述的鹽酸舍曲林晶形XI是一溶劑化物、二溶劑化物或三溶劑化物。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述的鹽酸舍曲林晶形XI是芐醇溶劑化物。
10.權(quán)利要求6的方法，進(jìn)一步包括加熱該溶液以促進(jìn)溶解的步驟。
11.一種制備鹽酸舍曲林晶形X的方法，包括加熱鹽酸舍曲林晶形XI的步驟。
12.權(quán)利要求11的制備鹽酸舍曲林晶形X的方法，其中在真空下加熱鹽酸舍曲林晶形XI。
13.鹽酸舍曲林晶形XII。
14.鹽酸舍曲林晶形XII水合物。
15.鹽酸舍曲林晶形XII一水合物。
16.鹽酸舍曲林晶形XII，其特征在于粉末X射線衍射圖案包含在約4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，16.3±0.2和17.4±0.2度2θ的峰。
17.權(quán)利要求16的鹽酸舍曲林晶形XII，其特征在于粉末X射線衍射圖案包含在約4.3±0.2，12.0±0.2，13.4±0.2，14.4±0.2，16.3±0.2，17.4±0.2，19.4±0.2，20.9±0.2，21.4±0.2，22.4±0.2，23.0±0.2，23.5±0.2和25.3±0.2度2θ的峰。
18.一種制備鹽酸舍曲林晶形XII的方法，包括步驟(a)使鹽酸舍曲林接觸水蒸汽；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形XII。
19.權(quán)利要求18的方法，其中步驟(a)的鹽酸舍曲林是鹽酸舍曲林晶形V。
20.鹽酸舍曲林晶形XIV。
21.鹽酸舍曲林晶形XIV，其特征在于粉末X射線衍射圖案包含位于約7.4±0.2，9.6±0.2，12.0±0.2，12.8±0.2，14.3±0.2，16.0±0.2，16.2±0.2，18.0±0.2，21.1±0.2，23.2±0.2，23.6±0.2，24.3±0.2，24.9±0.2，25.7±0.2，26.7±0.2，29.6±0.2和32.5±0.2度2θ的峰。
22.一種制備鹽酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步驟(a)將舍曲林堿溶解在甲醇和己烷的溶劑混合物中，形成舍曲林堿和溶劑的溶液；(b)向該溶液內(nèi)加入氯化氫，達(dá)到pH約0.5-約1.5；(c)由溶液沉淀出鹽酸舍曲林；(d)除去溶劑；和(e)分離鹽酸舍曲林晶形XIV。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的溶劑是甲醇和己烷的1∶1混合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中舍曲林堿和溶劑的混合物是舍曲林堿在甲醇和己烷的1∶1混合物中的約150-200mM溶液。
25.一種制備鹽酸舍曲林晶形XIV的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形II加入甲醇中，形成固體鹽酸舍曲林在甲醇中的混懸液；(b)攪拌該混懸液足夠長的時間，以引發(fā)鹽酸舍曲林晶形II轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形XIV；和(c)分離鹽酸舍曲林晶形XIV。
26.權(quán)利要求25的方法，其中甲醇的用量以鹽酸舍曲林晶形II的重量計為約3體積。
27.權(quán)利要求25的方法，進(jìn)一步包括加熱分離的鹽酸舍曲林晶形XIV使其干燥。
28.權(quán)利要求25的方法，進(jìn)一步包括加熱該混懸液。
29.一種制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括步驟(a)加熱鹽酸舍曲林晶形XIV；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形V。
30.權(quán)利要求29的方法，進(jìn)一步包括步驟(a)將舍曲林堿溶解在含有甲醇和己烷的溶劑混合物中，形成舍曲林堿和所述溶劑的溶液；(b)向該溶液內(nèi)加入氯化氫，使pH達(dá)到約0.5-約1.5；(c)從該溶液沉淀出鹽酸舍曲林；(d)除去溶劑；和(e)分離鹽酸舍曲林晶形XIV。
31.權(quán)利要求29的方法，進(jìn)一步包括預(yù)備步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形II加入到甲醇中，形成固體鹽酸舍曲林在甲醇中的混懸液；和(b)除去甲醇，以得到鹽酸舍曲林晶形XIV。
32.權(quán)利要求29的方法，其中所述的高溫是約80℃，且連續(xù)加熱至少約24小時。
33.一種制備鹽酸舍曲林晶形XIII的方法，包括步驟(a)加熱鹽酸舍曲林晶形XIV；和(b)分離鹽酸舍曲林晶形XIII。
34.權(quán)利要求33的方法，其中將鹽酸舍曲林晶形XIV加熱到約60℃，加熱至少約24小時。
35.鹽酸舍曲林晶形XIII，其特征在于粉末X射線衍射圖案包含位于約8.5±0.2，13.3±0.2，14.0±0.2，15.3±0.2，16.3±0.2，17.5±0.2，20.1±0.2，21.5±0.2，22.5±0.2，23.6±0.2，25.0±0.2和25.9±0.2度2θ的峰。
36.一種制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括步驟(a)加熱鹽酸舍曲林晶形XV；和(b)回收鹽酸舍曲林晶形V。
37.權(quán)利要求36的方法，其中將鹽酸舍曲林晶形XV加熱到約80℃，加熱至少約24小時。
38.鹽酸舍曲林晶形XV，其特征在于粉末X射線衍射圖案包含位于6.5±0.2，10.7±0.2，12.9±0.2，14.2±0.2，15.2±0.2，16.6±0.2，17.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，20.4±0.2，24.0±0.2和24.5±0.2度2θ的峰。
39.一種制備鹽酸舍曲林晶形XV的方法，包括步驟(a)將舍曲林堿溶解在含有異丙醇和非極性溶劑的混合物中，形成舍曲林堿的溶液，(b)將鹽酸水溶液加入舍曲林堿的溶液中，促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XV的沉淀；(c)除去溶劑；和(d)分離鹽酸舍曲林晶形XV。
40.權(quán)利要求39的方法，其中非極性溶劑是己烷。
41.一種制備鹽酸舍曲林晶形XV的方法，包括步驟(a)將舍曲林堿加入異丙醇；(b)將足夠量的鹽酸水溶液加入舍曲林堿和異丙醇的混合物，形成鹽酸舍曲林；(c)加熱鹽酸舍曲林和異丙醇的混合物，以促進(jìn)鹽酸舍曲林的完全溶解；(d)向該混合物中加入水，以促使鹽酸舍曲林的完全溶解；(e)攪拌該混合物足夠長的時間，以引起向鹽酸舍曲林晶形XV的轉(zhuǎn)化；和(f)分離鹽酸舍曲林晶形XV。
42.權(quán)利要求41的方法，其中將該混合物加熱至約60℃。
43.一種制備鹽酸舍曲林晶形XV的方法，包括步驟(a)生成鹽酸舍曲林晶形VI在含水異丙醇中的混懸液；和(b)通過除去含水異丙醇分離出鹽酸舍曲林晶形XV。
44.權(quán)利要求43的方法，進(jìn)一步包括加熱該混懸液的步驟。
45.鹽酸舍曲林晶形XVI。
46.鹽酸舍曲林晶形XVI，其特征在于粉末X射線衍射圖案包含位于約15.6±0.2和23.0±0.2度2θ的峰。
47.一種制備鹽酸舍曲林晶形XVI的方法，包括步驟(a)將舍曲林堿溶解在選自己烷、環(huán)己烷和甲苯的溶劑中，形成舍曲林堿和該溶劑的混合物；(b)向該混合物中加入氯化氫，使pH達(dá)到約1-約1.5；(c)由該混合物沉淀出鹽酸舍曲林晶形XVI；(d)除去溶劑；和(e)分離鹽酸舍曲林晶形XVI。
48.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包括將該混合物加熱到約30℃的溫度范圍進(jìn)行回流的步驟。
49.權(quán)利要求47的方法，其中溶劑的用量以舍曲林堿的重量計為約5-約20體積。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述的溶劑是甲苯。
51.權(quán)利要求47的方法，其中所述的溶劑是環(huán)己烷。
52.權(quán)利要求47的方法，其中所述的溶劑是己烷。
53.一種制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形XIV加入到選自乙酸乙酯、丙酮和叔丁基甲基醚的溶劑中，形成鹽酸舍曲林的混懸液；(b)加熱該混懸液；(c)攪拌該混懸液足夠長的時間，使鹽酸舍曲林晶形XIV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II；和(d)分離鹽酸舍曲林晶形II。
54.權(quán)利要求53的方法，其中將該混懸液加熱到約25℃的溫度范圍進(jìn)行回流。
55.權(quán)利要求54的方法，其中加熱回流該混懸液。
56.權(quán)利要求53的方法，其中所述的溶劑是乙酸乙酯。
57.權(quán)利要求53的方法，其中所述的溶劑是丙酮。
58.權(quán)利要求53的方法，其中所述的溶劑是叔丁基甲基醚。
59.權(quán)利要求53的方法，進(jìn)一步包括在分離鹽酸舍曲林晶形II之前冷卻該混懸液的步驟。
60.一種制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形XV加入選自乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基醚和環(huán)己烷的溶劑，形成鹽酸舍曲林的混懸液；(b)攪拌該混懸液足夠長的時間，使鹽酸舍曲林晶形XV轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形II；(c)加熱該混懸液；和(d)分離鹽酸舍曲林晶形II。
61.權(quán)利要求60的方法，其中將該混懸液加熱到約25℃的溫度范圍進(jìn)行回流。
62.權(quán)利要求61的方法，其中加熱回流該混懸液。
63.權(quán)利要求60的方法，其中所述的溶劑是乙酸乙酯。
64.權(quán)利要求60的方法，其中所述的溶劑是丙酮。
65.權(quán)利要求60的方法，其中所述的溶劑是叔丁基甲基醚。
66.權(quán)利要求60的方法，其中所述的溶劑環(huán)己烷。
67.權(quán)利要求60的方法，進(jìn)一步包括在分離鹽酸舍曲林晶形II之前冷卻該混懸液的步驟。
68.權(quán)利要求67的方法，其中該混懸液冷卻至約25℃-約5℃的溫度范圍內(nèi)。
69.一種制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括步驟(a)將鹽酸舍曲林晶形XVI加入選自乙酸乙酯和丙酮的溶劑，形成鹽酸舍曲林的混懸液；(b)加熱該混懸液以促進(jìn)鹽酸舍曲林晶形XVI向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化；和(c)分離鹽酸舍曲林晶形II。
70.權(quán)利要求69的方法，其中加熱回流該混懸液。
71.一種藥物組合物，含有治療有效量的選自下面的鹽酸舍曲林鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它們混合物。
72.一種治療抑郁的方法，包括給需要所述治療的患者施用治療有效量的選自下面的鹽酸舍曲林的步驟鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它們的混合物。
73.一種治療強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥的方法，包括給需要所述治療的患者施用治療有效量的選自下面的鹽酸舍曲林的步驟鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它們的混合物。
74.一種治療恐慌障礙癥的方法，包括給需要所述治療的患者施用治療有效量的選自下面的鹽酸舍曲林的步驟鹽酸舍曲林晶形XI，晶形XII，晶形XIII，晶形XIV，晶形XV，晶形XVI，和它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸舍曲林的新的多晶型XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI，其制備方法，應(yīng)用它們治療疾病的方法，利用它們制備其他鹽酸舍曲林晶形的方法，和含有新晶形的藥物劑型。
文檔編號C07C211/42GK1434708SQ00819123
公開日2003年8月6日 申請日期2000年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月21日
發(fā)明者J·阿倫希梅, M·門德洛維茨, T·尼達(dá)姆, C·辛格 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司